CN1853660A - 灯盏细辛制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种灯盏细辛制剂及其制备方法，它是取灯盏细辛，研成粗粉，加乙醇回流，滤过，滤液回收乙醇至稠膏状，再制成不同的制剂；与现有技术相比，本发明提供的药物制剂具有活血化瘀，通经活络、舒张血管、改善微循环、提高心脑供血流量的功能；可调节血脂，抑制血小板及红细胞聚集，降低血液粘稠度，促进纤溶活性，改善血液流变性；而且还可清除氧自由基、抑制组胺介质的形成或释放；本发明制剂除可以治疗心脑血管疾病之外还可以治疗肝炎、肝硬化、老年痴呆、肺心病、椎—基底动脉缺血、肝炎、肝硬化、急性胰腺炎、胃溃疡等病症。

Description

灯盏细辛制剂及其制备方法

技术领域：本发明是一种治疗心脑血管疾病的灯盏细辛制剂及其制备方法，属于中药的

技术领域。

技术背景：据现代药理研究，灯盏细辛活血化瘀，通经活络；具有舒张血管、改善微循环、提高心脑供血流量的功能；可调节血脂，抑制血小板及红细胞聚集，降低血液粘稠度，促进纤溶活性，改善血液流变性；而且还可清除氧自由基、抑制组胺介质的形成或释放。许多发明人及药品企业对其做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如：已上市的灯盏细辛胶囊、灯盏花颗粒、灯盏花口服液，剂型落后，产品质量不够理想，剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，产品生物利用度、药物稳定性不理想；灯盏细辛注射液，安全性、使用方便性较差；而专利申请号为“03102405”、名称为“灯盏花口腔快速崩解片及其制备方法”的专利申请，该剂型的制备工艺不成熟，成本高，步骤多、耗时长，有的还需要使用有机溶剂等，由此产生一系列劳动保护及环境污染问题；关于灯盏花素制剂，灯盏花素作为灯盏细辛的提取物，并不能完全等于灯盏细辛的药效；鉴于这些情况，寻找一种治疗效果理想，质量稳定可控的有效治疗药物制剂就成了人们急需解决的事情。

发明内容：本发明的目的在于：提供一种治疗心脑血管疾病的灯盏细辛制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，提供的微丸、分散片、崩解性好，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，采用了包衣技术，有利于成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸，可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；并且工艺成熟稳定，利于普及推广。

本发明是这样构成的：它是由灯盏细辛500～5000g制作的注射剂，包括：注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。准确的说：所述的制剂是分散片、软胶囊剂、微丸、滴丸、泡腾片、凝胶剂。取灯盏细辛药材，切碎，用水或乙醇提取，提取液滤过，滤液脱色，浓缩成稠膏，再加入适当辅料制成需要的制剂。所述制剂中的软胶囊剂这样制备：取灯盏细辛药材，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入适量的活性炭，煮沸，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，照含量测定项下的方法测定总黄酮含量使每粒含总黄酮为45mg，用淀粉调整含量后，减压干燥得提取物，将提取物粉碎，过筛，加入适当辅料，用胶体磨混合均匀，选用适宜的囊壳处方和压制条件，压制软胶囊，干燥定型，即得。以重量体积比计，活性炭的用量为药液总量的2％，加入活性炭煮沸脱色的时间为15分钟；灯盏细辛提取物粉碎后过筛的目数为100目。所选用的制剂辅料为聚乙二醇400和甘油。制剂辅料与药材的比例为：灯盏细辛药材∶聚乙二醇400∶甘油＝2000∶338.4∶26.3。软胶囊囊壳处方比例确定为：明胶100g、纯化水100g、甘油35g、聚乙二醇400 5g、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g。软胶囊压制过程中的喷体温度应控制在42～46℃。软胶囊压制完成后的干燥定型时间为10分钟。

所述制剂中的分散片剂这样制备：取灯盏细辛，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入药液量2％的活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，按药物∶辅料为2∶1的低取代羟丙纤维素、按药物∶辅料为2∶1的微晶纤维素，混合均匀，过5号筛，用8％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时按药物∶辅料为0.5∶1的低取代羟丙纤维素混匀后压片，置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为5％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下：鼓风流量125L·min^-1，雾化气压力0.25Mpa，包衣液流量0.5mL·min^-1，包衣温度20℃，即得。

