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DE3033545A1 - Verwendung bekannter antiallergener mittel bei der bekaempfung von pathologischen mineralresorptionszustaenden - Google Patents

Verwendung bekannter antiallergener mittel bei der bekaempfung von pathologischen mineralresorptionszustaenden

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Publication number
DE3033545A1
DE3033545A1 DE19803033545 DE3033545A DE3033545A1 DE 3033545 A1 DE3033545 A1 DE 3033545A1 DE 19803033545 DE19803033545 DE 19803033545 DE 3033545 A DE3033545 A DE 3033545A DE 3033545 A1 DE3033545 A1 DE 3033545A1
Authority
DE
Germany
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conditions
pathological
resorption
pathological mineral
states
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19803033545
Other languages
English (en)
Inventor
John Edward Framingham Mass. Horton
William Julius Kalamazoo Mich. Wechter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE3033545A1 publication Critical patent/DE3033545A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Vervendung bekannter antiallergener Mittel bei der Bekämpfung von pathologischen Mineralres orpti ons zuständen
Die Erfindung betrifft ein neues bzw» zweites Indikationsgebiet bekannter Arzneimittel sowie unter Verwendung bekannter Wirkstoffe zubereitete neue Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Zustände oder Erkrankungen von Tieren und Menschen, insbesondere die Verwendung bekannter pharmakologischer Wirkstoffe bei der Behandlung pathologischer Mineralresorptionszustände von Tieren und Menschen»
Mineralresorptionszustände j, mit deren Behandlung die Erfindung befaßt ist5 sind Zustände,, die physiologisches, insbesondere pathologische Ursachen haben und bei denen es zu einem Verlust des Skelett- oder Zahngefüges kommto
Durch Θ±η@η Verlust von Zahngefüge oder -struktur gekennzeichnet© Mineralresorptionssustäad© umfassen beispielsweise sine oberflächlich© raid/oder entzündliche Resorption d@s ZahmTurzelgefügas some ein© Dentalankylosis mit Er= aat2resorptiono Di© von solchen Erschsinuagsn hervorgerufene Zahnentmineralisierung ist bekannt und vom behandelnden Zahnarzt oder Tierarzt ohne weiteres su diagnostizieren,,
Von einem direkten Verlust von Skelettgefüg© oder »struktur
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begleitete Mineralresorptionszustände zeigen sich bei den verschiedensten Erkrankungen und Krankheitsbildern. Von bestimmten Mineralresorptionszuständen ist auch bekannt, daß sie ungünstige Folgeerscheinungen zahlreicher anderer Erkrankungen und Krankheitsbilder sind.
Eine Hauptklasse von Mineralresorptionszuständen sind die verschiedenen Formen oder Arten von Osteoporose« Unter Osteoporose sind der abnormale Knochenverlust infolge Unvermögens der Osteob lasten zur Ablagerung von Knochenmatrix, eine übermäßige Osteoklastenaktivität oder sonstige Störungen des Osteob lasten/Osteoklasten-Gleichgewichts zu verstehen. Ein Verlust bzw. eine Verdünnung von Knochen-(substanz) bezeichnet den Zustand, daß der Knochen weniger dicht ist oder wird, d.h. einen Dichte-B jedoch keinen Volumenverlust erleidet. Osteoblasten sind diejenigen Zellen, denen die Knochenbildung zukommt. Bei gesunden Wirbeltieren und Menschen wirken sie mit den Osteoklasten, d.h. den Zellen, deren Funktion in einer Absorption und Entfernung von Knochensubstanz besteht, zusammen.
Osteoporose ist insbesondere ein im Alter vorkommender Schwund des Knochens mit Abbau der Kompakta von innen und grobmaschiger Erweiterung der Markräume. Hierbei kommt es sowohl zu einem Dichteverlust der Knochenmatriss (Substrat, Kollagen) als auch des Knochenminerals C10(PO, )g(0H)2 bzw. "Hydroxyapatlt"o Die Osteoporose ist in typischer Weise von zahlreichen symptomatischen Erscheinungen einschließlich von Rückenschmerzen und einer Deformation des Rückgrats begleitet. Ferner kommt es bsi an Osteoporose leidenden Wirbeltieren und Menschen zu einer Knochenversprödung t so daß die Anfälligkeit für Frakturen steigt. Es gibt verschiedene Arten von Osteoporose (vglo "Dorland's Illustrated Medical Dictionary*3 0 24.Ausgabe 9
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W.B.Saunders Company, London (1965). Unter den verschiedenen Arten der Osteoporose gibt es die auf Alterungsprozesse zurückzuführende Altersosteoporose, eine nach der Menopause auftretende Osteoporose, die auf die nach der Menopause verminderte östrogenproduktion in den Eierstöcken zurückzuführen ist, eine auf "Nichtgebrauch" zurückzuführende Osteoporose als Folge einer langdauernden Immobilisierung und eine Steroidosteoporose als Folge der Behandlung mit entzündungshemmenden oder -widrigen Steroiden. Andere erwähnenswerte Krankheitszustände, deren hauptsächliche Dauerpathologie teilweise aus dem jeweiligen Mineralresorptionszustand herrührt, sind die Paget-Krankheit, rheumatoide Arthritis und Zahnwurzelhauterkrankungen. Die Paget-Krankheit ist durch eine anfängliche Knochenentkalkung und -erweichung und eine anschließende abnormale Calciumablagerung gekennzeichnet. Die abnormale Recalcifizierung führt zu verformten Knochen und sonstigen ungünstigen Folgeerscheinungen. Etwas ähnlich in seinem Enderscheinungsbild ist der aus einer rheumatoiden Arthritis herrührende pathologische Mineralresorptionszustand. Bei diesem Krankheitszustand führt die Entzündung von Synovialgewebe zu einer Entmineralisierung von angrenzenden Knochenoberflächen und zu einer abnormalen Mineralisierung von nicht-angrenzenden Oberflächen. Der Langzeiteffekt dieses Erkrankungsprozesses ist in typischer Weise eine Immobilisierung der befallenen Gelenke infolge fortschreitender Fehlbildung des Knochengefüges bzw. der Knochenstruktur. Auch Zahnwurzelhauterkrankungen bzw. periodontale Erkrankungen zeichnen sich durch einen pathologischen Mineralresorptionszustand aus. Dieser führt zu einer Resorption des Alveolarknochens. Der Alveolarknochen dient als Träger und Verankerung für die Zähne. Seine fortschreitende Resorption führt zu einer Lockerung und zu einem anschließenden Verlust des befallenen Zahns.
