CN102871971A - 一种维生素b6的冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种维生素B6的冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂由含有以下重量份成分的1000ml水溶液制成：维生素B650-200份；L-精氨酸5-10份；甘露醇10-20份，磷酸缓冲盐2-6份。采用本发明的组成即配比，最终制得的维生素B6冻干粉针符合国家药品标准要求。
Description
技术领域
本发明涉及维生素B6制剂领域，具体涉及维生素B6的冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
注射用维生素B6，英文名称：Vitamin B6for Injection，分子式：C8H11NO3·HCl，分子量：205.64。其成份：每瓶含维生素B60.1g，辅料为甘露醇、L-精氨酸、注射用水。性状：本品为白色或类白色疏松块状物。适应症是：维生素B6缺乏的预防和治疗，防治异烟肼中毒；也可用于妊娠、放射病及抗癌药所致的呕吐，脂溢性皮炎等；全胃肠道外营养及因摄入不足所致营养不良、进行性体重下降时维生素B6的补充；下列情况对维生素B6需要量增加：妊娠及哺乳期、甲状腺功能亢进、烧伤、长期慢性感染、发热、先天性代谢障碍病(胱硫醚尿症、高草酸盐症、高胱氨酸尿症、黄嘌呤尿症)、充血性心力衰竭、长期血液透析、吸收不良综合症伴肝胆系统疾病(如酒精中毒伴肝硬化)、肠道疾病(乳糜泻、热带口炎性肠炎、局限性肠炎、持续腹泻)、胃切除术后；新生儿遗传性维生素B6依赖综合征。
用法用量：临用前用注射用水溶解后肌内或静脉注射，1次50mg-100mg，1日1次。用于环丝氨酸中毒的解毒时，每日300mg或300mg以上。用于异烟肼中毒解毒时，每1g异烟肼给1g维生素B6静注，或遵医嘱。
制剂规格：本品为维生素B6加适宜冻干保护剂的无菌冻干品，每瓶含维生素B60.1g。
现有维生素B6冻干制剂的组成和生产工艺有：
1、组成有两个：
组成一：维生素B6；右旋糖酐20；注射用水。
组成二：维生素B610毫克，辅料为淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖、枸橼酸、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁。
2、制备方法：
组成一的制备方法包括以下步骤：
1)溶液配制：称取处方量右旋糖酐溶解于总配制量30％的注射用水中，用pH调节剂调节pH值2.5～4.0，(pH调节剂为5％NaOH溶液或5％的HCl溶液)，加处方量维生素B6搅拌溶解，加配制量0.05％的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用除菌滤器过滤后备用。
2)冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，预冻2小时至-42℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-3℃，保温9小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温4小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。
组成二的制备方法为：药液配制，灌装半加塞，冷冻干燥、压塞，轧盖，目检，包装。
现有工艺存在的以下问题：
1、维生素B6是一种水溶性维生素，遇光或碱易破坏，不耐高温。究其原因是维生素B6为一种含吡哆醇或吡哆醛或吡哆胺的B族维生素，在酸液中稳定，在碱液中易破坏，吡哆醇耐热，吡哆醛和吡哆胺不耐高温。由于维生素B6冻干制剂在生产过程中，先要配制成水溶液，再经过灌装到冷冻干燥结束前，维生素B6处于非干燥状态，产品质量不稳定。
2、在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在过滤脱炭的同时，维生素B6也有部分被吸附，从而使含量降低。
3、采用5％NaOH碱性溶液调节pH时，药液局部碱性浓度过高，维生素类药物稳定性受影响，易引起效价降低；且用5％HCl溶液或5％NaOH溶液为pH调节剂，药液pH值与产品冻干后再复溶的pH值差别较大。
4、同时在冷冻干燥过程中冻干时间超过22小时，冻干时间越长，维生素B6处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，能耗越大，生产成本越高。
5、维生素B6冻干制剂在贮存过程中，维生素B6含量降低明显，有效期内含量降低达到6.0％以上，且出现澄清度不合格。
发明内容
本发明的目的是克服现有维生素B6冻干制剂的缺点而提供一种维生素B6的冻干粉针剂。
本发明提供的一种维生素B6的冻干粉针剂，其由含有以下重量份成分的1000ml水溶液制成：维生素B650-200份；L-精氨酸5-10份；甘露醇10-20份，磷酸缓冲盐2-6份。
优选地，所述维生素B6的冻干粉针剂，其由含有以下重量份成分的1000ml水溶液制成：维生素B6100-200份；L-精氨酸8-10份；甘露醇10-20份，磷酸缓冲盐4-6份。
进一步优选，所述维生素B6的冻干粉针剂，其由含有以下重量份成分的1000ml水溶液制成：维生素B6200份；L-精氨酸10份；甘露醇15份，磷酸缓冲盐5份。
上述冻干粉粉针剂中：
所述磷酸缓冲盐为由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为2∶1组成。
本发明还提供了一种制备上述维生素B6的冻干粉针剂的方法，包括以下步骤：
1)溶液的配制：
按照配方称取各成分，然后将甘露醇与注射用水溶解，加0.2％活性炭，煮沸，过滤脱炭，得溶液①；
在溶液①中加入L-精氨酸，搅拌溶解冷却至10℃以下，得溶液②；
称取磷酸缓冲盐，加10℃以下的冷注射用水溶解，再加入处方量的维生素B6，得溶液③；
将溶液②、溶液③混匀，调pH值至2.5-4.0，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，待冷冻干燥；
2)冷冻干燥工艺：
(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-50℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃以下，保持低温状态2小时；