所述制剂中的微丸剂这样制备：取灯盏细辛，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入药液量2％的活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，按药物∶辅料为5∶3的微晶纤维素、按药物∶辅料加入1∶3的乳糖，过60目筛充分混匀，加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出-滚圆造粒机，挤出转速35r·min^-1，，滚圆6min，滚圆转速650r·min^-1，，制得微丸，于50℃烘12小时，取出，置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为6％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下：鼓风流量120L·min^-1，雾化气压力0.22Mpa，包衣液流量0.8mL·min^-1，包衣温度30℃，即得。

所述制剂中的滴丸剂这样制备：取灯盏细辛，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入药液量2％的活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，加入PEG4000∶PEG4000＝2∶1的混合基质中，药物与基质的配比为1∶2，滴入冷却剂甲基硅油100中，滴制条件如下：熔融温度65℃，滴制温度75℃，冷却温度1～5℃，滴距10cm，冷却柱长23cm，即得。

所述制剂中的泡腾片这样制备：取灯盏细辛，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入药液量2％的活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，在80℃以下干燥，粉碎，得浸膏粉，加入10％碳酸氢钠、10％枸橼酸、1.5％阿司帕坦分别粉碎，与药粉混合均匀，制粒，干燥，压片，包衣，包衣材料：内层使用PVP加钛白粉、外层使用丙烯酸树脂II，片床温度40℃时，喷射速度6.0ml/kg·min，即得。

所述制剂中的凝胶剂这样制备：取灯盏细辛，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入药液量2％的活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，将1.2％的卡拉胶放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，加入10％蔗糖，加热，加入碳酸氢钠，调pH7.0，然后搅拌过滤，过滤后在搅拌的情况下加入药物清膏，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。

与现有技术相比，本发明针对现有技术，提供的微丸、分散片、崩解性好，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，采用了包衣技术，有利于成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸，可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。本申请人在研究过程中发现，辅料、成型工艺对于产品的质量至关重要，特别是分散片的辅料，微丸的制丸工艺中的滚圆时间、滚圆转速、包衣工艺中的包衣液流量、包衣温度，软胶囊基质的用量、囊材等，滴丸滴制过程中熔融温度溶、滴制温度等；所以通过一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。本发明制剂还可以治疗肝炎、肝硬化、老年痴呆、肺心病、椎-基底动脉缺血、肝炎、肝硬化、急性胰腺炎、胃溃疡等。

实验例1：工艺研究

(1)分散片剂成型工艺研究

分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。分散均匀性的测定：参照中国药典2000年版附录IA，取分散片6片，置于100ml水中振摇，在(20±1)℃水中，3min内应全部崩解并通过2号筛。

①辅料筛选

组别	低取代羟丙纤维素内加(药物∶辅料)	低取代羟丙纤维素外加(药物∶辅料)	微晶纤维素(药物∶辅料)	PVP醇溶液浓度％	分散均匀性
						1	1.5∶1	1∶1	3∶1	5	粒较粗
2	1.5∶1	-	3∶1	5	粒成粘团
						3	1.5∶1	1∶1	-	5	粒较粗
4	2∶1	0.5∶1	2∶1	8	合格
						5	2∶1	-	2∶1	8	粒成粘团
6	2∶1	0.5∶1	-	8	粒较粗

结果表明，最佳工艺条件按药物∶辅料为2∶1加入低取代羟丙纤维素、2∶1的微晶纤维素，混合均匀，过5号筛，用8％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时按药物：辅料为0.5∶1的低取代羟丙纤维素混匀后压片。

②包衣工艺

                                      外观

组别	0月	6月	12月
				素片	色泽不均匀	色泽不均匀	潮结，色泽不均匀
本发明分散片(薄膜衣片)	圆整光洁、色泽均匀	圆整光洁、色泽均匀	圆整光洁、色泽均匀

结果表明，本发明产品性状良好。

(2)微丸剂成型工艺研究

制丸工艺：称取40g微丸，轻轻地倒入100mL的量筒内，然后从5cm高处反复落下，直到体积不再变化，记录体积数，计算堆密度。圆整度：本实验测定微丸的平面临界角[3]，即将一定量微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测量在微丸开始滚动前倾斜平面与水平面的夹角(φ)，该角越小，微丸的圆整度越好。