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Auch andere Erkrankungen induzieren Mineralresorptionszustände in das Skelett, die sich für die befallenen Tiere oder Menschen ungünstig auswirken. So führt beispielsweise Hyperparathyroidismus zu einer übermäßigen Bildung von Nebenschilddrüsenhormon, d.h. eines Mittels, das bekanntlich die Osteoklastenaktivität stimuliert. Bei zahlreichen neoplastischen Erkrankungen induzieren die Neoplasmen beim Kontakt mit Skelettstrukturen pathologische Mineralresorptionszustände, die von pathologischen Erscheinungen begleitet sind. So ist es beispielsweise von den verschiedensten Arten von Säugetier- oder Humankrebszellen bekannt, daß sie solche pathologische Zustände induzieren.
Auch von anderen neoplastischen Erkrankungen ist es bekannt, daß sie bei Skelettstrukturen pathologische Mineralresorptionszustände herbeiführen. Solche Erkrankungen umfassen Plasmazytome, beispielsweise imaltiples M^lom. . Letztere Erkrankung induziert bekanntlich die Bildung übermäßiger Mengen von Osteoklastenaktivierungsfaktor, was zu einer übermäßigen Osteoklastenaktivität und folglich Resorption von Skelettgefüge führt.
Bisher wurde der Mineralresorptionszustand auf die übermäßige Aktivität der Osteoklasten, Störungen im Osteoblasten/Osteoklasten-Gleichgewicht und/oder eine Infiltration mineralischer Gewebe von Neoplastenzellen zurückgeführt. Der Mineralresorptionszustand kann jedoch auch durch Aktivitäten anderer Zellenarten alleine oder in Kombination beeinflußt werden (vgl. G.R.Mindy und Mitarbeiter, "Direct Resorption of Bone by Human Monocytes11, Science 196, 1109-1111 (1977); J.N.M.Heersche, "The Mechanism of Osteoclastic Bone Resorption: A New Hypothesis". Proceedings, Mechanism of Localized Bone Loss, Herausgeber Horton, Tarpley and Davis, Special Supplement to Calcified Tissue Abstracts, Seiten 437-438 (1978), und
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S.L. Teitelbaum und Mitarbeiter, "Contact-Mediated Bone Resorption by Human Monocytes in Vitro", Proceedings, Mechanism of Localized Bone Loss, Herausgeber Horton, Tarpley und Davis, Special Supplement to Calcified Tissue Abstracts, Seite 443 (1978)). Folglich kann ein Mineralre sorptionszustand aufgrund der verschiedensten durch Zellen beeinflußten Vorgänge eintreten und zu einem Verlust von Knochen- oder Zahngewebe führen.
Zur Behandlung oder Verhinderung von Osteoporose gibt es zahlreiche antiosteoporotische Mittel. Solche Mittel sind beispielsweise anabolische Steroide, die verschiedensten phosphorhaltigen Mittel, Vitamin D und verwandte Substanzen, östrogene Steroide und Calcitonin. Auch bestimmte aromatische Carbonsäuren wurden als brauchbare antiosteoporotische Mittel beschrieben (vgl. US-PSen 4 125 621 und 4 101 668).
Es gibt auch bereits die verschiedensten Verfahren zur Bewertung der Wirksamkeit antiosteoporotischer Mittel. Gemäß einem Vorschlag läßt sich die Wirksamkeit irgendeines antiosteoporotischen Mittels durch Bestimmen des Einflusses des betreffenden Mittels auf die Bildung von zyklischem AMP unter Verwendung isolierter Knochenzellen als Testmedium bestimmen (vgl. Rodan und Mitarbeiter in "J.B.C." 429, 306 (1974) und Rodan und Mitarbeiter in "Science" 189, 467 (1975) sowie US-PS 4 125 621, Beispiel 1).
Ein wirksames Verfahren zur Bestimmung der Inhibierung von Mineralresorptionszuständen durch chemische Mittel wird von J.E.Horten und Mitarbeitern in "Inhibition of In Vitro Bone Resorption by a Cartilage-Derived Anticollagenase Factor» in der Zeitschrift "Science" 199, 1342-1345
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(24. März 1978) beschrieben. Das von Horton und Mitarbeitern beschriebene Verfahren ermittelt die Fähigkeit einer chemischen Verbindung zur Blockade des Osteoklastenaktivierungsfaktors, von Prostaglandin und der durch Nebenschilddrüsen-
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hormon stimulierten ^Ca-Freisetzung aus fötalen Rattenknochen in vitro. Die Beziehung zwischen der Aktivität der Osteoklasten bei der Khochenresorption und der Beschleunigung von durch Nebenschilddrüsenhormonstimulierung induzierten Knochenresorptionszuständen, sowohl in vivo als auch in vitro, ist bekannt (vgl. H.Rasmussen und Mitarbeiter, "The Physiologie and Cellular Basis of Metabolie Bone Disease", Verlag Williams & Williams, Baltimore, 1974, Seiten 144-154).
Die von Horton vorgeschlagene Technik zur Ermittlung der Inhibierung von Mineralresorptionszuständen bedient sich der von L.G. Raisz und Mitarbeitern in "Endocrinology" 85, 446 (1969) beschriebenen Knochenkulturtechniken. Zu diesem Zweck werden paarweise^ Stücke der Speiche und Elle von 19 Tage alten Rattenföten durch Beimpfen der Mutter
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mit ^Ca am Tag vor Anlage der Kultur radioaktiv markiert. Danach werden die Stücke in dem beschriebenen Medium mit gegebenenfalls der zu testenden chemischen Verbindung und/ oder einem die Knochenresorption stimulierenden Mittel, wie Nebenschilddrüsenhormon, gezüchtet. Eine Mineralresorption des Skelettgefüges wird durch Zusatz von Nebenschilddrüsenhormon/ml, in typischer Weise 2,5 IU alle 48 h stimuliert. Die Kulturen werden 120 bis 144 h erhalten, wobei das Medium alle 48 h gewechselt wird. Die pro-
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zentuale ^Ca-FreiSetzung aus den Knochen in das Kulturmedium dient als Maß für die Knochenresorption. Den Grad der Mineralresorption ermittelt man durch Flüssigskintillationsspektrometrie durch Zählung der pro min im KuIturmedium vorhandenen "Oa-Radioaktivität.
