CN1343209A

CN1343209A - 具有抗肿瘤活性的喜树碱

Info

Publication number: CN1343209A
Application number: CN00804780A
Authority: CN
Inventors: S·潘科; L·默里尼; F·祖尼诺; P·卡米纳迪
Original assignee: Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura die Tumori; Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura die Tumori; Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1999-03-09
Filing date: 2000-03-08
Publication date: 2002-04-03
Anticipated expiration: 2020-03-08
Also published as: AR022860A1; TR200102603T2; EE04679B1; NZ513393A; TNSN00045A1; SK11642001A3; BR0008840A; BG105810A; ME00017B; US6589939B2; ATE216998T1; HRP20010667B1; US20010008939A1; CO5180590A1; SK287561B6; EG23999A; CA2362760C; JP4610743B2; MEP4008A; PL222208B1

Abstract

具式(I)喜树碱衍生物,其中R₁、R₂和R₃如说明书中定义。式(I)化合物具有抗肿瘤活性并显示出良好的治疗指数。本发明还公开了式(I)化合物的制备方法以及所述化合物在制备用于治疗肿瘤、病毒感染以及抗疟原虫falciparum药物方面的用途。

Description

具有抗肿瘤活性的喜树碱

本发明涉及具有抗肿瘤活性的化合物，特别涉及新的喜树碱衍生物、它们的制备方法、它们作为抗肿药物的用途以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物。

喜树碱是一种生物碱，它是由Wall等人(J.Am.Chem.Soc.88，3888-3890(1966))首次从一种起源于中国的植物Camptotecaacuminata树(属于Nyssaceae家族)中分离出来的。

该分子为在E环上具有内酯的五环结构，这对于细胞毒性来说是必需的。

已证明该药物具有广谱的抗肿瘤活性，特别是对于结肠癌、其它固体肿瘤以及白血病，最初的临床实验始于70年代初期。由于喜树碱(下称为CPT)的水溶性较低，为了进行临床实验，国家癌症研究院(NCI)制备了水溶性的钠盐(NSC100880)。未完成临床的I和II期，原因是该化合物显示出较高的毒性(出血性膀胱炎，胃肠道毒性，例如恶心、呕吐、腹泻以及脊髓抑制，尤其是白细胞减少和血小板减少)。

在任何情况下，钠盐显示出的活性均比CPT小，原因是在pH7.4的情况下，非活性形式(开环结构)在数量上优于内酯活性形式(闭环结构)，后者在pH＜4.0的情况下才是占主要的结构。

因此人们合成了许多CPT同类物，目的是获得具有较低毒性并具有较高水溶性的化合物。现已有两个药物面市，由Upjohn生产的Irinotecan(CPT-11)，注册商标为Camptosar以及Smith KlineBeecham生产的拓扑替康(Topotecan)，注册商标为Hymcamptamin或注册商标为Thycantin。其它药物处于临床II期研究的不同阶段，例如NSC-603071(9-氨基-喜树碱)，9-NC或9-硝基喜树碱(一种可以转化为9-氨基-喜树碱的前药)，GG-211(G1147211)以及DX-8591f，后者是水溶性的。经鉴定至今为止所有的衍生物含有细胞毒性必需的5-环的母体结构。已经证明，在第一个环上进行一些修饰(例如就上述药物来说)可以提高药物的水溶性及其耐药性。

水溶性的Irinotecan被用于治疗多种固体肿瘤和腹水(结肠-直肠癌、皮肤癌、胃癌、乳腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、子宫颈、卵巢癌以及非Hodgkin淋巴癌)。因此Irinotecan导致了固体肿瘤对拓扑替康(Topotecan)、长春新碱或米尔法兰的抵抗，并且致使MDR-1细胞对药物产生边缘抵抗。活性代谢产物被鉴定为10-羟基衍生物(SN-38)，其因羧酸酯酶的作用而产生。采用不同的给药途径，CPT-11均显示出良好的活性，例如腹膜内、静脉内或口服(Costin D.，Potmhexyl M.Advances in Pharmacol.29B，51-72，1994)。

