DE69629408T2

DE69629408T2 - Absorbierbare Polyoxaester

Info

Publication number: DE69629408T2
Application number: DE69629408T
Authority: DE
Inventors: Rao S. Bezwada; Dennis D. Jamiolkowski
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1995-03-06
Filing date: 1996-03-05
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2016-03-06
Also published as: CA2170941A1; DE69629408D1; EP0731123B1; US5464929A; JP3428807B2; AU4569796A; EP0731123A3; BR9600893A; EP0731123A2; JPH08333443A; AU712863B2; CA2170941C; ZA961801B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bioabsorbierbare polymere Materialien und weiter insbesondere absorbierbare chirurgische Produkte, die von solchen Polymeren hergestellt sind.
Hintergrund der Erfindung
Seit Carothers früher Arbeit in den 1920er und 1930er Jahren wurden die aromatischen Polyester, insbesondere Poly(ethylenterephthalat), die kommerziell wichtigsten Polyester. Die Brauchbarkeit dieser Polymere hängt unmittelbar mit der versteifenden Wirkung der p-Phenylengruppe in der Polymerkette zusammen. Die Anwesenheit der p-Phenylengruppe im Rückgrat der Polymerkette führt zu hohen Schmelzpunkten und guten mechanischen Eigenschaften, insbesondere für Fasern, Filme und einige geformte Produkte. In der Tat wurde Poly(ethylenterephthalat), das Polymer der Wahl für viele allgemeine Verbraucherprodukte, wie ein und zwei Liter Erfrischungsgetränkebehälter.
Verschiedene verwandte Polyesterharze wurden in den U.S. Patenten 4,440,922, 4,552,948 und 4,963,641 beschrieben, die versuchten, die Eigenschaften von Poly(ethylenterephthalat) durch Ersetzen von Terephthalinsäure mit anderen verwandten Dicarbonsäuren, die Phenylengruppen enthalten, zu verbessern. Diese Polymere sind im allgemeinen so aufgebaut, die Gasdurchlässigkeit von aromatischen Polyestern zu verringern.
Andere aromatische Polyester wurden auch für spezielle Anwendungen entwickelt, wie zum Beispiel strahlungsstabile bioabsorbierbare Materialien. U.S. Patente 4,510,295, 4,546,152 und 4,689,424 beschreiben durch Bestrahlung sterilisierbare aromatische Polyester, die dazu verwendet werden können, um Nahtmaterialien und ähnliches herzustellen. Diese Polymere, wie zum Beispiel Poly(ethylenterephthalat), weisen Phenylengruppen im Rückgrat der Polymere auf.
Jedoch wurde weniger über Forschung an aliphatischen Polyestern berichtet. Nach Carothers anfänglicher Arbeit an Polyestern wurden aliphatische Polyester im allgemeinen ignoriert, da geglaubt wurde, daß diese Materialien niedrige Schmelzpunkte und hohe Löslichkeiten aufwiesen. Die einzigen aliphatischen Polyestern, die ausführlich untersucht wurden, sind Polylactone, wie zum Beispiel Polylactid, Polyglycolid, Poly(p-dioxanon) und Polycaprolacton. Diese aliphatischen Polylactone wurden primär für bioabsorbierbare chirurgische Nahtmaterialien und chirurgische Vorrichtungen, wie zum Beispiel Klammern, verwendet. Obwohl Polylactone sich in vielen Anwendungen als brauchbar erwiesen haben, erfüllen sie nicht alle Bedürfnisse der medizinischen Gemeinschaft. Zum Beispiel lassen Filme von Polylactonen nicht leicht Wasserdampf hindurch, und sind daher nicht ideal für die Verwendung als Bandagen geeignet, bei denen die Durchlässigkeit von Wasserdampf gewünscht wäre.
Nur vor sehr kurzer Zeit gab es wieder ein erneutes Interesse an nicht-Lacton-aliphatischen Polyestern. U.S. Patent 5,349,028 beschreibt die Bildung von sehr einfachen aliphatischen Polyestern, basierend auf der Reaktion eines Diols mit einer Dicarbonsäure, um eine prä-Polymerkette zu bilden, die dann zusammengekoppelt wird. Diese Polyester werden zur Verwendung in Fasern und geformten Artikeln beworben, da diese Polyester bioabbaubar sind, nachdem sie zum Beispiel in einer Deponie eingegraben sind. Jedoch werden diese Materialien nicht als zur Verwendung in chirurgischen Vorrichtungen geeignet beschrieben.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Klasse von aliphatischen Polyestern zur Verfügung zu stellen, die bioabsorbierbar sind und in chirurgischen Vorrichtungen, wie zum Beispiel Nahtmaterial, geformten Vorrichtungen, Wirkstoffzuführmatrizes, Beschichtungen, Gleitmitteln und ähnlichen verwendet werden können.
Zusammenfassung der Erfindung
Wir haben eine neue Klasse von synthetischen Polymermaterialien entdeckt, die bioabsorbierbar sind und dazu verwendet werden können, um chirurgische Vorrichtungen, wie zum Beispiel Nahtmaterialien, Nahtmaterialien mit daran angebrachten Nadeln, geformte Vorrichtungen, Wirkstoffzuführmatrizes, Beschichtungen, Gleitmittel und ähnliches herzustellen. Die Erfindung schlägt auch ein Verfahren zur Herstellung der bioabsorbierbaren Polymere und Copolymere vor. Die aliphatischen Polyoxaester der vorliegenden Erfindung sind ein Polyester, umfassend eine erste divalente sich wiederholende Einheit der Formel I: [ -O-C(O)-C(R₁)(R₂)-O-(R₃)-O-C(R₁)(R₂)-C(O)] - Iund eine zweite sich wiederholende Einheit, ausgewählt aus der Gruppe von Formeln bestehend aus: [ -O-R₄)] -_A II [ -O-R₅-C(O)] -_B III ([-O-R₁₃-C(O)]_P-O-)_LG XIund Kombinationen davon, unter der Voraussetzung, daß Formel II in Kombination mit Formel III und/oder Formel XI verwendet wird, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe sind, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; R₃ ist eine Alkyleneinheit, die von 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, oder ist eine Oxyalkylengruppe der folgendenden Formel: -[(CH₂)_c-O-]_D-(CH₂)_E- IVworin C eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis ungefähr 5 ist, D eine ganze Zahl im Bereich von ungefähr 0 bis ungefähr 2.000 ist und E eine ganze Zahl im Bereich von ungefähr 2 bis ungefähr 5 ist; R₄ eine Alkyleneinheit ist, die von 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; A eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 1.000 ist; R₅ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus - C(R₆)(R₇)-, -(CH₂)₃-O-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-, -CR₈H-CH₂-, -(CH₂)₄-, und -(CH₂)_F-O-C(O)-; R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Alkyl sind, daß von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; R₈ ist Wasserstoff oder Methyl; F ist eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 6; B ist eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis n, so daß die Zahl des durchschnittlichen Molekulargewichts von Formel III weniger als ungefähr 40.000 ist; P ist eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis m, so daß das Molekulargewicht von Formel XI weniger als ungefähr 40.000 ist; G stellt des Rest minus von 1 bis L Wasserstoffatome von der Hydroxylgruppe eines Alkohols dar, der vorher von 2 bis 12 Hydroxylgruppen enthielt; und L ist eine ganze Zahl von ungefähr 1 bis 12.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Die aliphatischen Polyoxaester der vorliegenden Erfindung sind das Reaktionsprodukt einer aliphatischen Polyoxycarbonsäure, eines Diols (oder Polydiols), eines Lactons (oder Lactonoligomers) und optional eines Kopplungsmittels.