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Bei den erfindungsgemäß im Rahmen einer neuen Indikation eingesetzten bekannten Verbindungen handelt es sich um antiallergische Mittel, insbesondere Dinatriumchromoglycat, Antiallergisch wirkende biologisch Analoge zu Dinatriumchromoglycat sind antiallergische Bischromone, die mit Dinatriumchromoglycat verwandt sind (vgl. US-PS 3 419 578,
3 519 652, 3 673 218 und 4 046 910).
Eine weitere Klasse von antiallergisch wirksamen biologischen Analogen von Dinatriumchromoglycat sind die antiallergisch wirksamen Benzopyrane, insbesondere die aus den US-PSen 4 159 273, 3 786 071, 3 952 104 und 4 055 bekannten Verbindungen. Besonders erwähnt sei von diesen Verbindungen Proxicromil (FPL 57 787), nämlich 6,7,8,9-Tetrahydro-5'-hydroxy-4-oxo-i0-propyl-4H-naphtho[2,3-6 ]-pyran-2-carbonsäure entsprechend Beispiel 8 der US-PS
4 159 273.
Als weitere Klasse von antiallergisch wirksamen biologischen Analogen von Dinatriumchromoglycat werden die aus den US-PSen 3 993 679, 4 159 278, 4 095 028, 4 089 973, 4 011 337, 4 091 011, 3 972 911, 4 067 995, 3 980 660, 4 044 148, 3 982 006,' 4 061 791, 4 017 538, 4 119 783, 4 113 880, 4 128 660, 4 150 140, 3 966 965, 3 963 660, 4 038 398, 3 987 192, 3 852 324, 3 368 541 und 3 836 164 bekannten, antiallergisch wirksamen Oxamsäuren und deren Derivate genannt. Ein besonders wichtiges antiallergisch wirksames Oxamat ist Lodoxamid, nämlich N,N'-(2-Chlor-5-cyano-m-phenylen)-dioxamsäure als Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz.(THAM-SaIz).
Dinatriumchromoglycat und seine antiallergisch wirksamen biologischen Analogen sowie deren antiallergische Wirksamkeit sind bekannt (vgl. die genannten US-PSen). Weiter-
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hin sind zahlreiche antiosteoporotische Mittel bekannt (vgl. insbesondere US-PSen 4 125 612 und 4 101 663).
Obwohl Dinatriumchromoglycat eine Mastzellendegranulation im Zahnfleisch von Affen inhibieren soll, zeigt das Dinatriumchromoglycat offensichtlich keinerlei nachweisbaren Einfluß auf die Entzündung des Zahnfleisches bei Affen (vgl. K.Nuki und Mitarbeiter, "The Inhibition of Mast Cell Degranulation in Monkey Gingiva by Disodium Cromoglycate" in "J. Periodontal. Res.", 10, 282-287 (1975) und die darin zitierten Literaturstellen, insbesondere P.Goldhaber, "Heparin Enhancement of Factors Stimulating Bone Resorption in Tissue Culture", in "Science" 147, 407-408 (I965),und S. Shapiro und Mitarbeiter, "Mass Cell Population in Gingiva Affected by Chronic Destructive Periodontal Disease" in "Periodontics", 40, 276-278 (1969)).
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Dinatriumchromoglycat oder eines biologisch aktiven Analogen zu Dinatriumchromoglycat in wirksamer Menge zur Hemmung oder Verhinderung eines pathologischen Mineralresorptionszustande bei einen solchen Zustand aufweisenden oder für einen solchen Zustand anfälligen Säugetieren oder Menschen (durch systemische Verabreichung des betreffenden Mittels).
Zur Verhinderung oder Behandlung solcher pathologischer Mineralresorptionszustände können erfindungsgemäß Dinatriumchromoglycat oder dessen biologisch Analogen zusammen mit bekannten antiosteoporotischen Mitteln, z.B. anabolischen Steroiden, östrogenen Steroiden, Vitamin D und seinen Metaboliten, phosphorhaltigen Verbindungen, anorganische Fluoride enthaltenden Mitteln, Calciumsalzen und Calcitonin, verwendet werden.
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Werden entzündliche Erkrankungen mit entzündungshemmenden oder -widrigen Steroiden behandelt, so können erfindungsgemäß durch Mitverwendung einer zur Verhinderung oder Hemmung von durch das jeweilige entzündungshemmende oder -widrige Steroid hervorgerufenen pathologischen Mineralresorptionszust&nden ausreichenden Menge Dinatriumchromoglycat bzw. eines biologischen Analogen desselben mit pathologischen Mineralresorptionszuständen entgegengerichteter Wirkung die auf die Verabreichung des jeweiligen Steroids zurückzuführenden pathologischen Mineralresorptionszustände bekämpft werden.
Erfindungsgemäß werden dem Fachmann Arzneimittel zur Verhinderung oder Behandlung pathologischer Mineralresorptionszustände in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit mit mindestens einem bekannten antiosteoporotischen Mittel in Form eines anabolischen Steroids, eines östrogenen Steroids, von Vitamin D oder seinen Metaboliten, einem phosphorhaltigen Mittel, einem anorganisches Fluorid enthaltenden Mittel, Calciumsalzen und Calcitonin und darüber hinaus einer wirksamen Menge Dinatriumchromoglycat oder eines gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksamen biologischen Analogen hierzu an die Hand gegeben.