还将顺氯氨铂或鬼臼乙叉甙与CPT-11一起给药，其显示出协同作用，这要归因于它们对DNA修复的阻碍作用。然而在这种情况下，出现了3和4级的白细胞减少及腹泻症状(Sinha B.K.(1995)拓扑异构酶抑制剂，药物49，11-19，1995)。

拓扑替康(Topotecan)具有明显的口服生物利用度。已经证明口服给药是达到对药物较长时间暴露的一种方便的方法，而不必要使用临时性的导管(Rothenberg M.L.Annals of Oncology 8，837-855，1997)。另外当采用不同的给药途径(如腹膜内、静脉内、皮下或口服)时，这类水溶性的CPT同类物显示出抵抗不同类型肿瘤的活性。在不同的肿瘤情况下，静脉滴注拓扑替康(Topotecan)盐酸盐5天，可以获得更有保证的结果，所述的肿瘤包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、前列腺癌、软组织瘤、头和颈癌、食管癌、抵抗性结肠-直肠癌、多态成胶质细胞瘤、慢性和急性髓细胞白血病等。然而还是在这种情况下出现了严重的副作用，例如中性白细胞减少和血小板减少，但胃肠道毒性例如恶心、呕吐和腹泻症状有所减轻。

现已证明，药物的主要转化和消除途径包括内酯水解和尿排泄：事实上，在静脉滴注后30分钟，内酯中有50％水解为开环。在静脉滴注10min后，拓扑替康(Topotecan)跨过血脑屏障(相对于血浆而言，有30％存在于脑脊髓的流质中)。相反，跨过血脑屏障的喜树碱的量不明显，这可能是因为其与蛋白质结合的缘故。

9-氨基喜树碱的临床应用受到其极低的水溶性的影响。最近有人制备了一种胶体分散剂，其使得该化合物有可能进入II期临床实验。由于药物的半衰期很短，为了证明其抗肿瘤活性，具有延长的暴露时间(72小时-21天)似乎是必需的(Dahut等人，1994)。对那些患有并未接受治疗的结肠-直肠癌、乳腺癌、抵抗性淋巴癌患者的反应进行了观察。结果表明，证明可以抵抗Pgp-阳性肿瘤的活性对抵抗性MDR-1细胞缺乏交叉抵抗性，另外，再一次观察到骨髓和胃肠道毒性。

噜托替康(Lurtotecan)是一种水溶性最好的同类物，在体内与拓扑替康(Topotecan)具有可比性。采取两种方案：一种是每天滴注30分钟，每3周5天，另一种是每3周滴注一次，每次72小时。对那些患有颈癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌患者的反应进行了观察。同样在这种情况下，检测到血毒性。药物分子如下：

9-硝基喜树碱是一种口服前药，在给药后可以迅速地转化为9-氨基喜树碱。对那些患有胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌患者的反应进行了观察。

虽然由于酶水平较高使得肿瘤细胞的主要部分对拓扑异构酶I抑制剂高度敏感，但也有一些肿瘤系产生了抵抗。这是由于其它机制，而不是MDR1和MRP(与多种药物耐药有关的蛋白质)基因以及它们的产物P(Pgp)蛋白和MRP蛋白的过度表达所致。对于它们来说，拓扑替康(Topotecan)CPT-11并非很好的底物(Kawato等人，J.Pharm.Pharmacol.45，444-448(1993))。

实际上，已经观察到某些抵抗肿瘤含有拓扑酶I的突变形式，因此使拓扑酶I-DNA复合物的形成受到损害或一些细胞缺乏羧酸酯酶活性，这对于使CPT-11转化为其活性代谢物SN-38来说是必需的，因此对这类药物产生了抵抗(Rothenberg，1997，ibid)。

在肿瘤治疗中所采用的药物中，对拓扑异构酶I抑制剂的兴趣主要是出于以下考虑：a)对那些天然对常规药物有抵抗作用的肿瘤的抵抗效力，包括拓扑异构酶II；b)在周期的全部阶段中，拓扑异构酶I酶的水平保持在较高的水平；c)许多肿瘤表达出高水平的靶酶；d)缺乏对在多种药物抵抗(Pgp或MRP)现象中所涉及的蛋白质的识别，并且缺乏与谷胱甘肽依赖系统(谷胱甘肽过氧化酶和谷胱甘肽S-转移酶)有关的解毒酶介导的机制(Gerrits CJH等人，Brit.J.Cancer，76，952-962)。