Geeignete aliphatische alpha-Oxycarbonsäuren zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung weisen im allgemeinen die folgende Formel auf: HO-C(O)-C(R₁)(R₂)-O-(R₃)-O-C(R₁)(R₂)-C(O)-OH Vworin R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder einer Alkylgruppe, die von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, und R₃ ist ein Alkylen, das von 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, oder ist eine Oxyalkylengruppe der folgenden Formel: -[(CH₂)_c-O-]_D-(CH₂)_E- IVworin C eine ganze Zahl im Bereich von ungefähr 2 bis ungefähr 5 ist, D eine ganze Zahl im Bereich von ungefähr 0 bis ungefähr 12 ist und E eine ganze Zahl im Bereich von ungefähr 2 bis ungefähr 5 ist. Diese aliphatischen alpha-Oxycarbonsäuren können durch die Reaktion von Diol oder Polydiol mit einer alpha-Halocarbonsäure, wie zum Beispiel, Bromessigsäure oder Chloressigsäure unter geeigneten Bedingungen, gebildet werden.
Geeignete Diole oder Polydiole zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind Diol oder Diol wiederholende Einheiten mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, die die folgende Formel aufweisen: H[-(O-R₄-)-_A]OH, VIworin R₄ eine Alkyleneinheit ist, die von 2 bis 8 Methyleneinheiten enthält; A eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis ungefähr 1.000. Beispiele von geeigneten Diolen schließen Diole ein, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1,2-Ethandiol(ethylenglycol), 1,2-Propandiol(propylenglycol), 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,3-Cyclopentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,4-Cyclohexandiol, 1,8-Octandiol und Kombinationen davon. Beispiele von bevorzugten Polydiolen schließen Polydiole ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglycol (H[-O-CH₂-CH₂-]_AOH) und Polypropylenglycol (H[-O-CH₂-CH(CH₃)-]_AOH) ein.
Das durch Reagieren der aliphatischen Dioxycarboxysäure mit den oben diskutierten Diolen hergestellte Polymer sollte ein Polymer zur Verfügung stellen, daß im allgemeinen die Formel: [-O-C(O)-C(R₁)(R₂)-O-(R₃)-O-C(R₁)(R₂)-C(O)-(O-R₄)_A-]_N VIIaufweist, worin R₁, R₂, R₃, R₄ und A wie oben beschrieben sind und N eine ganze Zahl im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 10.000 ist und bevorzugterweise im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 1.000 liegt und am meisten bevorzugt im Bereich von ungefähr 50 bis ungefähr 200 liegt.
Geeignete Lactonmonomere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, weisen im allgemeinen die Formel:
auf.
Diese Lactonmonomere können polymerisiert werden, um Polymere der folgenden allgemeinen Strukturen zur Verfügung zu stellen: H[-O-R₅-C(O)-]_BOH IX (H[-O-R₅-C(O)]_P-O-)_LG Xworin R₅ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(R₆)(R₇)-, -(CH₂)₃-O-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-, -CR₈H-CH₂-, -(CH₂)₄-, -(CH²)_F-O-C(O)- und -(CH₂)_F-C(O)-CH₂-; R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Alkyl sind, daß von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; R₈ ist Wasserstoff oder Methyl; F ist eine ganze Zahl von 2 bis 6; B ist eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis n, so daß das durchschnittliche Molekulargewicht von Formel IX weniger als ungefähr 40.000 ist; P ist eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis m, so daß das durchschnittliche Molekulargewicht von Formel X weniger als ungefähr 40.000 ist; G stellt den Rest minus von 1 bis L Wasserstoffatome von den Hydroxylgruppen eines Alkohols dar, der vorher von 2 bis 12 Hydroxylgruppen enthielt; und L ist eine ganze Zahl von 2 bis ungefähr 12. Bevorzugterweise wird G der Rest eines Dihydroxyalkohols minus beider Hydroxylgruppen und die Molekulargewichte von Formeln IX und X werden weniger als ungefähr 40.000 sein. Geeignete Lacton-abgeleitete, sich wiederholende Einheiten können aus den folgenden Monomeren erzeugt werden, die einschließen, jedoch nicht begrenzt sind auf Lactonmonomere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycolid, D-Lactid, L-Lactid, meso-Lactid, ε-Caprolacton, p-Dioxanon, Trimethylencarbonat, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on und Kombinationen davon.
Das durch die Reaktion der oben beschriebenen Diole (oder Polydiol) VI und der aliphatischen Polyoxycarbonsäure V hergestellte Polymer kann auch in einer Kondensations-Polymerisation mit den Lactonpolymeren IX wie oben beschrieben co-polymerisiert werden, um ein Polymer allgemein der Formel: [(-C(O)-C(R₁)(R₂)-O-(R₃)-O-C(R₁)(R₂)-C(O)-(O-R₄)_A-O)_S(C(O)-R₅-O)_B]_W XIIoder [(-C(O)-C(R₁)(R₂)-O-(R₃)-O-C(R₁)(R₂)-C(O)-(O-R₄)_A-O)_S([-O-R₁₃-C(O)]_P-O-)_LG]_W XIIIzu bilden, worin S und W unabhängige ganze Zahlen im Bereich von ungefähr 1 bis 1.000 sind. Diese Polymere können in der Form von zufälligen Copolymeren oder Block-Copolymeren hergestellt werden. Zu den Diolen, aliphatischen Polyoxycarbonsäuren und Lactonmonomeren wie oben beschrieben kann ein Kopplungsmittel zugefügt werden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus trifunktionellen oder tetrafunktionellen Polyolen, Oxycarbonsäuren und polybasischen Carbonsäuren (oder Säureanhydriden davon). Die Addition der Kopplungsmittel verursacht die Verzweigung von langen Ketten, was die wünschenswerten Eigenschaften in geschmolzenen Zustand zu dem Polyester-prä-Polymer beeinträchtigen kann. Beispiele von geeigneten polyfunktionellen Kopplungsmitteln schließen Trimethylolpropan, Glyzerin, Pentaerythritol, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Trimesinsäure, Propantricarbonsäure, Cyclopentantetracarboxylanhydrid und Kombinationen davon ein.
