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DE19531342B4 - Verwendung von Aminoadamantan-Verbindungen als Immunregulatoren - Google Patents

Verwendung von Aminoadamantan-Verbindungen als Immunregulatoren Download PDF

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DE19531342B4 DE19531342A DE19531342A DE19531342B4 DE 19531342 B4 DE19531342 B4 DE 19531342B4 DE 19531342 A DE19531342 A DE 19531342A DE 19531342 A DE19531342 A DE 19531342A DE 19531342 B4 DE19531342 B4 DE 19531342B4
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Abstract

Verwendung einer Aminoadamantan-Verbindung mit der Formel (I)
Figure 00000002
worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -NR5R6, -NR5R6R7 +, Wasserstoff, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Alkenyl, und C1-C20-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste verzweigt, unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 dargestellt wird durch -NR5R6 oder -NR5R6R7 +; und
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H Wasserstoff, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Alkenyl, C1-C20-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste verzweigt oder unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern substituiert sein können, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 7 Ringgliedern bilden;
zur Behandlung von CGD (Agranulomatose),...

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Aminoadamantan-Verbindungen als Immunregulatoren zur Erhöhung der Aktivität bereits aktivierter Neutrophile.
  • Neutrophile, eine Unterklasse der Leukozyten, sind an der Immunabwehr und anderen Reaktionen im Blutgefäßsystem und angrenzenden Geweben (Roitt, I.M., Leitfaden der Immunologie, Steinkopf-Verlag Darmstadt, 2.Auflage, 1984) beteiligt. Neutrophile können durch exogene Substanzen, wie zum Beispiel Zellwandbestandteile (ein handelsüblich erhältliches Produkt ist "Zymosan") aktiviert werden. Hierbei werden beim sogenannten "Respiratory Burst" reaktive Sauerstoffspezies gebildet.
  • 1 gibt ein vereinfachtes Schema einer Neutrophilen-Stimulierung wieder: Nach der Bindung eines Liganden (z.B. Zymosan A) an einen spezifischen Rezeptor auf der Neutrophilen-Membran wird Guanosin-Tri-Phosphat (GTP) aktiviert, das seinerseits die Phospatidyl-inositol-4,5-biphosphat (PIP2)-spezifische Phospholipase C (PLC) aktiviert. PLC katalysiert die Hydrolyse von PIP2 zu Inositol-1,4,5-triphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DG). IP3 stimuliert die Freisetzung von Ca2+-Ionen aus intrazellulären Speichern. Ca2+-Ionen aktivieren zusammen mit DG das Enzym Proteinkinase C (PC), das zahlreiche Proteine phosphoryliert und so unter anderen den NADPH-Oxidase-Komplex aktiviert. Die NADPH-Oxidase katalysiert wiederum die Reaktion: 2 O2 + NADPH → 2 O2 – + NADP+ + H+ wobei die reaktive Sauerstoffspezies O2 – entsteht.
  • Obwohl aktivierte Neutrophile wichtig für eine funktionierende Immunabwehr sind, kann es bei Überreaktionen, insbesondere verursacht durch die reaktiven Sauerstoffspezies, zu Krankheitssymptomen wie akuten oder chronischen Entzündungen und anderen allergischen Reaktionen kommen. Anderereits kann bei einer allgemeinen Immunschwäche, wie z.B. bei AIDS, die Neutrophilen-Aktivität für eine erfolgreiche Immunabwehr zu niedrig oder ungenügend sein. Es besteht somit insbesondere aus medizinischer Sicht ein Bedürfnis, auf die Aktivität von Neutrophilen in vivo und in vitro regulativ bzw. modulierend einwirken zu können. Hierbei soll je nach Indikation die Neutrophilen-Aktivität entweder gesteigert oder vermindert werden, d.h. nach Belieben steuerbar sein.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, Mittel zur Erhöhung der Aktivität von Neutrophilen bereitzustellen.