当考虑拓扑异构酶I抑制剂的临床优势时，包括广谱的抗肿瘤活性以及较不易引发的耐药性，本发明的目标是鉴定拓扑酶I抑制剂与市场上或尚处于临床实验阶段的药物相比具有更低的毒性。决定喜树碱同类物相对效力的因素包括：a)拓扑异构酶I抑制的内在活性；b)药物平均寿命；c)与血浆蛋白的相互作用；d)循环的活性形式(内酯)与非活性形式(羧酸酯)之间的比例；e)对由glyco蛋白P或MRP介导的细胞外流的药物敏感性；f)与拓扑异构酶I的键稳定性(Rothenberg，1997，ibid)。

在Irinotecan和其它喜树碱衍生物的副作用当中，已经观察到骨髓抑制和胃肠道毒性(例如腹泻和呕吐)。腹泻可有早期或晚期发作，并且属于剂量限制因素。许多抗癌药物可以引起呕吐和晚期腹泻，而在滴注期间出现或滴注之后立即出现的早期呕吐对于Irinotecan和一些喜树碱衍生物来说几乎是特定的反应。

毒性反应主要出现在肠道。

为了降低腹泻，在一些临床实验中将CPT-11与易蒙停(一种合成的oppioid，mu-oppioid肠受体激动剂)(Abigerges，1994；Abigerges，1995)以及脑啡肽酶抑制剂(醋托泛)或奥丹西酮(一种5-HT3受体拮抗剂)或diphenidramine(一种H1受体拮抗剂)一起给药。

迄今为止，与使用喜树碱衍生物作为抗肿瘤药物有关的问题可以总结如下：- 喜树碱(CPT)及其许多活性衍生物具有较低的水溶性；- 随后的衍生物具有严重的胃肠道和骨髓水平上的副作用；- 一些肿瘤系对拓扑异构酶I抑制剂产生了耐药性；- 仍在不断地寻找具有更好治疗指数的药物。

被引入参考文献的专利申请W097/31003公开了在7、9和10位上被取代的衍生物。7位上提供了下列取代基：-CN，CH(CN)-R₄，-CH＝C(CN)-R₄，-CH₂-CH＝C(CN)-R₄，-C(＝NOH)-NH₂，-CH＝C(NO₂)-R₄，CH(CN)-R₅，-CH-(CH₂NO₂)-R₅，5-四唑基，2-(4，5-二氢噁唑基)，1，2，4-噁二唑烷-3-基-5-酮，其中的R₄为氢，1-6碳直链或支链烷基，腈，羧基烷氧基。在这些可能的化合物中，WO97/31003仅公开了在7位上带有基团-CN和-CH＝C(CN)₂且在9和10位上未被取代的喜树碱衍生物。

在这些化合物中，已经证明最好的一个是7-腈(R₄＝-CN)，也就是这里所称的CPT83，其对非小细胞肺肿瘤(非-SCLC，H-460)具有细胞毒性活性。这个肿瘤系内在地对细胞毒性治疗具有抵抗作用，并且尽管靶酶过度表达，该肿瘤系对拓扑异构酶I抑制剂仅有中等程度的反应。作为参考化合物，CPT83比拓扑替康(Topotecan)更具活性，总的来说，它提供了更好的药理学轮廓，即使就耐受性及更好的治疗指数而言。

通过包括将7-羟基甲基喜树碱氧化成喜树碱7-醛、再将后者转化为肟并最终转化为腈的合成路线可以制备得到CPT83。

在Sawada等人Chem.Pharm.Bull.39(10)2574(1991)中公开了起始化合物及中间体。这篇论文涉及具有1981年优先权的专利家族，例如公开于1982年的欧洲专利申请EP 0056692，在此被引入作为参考。在这些出版物中，公开了化合物喜树碱7-醛及其肟化合物。利用这些衍生物是为了提供始于7-羟基甲基喜树碱的具有低毒性的抗肿瘤活性的化合物。在发表于Chem.Pharm.Bull.39(10)2574(1991)的论文中，作者证明，就喜树碱而言，在上述专利申请中未预见的7-烷基和7-酰氧基甲基衍生物对于鼠性白血病L1210系来说是更具活性的化合物，而在带有高极性7-取代的化合物中可以观察到较低的毒性，例如腙和肟CH(＝NOH)。