Die Menge von Kopplungsmittel, das bevor die Gelbildung auftritt hinzugefügt wird, ist eine Funktion des Typs von Kopplungsmittel, das verwendet wird, und den Polymerisationsbedingungen des Polyoxaesters oder des Molekulargewichts des prä-Polymers, zudem es hinzugefügt wird. Im allgemeinen können im Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 Molprozent eines trifunktionellen oder eines tetrafunktionellen Kopplungsmittels hinzugefügt werden, basierend auf den Molen von aliphatischen Polyoxaesterpolymeren, die vorhanden sind oder aus der Synthese erwartet werden.
Die Herstellung des aliphatischen Polyoxaesters ist bevorzugterweise eine Polymerisation, die unter Schmelzpolykondensationsbedingungen in der Anwesenheit eines organometallischen Katalysators bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird. Der organometallische Katalysators ist bevorzugterweise ein Zinn-basierter Katalysator, z. B. Zinnoctoat. Der Katalysator wird bevorzugterweise in dem Gemisch bei einem Molverhältnis von Diol, aliphatischer Polyoxycarbonsäure und gegebenenfalls Lactonmonomer zu Katalysator vorhanden sein, das im Bereich von ungefähr 15.000 bis 80.000/1 sein wird. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von nicht weniger als ungefähr 120°C unter verringerten Druck durchgeführt. Höhere Polymerisationstemperaturen können zu weiteren Zunahmen im Molekulargewicht des Copolymers führen, was für zahlreiche Anwendungen wünschenswert sein kann. Die genauen gewählten Reaktionsbedingungen werden von zahlreichen Faktoren abhängen, einschließlich den Eigenschaften des erwünschten Polymers, der Viskosität des Reaktionsgemisches, der Glasübergangstemperatur und der Erweichungstemperatur des Polymers. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen von Temperatur, Zeit und Druck können durch Ermittlung dieser und anderer Faktoren leicht bestimmt werden.
Im allgemeinen wird das Reaktionsgemisch bei ungefähr 220°C gehalten werden. Der Polymerisationsreaktion kann es als erlaubt werden, bei dieser Temperatur fortzuschreiten, bis das gewünschte Molekulargewicht und die Prozentkonversion für das Copolymer erreicht wird, was normalerweise ungefähr 15 Minuten bis 24 Stunden dauern wird. Eine Erhöhung der Reaktionstemperatur läßt im allgemeinen die Reaktionszeit abnehmen, die dazu benötigt wird, ein bestimmtes Molekulargewicht zu erhalten.
In einer anderen Ausführungsform können Copolymere von aliphatischen Polyoxaestern durch Bilden eines aliphatischen Polyoxaester-prä-Polymers hergestellt werden, das unter Schmelzpolykondensationsbedingungen polymerisiert wird, wobei dann mindestens ein Lactonmonomer oder Lacton-prä-Polymer hinzugefügt wird. Das Gemisch würde dann den gewünschten Bedingungen von Temperatur und Zeit unterzogen werden, um das Präpolymer mit den Lactonmonomeren in einer Polykondensationspolymerisation zu copolymerisieren.
Das Molekulargewicht des prä-Polymers sowie seine Zusammensetzung kann in Abhängigkeit von der gewünschten Eigenschaft variieren, die das prä-Polymer dem Copolymer verleihen soll. Jedoch ist es bevorzugt, daß die aliphatischen Polyoxaester-prä- Polymere, aus denen das Copolymer hergestellt wird, ein Molekulargewicht aufweisen, das eine inhärente Viskosität zwischen ungefähr 0,2 bis ungefähr 2,0 Dezilitern pro Gramm (dl/g) zur Verfügung stellt, wie in einem 0,1 g/dl Lösung von Hexafluorisopropanol bei 25°C gemessen. Der Fachmann wird erkennen, daß die hier beschriebenen aliphatischen Polyoxaester-prä-Polymere auch aus Gemischen von mehr als einem Diol oder Dioxycarbonsäure hergestellt werden können.
Eine der vorteilhaften Eigenschaften der durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellten aliphatischen Polyoxaester ist, daß die Esterverbindungen hydrolytisch instabil sind und daher das Polymer bioabsorbierbar ist, da es leicht in kleinere Segmente zerfällt, wenn es feuchten Körpergeweben ausgesetzt wird. In dieser Hinsicht, während vorgesehen ist, daß Co-Reaktanten in das Reaktionsgemisch der aliphatischen Dicarbonsäure und des Diols für die Bildung des aliphatischen Polyoxaester-prä-Polymers hinzugefügt werden können, ist es bevorzugt, daß das Reaktionsgemisch keine Konzentration von irgendeinem Co-Reaktanten enthält, welcher das anschließend hergestellte Polymer nicht-absorbierbar machen würde. Bevorzugterweise ist das Reaktionsgemisch im wesentlichen frei von irgendeinem solcher Co-Reaktanten, falls das sich ergebende Polymer nicht-absorbierbar gemacht werden würde.
Die Polymere der Erfindung können durch zahlreiche Verfahren schmelzverarbeitet werden, um eine große Vielzahl von brauchbaren Vorrichtungen herzustellen. Diese Polymere können injektions- oder kompressionsgeformt werden, um implantierbare medizinische und chirurgische Vorrichtungen herzustellen, insbesondere Wundverschlußvorrichtungen. Die bevorzugten Wundverschlußvorrichtungen sind chirurgische Clips, Klammern und Nahtmaterialien.
Alternativ können die Polyoxaester extrudiert werden, um Fasern herzustellen. Die so hergestellten Filamente können in Nahtmaterial oder Ligaturen gefertigt werden, an chirurgische Nadeln angebracht werden, verpackt und durch bekannte Techniken sterilisiert werden. Die Polymere der vorliegenden Erfindung können als Multifilamentgarn gesponnen und gewebt oder geknüpft werden, um Schwämme oder Gaze zu bilden (oder nicht-gewobene Lagen können hergestellt werden) oder in Verbindung mit anderen geformten kompressiven Strukturen als Prothesevorrichtungen innerhalb des Körpers eines Menschen oder Tieres verwendet werden, wo es wünschenswert ist, daß die Struktur eine hohe Zugstärke und gewünschte Spiegel von Compliance und/oder Duktilität aufweist. Brauchbare Ausführungsformen schließen Röhren, einschließlich verzweigte Röhren, für Arterien, Venen oder intestinale Reparatur, Nervensplicing, Sehnensplicing, Lagen für die Abdeckung und die Unterstützung von beschädigten Oberflächenabschürfungen, insbesondere schweren Abschürfungen oder Bereichen, wo die Haut und das darunterliegende Gewebe beschädigt sind oder chirurgisch entfernt wurden.