组别	乙醇浓度％	滚圆时间min	滚圆转速r·min-1	堆密度g·mL-1	圆整度φ
						1	30	6	650	0.75	14.5
2	30	8	700	0.72	15.0
						3	40	6	650	0.71	14.9
4	40	8	700	0.74	15.1
						5	50	6	650	0.80	13.4
6	50	8	700	0.70	14.2

结果表明，本发明制备微丸的工艺为加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出-滚圆造粒机，滚圆6min，滚圆转速650r·min^-1。

②包衣工艺

表1  包衣液流量/mL·min^-1            雾化效果

       0.5            一般，有少量大雾滴

       0.8            良好，无大雾滴

       1.2            一般，有少量大雾滴

       1.5            差，有较多大雾滴

表2  包衣温度/℃        包衣效果

       20             一般，有许多黏连

       25             较好，微丸有很少量黏连

       30             良好，微丸之间不黏连

       35             较好，微丸有很少量黏连

表3                              外观

组别	0月	6月	12月
				未包衣微丸	圆整、均匀、光洁	圆整、均匀、光洁	圆整、均匀、少许潮结
本发明微丸	圆整、均匀、光洁	圆整、均匀、光洁	圆整、均匀、光洁

结果表明，包衣工艺为包衣液流量0.8mL·min^-1，包衣温度30℃制得的产品稳定性增强。

(3)软胶囊剂工艺研究

(1)活性炭用量考察  取灯盏细辛100g，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量为8、6倍量，滤过，滤液合并，得药液，分别取药液100ml，按表5加入活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液浓缩至干。考察药液颜色，测定干膏中野黄芩苷含量。

                       活性炭用量考察

样品号	活性炭用量(％)	药液颜色	野黄芩苷含量(mg/g生药)
				1	0	++++	2.20
2	1	+++	2.16
				3	2	++	2.14
4	3	++	2.08

注：“+”表示药液颜色深浅程度，“+”越多，药液颜色越深。

上述试验表明，活性炭用量以2％为佳，此时药液颜色较浅，野黄芩苷含量下降较少。

(2)成型工艺

①稀释剂的选择  软胶囊常用的稀释剂有大豆油和聚乙二醇400等，本方中灯盏细辛浸膏在聚乙二醇400中溶解性较好，在植物油中不溶解，容易分层析出。故选择聚乙二醇400作为稀释剂。

②稀释剂用量的选择  稀释剂的用量直接影响到软胶囊的装量及装量差异。由于本品含药量较少，稀释剂比例过低，则药液的流动性不好，对生产设备要求也高，可造成灌装困难、装量差异比较大。稀释剂比例过大，则会导致生产成本增高，造成患者服用过多辅料。因此筛选了不同比例的稀释剂，从而确定最佳比例范围。取灯盏细辛浸膏50g，分别加入不同量的聚乙二醇400，充分混合后经胶体磨研磨10分钟，观察药液流动性，并压制软胶囊，考察压制灌装过程及所得胶囊的装量差异，结果见下表。

                           稀释剂比例的选择试验结果

药材∶稀释剂	药液流动性	压制过程	装量(g)	装量差异
					2000∶330	药液粘稠，流动性差	压制困难，喷体易堵塞	0.451	----
2000∶335	药液较粘稠，流动性较差	压制稍困难，喷体易堵塞	0.489	7.2％
					2000∶338.4	药液稠度适宜，流动性较好	压制顺利，无喷体堵塞现象	0.526	4.9％
2000∶340	药液较稀，流动性好	压制顺利，无喷体堵塞现象	0.564	5.2％

由表中结果可知，当药粉和稀释剂的比例为2000∶338.4及2000∶340.0时，药液稠度适宜，流动性较好，灌装顺利，软胶囊装量差异小，但两者没有明显差异，且前者辅料用量较少，故选择药材和稀释剂的比例为2000∶338.4。

③甘油用量选择  由于聚乙二醇400对囊壳有硬化作用，根据文献报道，加入适量甘油以降低硬度，改善聚乙二醇对胶壳的吸水作用，并对甘油的用量进行考察。分别取灯盏细辛药材2000g，加入聚乙二醇400338.4g及甘油适量，充分混合后经胶体磨研磨10分钟，压制软胶囊。取所得软胶囊，在温度37℃～40℃，相对湿度75％(置氯化钠饱和水溶液的容器中)的恒温箱中放置20天，考察不同甘油用量的软胶囊的硬度、崩解情况。结果见下表