(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至3-5℃，保温4-5小时，进行一次干燥；
(3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至10-15℃保温2-3小时，再升温1小时至35-38℃，保温3-4小时；
(4)冻干过程中，用氮气代替洁净空气进行真空度压力平衡，冻干结束后，进行液压加塞，即得。
所述溶液配置中pH调节剂为2.0％磷酸或磷酸钠溶液；
冻干的总时间为15-17小时。
优选地，所述方法包括以下步骤：
1)溶液配制工艺：
按照配方称取各成分，将甘露醇用400ml的注射用水溶解，加0.2％活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①；
向溶液①中加入L-精氨酸，搅拌溶解、冷却至10℃以下，得溶液②；
称取磷酸缓冲盐，加10℃以下的冷注射用水300ml溶解，再加入处方量的维生素B6，溶解得溶液③；
将溶液②、溶液③用冷注射用水补足体积至总量1000ml，调节pH值至3.1，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥；
2)冷冻干燥工艺：
①预冻：首先将冷凝器温度预降至-52℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃，保持低温状态2小时；
②一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至4℃，保温5小时，进行一次干燥；
③二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至13℃保温2小时，再升温1小时至37℃，保温3小时；
④冻干过程中，用氮气代替洁净空气进行真空度压力平衡，同时检查板层温度、制品温度、冷凝器温度，冻干结束后，进行液压加塞，即得。
本发明提供的维生素B6的冻干粉针剂及其制备方法具有以下优点：
1、本发明提供的维生素B6中；
选用L-精氨酸，对维生素B6起到稳定和保护作用，使得维生素B6经过生产过程，含量(效价)降低较少，一般不超过2.0％；
甘露醇作为冻干赋形剂，主要使产品冻干成型，以保证产品的质量；
磷酸缓冲盐使产品在冻干前后pH值变化小，确保维生素B6处于pH2.5-4.0的环境中。
当采用现有技术的技术方案如CN201110244410.7的实施例1，用100g维生素B6替换尿促性素，采用本发明的方法制备，最终制得的冻干粉针虽然外观为白色冻干粉，但是有粘壁现象，复溶后有可见异物、浑浊，有关物质增加，具体见表7，不符合国家药品标准要求。究其原因可能是甘露醇含量过高，L-精氨酸过低，使得制备的冻干粉针不合格。
而采用本发明的组成即配比，最终制得的维生素B6冻干粉针符合国家药品标准要求。
2、制备方法：
1)溶液配制方面：
现有技术在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在过滤脱炭的同时，维生素B6也有部分被吸附，从而使含量降低，本发明提供的制备方法在甘露醇溶液经活性炭处理后再加入维生素B6，避免了维生素B6因活性炭吸附而引起的含量(效价)降低问题；
现有技术中采用5％HCl溶液或5％NaOH溶液为pH调节剂，冻干前药液的pH值与冻干后复溶药液的pH值差别较大，且易引起含量降低。且用5％NaOH碱性溶液调节pH时，药液局部碱性浓度过高，易引起含量降低。本发明提供的配方中辅料采用磷酸缓冲盐，同时在制备方法中采用的pH调节剂选用2.0％磷酸或磷酸钠溶液可使药液pH值与产品冻干后再复溶的药液pH值保持一致，从而使产品质量更稳定。
在配制药液的过程中，采用10℃以下的冷注射用水溶解维生素B6，并使含有维生素B6药液始终保持在10℃以下的低温状态，也有利于维生素B6的稳定。
2)冷冻干燥工艺改进：
现有技术中维生素B6冷冻干燥过程中冻干时间超过22小时，冻干时间越长，维生素B6处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，能耗越大，生产成本越高。缩短冻干时间可使维生素B6尽快脱离非干燥状态，本发明采用的冻干工艺，将冻干时间由22小时以上缩短至15-18小时，从而使维生素B6的稳定性进一步得到保证。
由于缩短冻干时间，降低能耗达20％，同时在不增加硬件投入的情况下，可提高了生产产能20％左右，显著降低了生产成本。
3、通过以上组方及制备方法制备的提高预冻速度、快速将中间产品冻结至共晶点以下、缩短冻干时间，使维生素B6尽快脱离非干燥状态，可以使维生素B6的稳定性得到保证。
4、六个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合国家药品标准，第6个月末样品的效价变化分别为2.95％、2.79％、2.93％，平均为(2.89±0.09)％，RSD＝3.11，本发明提供的组方及其制备工艺的可靠性。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1：维生素B6的冻干粉针剂(批号100520；产量1000瓶)
1、原料：维生素B650g；L-精氨酸5g；甘露醇15g；磷酸缓冲盐2g(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为2∶1组成)；注射用水加至1000ml。
2、制备工艺：
2.1配制溶液：
称取15g甘露醇于不锈钢桶中，加入500ml的注射用水溶解，加0.2％活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①；
向溶液①中加入5g L-精氨酸，搅拌溶解、冷却至10℃以下，得溶液②。
取处方量的磷酸缓冲盐，加10℃以下的冷注射用水200ml溶解，再加入处方量的维生素B6，溶解得溶液③。
将溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用冷注射用水补足体积至总量1000ml。调节pH值至3.2，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
2.2冷冻干燥工艺：
①预冻：首先将冷凝器温度预降至-52℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-39℃，保持低温状态2小时。
②一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至3℃，保温4小时，进行一次干燥。