Weiterhin erhält der Fachmann erfindungsgemäß ein Arzneimittel zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit mit einem entzündungshemmenden oder -widrigen Steroid und zusätzlich Dinatriumchromoglycat oder eines gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksamen biologischen Analogen hierzu in einer zur Verhinderung oder Hemmung von auf die Verabreichung des betreffenden entzündungshemmenden oder -widrigen Steroids zurückzuführenden pathologischen
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Mineralresorptionssuständsxi ausreichenden Menge.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Zahnputzmittel gegen pathologische Mineralresorptionszustände im Zahnbereich oder Erkrankungen im Zahnwurzelbereich, die (bei üblicher Applikation im Mundbereich) in einem gegebenen Volumen so viel Dinatriumchromog lycat oder eines gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksamen biologischen Analogen desselben enthält, daß im Zahnbereich auftretende oder auf die Zahnwurzelhauterkrankung zurückzuführende pathologische Mineralresorptionszustände wirksam gehemmt oder verhindert werden.
Das erfindungsgemäße Zahnpflegemittel der beschriebenen Art kann auch die Form eines Mundwassers aufweisen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Tierfutter zur Verfütterung an Säugetiere, die an pathologischen Mineralresorptionszuständen leiden oder dafür anfällig sind, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es Dinatriumchromoglycat oder ein gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksames biologisches Analoges desselben in einer solchen Konzentration enthält, daß bei Verfütterung einer bestimmten Menge in gegebenen Intervallen der jeweilige pathologische Mineralresorptionszustand während des betreffenden Intervalls gehemmt oder verhindert wird.
Das erfindungsgemäße Futtermittel kann auch aus einer den betreffenden Wirkstoff enthaltenden Futtermittelvormischung zubereitet werden, wobei bezüglich des Wirkstoffs im Hinblick auf seine wirksame Konzentration auf das Verdünnungsverhältnis (mit sonstigen Futtermittelbestandteilen und dergleichen) zu achten ist.
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Die erfindungsgemäß aufgezeigte weitere Indikation für Dinatriumchromoclycat und dessen biologische Analogen gilt für Tiere ganz allgemein, insbesondere Säugetiere und (wertvolle) Haustiere, wie Rinder, Pferde, Kaninchen und Katzen, Hühner, Truthühner, Gänse, Enten und dergl., vorzugsweise Menschen.
Erfindungsgemäß lassen sich Dinatriumchromoglycat und dessen biologische. Analogen zur Hemmung oder Prophylaxe pathologischer Mineralresorptionszustände verwenden. Die Durchführung einer korrekten medizinischen Therapie erfordert, daß das gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksame Mittel prophylaktisch lediglich in Fällen zum Einsatz gelangt, in denen das zu behandelnde Tier bzw. der zu behandelnde Patient für das Auftreten pathologischer Mineralresorptionszuetände besonders anfällig ist. Die Bedingungen und Umstände, die für den Durchschnittszahnarzt, -arzt oder -tierarzt eine erhöhte Anfälligkeit ohne weiteres nahelegen, sind:
1. eine langdauernde Therapie mit entzündungshemmenden oder -widrigen Steroiden in hoher Dosierung;
2. Entfernung der Eierstöcke und Gebärmutter;
3. Menopause;
4. hohes Alter;
5. hemmende, reparierende und/oder korrigierende chirurgische Operationen, bei denen erkranktes, deformiertes und/oder transplantiertes mineralisiertes Gewebe beteiligt ist;
6. Raumfahrten über längere Zeit hinweg unter verminderter Schwerkraft;
7. Nierendialyse und
8. eine Diagnose einer Erkrankung oder eines Zustande, bei
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der bzw. dem ein pathologischer Mineralresorptionszustand eine mögliche Folge ist, z.B. eine Erkrankung der Zahnwurzelhaut.
Beim prophylaktischen Gebrauch der genannten Mittel gegen pathologische Mineralresorptionszustände wird die zu ihrer Verhinderung wirksame Dosis in der später für den therapeutischen Gebrauch noch diskutierten Weise entsprechend dem Ansprechen des Jeweiligen Patienten oder Tieres ermittelt. In der Regel liegt sie etwas unterhalb der zur Behandlung pathologischer Mineralresorptionszustände erforderlichen Dosis.
Ein erfindungsgemäß gehemmter oder verhinderter pathologischer Mineralresorptionszustand umfaßt die verschiedensten Erscheinungsformen oder -bilder der beschriebenen Art, bei denen die langdauernden Wirkungen auf das Tier bzw. den Menschen ungünstig sind und die von einem direkten oder indirekten pathologischen Ablauf begleitet werden.
Pathologische Mineralresorptionszustände treten in der Zahnmedizin, Humanmedizin oder Veterinärmedizin nicht selten auf, so daß sie ohne Schwierigkeiten von Durchschnittszahnärzten, -ärzten oder -tierärzten diagnostiziert werden können.
Die Dosiervorschrift für die erfindungsgemäß verwendeten Mittel gegen pathologische Mineralresorptionszustände hängt von den verschiedensten Faktoren, z.B. der Art, dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und dem medizinischen Zustand des Tiers oder Patienten, der Schwere des pathologischen Mineralresorptionszustands und seiner Dauer und dem Jeweils verabreichten Mittel (Dinatriumchromoglycat bzw. dem gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksamen biologischen Analogen desselben) ab. Ein Durch-
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schnittsarzt, -zahnarzt oder -tierar2t kann ohne Schwierigkeiten nach seiner Diagnose eines pathologischen Mineralresorptionszustands die zur Hemmung des Fortschreitens dieses Zustande wirksame Menge an dem erfindungsgemäß einsetzbaren Mittel gegen pathologische Mineralresorptionszustände ermitteln und verordnen. Hierbei wird der Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt in der Regel mit relativ niedriger Dosierung beginnen und diese dann bis zum Erreichen eines maximalen Ansprechens erhöhen. Ein solches Ansprechen ist erreicht, wenn die Entmineralisierung zu sinken beginnt oder später praktisch vollständig aufhört oder wenn sie auf einem weit erniedrigten Mindestwert bleibt.