发明概述

现已惊奇地发现在7位上带有烷基肟O-取代的喜树碱所具有的抗肿瘤活性要比参照化合物拓扑替康(Topotecan)的活性高。更令人惊奇的是现已发现在7位上带有烯氨基的喜树碱具有抗肿瘤活性。所述的化合物具有较好的治疗指数。

因此本发明目的是具通式(I)化合物，它们的N₁-氧化物、单一异构体(特别是基团-C(R₅)＝N-O_(n)R₄的顺和反式异构体)、可能的对映体、非对映体以及有关的混合物、它们的药用盐类以及活性代谢产物：

其中：R₁为基团-C(R₅)＝N-O_(n)R₄，其中R₄为氢或C₁-C₈直链或支链烷基或C₁-C₈直链或支链烷氧基或C₃-C₁₀环烷基，或(C₃-C₁₀)环烷基-C₁-C₈直链或支链烷基，或C₆-C₁₄芳基，或(C₆-C₁₄)芳基-C₁-C₈直链或支链烷基，或杂环基或杂环-C₁-C₈直链或支链烷基，所述的杂环基团含有至少一个被(C₁-C₈)烷基基团任意取代的氮原子，和/或氧原子和/或硫原子；所述的被一或多个选自卤素、羟基、酮基，C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、苯基、氰基、硝基、-NR₆R₇，其中的R₆和R₇可以相同也可不同且为氢或C₁-C₈直链或支链烷基的基团任意取代的烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环-烷基；-COOH或药用酯；或-CONR₈R₉基团，其中R₈和R₉可以相同也可不同，为氢、(C₁-C₈)直链或支链烷基、苯基；或者

R₄为被一或多个下列基团任意取代的(C₆-C₁₀)芳酰基或(C₆-C₁₀)芳基磺酰基：卤素、羟基、C₁-C₈直链或支链烷基、C₁-C₈直链或支链烷氧基、苯基、氰基、硝基、NR₁₀R₁₁，其中的R₁₀和R₁₁可以相同也可不同，为氢、C₁-C₈直链或支链烷基；

R₄为聚氨基烷基；或

R₄为糖基；

n为0或1；

R₅为氢，C₁-C₈直链或支链烷基，C₁-C₈直链或支链链烯基，C₃-C₁₀环烷基，(C₃-C₁₀)环烷基-(C₁-C₈)直链或支链烷基，C₆-C₁₄芳基，或(C₆-C₁₄)芳基-(C₁-C₈)直链或支链烷基；

R₂和R₃可以相同也可不同，为氢、羟基、C₁-C₈直链或支链烷氧基；

条件是当R₅，R₂和R₃为氢，并且n为1时，R₄不为氢。

本发明包括使用式(I)化合物作为活性成分来制备药物，特别是用于治疗肿瘤的药物。本发明进一步的目的是利用式(I)化合物作为药物活性成分来治疗病毒感染。本发明的另一个目的还是利用式(I)化合物作为具有抗疟原虫falciparum活性药物的活性成分。

本发明涉及合作为活性成分的式(I)化合物以及与之相混合的药用载体和赋形剂的药物组合物。

本发明还涉及制备式(I)化合物及关键中间体的方法。

发明的详细描述

在本发明的范围内，C₁-C₈直链或支链烷基基团的实例有甲基、乙基、丙级、丁基、戊基、辛基以及它们可能的异构体，例如异丙基、异丁基、叔丁基。

C₁-C₈直链或支链链烯基基团的实例有亚甲基、亚乙基、乙烯基，烯丙级、炔丙基、亚丁基(丁烯基)、亚戊基(戊烯基)，其中的碳-碳双键在其它碳-碳不饱和键的存在下，可以存在于烷基链不同的可能位置上，其也可在允许的异构范围内进行分支。