③二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12℃保温2小时，再升温1小时至36℃，保温3小时(冻干总时间15小时)。
④冻干过程中，用氮气代替洁净空气进行真空度压力平衡，同时检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
3、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
4、目检：逐瓶检查拣出不良品另放入盘中，并统计数量。
5、包装：10瓶/盒×100盒/件。
6、检测：检测内容及方法为：参照国家食品药品监督管理局标准(试行)YBH10022005的方法进行，实施例1提供的维生素B6冻干粉针的检测结果见表1：
表1：批号100520检测结果
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状] | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| [鉴别] | 符合规定 | 符合规定 |
| 效价 | 应为标示量的93.0-107.0％ | 98.16％ |
| pH值 | pH2.5～4.0 | pH3.2 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 澄清度 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 有关物质 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
表1结果显示：维生素B6冻干粉针各项指标均符合国家药品标准YBH10022005要求。
实施例2：维生素B6的冻干粉针剂(批号100521；产量1000瓶)
1、原料：维生素B6100g；L-精氨酸8g；甘露醇10g；磷酸缓冲盐4g(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为2∶1组成)；注射用水加至1000ml。
2、制备工艺：
2.1溶液配制工艺：
称取10g甘露醇于不锈钢桶中，加入400ml的注射用水溶解，加0.2％活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①。
向溶液①中加入8g L-精氨酸，搅拌溶解、冷却至10℃以下，得溶液②。
称取处方量磷酸缓冲盐，加10℃以下的冷注射用水300ml溶解，再加入处方量的维生素B6，溶解得溶液③。
将溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用冷注射用水补足体积至总量1000ml。调节pH值至3.1，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
2.2冷冻干燥工艺：
①预冻：首先将冷凝器温度预降至-52℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃，保持低温状态2小时。
②一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至4℃，保温5小时，进行一次干燥。
③二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至13℃保温2小时，再升温1小时至37℃，保温3小时(冻干总时间16小时)。
④冻干过程中，用氮气代替洁净空气进行真空度压力平衡，同时检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
3、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
4、目检：逐瓶检查拣出不良品另放入盘中，并统计数量。
5、包装：10瓶/盒×100盒/件。
6、检测：按照实施例1的方法进行检测，实施例2提供的注射用维生素B6的检测结果见表2：
表2：批号100521检测结果
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状] | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| [鉴别] | 符合规定 | 符合规定 |
| 效价 | 应为标示量的93.0-107.0％ | 98.47％ |
| pH值 | pH2.5～4.0 | pH3.1 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 澄清度 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 有关物质 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
表2结果显示：维生素B6的冻干粉针剂各项指标均符合国家药品标准要求。
实施例3：维生素B6的冻干粉针剂(批号100522；产量1000瓶)
1、原料：维生素B6200g；L-精氨酸10g；甘露醇20g；磷酸缓冲盐6g(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为2∶1组成)；注射用水加至1000ml。
2、制备工艺：
2.1溶液配制工艺：
称取20g甘露醇于不锈钢桶中，加入400ml的注射用水溶解，加0.2％活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①。
向溶液①中加入10g L-精氨酸，搅拌溶解、冷却至10℃以下，得溶液②。
称取处方量磷酸缓冲盐，加10℃以下的冷注射用水400毫升溶解，再加入处方量的维生素B6，溶解得溶液③。
将溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用冷注射用水补足体积至总量1000ml。调节pH值至3.1，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
2.2冷冻干燥工艺：
①预冻：首先将冷凝器温度预降至-51℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃，保持低温状态2小时。
②一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至3℃，保温5小时，进行一次干燥。