Zusätzlich können die Polymere geformt werden, um Filme zu bilden, die, wenn sie sterilisiert sind, als adhäsionsvorbeugende Barrieren brauchbar sind. Eine weitere alternative Verarbeitungstechnik für die Polymere dieser Erfindung schließt Lösungsmittelgießen ein, insbesondere für diejenigen Anwendungen, wo eine Wirkstoffzuführmatrix gewünscht wird.
Genauer schließen die chirurgischen und medizinischen Verwendungen der Filamente, Filme und geformten Artikel der vorliegenden Erfindung ein, sind jedoch nicht nötigerweise begrenzt auf: gestrickte Produkte, gewebt oder nicht-gewebt und geformte Produkte, die einschließen:

a. Verbrennungsverbände
b. Bruchbandagen
c. medizinische Verbände
d. Bindenersatzmittel
e. Gaze, Gewebe, Lage, Filz oder Schwamm für die Leberhämostase
f Gazebandagen
g. arterieller Graft oder Substitute
h. Bandagen für Hautoberflächen
i. Nahtmaterial-Knotenclip
j. orthopädische Nadeln, Klammern, Schrauben und Platten
k. Clips (z. B. für Vena cava)
l. Klammern
m. Haken, Knöpfe und Schnappverschlüsse
n. Knochenersatzmittel (z. B. Kieferprothesen)
o. intrauterine Vorrichtung (z. B. spermizide Vorrichtung)
p. Trocknungs- oder Teströhrchen oder Kapillaren
q. chirurgische Instrumente
r. vaskuläre Implantate oder Unterstützungen
s. Bandscheiben
t. extrakorporale Röhren für Nieren- und Herz-Lungenmaschinen
u. künstliche Haut und andere

In einer anderen Ausführungsform können die aliphatischen Polyoxaester dazu verwendet werden, eine Oberfläche eines chirurgischen Artikels zu beschichten, um die Gleitfähigkeit der beschichteten Oberfläche zu verstärken. Der Polymer kann als eine Beschichtung unter der Verwendung herkömmlicher Techniken angewendet werden. Zum Beispiel kann der Polymer in einer verdünnten Lösung eines flüchtigen organischen Lösungsmittels, z. B. Aceton, Methanol, Ethylacetat oder Toluol, gelöst werden und dann kann der Artikel in die Lösung eingetaucht werden, um seine Oberfläche zu beschichten. Sobald die Oberfläche beschichtet ist, kann der chirurgische Artikel aus der Lösung entfernt werden, wo er bei Raum- oder erhöhten Temperaturen getrocknet werden kann, bis das Lösungsmittel und jeglicher restlicher Reaktant entfernt sind.
Zur Verwendung in Beschichtungsanwendungen sollten die aliphatischen Polyoxaester eine inhärente Viskosität aufweisen, wie gemessen in einer 0,1 Gramm pro Deziliter (g/dl) von Hexafluorisopropanol (HFIP), von zwischen ungefähr 0,05 bis ungefähr 2,0 dl/g, bevorzugterweise ungefähr 0,10 bis ungefähr 0,80 dl/g. Falls die inhärente Viskosität nicht weniger als ungefähr 0,05 dl/g wäre, dann könnten die Polymergemische nicht die nötige Integrität aufweisen, die für die Herstellung von Filmen oder Beschichtungen für die Oberflächen von verschiedenen chirurgischen und medizinischen Artikeln erforderlich ist. Auf der anderen Seite, obwohl es möglich ist, Polymergemische mit einer inhärenten Viskosität von höher als ungefähr 2,0 dl/g zu verwenden, kann es überaus schwierig sein, dies zu tun.
Obwohl es vorgesehen ist, daß zahlreiche chirurgische Artikel (einschließlich jedoch nicht begrenzt auf, endoskopische Instrumente) mit dem Polymer dieser Erfindung beschichtet werden können, um die Oberflächeneigenschaften des Artikels zu verbessern, sind die bevorzugten chirurgischen Artikel chirurgisches Nahtmaterial und Nadeln. Der am meisten bevorzugte chirurgische Artikel ist ein Nahtmaterial, am meisten bevorzugt an eine Nadel angebracht. Bevorzugterweise ist das Nahtmaterial ein synthetisches absorbierbares Nahtmaterial. Diese Nahtmaterialien sind zum Beispiel aus Homopolymeren und Copolymeren von Lactonmonomeren wie zum Beispiel Glycolid, Lactid, ε-Caprolacton, 1,4-Dioxanon und Trimethylencarbonat abgeleitet. Das bevorzugte Nahtmaterial ist ein umsponnenes Multifilament-Nahtmaterial, daß aus Polyglycolid oder Poly(glycolid-co-lactid) zusammengesetzt ist.
Die Menge von beschichtendem Polymer, die auf die Oberfläche eines umsponnenen Nahtmaterials aufgebracht wird, kann leicht empirisch bestimmt werden und wird von dem bestimmten Copolymer und Nahtmaterial abhängen, das ausgewählt ist. Idealerweise kann die Menge von beschichtendem Copolymer, die auf die Oberfläche des Nahtmaterials aufgetragen wird, von ungefähr 0,5 bis ungefähr 30% des Gewichts des beschichteten Nahtmaterials, weiter bevorzugt ungefähr 1,0 bis ungefähr 20Gew.-% und am meisten bevorzugt von 1 bis ungefähr SGew.% betragen. Falls die Menge von Beschichtung auf dem Nahtmaterial größer als ungefähr 30Gew.-% wäre, dann könnte dies das Risiko erhöhen, daß die Beschichtung abblättert, wenn das Nahtmaterial durch Gewebe hindurch passiert wird.