甘油用量选择

时间	甘油用量(％)	崩解时间(分钟)	囊壳硬度
				0天	0	9.1	+
26.3	9.3	+
			30		9.0	+
5天	0	12.0					++
			5	9.9	+
	10	9.6				+
			10天	0	15.8		++
263	10.9	+
				30	10.5	+
20天	0	20.7					+++
			26.3	11.6	+
	30	11.8				+

注：“+”越多表示囊壳越硬。甘油百分用量以灯盏细辛浸膏和聚乙二醇400的用量之为基数计算，以下同。

上表结果表明，不加甘油的软胶囊，在上述条件中，随着贮藏时间的延长，产品崩解时间明显延长，囊壳硬度加大；加入甘油后，产品的稳定性明显增强，但用量26.3g与用量30g没有明显区别，故选择甘油加入量为26.3g。

④软胶囊囊壳处方配比筛选

囊壳基础处方选择  囊壳基础处方采用软胶囊常用的明胶、纯化水配方，两者用量比例为明胶∶水＝100∶100

增塑剂选择  加入增塑剂的目的在于增加软胶囊的可塑性，保证软胶囊制品的良好涂展性；长期保持其硬度，使其不易变形。文献表明，甘油作为增塑剂对溶出速度几乎无影响。并能形成一稳定的热可逆性凝胶网络，因而最适于用作软胶囊的增塑剂。甘油与明胶的用量比例选择常用的0.35∶1，用量太小则囊壳硬、脆，可塑性差，用量太大则囊壳较软，比较容易吸潮及受挤压变形，并会加长软胶囊干燥时间。

崩解剂选择  研究表明，在囊壳处方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂，可以有效地缩短崩解时间，故选择在囊壳配方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂。

遮蔽剂选择  加入明胶量的0.2％的棕氧化铁为遮蔽剂，使囊膜不透明，以减少软胶囊囊壳透射性，增加药物的稳定性；并使软胶囊更加美观。

防腐剂选择  由于明胶由动物骨头制备而来，当软胶囊存放在水分过多或湿度较大的环境中，可引起腐败变质，故加入羟苯乙酯和羟苯丙酯作为防腐剂，用量分别为明胶量的0.2％。

该组成为囊壳的软胶囊，在贮藏期间，内容物稳定，产品崩解良好。综上所述，软胶囊囊壳处方比例确定为：

明胶100g      纯化水100g      甘油35g      聚乙二醇400  5g

棕氧化铁0.2g  羟苯乙酯0.2g    羟苯丙酯0.2g

⑤制剂工艺条件研究

药物粉碎度考察  药物粉碎度太小易引起设备喷体堵塞、软胶囊渗油等，粉碎度过大则对粉碎设备要求较高，能耗增加，生产效率降低，使生产成本增加。为此，分别取灯盏细辛浸膏适量，分别粉碎成不同粒度的细粉，按制法，压制成胶囊，考察药物粉碎度对生产过程及成品的影响，结果见表。

                              药物粉碎度考察

药物粉碎度	药液情况	生产过程及成品状况
			60目	药液中药物较易沉降	设备喷体易堵塞，成品有渗漏现象
80目	药液中药物较易沉降	偶有喷体堵塞发生，成品略有渗漏现象
			100目	药液中药物较稳定，未发现药物沉降情况	生产顺利，未见喷体堵塞现象，成品未见渗漏
120目	药液中药物较稳定，未发现药物沉降情况	生产顺利，未见喷体堵塞现象，未见成品渗漏

上述试验结果表明，药物粉碎在100～120目间药液中药物较稳定，未发现药物沉降情况，生产顺利，未见喷体堵塞现象，成品未见渗油，由于药物粉碎度为100目筛与120目筛没有明显区别，为了提高过筛效率，故选择将药物过100目筛。

胶体磨混合时间的的选择  取灯盏细辛浸膏适量，按制法加入各辅料，制成药液，置胶体磨中混合5、10、15分钟，胶体磨磨盘间距5um，研磨时控制温度在50？以下，比较所得药液情况。由结果可知，混合15分钟和10分钟药液状况无差异，但均优于混合5分钟。故确定以胶体磨混合10分钟。