③二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至11℃保温3小时，再升温1小时至36℃，保温4小时(冻干总时间18小时)。
④冻干过程中，用氮气代替洁净空气进行真空度压力平衡，同时检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
3、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
4、目检：逐瓶检查拣出不良品另放入盘中，并统计数量。
5、包装：10瓶/盒×100盒/件。
6、检测：根据实施例1的方法进行检测，实施例3提供的注射用维生素B6的检测结果见表3：
表3：批号100522检测结果
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状] | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| [鉴别] | 符合规定 | 符合规定 |
| 效价 | 应为标示量的93.0-107.0％ | 98.93％ |
| pH值 | pH2.5～4.0 | pH3.1 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 澄清度 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 有关物质 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
表3结果显示：维生素B 6冻干粉针剂各项指标均符合国家药品标准要求。
实施例4：维生素B6的冻干粉针剂(批号090910；产量1000瓶)
1、原料：维生素B6200g；L-精氨酸10g；甘露醇15g；磷酸缓冲盐5g(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为2∶1组成)；注射用水加至1000ml。
2、制备工艺：
2.1溶液配制工艺：
称取20g甘露醇于不锈钢桶中，加入400ml的注射用水溶解，加0.2％活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①。
向溶液①中加入10g L-精氨酸，搅拌溶解、冷却至10℃以下，得溶液②。
称取处方量磷酸缓冲盐，加10℃以下的冷注射用水400毫升溶解，再加入处方量的维生素B6，溶解得溶液③。
将溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用冷注射用水补足体积至总量1000ml。调节pH值至3.1，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
2.2冷冻干燥工艺：
①预冻：首先将冷凝器温度预降至-51℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃，保持低温状态2小时。
②一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至3℃，保温5小时，进行一次干燥。
③二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至11℃保温3小时，再升温1小时至36℃，保温4小时(冻干总时间18小时)。
④冻干过程中，用氮气代替洁净空气进行真空度压力平衡，同时检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
3、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
4、目检：逐瓶检查拣出不良品另放入盘中，并统计数量。
5、包装：10瓶/盒×100盒/件。
6、检测：根据实施例1的方法进行检测，实施例4提供的注射用维生素B6的检测结果见表4：
表4：批号090910检测结果(0月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状] | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| [鉴别] | 符合规定 | 符合规定 |
| 效价 | 应为标示量的93.0-107.0％ | 98.31％ |
| pH值 | pH2.5～4.0 | pH3.1 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 澄清度 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 有关物质 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
表4结果显示：维生素B6冻干粉针各项指标均符合国家药品标准要求。
实施例5：维生素B6的冻干粉针剂(批号090911；产量1000瓶)
1、原料：维生素B6200g；L-精氨酸8g；甘露醇15g；磷酸缓冲盐6g(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为2∶1组成)；注射用水加至1000ml。
2、制备工艺：
2.1溶液配制工艺：
称取20g甘露醇于不锈钢桶中，加入400ml的注射用水溶解，加0.2％活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①。
向溶液①中加入10g L-精氨酸，搅拌溶解、冷却至10℃以下，得溶液②。
称取处方量磷酸缓冲盐，加10℃以下的冷注射用水400毫升溶解，再加入处方量的维生素B6，溶解得溶液③。
将溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用冷注射用水补足体积至总量1000ml。调节pH值至3.1，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
2.2冷冻干燥工艺：
①预冻：首先将冷凝器温度预降至-51℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃，保持低温状态2小时。
②一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至3℃，保温5小时，进行一次干燥。