Mit den Polymeren dieser Erfindung beschichtete Nahtmaterialien sind wünschenswert, da sie eine glattere Griffigkeit haben, was es für den Chirurgen einfacher macht, einen Knoten am Nahtmaterial entlang zu der Stelle des chirurgischen Traumas zu schieben. Zusätzlich ist das Nahtmaterial biegsamer und ist deshalb einfacher für den Chirurgen zu manipulieren. Diese Vorteile zeigen sich im Vergleich zu Nahtmaterialien, deren Oberflächen nicht mit den Polymeren dieser Erfindung beschichtet wurden.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wenn der Artikel eine chirurgische Nadel ist, ist die Menge von Beschichtung, die auf die Oberfläche des Artikels aufgetragen ist, eine Menge, die eine Lage mit einer Dicke bewirkt, die bevorzugterweise von zwischen ungefähr 2 bis ungefähr 20 Mikron auf der Nadel reicht, weiter bevorzugt ungefähr 4 bis ungefähr 8 Mikron. Falls die Menge von Beschichtung auf der Nadel so wäre, daß die Dicke der Beschichtungslage größer als ungefähr 20 Mikron oder weniger als ungefähr 2 Mikron wäre, dann würde die gewünschte Performance der Nadel, während sie durch Gewebe hindurch passiert wird, vielleicht nicht erreicht.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die aliphatischen Polyoxaester als ein pharmazeutischer Träger in einer Wirkstoffzuführungsmatrix verwendet werden. Um diese Matrix zu bilden, würde das Gemisch mit einem therapeutischen Mittel gemischt werden, um die Matrix zu bilden. Die Vielzahl von verschiedenen therapeutischen Mitteln, die in Verbindung mit den aliphatischen Polyoxaestern der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, ist groß. Im allgemeinen schließen therapeutische Mittel, die über die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung verabreicht werden können ohne Begrenzung ein: antiinfektive Mittel, wie zum Beispiel Antibiotika und antivirale Mittel; Analgetika und analgetische Kombinationen; Anorexika; Antihelmintika; Antiarthritika; antiasthmatische Mittel; Antikonvulsiva; antidepressive Mittel; antidiuretische Mittel; Antidiarrhömittel; Antihistaminika; antiinflammatorische Mittel; Antimigränezusammensetzungen; Antinauseamittel; Antineoplastika; Antiparkinsonwirkstoffe; Antipruritika; Antipsychotika; Antipyretika; Antispasmodika; anticholinerge Mittel; Sympathomimitika; Xanthinderivate; cardiovaskuläre Präparationen, einschließlich Calcium-Kanalblocker und beta-Blocker, wie zum Beispiel Pindolol und Antiarrythmika; Antihypertensiva; Diuretika; Vasodilatoren, einschließlich allgemein coronarer, peripherer und zerebraler; zentrales Nervensystem-Stimulantien; Husten- und Erkältungspräparationen, einschließlich abschwellender Mittel; Hormone, wie zum Beispiel Estradiol und andere Steroide, einschließlich Corticosteroide; Hypnotika; Immunsuppressiva; muskelrelaxierende Mittel; Parasympatholytika; psychostimulierende Mittel; Sedativa und Tranquilizer; und natürlich abgeleitete oder genetisch veränderte Proteine, Polysaccharide, Glycoproteine oder Lipoproteine.
Die Wirkstoffzuführmatrix kann in jeder geeigneten Dosierungsform verabreicht werden, wie zum Beispiel oral, parenteral, subkutan als ein Implantat; vaginal oder als ein Suppositorium. Die Matrixformulierungen, die die aliphatischen Polyoxaester enthalten, können durch Mischen von einem oder mehreren therapeutischen Mitteln mit dem Polyoxaester formuliert werden. Das therapeutische Mittel kann als eine Flüssigkeit, ein fein aufgeteilter Feststoff oder jede andere geeignete physikalische Form vorliegen. Typischerweise, jedoch optional, wird die Matrix einen oder mehrere Zusatzstoffe enthalten, z. B. nicht toxische Hilfssubstanzen, wie zum Beispiel Verdünnungsmittel, Träger, Arzneistoffträger, Stabilisatoren oder ähnliches. Andere geeignete Zusatzstoffe können mit dem Polyoxaester und dem pharmazeutisch aktiven Mittel oder der Verbindung formuliert werden, jedoch, falls Wasser verwendet werden soll, sollte es unmittelbar vor der Verabreichung hinzugefügt werden.
Die Menge von therapeutischem Mittel wird von dem bestimmten Wirkstoff abhängen, der verwendet wird, und dem medizinischen Zustand, der behandelt wird. Typischerweise stellt die Menge von Wirkstoff ungefähr 0,001% bis ungefähr 70%, weiter typisch ungefähr 0,001 bis ungefähr 50% und am meisten typisch ungefähr 0,001% bis ungefähr 20% des Gewichts der Matrix dar.
Die Menge und der Typ von Polyoxaester, der in die parenterale Zubereitung inkorporiert wird, wird in Abhängigkeit von dem gewünschten Freisetzungprofil und der Menge von verwendeten Wirkstoff variieren. Das Produkt kann Gemische von Polyoxaestern enthalten, um das gewünschte Freisetzungsprofil oder die Konsistenz für eine bestimmte Formulierung zur Verfügung zu stellen.
Die Polyoxaester durchlaufen nach Kontakt mit den Körperflüssigkeiten, einschließlich Blut oder ähnlichen, einen allmählichen Abbau (hauptsächlich durch Hydrolyse) mit der gleichzeitigen Freisetzung des dispergierten Wirkstoffes für eine verzögerte oder verlängerte Zeitdauer (im Vergleich zu der Freisetzung aus einer isotonischen Kochsalzlösung). Dies kann zu einer verlängerten Zuführung (über, zum Beispiel 1 bis 2.000 Stunden, bevorzugterweise 2 bis 800 Stunden) von effektiven Mengen (zum Beispiel 0,0001 mg/kg/Stunde bis 10 mg/kg/Stunde) des Wirkstoffs führen. Diese Dosierungsform kann, wie erforderlich, in Abhängigkeit von dem behandelten Subjekt, der Schwere der Krankheit, der Beurteilung des verschreibenden Arztes und ähnlichem verabreicht werden.
Individuelle Formulierungen von Wirkstoffen und Polyoxaestern können in geeigneten in vitro und in vivo Modellen getestet werden, um die gewünschten Wirkstoffreisetzungsprofile zu erhalten. Zum Beispiel könnte ein Wirkstoff mit einem Polyoxaester formuliert und oral an ein Tier verabreicht werden. Das Wirkstoffreisetzungprofil könnte dann durch geeignete Mittel, wie zum Beispiel durch Abnahme von Blutproben zu spezifischen Zeiten und Testen der Proben auf Wirkstofflconzentration, überwacht werden. Im Anschluß an dieses oder ähnliche Verfahren wird der Fachmann in der Lage sein, eine Vielzahl von Formulierungen zu formulieren.