                    混合时间的的选择

混合时间	药液情况
		5分钟	药液有颗粒感，混合不均匀
10分钟	药液均匀，手感细腻
		15分钟	药液均匀，手感细腻

喷体温度的选择  在软胶囊的压制过程中，喷体温度是影响软胶囊装量差异及成品率的重要因素，喷体温度过低，胶囊压合不好，容易漏液；喷体温度过高，会影响软胶囊的外观。为此考察了不同温度下软胶囊的压合情况，结果见下表。

                  喷体温度的选择试验结果

喷体温度	软胶囊压合成型情况
		38～42℃	压合不好，容易漏液
42～46℃	成型性好，成品率高，装量差异小
		46～48℃	软胶囊外观差，压合部位不平整

由试验结果可知，喷体温度应控制在42～46℃为宜。

干燥时间选择  取软胶囊，按常规，定型2～3小时(温度24～28℃，相对湿度40～60％)后，用转笼干燥法，分别干燥不同时间(温度24～28℃，相对湿度20～40％)，考察产品囊壳含水量及干燥后成品状况(崩解、外观)。考察结果表明，本品干燥时间不能太短，否则成品较软，在贮存期中易渗漏，也不能太长，否则成品较硬，囊壳较脆，易裂，以干燥时间10小时为宜。见下表：

干燥时间选择

干燥时间(h)	囊壳含水量(％)	成品外观	崩解时间(分)
				6	19.5	成品较软，在贮存期中易渗漏	9.2
10	12.9	成品美观，硬度适宜，质量稳定	8.5
				12	7.6	成品较硬，囊壳较脆，易裂	12.2

(4)滴丸成型工艺研究：

熔融温度：按药物与基质配比，将药物与基质置不同温度的水浴上加热，熔融，，倒入滴丸机中滴丸。以丸型圆整度，滴出难易为指标，将考察结果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示。

熔融温度/℃	圆整度	滴出状态
			60	-	滴不出
65	+++	易滴出
			70	+	较慢
75	+	较慢

②滴制温度：按药物与基质配比，将药物与基质置70℃的水浴上加热，熔融，倒入滴丸机中，不同温度保温，滴丸。以丸型圆整度，滴出难易为指标，将各指标的考察结果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示。

滴制温度/℃	圆整度	滴出状态
			70	-	滴不出
75	+++	易滴出
			80	+	较慢
85	+	太快

结果表明，最佳工艺为熔融温度65℃，滴制温度75℃。

(5)泡腾片

①包衣材料的选择

                           包衣材料

组别	内层	外层
			1	-	-
2	丙烯酸树脂II号加钛白粉	丙烯酸树脂II号
			3	阿拉伯树胶加钛白粉	丙烯酸树脂IV号
4	PVP加钛白粉	丙烯酸树脂II号
			5	丙烯酸树脂IV号加钛白粉	丙烯酸树脂IV号

                                     筛选实验

组别	崩解时间min	外观(0月)	外观(6月)
				1	8.15	平整	吸潮
2	10.23	平整	平整
				3	8.24	平整	薄膜衣破损部分片芯外露，吸潮
4	5.54	平整	平整
				5	9.11	平整	薄膜衣破损部分片芯外露，吸潮

实验结果可知，由于泡腾片由酸碱两个组分组成，局部有偏酸或偏碱现象，能使丙烯酸树脂受酸碱的影响而破坏，所内层加入了PVP加钛白粉，使丙烯酸树脂与片芯隔离，不受酸碱破坏。

②包衣工艺的筛选。

                 包衣工艺均匀设计表

实验号	片床温度(℃)	喷射速度ml/kg·min(s)	外观
				1	-	-	-
2	40	6.0	良好
				3	50	6.5	粘片、麻面
4	50	6.5	有色斑
				5	60	6.0	光洁度较差
6	60	6.5	桔皮、缺角