  • Es wurde nunmehr überraschend gefunden, daß bestimmte Aminoadamantan-Verbindungen bei geringen Konzentrationen einen aktivierenden Effekt auf die Aktivität von Neutrophilen haben. Die vorliegende Erfindung beruht auf dieser Erkenntnis. Entscheidend hierbei ist, daß die Neutrophilen bereits durch andere Stimulantien aktiviert worden sind. Die Aminoadmantane selbst zeigen keinerlei aktivierenden Effekt auf Neutrophile.
  • Die obige Aufgabe wird demnach gelöst durch die Verwendung von Aminoadamantan-Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00030001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -NR5R6, -NR5R6R7 +, Wasserstoff, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Alkenyl, und C1-C20-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste verzweigt, unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern substituiert sein können, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 dargestellt wird durch -NR5R6 oder -NR5R6R7; und
    R5, R6 und R7, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Alkenyl, C1-C20-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkenyl-Reste verzweigt oder unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern substituiert sein können, oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 7 Ringgliedern;
    zur Behandlung von CGD (Agranulomatose), Wegeners Granulomatose und/oder Glykogen-Speicher-Erkrankungen, worin die Aktivität von bereits aktivierten Neutrophilen durch eine Konzentration der Verbindung der Formel (I) von 10–6 bis 5·10–6 mol/l im Blutplasma erhöht wird.
  • Derartige Aminoadamantan-Verbindungen sind an sich bekannt. So sind 1-Aminoadmantane in DE 22 19 256 , DE 28 56 393 , DE 22 32 735 , US 3 450 761 oder US 4 122 193 beschrieben. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt im allgemeinen durch bekannte Verfahren, wie z.B. die Alkylierung von Halogen-Adamantanen. Nachfolgende weitere Halogenierung und Alkylierung liefert die einzelnen di- bzw. trisubstituierten Adamantane. Zur Herstellung der Aminoadamantane wird auch auf EP 392 059 verwiesen, deren Offenbarung hiermit ausdrücklich mit eingeschlossen sein soll.
  • Aminoadamantan-Verbindungen sind auch bereits zu pharmazeutischen Zwecken eingesetzt worden. So offenbart EP 392 059 die Verwendung von 1-Aminoadamantan-Verbindungen zur Behandlung von Morbus Alzheimer oder Hirnzellenschädigung infolge cerebraler Ischämie. US 3 450 761 beschreibt Aminoadamantane mit antiviraler Wirkung.
  • Ob die Aktivität der Neutrophile gesteigert, oder teilweise oder ganz inhibiert wird, hängt von der Konzentration der zugesetzten Aminoadamantan-Verbindung ab. So wirken Konzentrationen von 10–6 bis 5·10–6 mol/l aktivitätssteigernd. Als besonders wirksam zur Erhöhung der Neutrophilenaktivität hat sich eine Konzentration von ca. 5·10–6 mol/l erwiesen, eine Konzentration, die man gut in vivo im Blutplasma erreichen kann. Bei einer Erhöhung der Aminoadamantan-Konzentration kommt es dagegen zu einer Inhibierung der Aktivität. Ein für diesen Zweck günstiger Konzentrationsbereich ist 10–4 bis 10–3 mol/l.
  • Die Erfindung umfaßt mit einer oder mit mehreren Aminogruppen substituierte Adamantan-Verbindungen, wobei Monoaminoadamantane bevorzugt sind. Geeignete Verbindungen der Formel (I) sind somit solche, worin R1 eine Aminogruppe darstellt, wie z.B. 1-Amino-3-ethyl-5,7-dimethyl-adamantan; sowie Verbindungen, worin R1 eine Aminogruppe, und R3 und R4 ein Wasserstoffatom darstellen, wie z.B. 1-Amino-3-cyclohexyl-adamantan oder 1-Amino-3-ethyl-adamantan.
  • Bevorzugte Adamantan-Verbindungen sind 1-Amino-3,5-dimethyladamantan, 1-Amino-3,5-diethyl-adamantan und die N-substituierten Verbindungen 1-N-Methylamino-3,5-dimethyladamantan und Verbindungen 1-N-Ethylamino-3,5-dimethyladamantan. Besonders bevorzugt ist das als Memantin bezeichnete 1-Amino-3,5-dimethyladamantan (INN, Akatinol Memantine®). Görtelmeyer, R., et al., beschreiben in Spektrum der Neurorehabilitation, W. Zuckschwerdt Verlag München, 1993, 50 ff., die Behandlung von Dement-Syndrom mit Memantin.