Die Beispiele, die im folgenden angegeben sind, sind nur für verdeutlichende Zwecke gedacht und sind nicht vorgesehen, den Umfang der beanspruchten Erfindung in irgendeiner Weise zu limitieren. Zahlreiche zusätzliche Ausführungsformen innerhalb des Umfangs und des Geistes der Erfindung werden dem Fachmann leicht ersichtlich werden.
Beispiel 1 (Referenzbeispiel) Herstellung von 3,6-Dioxaoctandionsäuredimethylester
Die Disäure, 3,6-Dioxaoctandionsäure wurde durch Oxidation von Triethylenglycol synthetisiert. Die Oxidation wurde in einem 500 ml 3-Halsrundkolben durchgeführt, der mit einem Thermometer, einem zusätzlichen Trichter, einem Gasabsorptionsrohr und einem magnetischen Rührfisch ausgerüstet war. Der Reaktionskolben wurde in ein Ölbad getaucht, das auf einem magnestischen Rührgerät gelagert war. Zum Reaktionskolben wurden 157,3 ml einer 60%igen Salpetersäurelösung hinzugefügt; 37,0 g Triethylenglycol wurden zu dem zusätzlichen Trichter hinzugefügt. Die Inhalte des Kolbens wurden auf 78–80°C erhitzt. Ein Teströhrchen, das 0,5 g Glycol und 1 ml konzentrierter Salpetersäure enthielt, wurde in einem Wasserbad erwärmt, bis brauner Rauch sichtbar wurde. Die Inhalte wurden dann zur Reaktionsflasche hinzugefügt. Das Gemisch wurde für ein paar Minuten gerührt, dann wurde das Glycol sorgfältig hinzugefügt. Die Rate der Addition mußte extrem sorgfältig überwacht werden, um die Reaktion unter Kontrolle zu halten. Die Additionsrate war langsam genug, so daß die Temperatur des exothermen Reaktionsgemisches bei 78–82°C gehalten wurde. Nachdem die Addition vollständig war (80 Minuten), wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches für eine weitere Stunde bei 78–80°C gehalten. Während damit fortgefahren wurde, diesen Temperaturbereich zu halten, wurden die überschüssige Salpetersäure und das Wasser unter verringerten Druck (Wasserstrahl) abdestilliert. Der sirupartige Rest wurde abgekühlt; einige Feststoffe zeigten sich. Das Reaktionsprodukt wies die für die Dicarbonsäure erwarteten IR- und NMR-Spektra auf; das Rohprodukt wurde als solches für die Veresterung verwendet.
Die Veresterung der ungereinigten 3,6-Dioxaoctandionsäure wurde wie folgt durchgeführt: zu der Reaktionsflasche, die 36 g der ungereinigten Disäure enthielt, wurden 110 ml Methanol hinzugefügt. Dies wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wonach 15 g Natriumbicarbonat hinzugefügt und über Nacht gerührt wurde. Das Gemisch wurde filtriert, um Feststoffe zu entfernen. Zu der Flüssigkeit wurden weitere 10 g Natriumbicarbonat hinzugefügt; dieses Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde nochmals filtriert; die Flüssigkeit wurde in Fraktionen destilliert.
Die NMR-Analyse des veresterten Produkts zeigte ein Gemisch von Dimethyltriglycolat (78,4 Mol%) und Monomethyltriglycolat (21,6 Mol%). Keine signifikante Kondensation von Disäure wurde beobachtet.
Beispiel 2 (Referenzbeispiel) Herstellung von Polyoxaester aus den Methylestern von 3,6-Dioxaoctandionsäure und Ethylenglycol
Ein flammengetrockneter, mechanisch gerührter 50 ml Glasreaktor, der für die Polykondensationsreaktion geeignet war, wurde mit 20,62 g (ungefähr 0,1 mol) des Methylesters von 3,6-Dioxaoctandionsäure aus Beispiel 1, 18,62 g (0,3 mol) destilliertem Ethylenglycol und 0,0606 ml einer Lösung von 0,33 M Zinnoctoat in Toluol beladen. Nach Spülen des Reaktors und Belüften mit Stickstoff wurde die Temperatur allmählich über eine Zeitdauer von 26 Stunden auf 180°C angehoben. Eine Temperatur von 180°C wurde dann für weitere 20 Stunden beibehalten; alles während dieser Erwärmungsperioden unter Stickstoff bei einer Atmosphäre, das gebildete Methanol wurde gesammelt. Der Reaktionsflasche wurde es ermöglicht, auf Raumtemperatur abzukühlen; sie wurde dann langsam unter verringerten Druck (0,015–1,0 mm) über eine Zeitdauer von ungefähr 32 Stunden auf 160°C erhitzt, wobei während dieser Zeit weitere Destillate gesammelt wurden. Eine Temperatur von 160°C wurde für 4 Stunden beibehalten, wonach eine Probe, von einer Größe von ein paar Gramm des gebildeten Polymers genommen wurde. Von der Probe wurde gefunden, daß sie eine inhärente Viskosität (I. V.) von 0,28 dl/g aufwies, wie in Hexafluorisopropanol (HFIP) bei 25°C bei einer Konzentration von 0,1 g/dl bestimmt. Die Polymerisation wurde unter verringerten Druck fortgeführt, während die Temperatur während einer Zeitdauer von ungefähr 16 Stunden von 160°C auf 180°C erhöht wurde; eine Temperatur von 180°C wurde für weitere 8 Stunden beibehalten, wobei zu der Zeit eine Polymerprobe abgenommen und von dieser gefunden wurde, daß sie eine I. V. von 0,34 dl/g aufwies. Die Reaktion wurde unter verringerten Druck für weitere 8 Stunden bei 180°C fortgeführt. Das resultierende Polymer wies eine inhärente Viskosität von 0,40 dl/g auf, wie in HFIP bei 25°C und bei einer Konzentration von 0,1 g/dl bestimmt.
Beispiel 3 (Referenzbeispiel)
Herstellung von Polyoxaestern mit 3,6,9-Trioxaundecandionsäure und Ethylenglycol
Ein flammengetrockneter, mechanisch gerührter 250 ml Glasreaktor, der für die Polykondensationreaktion geeignet war, wurde mit 44,44 g (0,2 mol) der 3,6,9-Trioxaundecandionsäure, 62,07 g (1,0 mol) destilliertem Ethylenglycol und 9,96 mg Dibutylzinnoxid beladen.
