CN1879622A - 注射用米力农冻干粉及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用米力农冻干粉及其制备方法。其特征在于，包括活性成分米力农和pH调节剂；pH调节剂的含量为使冻干粉冻干前的溶液pH值达到2.5～3.0。采用本发明提供的冻干方法，所得冻干产品冻晶细小，复原时溶解快，制品内的成分均匀且稳定性好。

Description

注射用米力农冻干粉及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种米力农制剂，具体地涉及米力农冻干制剂及其制备方法。

背景技术

米力农化合物最早由Stering Drug公司发明，1987年其注射液首次在美国上市，商品名PRIMACOR^。其化学名称，2-甲基-6-氧-1，6-二氢-[3，4’双吡碇]-5甲睛，结构式为：

英文名：Milrinone For Injection

分子式：C₁₂H₉N₃O

分子量：211.22

米力农是磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农的同类药物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。但其作用较氨力农强10～30倍。耐受性较好。米力农正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞使心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。而与肾上腺素β₁受体或心肌细胞Na⁺、K⁺-ATP酶无关。其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉所致，从而可降低心脏前、后负荷，降低左心室充盈压，改善左室功能，增加心脏指数，但对平均动脉压和心率无明显影响。米力农的心血管效应与剂量有关，小剂量时主要表现为正性肌力作用，当剂量加大，逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时，其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。米力农对伴有传导阻滞的患者较安全。本品口服时不良反应较重，不宜长期应用。

临床用于适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。

米力农主要是用于治疗充血性心力衰竭、肺动脉高压、心脏术后低心排综合症及心肌病。国外米力农注射液主要有两种包装类型：1、无菌，单剂量瓶包装，规格分别为10，20，50ml三种，浓度都为1ml∶1mg，但在静注前需稀释。2、100ml和200ml聚乙烯输液袋包装。规格为含5％葡萄糖的米力农注射液，每1ml含200μg米力农。国内鲁南制药股份有限公司已生产了米力农注射液多年，商品名鲁南力康^，规格为5ml∶5mg，最新的批准文号是国药准字H10970051。此外，其还生产了米力农氯化钠注射液(100ml：米力农20mg与氯化钠0.86g)，国药准字H20030971；山东鲁南贝特制药有限公司生产了米力农葡萄糖注射液(100ml：米力农20mg与葡萄糖5.43g)，国药准字H20040681。

目前的因为米力农的用法用量：

注射用米力农可用适量生理盐水或葡萄糖稀释后：

静脉注射：负荷量25～75μg/kg5～10分钟缓慢静注，以后每分钟0.25～1.0μg/kg维持。每日最大剂量不超过1.13mg/kg。

口服：一次2.5～7.5mg，每日4次。

有负荷剂量和维持剂量之分，而且是根据体重来控制与输液速度的，所以不同的人群所需米力农的量不同；此外，虽然市场上已有米力农注射液(5ml∶5mg)，临用前可用葡萄糖或氯化钠稀释，但此品种水针的稳定性不如冻干粉针稳定。最后，米力农冻干用制剂既可用于糖尿病患者，也可用于非糖尿病患者。

所以开发一种既稳定复溶速度又快的冻干粉针剂具有临床上的深远意义。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种稳定的米力农冻干粉及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷，满足临床治疗的需要。

本发明所述的米力农冻干粉的组分包括活性成分米力农和pH调节剂；

pH调节剂的含量为使冻干粉冻干前的溶液pH值达到2.5～3.0；

pH调节剂选自重量浓度为1％～40％的乳酸或为重量浓度为0.1％～20％的氢氧化钠；

本发明提供的米力农冻干粉还可含有支撑剂。

支撑剂选自甘露醇、葡萄糖或蔗糖；

支撑剂与米力农的重量比为1∶1～1∶100，优选为1∶30～1∶50。

本发明所述的米力农冻干粉制备方法包括如下步骤：

将米力农溶于注射用水，加pH调节剂调pH值至2.5～3.0，再加入支撑剂，溶解，冷冻干燥，最好分三个阶段冷冻干燥：

预冻：把分装好的药品预冻，制品温度降至-35～-45℃后维持2～3小时；

升华阶段：干燥箱内真空度达到13.33Pa(0.1mmg柱)以下，加热到-12，维持2～3小时，以供给冰的升华所需热量；

二次升华阶段：每小时5～10℃的速度升温至30～34℃，维持3～5小时，即得。

采用本发明提供的冻干方法，所得冻干产品冻晶细小，复原时溶解快，制品内的成分均匀且稳定性好。

具体实施方式

                           实施例1～2

实例1.(1000支)