Bei den erfindungsgemäß einsetzbaren Mitteln gegen pathologische Mineralresorptionszustände handelt es sich um die verschiedensten bekannten antiallergenen Mittel auf der Basis von Dinatriumchromoclycat und seiner biologisch Analogen.Solche Mittel sind beispielsweise Dinatriumchromoclycat, andere antiallergen wirksame Bischromone, antiallergen wirksame Benzopyrane und antiallergen wirksame Oxamsäuren und deren Derivate (Oxamate).
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Wenn als Mittel gegen pathologische Mineralresorptionszustände Dinatriumchromoglycat verwendet wird, wird es vorzugsweise durch Einblasen in einer Dosis von 5 bis 20 mg pro Patient pro Dosis oder in einer äquivalenten parenteral en Dosis verabreicht. Die betreffende Verbindung ist bei oraler Gabe gegen pathologische Mineralresorptionszustände nicht wirksam. Wenn die Dosierung beim Einblasen merklich höher ist als 20 mg/Patient, muß die systemische Toxizität des Dinatriumchromoglycats sorgfältig in Erwägung gezogen werden. Die weitere Dosierung ergibt sich dann aus einer Abwägung der Vorteile des Mittels in Beziehung zu irgendwelchen einschlägigen toxischen Erschei-
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nungen. Andere, gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksame Bischromone als Dinatriumchromoglycat werden vorzugsweise durch Einblasung bzw. Insufflation verabreicht. Die der angegebenen Dinatriumchromoglycat-Dose äquivalente wirksame Dosierung ergibt sich aus üblichen Versuchen (vgl0 US-PS 4 046 910, worin Verfahren beschrieben sind, nach denen sich für die verschiedenen, gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksamen Bischromone, die relativen Stärkewerte und folglich die relative Dosierung bestimmen lassen).
Die Anfangsdosis bei gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksamen Oxamaten oder Benzopyranen beträgt bei oraler Verabreichung 0,1 bis 100 mg pro Patient pro Dosis. Wenn orale Dosen in einer Höhe von etwa 100 mg pro Patient pro Dosis verabreicht werden, müssen die systemische Toxizität des jeweiligen Oxamats bzw. Benzopyrans sorgfältig ermittelt und die Folgedosen durch Abwägen der Vorteile des Mittels in Beziehung zu irgendwelchen toxischen Erscheinungen bestimmt werden. Die wirksamen Dosen für gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksamen Oxamaten bzw. Benzopyranen ergeben sich aus üblichen Versuchen (vgl. US-PS 4 046 910, worin Verfahren beschrieben sind, aus denen sich im Rahmen üblicher Tierversuche, z.B. Ratten-PCA, die relativen Stärkewerte und folglich die relativen Dosierungen für die verwendeten Verbindungen ermitteln lassen).
Um die erfindungsgemäß erzielbaren positiven Ergebnisse voll ausschöpfen zu können, muß - wie bereits angedeutet eine Verabreichungsroute gewählt werden, die eine systemische Wirkung gestattet. Besonders bevorzugt werden topische Verabreichungen, wobei sich nach der Absorption lokalisierte Wirkungen erzielen lassen. So werden bei der Behandlung von pathologischen Mineralresorptionszuständen als
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Sekundärerkrankungen oder als Ergebnis von Zahnwurzelhauterkrankungen oral zu verabreichende Flüssigkeiten, z.B. Mundwässer, oder Gele oder viskose fließfähige Massen, z.B. Zahnpasten und Zahngele, bevorzugt als Träger verwendet.
Bei gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksamen biologischen Analogen zu Dinatriumchromoglycat, von denen bekannt ist, daß sie oral wirksam sind, wird der orale Verabreichungsweg bevorzugt.
Parenterale Verabreichungswege liefern, wie bestimmt, bei einer geeigneten äquivalenten Dosierung die gewünschte Aktivität. Die erfindungsgemäß einsetzbaren Mittel können somit intravenös injiziert oder infundiert oder subkutan injiziert werden. Ungeachtet der jeweils gewählten Verabreichungsroute wird das gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksame Mittel in üblicher bekannter Weise zu einem Arzneimittel konfektioniert.
Wenn Pulver, Pasten oder Gele benötigt werden, wird das gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksame Mittel der beschriebenen Art in ein übliches Zahnpflegemittel eingearbeitet. Im Falle einer parenteralen Verabreichung werden unter Verwendung der betreffenden Mittel in üblicher bekannter Weise sterile Lösungen zu Injektions- oder Infusionszwecken zubereitet.
Die verschiedenen carboxylgruppenhaltigen Mittel gegen pathologische Mineralresorptionszustände werden in beliebigen üblichen pharmazeutisch akzeptablen Formen zum Einsatz gebracht. So können diese Mittel üblicherweise in Form der freien Säuren und in Ester- oder Salzform zum Einsatz gelangen.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung gelangen die erfindungsgemäß gegen pathologische Mineralresorptionszustände einsetzbaren Mittel in Form von Dinatriumchromoglycat oder von dessen biologischen Analogen zusätzlich im Rahmen üblicher Therapieformen für pathologische Mineraresorptionszustände zum Einsatz. Solche übliche Therapieformen sind beispielsweise die verschiedensten chemischen Therapiemaßnahmen, wie sie in der US-PS 4 125 621 beschrieben sind. Bei Durchführung solcher Kombinationstherapien erreicht man häufig eine ausreichende Wirkung gegen pathologische Mineralresorptionszustände bei reduzierter wirksamer Dosis an dem erfindungsgemäß einsetzbaren Mittel gegen pathologische Mineralresorptionszustände.