Nach Spülen des Reaktors und Belüften mit Stickstoff wurden die Inhalte der Reaktionsflasche allmählich unter Stickstoff bei einer Atmosphäre im Verlauf von ungefähr 32 Stunden auf 180°C erhitzt, wobei das während dieser Zeit gebildete Wasser gesammelt wurde. Der Reaktionsmasse wurde es erlaubt, auf Raumtemperatur abzukühlen. Die Reaktionsmasse wurde dann unter verringertem Druck (0,015–1,0 mm) erhitzt, wobei die Temperatur allmählich auf 180°C in ungefähr 40 Stunden erhöht wurde; während dieser Zeit wurden weitere Destillate gesammelt. Die Polymerisation wurde unter verringerten Druck fortgeführt, während 180°C für weitere 16 Stunden gehalten wurden. Das resultierende Polymer wies eine inhärente Viskosität von 0,63 dl/g auf, wie bestimmt in HFIP bei 25°C und bei einer Konzentration von 0,1 g/dl.
Beispiel 4 (Referenzbeispiel)
Herstellung von Polyoxaester mit Polyglycoldisäure und Ethylenglycol
Ein flammengetrockneter, mechanisch gerührter 500 ml Glasreaktor (geeignet für die Polykondensationreaktion), wurde mit 123,8 g (0,2 mol) Polyglycoldisäure (Molekulargewicht ungefähr 619), 62,07 g (1,0 mol) destilliertem Ethylenglycol und 9,96 mg Dibutylzinnoxid beladen. Nach Spülen des Reaktors und Belüften mit Stickstoff wurden die Inhalte der Reaktionsflasche unter Stickstoff erhitzt, wobei die Temperatur allmählich auf 200°C in ungefähr 32 Stunden erhöht wurde; während dieser Zeit wurde das gebildete Wasser gesammelt. Die Reaktionsflasche wurde allmählich unter verringertem Druck (0,015–1,0 mm) von Raumtemperatur auf 140°C in ungefähr 24 Stunden erhitzt, wobei während der Zeit weitere Destillate gesammelt wurden.
Eine Polymerprobe von ungefähr 10 g wurde zu diesem Zeitpunkt abgenommen und von ihr gefunden, daß sie eine I. V. von 0,14 dl/g in HFIP bei 25°C, 0,1 g/dl, aufwies. Die Polymerisation wurde unter verringerten Druck fortgeführt, während in ungefähr 8 Stunden von 140°C auf 180°C erhitzt und dann für weitere 8 Stunden bei 180°C gehalten wurde. Eine Polymerprobe wurde nochmals abgenommen und von ihr gefunden, daß sie eine I. V. von 0,17 dl/g aufwies. Die Reaktionstemperatur wurde dann auf 190°C erhöht und unter verringertem Druck für weitere 8 Stunden gehalten. Das resultierende Polymer wies eine inhärente Viskosität von 0,70 dl/g auf, wie bestimmt in HFIP bei 25°C und bei einer Konzentration von 0,1 g/dl.
Beispiel 5
Copolymer von Polyoxaester/Caprolacton/Trimethylencarbonat bei 5/5/5 pro Gewicht
Ein flammengetrockneter 50 ml Einhals-Rundkolben wurde mit 5 g des Aliquots des Polyoxaesters aus Beispiel 4, der eine I. V. von 0,14 dl/g aufwies, 5,0 Gramm (0,0438 mol) ε-Caprolacton, 5,0 g (0,0490 mol) Trimethylencarbonat und 0,0094 ml einer 0,33 molaren Lösung Zinnoctoat in Toluol beladen.
Die Flasche wurde mit einem magnestischen Rührfisch versehen. Der Reaktor wurde dreimal mit Stickstoff gespült, bevor er mit Stickstoff belüftet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 160°C erhitzt und bei dieser Temperatur für ungefähr 6 Stunden gehalten. Das Copolymer wurde unter Vakuum (0,1 mm Hg) bei 80°C für ungefähr 16 Stunden getrocknet, um jegliches nicht reagierte Monomer zu entfernen. Das Copolymer wies eine inhärente Viskosität von 0,34 dl/g auf, wie in HFIP bei 25°C und bei einer Konzentration von 0,1 g/dl bestimmt. Das Copolymer ist bei Raumtemperatur eine zähflüssige Flüssigkeit. Das Molverhältnis von Polyoxaester/PCL/PTMC wurde durch NRM-Analyse als 47,83/23,73/28,45 gefunden.
Beispiel 6
Copolymer von Polyoxaester/Caprolacton/Glycolid bei 6/8,1/0,9 pro Gewicht
Ein flammengetrockneter 25 ml Einhals-Rundkolben wurde mit 6 g des Polyoxaesters aus Beispiel 4, der eine I. V. von 0,17 dl/g aufwies, 8,1 Gramm (0,0731 mol) ε-Caprolacton, 0,9 g (0,008 mol) Glycolid und 0,0080 ml einer 0,33 molaren Lösung Zinnoctoat in Toluol beladen. Die Flasche wurde mit einem magnestischen Rührfisch versehen. Der Reaktor wurde dreimal mit Stickstoff gespült, bevor er mit Stickstoff belüftet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 160°C erhitzt und bei dieser Temperatur für ungefähr 18 Stunden gehalten. Das Copolymer wies eine inhärente Viskosität von 0,26 dl/g in HFIP bei 25°C bei einer Konzentration von 0,1 g/dl auf. Das Copolymer ist bei Raumtemperatur ein Feststoff. Das Molverhältnis von Polyoxaester/PCL/PGA/Caprolacton wurde durch NRM-Analyse als 56,54/37,73/3,79/1,94 gefunden.
Beispiel 7
In vitro-Hydrolyse
Der Polyoxaester von Beispiel 3 wurde auf in vitro-Hydrolyse bei sowohl 50°C als auch bei Refluxtemperatur getestet. Eine 100 mg Probe des Polyoxaesters, platziert in 100 ml einer Phosphatpufferlösung (0,2 M in Phosphat, pH 7,27) wurde in ungefähr 7 Tagen bei 50°C hydrolysiert, während sie bei Reflux in ungefähr 16 Stunden vollständig hydrolysiert war.
Beispiel 8
In vitro-Hydrolyse
Der Polyoxaester aus Beispiel 2 wurde auf die in vitro-Hydrolyse bei 50°C und bei Refluxtemperatur getestet. Eine 100 mg Probe des Polyoxaesters, platziert in 100 ml Pufferlösung (pH 7,27) wurde in ungefähr 25 Tagen bei 50°C vollständig hydrolysiert, während sie bei Reflux in ungefähr 16 Stunden vollständig hydrolysiert war.