C₃-C₁₀环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、多环基团，例如金刚烷基。

(C₃-C₁₀)环烷基-(C₁-C₈)直链或支链烷基基团的实例有环丙基甲基、2-环丙乙基、1-环丙乙基、3-环丙丙基、2-环丙丙基、1-环丙丙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、1-环丁基乙基、3-环丁基丙基、2-环丁基丙基、1-环丁基丙基、环己基甲基、2-环己基乙基、1-环己基乙基、3-环己基丙基、2-环己基丙基、1-环己基丙基、5-环己基戊基、3-环己基戊基、3-甲基-2-环己基丁基、1-金刚烷基乙基、2-金刚烷基乙基、金刚烷基甲基。

C₆-C₁₄芳基，或(C₆-C₁₄)芳基-(C₁-C₈)直链或支链烷基基团的实例有苯基、1-或2-萘基、蒽基、苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-蒽基丙基、1-蒽基丙基、萘基甲基、2-萘基乙基、1-萘基乙基、3-萘基丙基、2-萘基丙基、1-萘基丙基、环己基甲基、5-苯基戊基、3-苯基戊基、2-苯基-3-甲基丁基。

杂环或杂环-(C₁-C₈)直链或支链烷基基团的实例有噻吩基、喹啉基、吡啶基N-甲基哌啶基、5-四唑基、2-(4，5-二氢噁唑基)，1，2，4-噁二唑烷-3-基-5-酮，嘌呤以及嘧啶碱，例如上述一般定义中所示的任意取代的脲酰基(uracyl)。

(C₆-C₁₀)芳酰基的实例有苯甲酰基、萘酰基。

被烷基任意取代的(C₆-C₁₀)芳磺酰基基团的实例有甲苯磺酰基、苯磺酰基。

卤素是指氟、氯、溴、碘。

取代基团的实例有五氟苯基、4-苯基苄基、2，4-二氟苄基、4-氨基丁基、4-羟基丁基、二甲基氨基乙基、对硝基苯甲酰基、对氰基苯甲酰基。

聚氨基烷基的实例有-(CH₂)_m-NR₁₂-(CH₂)_p-NR₁₃-(CH₂)_q-NH₂，其中的m、n、p为2-6的整数，q为0-6的整数，包括末端的数目，并且R₂和R₃为(C₁-C₈)直链或支链烷基基团，例如N-(4-氨基丁基)-2-氨基乙基，N-(3-氨基丙基)-4-氨基丁基，N-([N-(3-氨基丙基)-N-(4-氨基丁基)]-3-氨基丙基。

葡糖基团的实例有6-D-半乳糖基，6-D-葡糖基，6-D-吡喃半乳糖基，其中的葡糖基团任意地被合适的缩酮基团(例如异亚丙基)保护。

药用盐的实例在氮原子具有碱性的情况下是那些指与药用无机或有机酸形成的盐，例如与盐酸、硫酸、乙酸形成的盐，在酸性基团的情况下(例如羧基)，是指那些与药用的无机或有机碱形成的盐，例如与碱和碱土金属氢氧化物、氢氧化铵，胺以及杂环类化合物形成的盐。

优选的第一组化合物包括式(I)化合物，其中n为1。

优选的第二组化合物包括式(I)化合物，其中n为0。

在上述两个优选的组中，式(I)化合物是优选的，其中的R₄不为氢，特别为C₁-C₈直链或支链烷基或C₁-C₈直链或支链链烯基，或C₃-C₁₀环烷基，或(C₃-C₁₀)环烷基-(C₁-C₈)直链或支链烷基，或C₆-C₁₄芳基，或(C₆-C₁₄)芳基-(C₁-C₈)直链或支链烷基，或杂环或杂环-(C₁-C₈)直链或支链烷基，所述的杂环基团含有至少一个被(C₁-C₈)烷基基团任意取代的氮原子，和/或氧原子和/或硫原子。所述的被一或多个基团(它们选自卤素、羟基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、苯基、氰基、硝基、-NR₆R₇，其中的R₆和R₇可以相同也可不同且为氢，C₁-C₈直链或支链烷基)任意取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环-烷基；-COOH或药用酯；或-CONR₈R₉基团，其中R₈和R₉根据上述实例给出的定义，可以相同也可不同，为氢、(C₁-C₈)直链或支链烷基。