Bei dieser Ausführungsform der Erfindung werden dem Fachmann neue Arzneimittel zur Therapie gegen pathologische Mineralresorptionszustände an die Hand gegeben. Die neuen Arzneimittel bestehen aus Kombinatinnen von zwei oder mehreren aktiven Mitteln, von denen das eine das erfindungsgemäß einsetzbare Mittel ist und das zweite und weitere Mittel aus (einem) bekannten Mittel(n) zur Behandlung von Osteoporose und osteoporotischen Erscheinungen besteht (bestehen). Solche bisher bekannten antiosteoporotischen Mittel sind beispielsweise anabolischen Steroide, östrogene Steroide, Calciumsalze, anorganische Fluoride und Calcitonin aus den verschiedensten Quellen. Derartige neue Arzneimittel werden zweckmäßigerweise zur Hemmung von pathologischen Mineralresorptionszuständen zum Einsatz gebracht. Oftmals läßt sich hierbei die Dosierung der erfindungsgemäß einsetzbaren Mittel gegen pathologische Mineralresorptionszustände gegenüber ihrer alleinigen Verwendung zur Hemmung oder Verhinderung der betreffenden Zustände verringern.
In diesen neuen Arzneimitteln wird das erfindungsgemäß ein-
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setzbare Mittel gegen pathologische Mineralresorptionszustände pro Dosiseinheit in einer Menge entsprechend der mindestens 50%igen Menge an dem betreffenden Mittel bei alleiniger Verwendung zum Einsatz gebracht. Die anderen üblichen darin enthaltenen Mittel gegen pathologische Mineralresorptionszustände gelangen in zur Behandlung von Osteoporose üblicher bekannter Menge zum Einsatz.
Erfindungsgemäß werden ferner dem Fachmann neue Arzneimittel mit den erfindungsgemäß einsetzbaren Mitteln gegen pathologische Mineralresorptionszustände an die Hand gegeben, die als Ergebnis der topischen Aktivität dieser Mittel bei der Behandlung dentaler pathologischer Mineralresorptionszustände überaus bequem einsetzbar sind. Die neuen Zahnpflegemittel und Mundwasser enthalten neben den erfindungsgemäß einsetzbaren Mitteln gegen pathologische Mineralresorptionszustände übliche Bestandteile.
Die Zahnpflegemittel enthalten so viel an dem erfindungsgemäß einsetzbaren Mittel gegen pathologische Mineralresorptionszustände, daß bei Applikation einer gegebenen Menge des Zahnpflegemittels auf die Zähne und das Zahnfleisch der gewünschte .,Effekt gegen pathologische Mineralresorptionszustände erreicht wird. Solche Zahnpflegemittel werden in üblicher bekannter Weise zubereitet. Sie bestehen insbesondere aus Kombinationen der erfindungsgemäß einsetzbaren Mittel gegen pathologische Mineralresorptionszustände und üblichen Zahnputzmitteln, z.B. handelsüblichen Zahnpasten, Zahngelen oder Zahnpulvern. Derartige Zahnputzmittel eignen sich besonders zur topischen Behandlung von pathologischen Mineralresorptionszuständen als sekundären Zuständen zu Zahnwurzelerkrankungen.
In ähnlicher Weise betrifft die Erfindung weitere orale Mit-
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tel mit den erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen gegen pathologische Mineralresorptionszustände in zu Mundspülzwecken geeigneten Lösungen. Bei solchen Mitteln sind die erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen gegen pathologische Zahnresorptionszustände in üblichen Mundwässern in einer solchen Konzentration enthalten, daß ein gegebenes Volumen des Mundwassers eine zur Herbeiführung der gewünschten Wirkung gegen pathologische Mineralresorptionszustände beim Kontakt mit dem Mundhöhlengewebe ausreichende Menge des Wirkstoffs enthält.
Schließlich betrifft die Erfindung auch noch neue Mittel mit bekannten entzündungshemmenden oder -widrigen Steroiden. Diese Kombinationspräparate stellen bevorzugte Träger zur Behandlung mit entzündungshemmenden oder -widrigen Steroiden dar und enthalten zusammen mit einer Standardmenge des Steroids eine wirksame Menge der erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen gegen pathologische Mineralresorptionszustände .
Die beschriebenen neuen Arzneimittel werden vorzugsweise in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zur Verfügung gestellt. In dieser Form enthalten die Arzneimittel eine für eine Einzeldosis oder eine gegebene Dosierreihe über ein gegebenes Zeitintervall erforderliche Menge an dem Jeweiligen pharmakologisehen Wirkstoff. Zur Kombinationstherapie können solche Einheitsdosen oder Dosiereinheiten aus einer einzigen pharmazeutischen Dosis mit beiden Mitteln oder paarig oder in sonstiger Weise zugeordneten einzelnen Untereinheiten mit oder aus den getrennten Wirkstoffen bestehen. Die neuen Arzneimittel können in Packungen mit einer Anzahl von Untereinheiten, die zur Verabreichung über eine längere Zeit hinweg in bestimmter Weise angeordnet sind, vertrieben werden. So können bei-
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spielsweise gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung die neuen Arzneimittel einzelne Untereinheiten
mit geringeren oder größeren Mengen an den erfindungsgemäß einsetzbaren Mitteln gegen pathologische Mineralresorptionszustände für den Therapiebeginn und schrittweise steigenden oder sinkenden Mengen an den erfindungsgemäß einsetzbaren
Mitteln gegen pathologische Mineralresorptionszustände für die Weiterführung der Therapie umfassen.
Die oral wirksame, erfindungsgemäß gegen pathologische
Mineralresorptionszustände einsetzbaren Verbindungen auf
der Basis von Dinatriumchromoglycat oder seiner biologisch Analogen können auch in Futtermitteln oder Futtermittelvormischungen untergebracht werden. Die Wirkstoffmenge muß in einem Futtermittel so groß sein, daß unter Beachtung der
üblichen Futtermittelvorschriften der gewünschte Effekt
gegen pathologische Mineralresorptionszustände erreicht
wird. Solche Futtermittel und Futtermittelvormischungen
werden in üblicher bekannter Weise hergestellt. Sie eignen sich insbesondere zur Behandlung von Tieren, bei denen
pathologische Mineralresorptionszustände den wirtschaftlichen Wert der Tiere beeinträchtigen. Beispiele für pathologische Mineralresorptionszustände, die den wirtschaftlichen Wert von Tieren beeinträchtigen, sind Zahnwurzelhauterkrankungen bei Schafen und Pferden, Milchfieber bei
laktierenden Rindern und Knochenerkrankungen bei eierlegendem Geflügel.