米力农             5g

甘露醇             50g

用乳酸或氢氧化钠调节pH至2.5

注射用水加至       1000ml

将米力农溶于750ml的注射用水，加乳酸或氢氧化钠调pH值至2.5，超声20min至完全溶解。再加入甘露醇，搅拌20min使充分溶解。加注射用水至全量。继以除菌滤器过滤，灌装于管制抗生素玻璃瓶，加塞装盘置冻干机中。预冻：把分装好的药品装入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度降至-40℃后维持2小时。升华阶段：干燥箱内真空度达到13.33Pa(0.1mmg柱)以下关闭冷冻机，通过隔板缓缓加热，将隔板适当加热到-12℃，维持2小时，以供给冰的升华所需热量。二次升华阶段：每小时10℃的速度升温至32℃左右，板温控制在32℃，维持4小时。真空压塞即得。

              实施例3～4(1000支)

米力农             20g

葡萄糖             600g

用乳酸或氢氧化钠调节pH至3.0

注射用水加至       6000ml

将处方量的米力农溶于4500ml的注射用水，加适量乳酸或氢氧化钠调pH值至3.0，超声20min至完全溶解。再加入葡萄糖，搅拌20min使充分溶解。加注射用水至全量。继以除菌滤器过滤，灌装于管制抗生素玻璃瓶，加塞装盘置冻干机中。预冻：把分装好的药品装入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度降至-40℃后维持3小时。升华阶段：干燥箱内真空度达到13.33Pa(0.1mmg柱)以下关闭冷冻机，通过隔板缓缓加热，将隔板适当加热到-12℃，维持3小时，以供给冰的升华所需热量。二次升华阶段：每小时5℃的速度升温至32℃左右，板温控制在32℃，维持5小时。真空压塞即得。

                   实施例5～6(1000支)

米力农                1g

甘露醇                40g

用乳酸或氢氧化钠调节pH至2.7

注射用水加至          400ml

将处方量的米力农溶于3/4体积的注射用水，加适量乳酸或氢氧化钠调pH值至2.7，超声20min至完全溶解。再加入甘露醇，搅拌20min使充分溶解。加注射用水至全量。继以除菌滤器过滤，灌装于管制抗生素玻璃瓶，加塞装盘置冻干机中。预冻：把分装好的药品装入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度降至-40后维持2小时。升华阶段：干燥箱内真空度达到13.33Pa(0.1mmg柱)以下关闭冷冻机，通过隔板缓缓加热，将隔板适当加热到-12℃，维持2小时，以供给冰的升华所需热量。二次升华阶段：每小时7℃的速度升温至32左右，板温控制在32℃，维持3小时。真空压塞即得。

                    实施例7～8(1000支)

米力农             100g

甘露醇             5000g

用乳酸或氢氧化钠调节pH至2.6

注射用水加至       10000ml

将处方量的米力农溶于3/4体积的注射用水，加适量乳酸或氢氧化钠调pH值至2.6，超声20min至完全溶解。再加入甘露醇，搅拌20min使充分溶解。加注射用水至全量。继以除菌滤器过滤，灌装于管制抗生素玻璃瓶，加塞装盘置冻干机中。预冻：把分装好的药品装入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度降至-40℃后维持2小时。升华阶段：干燥箱内真空度达到13.33Pa(0.1mmg柱)以下关闭冷冻机，通过隔板缓缓加热，将隔板适当加热到-12℃，维持2小时，以供给冰的升华所需热量。二次升华阶段：每小时6的速度升温至32℃左右，板温控制在32℃，维持3小时。真空压塞即得。