  • Die erfindungsgemäßen Aminoadamantan-Verbindungen wirken nur auf Neutrophile regulierend, die bereits, wie oben erläutert, voraktiviert oder durch spezielle Aktivatoren stimuliert worden sind.
  • Als Aktivatoren für Neutrophile kennt man natürliche Substanzen, wie Zymosan, N-Formyl-Met-Leu-Phe (N-FLMP) oder A 23187 (Calcimycin, ein Ca-Antagonist). Diese Substanzen können eingesetzt werden, wenn man Neutrophile in vitro, aber auch in vivo, spezifisch und verstärkt aktivieren will. Hierdurch wird es möglich, Neutrophile in einer Probe nachzuweisen, z.B. in einer Probe einer Körperflüssigkeit, insbesondere einer Blutprobe, auch wenn nur sehr wenige Neutrophile vorhanden sind, oder wenn deren Aktivität sehr schwach ist. Der Aktivator kann dabei in Kombination mit der Aminoadamantan-Verbindung vorliegen: Der Grad der Aktivierung der durch den Aktivator stimulierten Neutrophile wird durch die gleichzeitig zugegebene Aminoadamantan-Verbindung verstärkt.
  • Ferner kommt der Einsatz bei CGD (Agranulomatose), Wegeners Granulomatose und/oder Glykogen-Speicher-Erkrankungen in Frage. Selbstverständlich können die Neutrophilen auch als Folge einer natürlichen Immunantwort des Organismus als Reaktion auf diverse Immunogene aktiviert sein.
  • Es liegt dabei im Ermessen de Arztes, die geeignete Konzentration des Aminoadamantan-Verbindungen zur Erhöhung der Neutrophilenaktivität durch Wahl der entsprechenden Dosierung und Verabreichungsform sicherzustellen. Hierfür kommen je nach Anwendungsbereich parenterale Formen, z.B. intravenöse, oder orale Verabreichungsformen in Frage; auch Retard-Formen sind geeignet. Die Erfindung umfaßt auch Kombinationen der erfindungsgemäßen Aminoadamantan-Verbindungen sowie pharmazeutisch verträgliche Salze, insbesondere Säureadditionssalze; zu nennen wären z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Succinate, Tartrate oder Additionsverbindungen mit Fumar-, Malein-, Zitronen- oder Phosphorsäure. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können je nach Indikationsbereich zusätzlich einen Neutrophilen-Aktivator enthalten. Für die Formulierung werden übliche pharmazeutisch verträgliche Träger und Hilfsmittel verwendet.
  • Das folgende Beispiel verdeutlicht die Abhängigkeit der aktivitätssteigernden oder -hemmenden Wirkung von Aminoadamantan-Derivaten anhand der speziellen Verbindung Memantin.
  • Beispiel
  • Meßprinzip:
  • Die Bestimmung der Aktivität der stimulierten Neutrophilen bei verschiedenen Memantin-Konzentrationen erfolgt durch Chemilumineszenz-Messung. Aktivierte Neutrophile bilden beim Respiratory Burst reaktive Sauerstoffspezies, die als sehr schwache Chemilumineszenz – sogenannte "low level" oder "ultraweak chemiluminescence" – detektierbar sind. Zur Erhöhung der Lichtquantenausbeute wird Luminol wird als Sensitizer zugefügt (indikatorabhängige Chemilumineszenz). Luminol ist ein zyklisches Hydrazid, das durch reaktive Sauerstoffspezies zum Diazochinon oxidiert werden kann. Dieses Diazochinon wird durch einen nukleophilen Angriff eines Wasserstoffperoxid-Anions weiter zum α-Hydroxyhydroperoxid umgewandelt, welches unter Lichtemission in das Aminophthalat zerfällt. Reaktionsansatz:
    Neutrophile: 10–6 i.A.
    PBS1-Puffer pH (7,4): ad 250 µl
    Luminol: 80 µmol/l
    Memantin: versch. Konz.