Durch die erfindungsgemäße Verwendung der für ein anderes
und weitabliegendes Indikationsgebiet bekannten Verbindungen der genannten Art lassen sich durch systemische Verabreichung an Säugetiere und Menschen pathologische Mineralresorptionszustände wirksam hemmen oder bekämpfen.
Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare Mittel gegen
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pathologische Mineralresorptionszustände sind Verbindungen der Formel:
COOH
worin bedeuten:
R1, R2, R-X, R^, Rc und Rg1 die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogen-, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen kurzkettigen Alkyl-, vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Hydroxyrest oder einen kurzkettigen Alkoxy-, vorzugsweise einen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) und
X einen gerad- oder verzweigtkettigen Polymethylenrest mit 3 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formeln -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CO-CH2-, -CH2-(O-Ph)-CH2, mit o-Ph gleich einem 1,2-Phenylenrest, -CH2-C(CH2Oh)(CH2CI)-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2 oder -CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-Ch(OH)-CH2-, sowie deren Salze, Ester und Amide.
Erfindungsgemäß werden als gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksame Bischromone Dinatriumchromo- -gLycat und die verschiedensten sonstigen Salz- und Esterformen desselben bevorzugt (vgl. US-PS 3 419 578).
Erfindungsgemäß als gegen pathologische Mineralresorptions-
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zustände wirksame Oxamate bevorzugt werden die Oxanilsäurederivate der Formel II und die Phenylendioxamderivate der Formel III
0 0
Il Il
NH-C—C-R1
II
0 0
il Ii
R1-C—C-NH
0 0
III
worin bedeuten: ,
einer der Reste R2, R,, R^, R5 und Rg ein Wasserstoffatom oder einen Cyanorest,
ein zweiter und ein dritter der Reste R2, R,, R^, R5 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, z.B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Nitro-, Amino-, Alkyl-, vorzugsweise Alkyl- mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy-9 Alkoxy-, vorzugsweise Alkoxy- mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Trifluormethylrest und
die restlichen Reste R2, R,, R^, R- und Rg Wasserstoffatome.
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Zusammenfassend bietet die Erfindung eine überraschende und höchst unerwartete Möglichkeit zur Verwendung von auf einem weitabliegenden Indikationsgebiet bekannten und bereits verwendeten Verbindungen auf einem neuen Indikationsgebiet.
Das folgende Beispiel zeigt die hervorragende Wirkung der erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen auf Dinatriumchromoglycatbasis zur Hemmung oder Bekämpfung von pathologischen Mineralresorptionszuständen.
Beispiel
Die Inhibierung einer Knochenresorption in vitro wird durch die Blockierung der durch Nebenschilddrüsenhormon stimulierten Ca-Freigabe aus fötalen Rattenknochen durch Lodoxamid, d.h. N,N'-(2-Chlor-5-cyano-m-phenylen)-dioxamsäure in Form ihres Bis-tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes bestimmt.
Die Aktivität des Lodoxamids gegen pathologische Mineralresorptionszustände wird gemäß dem von J.E.Horton und Mitarbeitern in "Science" 199, 1342-1345 (1978) beschriebenen Verfahren getestet. Es werden folgende Versuche durchgeführt:
A) Es werden Tests, deren Ergebnisse in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt sind, mit Medien mit oder ohne Nebenschilddrüsenhormon (2 μg/ml)-Stimulierung (Spalte 1 von Tabelle I) und mit oder ohne Oxamat (250 μg/ml) (Spalte 2 von Tabelle I) durchgeführt. Danach werden die Mengen an freigegebenem radioaktivem Calcium (prozentuale mittlere Freigabemenge) für die ersten 48 h (Spalte 3-A von Tabelle I) und für die
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Stunden 49 bis 120 (Spalte 3-B von Tabelle I) aufgezeichnet. Die Ergebnisse der Tabelle I zeigen, daß das Oxamat eine statistisch signifikante Erniedrigung der Freigabe an radioaktivem Calcium über die Zeitdauer des Vorhandenseins des Oxamats induziert. Die Ergebnisse belegen somit die Wirksamkeit des Oxamats als Mittel gegen pathologische Mineralresorptionszustände.
B) Ein weiterer Versuch belegt die Inhibierung der Freigabe von radioaktivem Calcium durch das Oxamat in dosisabhängiger Weise. Die Spalte 1 der Tabelle II enthält Angaben über die verschiedenen Konzentrationen ^g/ml) des Oxamats. Die Spalte 2 der Tabelle II enthält Angaben über Blindwerte bezüglich der Freigabe an radioaktivem Calcium während 120 h (mittlere prozentuale Freigabe). Die Spalte 3 enthält Angaben über die Freigabe an radioaktivem Calcium unter Stimulierung durch Nebenschilddrüsenhormon (2 μg/ml) bei Anwesenheit von Oxamat. Die Ergebnisse der Tabelle II zeigen, daß das Oxamat eine dosisabhängige Senkung der Freigabe an radioaktivem Calcium bewirkt.
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TABELLE I 1 2 3 B
49-120 h
Stimulierungsmittel Dauer des Vor
handenseins
des Oxamatε
in h		 Prozentuale mitt
lere Freigabe von		 3,63
41,49
A
0-48 h		 1,99
26,98
ohne
Nebenschilddrü s enhormon		 0-48 11,64
29,04		 3,82
37,64
ohne
Nebenschilddrüsenhormon		 49 - 120 8,95
36,77
ohne
Nebenschilddrüsenhormon		 ohne 10,03
37,93
TABELLE II 3 42,64
1 2 45
Mittlere prozentuale Freigabe an Ca		 40,86
Oxamat in μβ/ναί Blindversuch mit Oxamat und Ne-
(ohne Oxamat oder benschilddrüsen-
Nebenschilddrüsen- hormon
hormon)		 53,87
7,11 64,31
250 8,62 74,51
100 8,50 77,44
50 9,89
10 9,05
1 8,71
ohne
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Claims (1)

  1. Henkel, Kern, Feiler &HänzeI Feten tan walte
    Registered Representatives
    before the
    European Patent Office
    MöhlstraBe37 D-8000 München 80
    THE UPJOHN COMPANY, Tel · 089/982085-87 Kalamazoo, Mich., V.St.A. ^a Telex:0529802hnkld Telegramme: ellipsoid
    John Edward Horton ■ TUC 370 9-1
    Wilmont Street
    Framingham, Mass., V.St.A.