实验结果可知，包衣材料：内层使用PVP加钛白粉、外层使用丙烯酸树脂II，片床温度40℃时，喷射速度6.0ml/kg·min，即得泡腾片。

(6)凝胶剂

①蔗糖添加对加热时总黄酮保留率的影响

               温度(80℃)加热30min

	蔗糖	蔗糖8％	蔗糖10％	蔗糖15％
					总黄酮含量％	92.17	96.56	99.88	96.21

结果表明，未加蔗糖时，在80℃加热30min后，分解率约为8％；而添加蔗糖后，分解率还不到5％。

②蔗糖对基质的影响：

卡拉胶％	蔗糖％	卡拉胶溶解温度(℃)
			0.9	-	80
0.9	8	83
			0.9	10	91
0.9	15	90

结果表明，蔗糖用量过大，会增加凝胶溶液中固性物的含量，提高所选基质卡拉胶溶解、胶凝的温度，不利于黄酮的稳定，于是选择0.9％的卡拉胶、10％蔗糖作为基质。

实验例2：对比实验

(1)崩解时限检查：采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收

组别	崩解时间
		灯盏细辛胶囊	25min
本发明微丸	2.25min
		本发明分散片	35sec

(2)释放度实验：人工胃液-95％乙醇(3∶2)为溶媒，37±0.5℃100转/分。取灯盏细辛片、本发明软胶囊、本发明滴丸，置转篮中分别于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min时取6ml溶媒，立即置离心管中以4千转/分离心5min，取上清液5ml，加水稀释至10ml，用高效液相法测定水飞蓟宾灯盏花乙素的含量，计算释放累积百分率。

              释放累积百分率％

	灯盏细辛片	本发明滴丸	本发明软胶囊
				5min	9.50	84.15	83.40
10min	40.23	93.28	95.53
				20min	65.57	95.60	96.78
30min	68.70	96.68	97.16
				40min	78.54	98.79	98.25
50min	87.68	100.00	99.76
				60min	89.79	100.10	100.00
90min	95.62	101.10	100.10

结果表明，本发明制剂释放度明显好于片剂。

(3)稳定性实验

①本发明软胶囊

②灯盏细辛口服液

实验例3：药效学实验

(1)对急性血瘀大鼠血液流变性的影响

大鼠60只，雌雄各半，体重270±25g。连续给药12天，末次给药后1h，除正常对照组外其余各组均ivsc注射肾上腺素0.8mg/kg，共两次，两次间隔4h。在两次之间(前后各间隔2小时)，将大鼠浸入冰水中5min，禁食。次日晨股动脉采血，肝素钠抗凝，测定血流变各指标。

组别	剂量(g/kg)	全血粘度
							高切	中切	低切
正常对照	-	5.22±1.01	7.85±1.35	14.57±1.52
					模型对照	-	6.81±1.53	8.60±1.76	16.33±2.43
灯盏花素片剂组	6.0	6.02±0.24	8.02±1.52	16.10±4.75
					灯盏细辛胶囊剂	6.0	5.63±1.53	7.90±2.14	14.74±3.24
本发明分散片组	6.0	5.60±0.02	7.81±1.61	14.65±2.40

结果显示，灯盏花素制剂与灯盏细辛制剂疗效不同，本发明制剂疗效好。

(2)血小板聚集性测定

取SD种大鼠50只，雌雄各半，体重200～250g，随机分为5组，每组10只，灌胃给药，1次/日，连续7天。于末次给药后30min，左侧颈内动脉注射血凝块直径小于0.1mm的血栓混悬液0.4ml造模，颈总动脉注射龙胆紫染色，处死动物，开颅取出脑组织，称全脑重，遂切下未染色的脑组织(即缺血区脑组织)称重，求出其占全脑重量的百分率，结果见下表。

                     注射用复方银杏减少大鼠脑缺血百分率作用(X±SD)

组别	剂量(g/kg)	鼠数(只)	全脑重量(g)	缺血区重量(g)	大鼠脑缺血百分率(％)
						模型组	--	10	1.73±0.22	0.78±0.11	45.16±7.54
舒血宁注射液组	2.0	10	1.68±0.17	0.53±0.11	31.33±10.09
						胶囊剂组	2.0	10	1.67±0.24	0.62±0.09	37.04±7.14
口服液组	2.0	10	1.68±0.21	0.67±0.12	40.16±6.13
						颗粒剂组	2.0	10	1.73±0.17	0.72±0.14	41.71±8.52
本发明分散片组	2.0	10	1.69±0.12	0.54±0.20	32.02±8.12
						本发明软胶囊组	2.0	10	1.64±0.24	0.62±0.11	36.94±7.08
本发明滴丸组	2.0	10	1.62±0.13	0.71±0.13	42.86±5.19