    Stimulationsmittel:
    Zymosan 2,5 mg/ml
    oder PMA 1 µmol/l
    oder A 23187 (Calcimycin) 20 µmol/l
    oder N-FLMP 10 µmol/l
    • 1 PBS = Phosphate Buffered Saline (Phosphatgepufferte Kochsalzlösung)
  • Analoge Reaktionsansätze können mit weiteren Adamantanverbindungen hergestellt werden.
  • Messung:
  • Die Messung erfolgt mit sehr empfindlichen rauscharmen Photomultipliern, welche Photonen an einer Photokathode in primäre Elektronen umwandeln und diese dann zu einem elektrischen Impulssignal um ein Vielfaches verstärken.
  • Die Reaktion wird mit dem Stimulationsmittel gestartet und ohne Inkubationszeit 40 min (= 80 Zyklen) gemessen.
  • Ergebnisse:
  • Bei Neutrophilen, die mit natürlichen Stimulationsmitteln (Zymosan A; A 23187 (Calcimycin); N-Formyl-Met-Leu-Phe) aktiviert wurden, kann mit 10–6 mol/l die RLU-Grundrate zusätzlich erhöht werden (Zymosan A um ca. 90 %; A 23187 um ca. 60 %; N-FMLP um ca. 78 % der Grundstimulierung) [2-4]. Dies läßt auf einen erhöhten "Respiratory Burst" und auf eine erhöhte Phagozytoseaktivität schließen. Bei der Stimulierung mit dem toxischen Phorbol-Myristat-Acetat tritt diese Reaktion nicht auf (ca. – 20 % der Grundstimulierung [5]. Dagegen hemmt Memantin bei einer Konzentration von 10–3 mol/l die Grundstimulierung aller Stimulierungsmittel fast vollständig.
  • In einem Kontrollversuch konnte gezeigt werden, daß Memantin weder selbst Chemilumineszenz-Eigensschaften aufweist noch Chemilumineszenz quencht [nicht dargestellt].
  • Spezifität der Aktivierungsregulierung:
  • Der regulative Effekt der erfindungsgemäßen Aminoadamantan-Verbindungen ist hochspezifisch für Neutrophile. So zeigen die Aminoadamantan-Verbindungen keine Wirkung auf die Degranulationswirkung aktivierter Leukozyten. Aus 6 geht hervor, daß ACC (1-Aminocyclopropan-1-carbonsäure) selbst in verhältnismäßig hohen Konzentrationen nicht auf Memantin anspricht. ACC ist ein spezifischer Indikator für Myeloperoxidase, die durch Degranulation von Leukozyten freigesetzt wird und im extrazellulären Raum schädigendes Hypochlorit bildet. Die Myeloperoxidase reagiert spezifisch mit ACC unter Bildung von Ethylen, was gaschromatographisch nachgewiesen werden kann. Die gebildete Ethylenmenge stellt somit eine indirekte Meßgröße für die Leukozytenaktivität dar.
  • Dagegen wird der Indikator für den "Respiratory Burst" und die dabei entstandenen Sauerstoffradikale (Superoxid, OH-Radikale und Wasserstoffperoxid) durch Memantin aktiviert. Dies zeigt sich bereits bei einer Konzentration von nur 10–7 mol/l, was in vivo ohne weiteres erreicht werden kann. Die Aktivierungswirkung kann sichtbar gemacht werden durch Zugabe von Fe3+, welches das Gleichgewicht der Reaktion von Superoxid und Wasserstoffperoxid über die Haber-Weiß-Reaktion in Richtung OH-Radikale verschiebt. Ein empfindlicher Indikator für derartige Sauerstoffspezies ist KMB (α-Keto-γ-methylthiobuttersäure), das unter oxidativen Bedingungen unter anderem in Ethylen zerfällt, das leicht nachgewiesen werden kann (7).
  • Als Kontrolle zeigt 8, daß erst bei Zugabe von Fe3+ in einer Konzentration von > 5·10–4 mol/l die KMB-Reaktion, nicht aber die ACC-Reaktion stimuliert wird. Fe3+ allein ist ohne Einfluß.