③二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至11℃保温3小时，再升温1小时至36℃，保温4小时(冻干总时间18小时)。
④冻干过程中，用氮气代替洁净空气进行真空度压力平衡，同时检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
3、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
4、目检：逐瓶检查拣出不良品另放入盘中，并统计数量。
5、包装：10瓶/盒×100盒/件。
6、检测：根据实施例1的方法进行检测，实施例5提供的注射用维生素B6的检测结果见表5：
表5：批号090911检测结果(0月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状] | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| [鉴别] | 符合规定 | 符合规定 |
| 效价 | 应为标示量的93.0-107.0％ | 97.75％ |
| pH值 | pH2.5～4.0 | pH3.2 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 澄清度 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 有关物质 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
表5结果显示：维生素B6冻干粉针各项指标均符合国家药品标准要求。
实施例6：维生素B6的冻干粉针剂(批号090912；产量1000瓶)
1、原料：维生素B6200g；L-精氨酸8g；甘露醇20g；磷酸缓冲盐4g；注射用水加至1000ml。
2、制备工艺：
2.1溶液配制工艺：
称取20g甘露醇于不锈钢桶中，加入400ml的注射用水溶解，加0.2％活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①。
向溶液①中加入8g L-精氨酸，搅拌溶解、冷却至10℃以下，得溶液②。
称取处方量磷酸缓冲盐，加10℃以下的冷注射用水400毫升溶解，再加入处方量的维生素B6，溶解得溶液③。
将溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用冷注射用水补足体积至总量1000ml。调节pH值至3.1，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
2.2冷冻干燥工艺：
①预冻：首先将冷凝器温度预降至-51℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃，保持低温状态2小时。
②一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至3℃，保温5小时，进行一次干燥。
③二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至11℃保温3小时，再升温1小时至36℃，保温4小时(冻干总时间18小时)。
④冻干过程中，用氮气代替洁净空气进行真空度压力平衡，同时检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。
3、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
4、目检：逐瓶检查拣出不良品另放入盘中，并统计数量。
5、包装：10瓶/盒×100盒/件。
6、检测：根据实施例1的方法进行检测，实施例6提供的注射用维生素B6的检测结果见表6：
表6：批号090912检测结果(0月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状] | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| [鉴别] | 符合规定 | 符合规定 |
| 效价 | 应为标示量的93.0-107.0％ | 98.57％ |
| pH值 | pH2.5～4.0 | pH3.2 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 |
| 澄清度 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 有关物质 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
表6结果显示：维生素B6冻干粉针各项指标均符合国家药品标准要求。
对比例1：注射用维生素B6
参考CN201110244410.7的实施例1(优选配比)。
1、组成：100g维生素B6，4g L-精氨酸，30g甘露醇，3.0g磷酸缓冲盐(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为1∶1组成)，注射用水加至1000ml；
2、制备方法：
1)配制：
称取30g甘露醇，放入不锈钢桶中，加入400ml的注射用水溶解，加0.8g活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液A；
在溶液A中加入4g L-精氨酸，搅拌溶解、冷却至6℃，得溶液B；
称取3.0g磷酸缓冲盐，加8℃的冷注射用水300ml溶解，再加入100g维生素B6，溶解得溶液C；
将溶液B、溶液C缓慢倒入配料罐中，再用8℃的冷注射用水补足体积至总量1000ml，用5％磷酸钠溶液调节pH值至7.0，经0.22μm孔径滤膜过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
2)冷冻干燥工艺：
①预冻：首先将冷凝器温度预降至-52℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃，保持低温状态2小时；
②一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-20Pa，1小时升温至3℃，保温4小时，进行一次干燥；
③二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12℃保温2小时，再升温1小时至36℃，保温4小时，冻干时间合计为16小时；④冻干结束后，进行液压加塞，即得。
3、检测：根据实施例1的方法进行检测，实施例7提供的注射用维生素B6的检测结果见表7：