本发明微丸组

2.0

10

1.71±0.22

0.73±0.10

42.01±7.75

表的结果显示，本发明各制剂组能明显降低局灶性脑缺血大鼠缺血区重量和脑缺血百分比，作用与颗粒剂、口服液和胶囊剂相当。

具体的实施方式：

本发明的实施例1：取灯盏细辛药材500g，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入适量的活性炭，煮沸，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，照含量测定项下的方法测定总黄酮含量使每粒含总黄酮为45mg，用淀粉调整含量后，减压干燥得提取物，将提取物粉碎，过筛，加入适当辅料，用胶体磨混合均匀，选用适宜的囊壳处方和压制条件，压制软胶囊，干燥定型，即得软胶囊，一日三次，一次3粒，口服。

本发明的实施例2：取灯盏细辛药材，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入活性炭，活性炭的用量为药液总量的2％，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，照含量测定项下的方法测定总黄酮含量使每粒含总黄酮为45mg，用淀粉调整含量后，减压干燥得提取物，将提取物粉碎，过100目筛，按灯盏细辛药材∶聚乙二醇400∶甘油＝2000∶338.4∶26.3加入辅料，用胶体磨混合均匀，选用适宜的囊壳处方和压制条件，软胶囊囊壳处方比例确定为：明胶100g、纯化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g，压制软胶囊，喷体温度应控制在42～46℃，干燥定型10分钟，即得。

本发明的实施例3：取灯盏细辛，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入药液量2％的活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，按药物∶辅料为2∶1加入低取代羟丙纤维素、按药物∶辅料加入2∶1的微晶纤维素，混合均匀，过5号筛，用8％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时按药物∶辅料为0.5∶1的低取代羟丙纤维素混匀后压片，置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为5％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下：鼓风流量125L·min^-1，雾化气压力0.25Mpa，包衣液流量0.5mL·min^-1，包衣温度20℃，即得分散片。

本发明的实施例4：取灯盏细辛，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入药液量2％的活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，按药物∶辅料为5∶3加入微晶纤维素、加入按药物∶辅料比例为1∶3的乳糖，过60目筛充分混匀，加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出-滚圆造粒机，挤出转速35r·min^-1，，滚圆6min，滚圆转速650r·min^-1，，制得微丸，于50℃烘12小时，取出，置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为6％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下：鼓风流量120L·min^-1，雾化气压力0.22Mpa，包衣液流量0.8mL·min^-1，包衣温度30℃，即得微丸剂。

本发明的实施例5：取灯盏细辛，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入药液量2％的活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，加入PEG4000∶PEG4000＝2∶1的混合基质中，药物与基质的配比为1∶2，滴入冷却剂甲基硅油100中，滴制条件如下：熔融温度65℃，滴制温度75℃，冷却温度1～5℃，滴距10cm，冷却柱长23cm，即得滴丸剂。

本发明的实施例6：取灯盏细辛，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入药液量2％的活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，在80℃以下干燥，粉碎，得浸膏粉，加入10％碳酸氢钠、10％枸橼酸、1.5％阿司帕坦分别粉碎，与药粉混合均匀，制粒，干燥，压片，包衣，包衣材料：内层使用PVP加钛白粉、外层使用丙烯酸树脂II，片床温度40℃时，喷射速度6.0ml/kg·min，即得泡腾片。

本发明的实施例7：取灯盏细辛，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入药液量2％的活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，将1.2％的卡拉胶放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，加入10％蔗糖，加热，加入碳酸氢钠，调pH7.0，然后搅拌过滤，过滤后在搅拌的情况下加入药物清膏，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。

Claims (17)

1.一种灯盏细辛制剂，其特征在于：它是由灯盏细辛500～5000g制作的；包括：注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。

2.按照权利要求1所述的灯盏细辛制剂，其特征在于：所述的制剂是分散片、软胶囊剂、微丸、滴丸、泡腾片或凝胶剂。

3.如权利要求1或2所述的灯盏细辛制剂的制备方法，其特征在于：取灯盏细辛药材，切碎，用水或乙醇提取，提取液滤过，滤液脱色，浓缩成稠膏，再加入适当辅料制成需要的制剂。

4.按照权利要求3所述的灯盏细辛制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的软胶囊剂这样制备：取灯盏细辛药材，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入适量的活性炭，煮沸，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，照含量测定项下的方法测定总黄酮含量使每粒含总黄酮为45mg，用淀粉调整含量后，减压干燥得提取物，将提取物粉碎，过筛，加入适当辅料，用胶体磨混合均匀，选用适宜的囊壳处方和压制条件，压制软胶囊，干燥定型，即得。