特别优选的第一组化合物包括：

-7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT179)；

-7-甲氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱(CPT211)；

-7-(叔丁氧羰基-2-丙氧基)亚氨基甲基喜树碱(CPT224)；

-7-乙氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-异丙氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-(2-甲基丁氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT184)；

-7-叔丁氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱(CPT212)；

-7-叔丁氧基亚氨基甲基-10-甲氧基喜树碱(CPT220)；

-7-(4-羟基丁氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-三苯基甲氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT192)；

-7-羧甲氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT183)；

-7-(2-氨基)乙氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT188)；

-7-(2-N，N-二甲基氨基)乙氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT197)；

-7-烯丙氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT195)；

-7-环己氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-环己甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-环辛氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-环辛甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-苄氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT172)；

-7-[(1-苄氧基亚氨基)-2-苯基乙基]喜树碱；

-7-(1-苄氧基亚氨基)乙基喜树碱(CPT186)；

-7-苯氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT223)；

-7-(1-叔丁氧基亚氨基)乙基喜树碱；

-7-对硝基苄氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT177)；

-7-对甲基苄氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT178)；

-7-五氟苄氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT182)；

-7-对苯基苄氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT187)；

-7-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；

-7-(4-叔丁苄氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(1-金刚烷氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(1-金刚烷基甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(2-萘氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(9-蒽基甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-环氧乙烷基甲氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT213)；

-7-(6-脲酰基)甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-[2-(1-脲酰基)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱(CPT199)；

-7-(4-吡啶基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT189)；

-7-(2-噻吩基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-[(N-甲基)-4-哌啶基]甲氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT190)；

-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱(CPT210)；

-7-(苯甲酰氧基亚氨基甲基)喜树碱(CPT191)；

-7-[(1-羟基氨基)-2-苯基乙基]喜树碱(CPT185)；

-7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱N-氧化物(CPT198)；

-7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱N-氧化物(CPT208)；

特别优选的第二组化合物包括：

-7-[N-(4-氨基丁基)-2-氨基乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；

-7-[N-[N-(3-氨基-1-丙基)-4-氨基-1-丁基]-3-氨基丙氧基]亚氨基甲基喜树碱；

-7-(6-D-半乳糖氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(1，2：3，4-二-O-异亚丙基-D-吡喃半乳糖氧基)亚氨基甲基喜树碱(CPT215)；

-7-(6-D-葡糖氧基)亚氨基甲基喜树碱(CPT216)；

特别优选的第三组化合物包括：

-7-叔丁基亚氨基甲基喜树碱；

-7-(4-氨基)丁基亚氨基甲基喜树碱；

-7-(4-羟基)丁基亚氨基甲基喜树碱(CPT169)；

-7-[2-N，N-二甲氨基]乙基亚氨基甲基喜树碱(CPT171)；

-7-烯丙基亚氨基甲基喜树碱；

-7-环己基亚氨基甲基喜树碱(CPT156)；

-7-苯基亚氨基甲基喜树碱(CPT154)；

-7-对硝基苯基亚氨基甲基喜树碱(CPT160)；

-7-苄基亚氨基甲基喜树碱(CPT175)；

-7-(2-蒽基甲基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(2-喹啉基甲基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(2-噻吩基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-[N-[N-(3-氨基-1-丙基)-4-氨基-1-丁基]-3-氨基丙基]亚氨基甲基喜树碱；

-7-(6-D-半乳糖基)亚氨基甲基喜树碱。

在本发明第一个优选的实施方案中，提供了式(I)化合物，其中n为1，为喜树碱7-肟，并且R₄为如上所定义的烷基或芳基烷基。

在这些化合物中，高度优选的是：

下式7-(叔-丁氧基)亚氨基甲基喜树碱(CPT184)，

7-苄氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT172)，

根据R₄基团的特性以及与7-亚氨基甲基的氮原子相连的氧原子的存在情况，可以用不同的方法来制备式(I)化合物。

就式(I)化合物(其中n为1，并且R₄如上所定义，不包括芳酰基和芳磺酰基)而言，可从7-醛喜树碱(式Ia，R₅为氢)或7-酮基喜树碱(式Ia，R₅不为氢)来制备，