                  实施例9～10(1000支)

米力农              2g

甘露醇              200g

用乳酸或氢氧化钠调节pH至2.9

注射用水加至        2000ml

将处方量的米力农溶于3/4体积的注射用水，加适量乳酸或氢氧化钠调pH值至2.9，超声20min至完全溶解。再加入甘露醇，搅拌20min使充分溶解。加注射用水至全量。继以除菌滤器过滤，灌装于管制抗生素玻璃瓶，加塞装盘置冻干机中。预冻：把分装好的药品装入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度降至-40后维持2小时。升华阶段：干燥箱内真空度达到13.33Pa(0.1mmg柱)以下关闭冷冻机，通过隔板缓缓加热，将隔板适当加热到-12℃，维持2小时，以供给冰的升华所需热量。二次升华阶段：每小时9℃的速度升温至32左右，板温控制在32℃，维持3小时。真空压塞即得。

                     实施例11

配伍稳定性试验：

按实施例1制得的米力农粉针，将其分别与重量浓度为5％的葡萄糖注射液和重量浓度为0.9％的氯化钠配成不同的溶液，检测各项指标。

表1与5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液的配伍稳定性试验结果

配伍注射液	时间(小时)	外观	pH	澄明度	有关物质(％)	含量(％)
							5％葡萄糖注射液	0	无色澄明液体	3.43	合格	0.051	106.13
24	无色澄明液体	3.44	合格	0.037	105.54
						0.9％氯化钠注射液		0	无色澄明液体	3.42	合格	0.041	106.18
24	无色澄明液体	3.45	合格	0.039	106.24

结果表明，配伍无禁忌且溶解后溶液各项指标均合格。

                      实施例12

化学稳定性：

按实例1制得的米力农粉针，分别置于60℃和光照(4500lux)条件下，用HPLC考察0天，5天和10天的含量，比较如下：

影响因素	60℃			光照(4500lux)
							时间	0	5	10	0	5	10
米力农注射液平均值	100％	98.57％	98.03％	100％	98.72％	98.13％
							实施例1冻干粉针平均值	100％	99.56％	99.67％	100％	99.87％	99.43％
实施例5冻干粉针平均值	100％	99.84％	99.73％	100％	99.81％	99.56％

结果表明，米力农粉针比米力农注射液更稳定。

Claims (8)

1.一种注射用米力农冻干粉，其特征在于，包括活性成分米力农和pH调节剂；

pH调节剂的含量为使冻干粉冻干前的溶液pH值达到2.5～3.0。

2.根据权利要求1所述的注射用米力农冻干粉，其特征在于，pH调节剂选自重量浓度为1％～40％的乳酸或为重量浓度为0.1％～20％的氢氧化钠。

3.根据权利要求1或2所述的米力农冻干粉，其特征在于，还可含有支撑剂。

4.根据权利要求3所述的米力农冻干粉，其特征在于，支撑剂选自甘露醇、葡萄糖或蔗糖。

5.根据权利要求4所述的米力农冻干粉，其特征在于，支撑剂与米力农的重量比为1∶1～1∶100。

6.根据权利要求5所述的米力农冻干粉，其特征在于，支撑剂与米力农的重量比为1∶30～1∶50。

7.根据权利要求1～6任一项所述的米力农冻干粉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将米力农溶于注射用水，加pH调节剂调pH值至2.5～3.0，再加入支撑剂，溶解，冷冻干燥。

8.根据权利要求7所述的米力农冻干粉的制备方法，其特征在于，分三个阶段冷冻干燥：

预冻：把分装好的药品预冻，制品温度降至-35～-45℃后维持2～3小时；

升华阶段：干燥箱内真空度达到13.33Pa(0.1mmg柱)以下，加热到-12，维持2～3小时，以供给冰的升华所需热量；

二次升华阶段：每小时5～10℃的速度升温至30～34℃，维持3～5小时，即得。