5.按照权利要求4所述的灯盏细辛制剂的制备方法，其特征在于：以重量体积比计，活性炭的用量为药液总量的2％。

6.按照权利要求4所述的灯盏细辛制剂的制备方法，其特征在于：加入活性炭煮沸脱色的时间为15分钟。

7.按照权利要求4所述的灯盏细辛制剂的制备方法，其特征在于：灯盏细辛提取物粉碎后过筛的目数为100目。

8.按照权利要求4所述的灯盏细辛制剂的制备方法，其特征在于：所选用的制剂辅料为聚乙二醇400和甘油。

9.按照权利要求4所述的灯盏细辛制剂的制备方法，其特征在于：制剂辅料与药材的比例为：灯盏细辛药材∶聚乙二醇400∶甘油＝2000∶338.4∶26.3。

10.按照权利要求4所述的灯盏细辛制剂的制备方法，其特征在于：软胶囊囊壳处方比例为：明胶100g、纯化水100g、甘油35g、聚乙二醇400 5g、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g。

11.按照权利要求4所述的灯盏细辛制剂的制备方法，其特征在于：软胶囊压制过程中的喷体温度应控制在42～46℃。

12.按照权利要求4所述的灯盏细辛制剂的制备方法，其特征在于：软胶囊压制完成后的干燥定型时间为10分钟。

13.按照权利要求3所述的灯盏细辛制剂的制备方法，其特征在于：

所述制剂中的分散片剂这样制备：取灯盏细辛，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入药液量2％的活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，按药物∶辅料为2∶1加入低取代羟丙纤维素、按药物∶辅料为2∶1的微晶纤维素，混合均匀，过5号筛，用8％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时按药物∶辅料为0.5∶1的低取代羟丙纤维素混匀后压片，置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为5％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下：鼓风流量125L·min-1，雾化气压力0.25Mpa，包衣液流量0.5mL·min-1，包衣温度20℃，即得。

14.按照权利要求3所述的灯盏细辛制剂的制备方法，其特征在于：

所述制剂中的微丸剂这样制备：取灯盏细辛，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入药液量2％的活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，按药物∶辅料为5∶3加入微晶纤维素、按药物∶辅料为1∶3的乳糖，过60目筛充分混匀，加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出-滚圆造粒机，挤出转速35r·min-1，，滚圆6min，滚圆转速650r·min-1，，制得微丸，于50℃烘12小时，取出，置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为6％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下：鼓风流量120L·min-1，雾化气压力0.22Mpa，包衣液流量0.8mL·min-1，包衣温度30℃，即得。

15.按照权利要求3所述的灯盏细辛制剂的制备方法，其特征在于：

所述制剂中的滴丸剂这样制备：取灯盏细辛，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入药液量2％的活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，加入PEG4000∶PEG4000＝2∶1的混合基质中，药物与基质的配比为1∶2，滴入冷却剂甲基硅油100中，滴制条件如下：熔融温度65℃，滴制温度75℃，冷却温度1～5℃，滴距10cm，冷却柱长23cm，即得。

16.按照权利要求3所述的灯盏细辛制剂的制备方法，其特征在于：

所述制剂中的泡腾片这样制备：取灯盏细辛，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入药液量2％的活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，在80℃以下干燥，粉碎，得浸膏粉，加入10％碳酸氢钠、10％枸橼酸、1.5％阿司帕坦分别粉碎，与药粉混合均匀，制粒，干燥，压片，包衣，包衣材料：内层使用PVP加钛白粉、外层使用丙烯酸树脂II，片床温度40℃时，喷射速度6.0ml/kg·min，即得。

17.按照权利要求3所述的灯盏细辛制剂的制备方法，其特征在于：

所述制剂中的凝胶剂这样制备：取灯盏细辛，切碎，用80％乙醇加热回流2次，每次1小时，加醇量分别为8、6倍量，滤过，滤液合并，加入药液量2％的活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液减压浓缩成相对密度50℃为1.30～1.35的稠膏，将1.2％的卡拉胶放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，加入10％蔗糖，加热，加入碳酸氢钠，调pH7.0，然后搅拌过滤，过滤后在搅拌的情况下加入药物清膏，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。