Claims (6)

  1. Verwendung einer Aminoadamantan-Verbindung mit der Formel (I)
    Figure 00110001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -NR5R6, -NR5R6R7 +, Wasserstoff, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Alkenyl, und C1-C20-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste verzweigt, unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 dargestellt wird durch -NR5R6 oder -NR5R6R7 +; und R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H Wasserstoff, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Alkenyl, C1-C20-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste verzweigt oder unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern substituiert sein können, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 7 Ringgliedern bilden; zur Behandlung von CGD (Agranulomatose), Wegeners Granulomatose und/oder Glykogen-Speicher-Erkrankungen, worin die Aktivität von bereits aktivierten Neutrophilen durch eine Konzentration der Aminoadamantan-Verbindung der Formel (I) von 10–6 bis 5·10–6 mol/l im Blutplasma erhöht wird.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Aminoadamantan-Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus 1-Amino-3-ethyl-5,7-dimethyl-adamantan, 1-Amino-3-cyclohexyl-adamantan, 1-Amino-3-ethyl-adamantan, 1-Amino-3,5-dimethyl-adamantan, 1-Amino-3,5-diethyl-adamantan, 1-N-Methylamino-3,5-dimethyladamantan und 1-N-Ethylamino-3,5-dimethyladamantan.
  3. Verwendung einer Aminoadamantan-Verbindung der Formel (I), worin Formel (I) wie in Anspruch 1 oder 2 definiert ist, zur Erhöhung der Aktivität von bereit aktivierten Neutrophilen in vitro durch eine Konzentration der Aminoadamantan-Verbindung der Formel (I) von 10–6 bis 5·10–6 mol/l.
  4. Verwendung einer Aminoadamantan-Verbindung mit der Formel (I)
    Figure 00120001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -NR5R6, -NR5R6R7 +, Wasserstoff, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Alkenyl, und C1-C20-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste verzweigt, unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 dargestellt wird durch -NR5R6 oder -NR5R6R7 +; und R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Alkenyl, C1-C20-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste verzweigt oder unverzweigt oder cyclisiert und gegebenenfalls mit Halogen, Aryl oder Heteroaryl mit bis zu 7 Ringgliedern substituiert sein können, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 7 Ringgliedern bilden; zusammen mit einem Aktivator zur verstärkten spezifischen Aktivierung von Neutrophilen in vivo oder in vitro durch eine Konzentration der Aminoadamantan-Verbindung der Formel (I) von 10–6 bis 5·10–6 mol/l.
  5. Verwendung nach Anspruch 4 in einem Nachweisverfahren für Neutrophile in einer Probe.
  6. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, wobei der Aktivator ausgewählt ist aus Zymosan, N-Formyl-Met-Leu-Phe und Calcimycin (A 23187).
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MX9801496A MX217078B (es) 1995-08-25 1996-08-21 Uso de compuestos de aminoadamantano como inmunorreguladores.
CNB961973471A CN1282452C (zh) 1995-08-25 1996-08-21 氨基金刚烷类化合物作为免疫调节剂的用途
EE9800057A EE04261B1 (et) 1995-08-25 1996-08-21 Aminoadamantaaniühendite kasutamine immunoregulaatoritena
RU98105150/14A RU2219916C2 (ru) 1995-08-25 1996-08-21 Применение производных аминоадамантана в качестве иммунорегуляторов
US09/029,335 US6172116B1 (en) 1995-08-25 1996-08-21 Use of aminoadamantane compounds as immunoregulators
EP02026914A EP1293201A3 (de) 1995-08-25 1996-08-21 Verwendung von Aminoadamantan-verbindungen als Immunregulatoren
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UA98031521A UA57711C2 (uk) 1995-08-25 1996-08-21 Застосування сполук аміноадамантану як імунорегуляторів
DE69626650T DE69626650T2 (de) 1995-08-25 1996-08-21 Verwendung von aminoadamantan-verbindungen als immunregulatoren
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KR19980701329A KR100392986B1 (ko) 1995-08-25 1996-08-21 면역조절제로서의아미노아다만탄화합물
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IL12339496A IL123394A (en) 1995-08-25 1996-08-21 Use of aminoadamantane compounds in the preparation of drugs for immune regulation
ES96930065T ES2193259T3 (es) 1995-08-25 1996-08-21 Uso de compuestos de aminoadamantano como inmunorreguladores.