表7：对比例1的检测结果(0月)
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状] | 本品为白色或类白色冻干品 | 符合规定 |
| [鉴别] | 符合规定 | 符合规定 |
| 效价 | 应为标示量的93.0-107.0％ | 99.22％ |
| pH值 | pH2.5～4.0 | pH5.3 |
| 可见异物 | 符合规定 | 有可见异物 |
| 澄清度 | 符合规定 | 浑浊 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 |
| 有关物质 | 符合规定 | 增加 |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 |
外观为白色冻干粉，但是冻干粉针有粘壁现象，复溶后有可见异物、浑浊，有关物质增加，具体见表7，该冻干粉针不符合国家药品标准要求。
究其原因可能是甘露醇含量过高，L-精氨酸过低，使得制备的冻干粉针不合格。
实验例1：稳定性考察
对实施例1-6提供的注射用维生素B6进行加速试验(在温度(25±2)℃、相对湿度(60±10)％条件下，放置6个月加速试验)，考察其0个月、1个月、3个月和6个月后的性状、酸碱度、可见异物、澄清度、含量。结果见表8：
表8：稳定性加速试验结果
表8结果显示：六个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合国家药品标准，第6个月末样品的效价变化分别为2.95％、2.79％、2.93％、2.64％、2.80％、2.98，平均为(2.85±0.13)％，RSD＝4.56。进一步验证了生产工艺条件的可靠性。
结论：采用本发明提供的生产工艺制备的维生素B6冻干粉针稳定性好，优于现有技术。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种维生素B6的冻干粉针剂，其特征在于，其由含有以下重量份成分的1000ml水溶液制成：维生素B650-200份；L-精氨酸5-10份；甘露醇10-20份，磷酸缓冲盐2-6份。
2.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，其由含有以下重量份成分的1000ml水溶液制成：维生素B6100-200份；L-精氨酸8-10份；甘露醇10-20份，磷酸缓冲盐4-6份。
3.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，其由含有以下重量份成分的1000ml水溶液制成：维生素B6200份；L-精氨酸10份；甘露醇15份，磷酸缓冲盐5份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述磷酸缓冲盐为由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为2：1组成。
5.一种制备权利要求1-4任一项所述的冻干粉针剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)溶液的配制：
按照配方称取各成分，然后将甘露醇与注射用水溶解，加0.2％活性炭，煮沸，过滤脱炭，得溶液①；
在溶液①中加入L-精氨酸，搅拌溶解冷却至10℃以下，得溶液②；
称取磷酸缓冲盐，加10℃以下的冷注射用水溶解，再加入处方量的维生素B6，得溶液③；
将溶液②、溶液③混匀，调pH值至2.5-4.0，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，待冷冻干燥；
2)冷冻干燥工艺：
(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-50℃以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃以下，保持低温状态2小时；
(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至3-5℃，保温4-5小时，进行一次干燥；
(3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至10-15℃保温2-3小时，再升温1小时至35-38℃，保温3-4小时；
(4)冻干过程中，用氮气代替洁净空气进行真空度压力平衡，冻干结束后，进行液压加塞，即得。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶液配置中pH调节剂为2.0％磷酸或磷酸钠溶液。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，冻干的总时间为15-17小时。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)溶液配制工艺：
按照配方称取各成分，将甘露醇用400ml的注射用水溶解，加0.2％活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①；
向溶液①中加入L-精氨酸，搅拌溶解、冷却至10℃以下，得溶液②；
称取磷酸缓冲盐，加10℃以下的冷注射用水300ml溶解，再加入处方量的维生素B6，溶解得溶液③；
将溶液②、溶液③用冷注射用水补足体积至总量1000ml，调节pH值至3.1，经0.22μm孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶1ml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥；
2)冷冻干燥工艺：
①预冻：首先将冷凝器温度预降至-52℃，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-38℃，保持低温状态2小时；
②一次干燥：开启真空泵，保持真空度10-15Pa，1小时升温至4℃，保温5小时，进行一次干燥；
③二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至13℃保温2小时，再升温1小时至37℃，保温3小时；
④冻干过程中，用氮气代替洁净空气进行真空度压力平衡，同时检查板层温度、制品温度、冷凝器温度，冻干结束后，进行液压加塞，即得。
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