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verwendung von Dinatriumchromoglycat oder einem gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksamen biologischen Analogen desselben in systemischer Verabreichung einer zur wirksamen Behandlung oder Verhinderung pathologischer Mineralresorptionszustände wirksamen Menge bei der Hemmung oder Verhinderung pathologischer Mineralresorptionszustände .
    2. Verwendung eines Mittels nach Anspruch 1 zusammen mit mindestens einem bekannten antiosteoporotischen Mittel in Form-eines anabolischen Steroids, eines östrogenen Steroids, von Vitamin D oder eines Metaboliten desselben, einer phosphorhaltigen Verbindung, eines anorganisches Fluorid enthaltenden Mittels, eines Calciumsalzes oder von Calcitonin.
    3. Verwendung eines entzündungshemmenden oder -widrigen Steroids gemeinsam mit Dinatriumchromoglycat oder einem gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksamen biologisch Analogen desselben in einer zur Verhinderung
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    oder Hemmung von auf Verabreichung des entzündungshemmenden oder -widrigen Steroids zurückzuführenden pathologischen Mineralresorptionszuständen wirksamen Menge bei der Behandlung entzündlicher Erkrankungen.
    4. In Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit vorliegendes Arzneimittel zur Verhinderung oder Behandlung pathologischer MineralresorptionszustSnde mit mindestens einem bekannten antiosteoporotischen Mittel in Form eines anabolischen Steroids, eines östrogenen Steroids, von Vitamin D oder eines Metaboliten desselben, eines phosphorhaltigen Mittels, eines anorganisches Fluorid enthaltenden Mittels, eines Calciumsalzes oder von Calcitonin, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich eine solche Menge Dinatriumchromoglycat und/oder eines gegen die pathologischen Mineralresorptionszustände wirksamen biologischen Analogen desselben enthält, daß sie zusammen mit der Menge an dem bzw. den bekannten antiosteoporotischen Mittel(n) eine zur Verhinderung oder Hemmung der betreffenden pathologischen Mineralresorptionszustände wirksame Einheitsdosis oder Dosiereinheit liefert.
    5. In Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit vorliegendes Arzneimittel zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen mit einem entzündungshemmenden oder -widrigen Steroid, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich eine solche Menge Dinatriumchromoglycat und/ oder eines gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksamen biologischen Analogen desselben enthält, daß dadurch eine wirksame Verhinderung oder Hemmung von auf die Verabreichung des entzündungshemmenden oder -widrigen Steroids zurückzuführenden pathologischen Mineratesprptioiiszustände gewährleistet wird.
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    6. Zahnputzmittel zur Verabreichung an Säugetiere oder Menschen, die an pathologischen Mineralresorptionszuständen im Zahnbereich oder an Zahnwurzelhauterkrankungen leiden oder für solche Erkrankungen anfällig sind, dadurch gekennzeichnet, daß es Dinatriumchromoglycat und/oder ein gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksames biologisches Analoges desselben in einer solchen Konzentration enthält, daß ein gegebenes Volumen (des Zahnpflegemittels) so viel Wirkstoff enthält, daß bei Applikation auf das Gewebe im Bereich der Mundhöhle eine wirksame Hemmung oder Verhinderung der pathologischen Mineralresorptionszustände im Zahnbereich oder der pathologischen Mineralresorptionszustände als Sekundärerscheinungen einer Zahnwurzelhauterkrankung gewährleistet ist.
    7. Mundwasser zur Verabreichung an Säugetiere oder Menschen, die an pathologischen Mineralresorptionszuständen im Zahnbereich oder an Zahnwurzelhauterkrankungen leiden oder für solche Erkrankungen anfällig sind, dadurch gekennzeichnet, daß es Dinatriumchromoglycat und/oder ein gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksames1 biologisches Analoges desselben in einer solchen Konzentration enthält, daß ein gegebenes Volumen (des Mundwassers) so viel Wirkstoff enthält, daß bei Applikation auf das Gewebe im Bereich der Mundhöhle eine wirksame Hemmung oder Verhinderung der pathologischen Mineralresorptionszustände im Zahnbereich oder der pathologischen Mineralresorptionszustände als Sekundärerscheinungen einer Zahnwurzelhauterkrankung gewährleistet ist.
    Θ. Tierfutter zur Verfütterung an Tiere, die an pathologischen Mineralresorptionszuständen leiden oder für das
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    Auftreten solcher Zusta-.de anfällig sind, dadurch gekennzeichnet, daß es Dinatriumchromoglycat oder ein gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksames biologisches Analoges desselben in einer solchen Konzentration enthält, daß bei Aufnahme einer bestimmten Futtermenge durch das Tier innerhalb gegebener Zeitintervalle eine zur Hemmung oder Verhinderung der pathologischen Mineralresorptionszustände während der gegebenen Zeiträume wirksame Menge Wirkstoff aufgenommen wird.
    9. Futtermittelvormischung zur Zubereitung von Tierfutter zur Verfütterung an Tiere, die an pathologischen Mineral resorptionszuständen leiden oder für das Auftreten solcher Zustände anfällig sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie so viel Dinatriumchromoglycat oder eine s gegen pathologische Mineralresorptionszustände wirksamen biologischen Analogen desselben enthält, daß nach Verdünnung der Futtervormischung mit Tierfutter in gegebenem Verhältnis die Menge an Wirkstoff in der durch das Tier über einen gegebenen Zeltraum hinweg aufgenommenen Futtermittelmenge ausreicht, um während dieses Zeitraums die pathologischen Mineralresorptionszustände wirksam zu hemmen oder zu verhindern.
    10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 von Dinatriumchromoglycat, Lodoxamid oder Proxicromil als Wirkstoff.
    11. Mittel nach einem der Ansprüche 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff Dinatriumchromoglycat, Lodoxamid oder Proxicromil enthält.
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