CZ0052498A CZ299356B6 (cs) 1995-08-25 1996-08-21 Farmaceutický prostredek obsahující slouceniny aminoadamantanu pro lécbu agranulomatózy, Wegenerovygranulomatózy a chorob imunitní nedostatecnosti
JP9509816A JPH11512093A (ja) 1995-08-25 1996-08-21 アミノアダマンタン化合物の免疫調節剤としての使用
ZA967137A ZA967137B (en) 1995-08-25 1996-08-22 Use of aminoadamantane compounds as immunoregulators
NO19980793A NO319153B1 (no) 1995-08-25 1998-02-25 Anvendelse av aminoadamantanforbindelse som immunregulator
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4282400A (en) * 1999-04-28 2000-11-10 Neurochem (International) Limited Compositions and methods for treating amyloidosis
RU2196575C2 (ru) * 1999-07-30 2003-01-20 Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН Вещество, обладающее психостимулирующим и антиастеническим действием
US6444702B1 (en) 2000-02-22 2002-09-03 Neuromolecular, Inc. Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents
RU2226391C2 (ru) * 2002-05-28 2004-04-10 Плотников Владимир Михайлович Средство для повышения активности нейтрофилов
RU2246482C2 (ru) * 2002-12-25 2005-02-20 ООО "Циклан" Способ получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана
US20070010573A1 (en) * 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US7414076B2 (en) * 2003-06-23 2008-08-19 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
EA200600428A1 (ru) * 2004-06-24 2007-04-27 Акционерное Общество "Олайнфарм" Иммуностимулирующее и интерфероногенное средство
CA2900876A1 (en) 2004-12-22 2006-08-17 Bhi Limited Partnership Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
KR101443573B1 (ko) 2006-10-12 2014-11-03 비에이치아이 리미티드 파트너쉽 3-아미노-1-프로판설폰산을 전달하기 위한 방법, 화합물, 조성물 및 비히클
US8901316B2 (en) * 2010-08-09 2014-12-02 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing aminoadamantyl carbamate derivatives
AU2017281789B2 (en) 2016-06-23 2023-04-13 Corium, LLC. Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent
US10016372B2 (en) 2016-07-27 2018-07-10 Corium International, Inc. Transdermal delivery systems with pharmacokinetics bioequivalent to oral delivery
CA3032103A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Corium International, Inc. Memantine transdermal delivery systems
SG11201900692WA (en) 2016-07-27 2019-02-27 Corium Int Inc Donepezil transdermal delivery system
WO2019126531A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Corium, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4014672A1 (de) * 1990-05-08 1991-11-14 Werner E G Prof Dr Mueller Verwendung von adamantan-derivaten zur zytoprotektion von nicht-infizierten und virus-infizierten lymphozyten als auch anderen zelltypen

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3450761A (en) * 1967-03-30 1969-06-17 Sun Oil Co 1-aminoethyldimethyladamantane

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4014672A1 (de) * 1990-05-08 1991-11-14 Werner E G Prof Dr Mueller Verwendung von adamantan-derivaten zur zytoprotektion von nicht-infizierten und virus-infizierten lymphozyten als auch anderen zelltypen

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Albrecht-Goepfert, E. [u.a.]: In: Biochem. Pharma- col., 1998, Vol. 56, S. 141-152
Albrecht-Goepfert, E. [u.a.]: In: Biochem. Pharmacol., 1998, Vol. 56, S. 141-152 *
Evans, S.G. und Havlik, I.: In: Biochem. Pharma- col., 1993, Vol. 45, S. 1168-1170
Evans, S.G. und Havlik, I.: In: Biochem. Pharmacol., 1993, Vol. 45, S. 1168-1170 *
Gil, M.G. und Crespo, M.S. In: Immunpharmacol., 1983, Vol. 6, S. 317-325 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990044096A (ko) 1999-06-25
US6255348B1 (en) 2001-07-03
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CN1198669A (zh) 1998-11-11
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