Claims

Aliphatischer Polyoxaester, umfassend eine erste divalente sich wiederholende Einheit der Formel I:
und ein zweite sich wiederholende Einheit, ausgewählt aus der Gruppe von Formeln bestehend aus: [-O-R₄-]_A, II
und Kombinationen davon, unter der Voraussetzung, daß Formel II in Kombination mit Formel III und/oder Formel XI verwendet wird, wobei: R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe sind, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; R₃ eine Alkyleneinheit ist, die von 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält oder eine Oxyalkylengruppe der folgenden Formel ist: [-(CH₂)_C-O-_D-(CH₂)_E- IV;R₄ eine Alkyleneinheit ist, die von 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; R₅ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(R₆)(R₇)-, -(CH₂)₃-O-, -CH₂-CH₂-O-CH₂, -CR₈H-CH₂-, -(CH₂)₄-,
R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Alkyl sind, das von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; R₈ Wasserstoff oder Methyl ist; A eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 1.000 ist; B eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis n ist, so daß das Molekulargewicht der Formel III weniger als ungefähr 40.000 ist; C eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 5 ist; D eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 12 ist; E eine ganze Zahl im Bereich 2 von 8 ist; F eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 6 ist; G den Rest von weniger 1 bis L Wasserstoffatome aus den Hydroxylgruppen eines Alkohols bedeutet, der vorher von 2 bis 12 Hydroxylgruppen enthielt; L eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist; und P eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis m ist; so daß das Molekulargewicht von weniger als ungefähr 40.000 ist.
Aliphatischer Polyoxaester nach Anspruch 1, wobei das Polymer die Formel:
aufweist, worin S und W unabhängig voneinander ganze Zahlen im Bereich von 1 bis 1.000 sind.
Aliphatischer Polyoxaester nach Anspruch 1, worin das Polymer die Formel:
aufweist, worin S und W unabhängig voneinander ganze Zahlen im Bereich von 1 bis 1.000 sind.
Aliphatischer Polyoxaester nach einem der Ansprüche 1 bis 3, der eine inhärente Viskosität im Bereich von 0,05 bis 2,0 Dezilitern pro Gramm (dl/g) aufweist, wie in einer 0,1 g/dl Lösung von Hexafluorisopropanol (HFIP) bei 25°C gemessen.
Vorrichtung, hergestellt aus einem aliphatischen Polyoxaester nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
Vorrichtung, beschichtet mit einer absorbierenden Beschichtung, umfassend ein aliphatisches Polyoxaester nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
Vorrichtung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, die eine absorbierende chirurgische Vorrichtung ist, bevorzugterweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbrennungswundverbänden, Hemieverbänden, Medikationsverbänden, Fascieersatz, Gazen, Geweben, Lagen, Filzen, Schwämmen, Gazebandagen, arteriellen Graffs, Bandagen für Hautoberflächen, Nahtknotenclips, Nadeln, Klammern, Schrauben, Platten, Clips, Heftklammern, Haken, Knöpfen, Schnappverschlüssen, Knochenersatzmaterialien, interauterinen Vorrichtungen, Röhren, chirurgischen Instrumenten, vaskulären Implantaten, vaskulären Unterstützungen, Bandscheiben, künstlicher Haut, Filamenten, Nahtmaterial, Nahtmaterial, angebracht an eine Nadel, Filme, adhäsionsvorbeugenden Barrieren und Beschichtungen.
Nahtmaterial, beschichtet mit einem aliphatischen Polyoxaester nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
Wirkstoffzuführungsmatrix, umfassend einen Wirkstoff und einen aliphatischen Polyoxaester nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
Verwendung eines aliphatischen Polyoxaesters zur Herstellung einer bioabsorptionsfähigen Vorrichtung, einer bioabsorptionsfähigen Beschichtung oder einer bioabsorptionsfähigen Wirkstoffzuführungsmatrix, wobei der aliphatische Polyoxaester eine erste sich wiederholende Einheit der Formel I umfaßt:
und eine zweite sich wiederholende Einheit, ausgewählt aus der Gruppe von Formeln bestehend aus: [-O-R₄-]-_A, II
und Kombinationen davon, unter der Voraussetzung, daß Formel II in Kombination mit Formel III und/oder Formel XI verwendet wird, wobei: R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe sind, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; R₃ eine Alkyleneinheit ist, die von 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält oder eine Oxyalkylengruppe der folgenden Formel ist: [-(CH₂)_C-O-]_D-(CH₂)_E- IV;R₄ eine Alkyleneinheit ist, die von 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; R₅ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(R₆)(R₇)-, -(CH₂)₃-O-, -CH₂-CH₂-O-CH₂, -CR₈H-CH₂-, -(CH₂)₄-,
R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Alkyl sind, das von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; R₈ Wasserstoff oder Methyl ist; A eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 1.000 ist; B eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis n ist, so daß das Molekulargewicht der Formel III weniger als ungefähr 40.000 ist; C eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 5 ist; D eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 12 ist; E eine ganze Zahl im Bereich 2 von 8 ist; F eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 6 ist; G den Rest von weniger 1 bis L Wasserstoffatome aus den Hydroxylgruppen eines Alkohols bedeutet, der vorher von 2 bis 12 Hydroxylgruppen enthielt; L eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist; und P eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis m ist; so daß das Molekulargewicht von weniger als ungefähr 40.000 ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Polymer die Formel:
worin N eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 300.000 ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Polymer die Formel:
aufweist, worin S und W unabhängig voneinander ganze Zahlen im Bereich von 1 bis 1.000 sind.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Polymer die Formel:
aufweist, worin S und W unabhängig voneinander ganze Zahlen im Bereich von 1 bis 1.000 sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei der aliphatische Polyoxaester eine inhärente Viskosität im Bereich von 0.05 bis 2,0 Dezilitern pro Gramm (dl/g) aufweist, wie in einer 0,1 g/dl Lösung von Hexafluorisopropanol (HFIP) bei 25°C gemessen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei der aliphatische Polyoxaester dazu verwendet wird, um Verbrennungswundverbände, Hernieverbände, Medikationsverbände, Fascieersatz, Gazen, Gewebe, Lagen, Filze, Schwämme, Gazebandagen, arterielle Grafts, Bandagen für Hautoberflächen, Nahtknotenclips, Nadeln, Klammern, Schrauben, Platten, Clips, Heftklammern, Haken, Knöpfen, Schnappverschlüsse, Knochenersatzmaterialien, interauterine Vorrichtungen, Röhren, chirurgische Instrumente, vaskuläre Implantate, vaskuläre Unterstützungen, Bandscheiben, künstliche Haut, Filamente, Nahtmaterial, Nahtmaterial, angebracht an eine Nadel, Filme, adhäsionsvorbeugende Barrieren und Beschichtungen herzustellen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei der aliphatische Polyoxaester dazu verwendet wird, ein Nahtmaterial zu beschichten.