其中的R₁为基团-C(R₅)＝O，R₅的定义如式(I)所述，R₂和R₂的定义如式(I)所述。使式(Ia)化合物与式(IIa)化合物R₄O-NH₂进行反应(其中R₄的定义同上)，得到式(I)化合物，其中的R₁为基团-C(R₅)＝N-OR₄，R₄的定义如式(I)所述，但不包括芳酰基和芳基磺酰基。反应可用本领域技术人员已知的正常形成肟的常规方法进行。优选7-醛或7-酮喜树碱与羟胺的摩尔比为1∶3至3∶1。也可以采用感兴趣的羟胺的盐。反应可在碱存在下进行，例如无机碱(如碳酸钾)或有机碱如三乙胺或二氮杂双环壬烯，可采用极性溶剂，优选甲醇或乙醇，反应可在室温至所用溶剂沸点之间的温度下、并任意在有脱水剂(例如硫酸钠或硫酸镁，分子筛)的存在下进行。如有所需，反应还可以在催化剂(例如Lewis酸)存在下进行。

另外，在极性溶剂(例如四氢呋喃或醇类)并有碱(例如氢化钠或碳酸钾)存在下，使喜树碱7-醛的肟(可按照Sawada等人Chem.Pharm.Bull.39(10)2574(1991)所述的方法制备得到)或喜树碱7-酮的肟与卤化物R₄-X(其中优选的X是碘)进行反应，可以制备上述化合物。

关于式(I)化合物(其中n为1并且除了芳酰基和芳磺酰基之外，R₄的定义同上)可从喜树碱7-肟开始制备，其制备方法在前一段中已有描述，具体做法是在极性溶剂并有碱(优选吡啶)存在下或直接在吡啶中与酰氯R₄-COCl进行反应，可以参见Cho等人J.Org.Chem.62，2230(1997)。

关于式(I)化合物(其中n为0并且除了芳酰基之外，R₄的定义同上)，可从喜树碱7-醛(式Ia，R₅为氢)或7-酮(式Ia、R₅不为氢)开始制备，

其中R₁为基团-C(R₅)＝O，R₅的定义如式(I)所述，R₂和R₃的定义如式(I)所述。使式(Ia)化合物与式(IIb)化合物R₄-NH₂进行反应(其中R₄的定义同上)，得到式(I)化合物，其中的R₁为基团-C(R₅)＝N-R₄，除了芳酰基之外，R₄的定义如式(I)所述。反应可用本领域技术人员已知的正常形成亚胺的常规方法进行。优选7-醛或7-酮喜树碱与胺的摩尔比为1∶3至3∶1。也可以采用感兴趣的胺的盐。反应可在碱存在下进行，例如无机碱(如碳酸钾)或有机碱(如三乙胺或二氮杂双环壬烯)，可采用极性溶剂，优选的是甲醇或乙醇。反应可在室温至所用溶剂沸点之间的温度下、并任意在有脱水剂(例如硫酸钠或硫酸镁，分子筛)的存在下进行。如有所需，反应还可以在催化剂(例如Lewis酸，由Moretti和Torre，Synthesis，1970，141；或Kobayashi等人Synlett，1977，115所描述的)存在下进行。

在专利申请EP 0056692和上述提到的Sawada等人Chem.Pharm.Bull.39(10)2574(1991)中公开了喜树碱7-醛和喜树碱7-肟。

根据已知的杂环芳香氮的氧化方法可以制备式(I)化合物的N₁-氧化物，优选的是使用乙酸或三氟乙酸以及过氧化氢进行氧化，或通过与有机过氧酸(A.Albini和S.Pietra，杂环N₁-氧化物，CRC，1991)进行反应。

就存在于不同式II反应物中的R₄的各种含义而言，这些反应物在市场上有售，或可以由本领域技术人员借助文献中已知的方法并利用他们自己的判断能力来完成。

可用文献中常规方法获得药用盐且没有必要作进一步披露。

本发明中所公开的化合物显示出抗增殖活性，因此可利用它们的治疗活性，这些化合物所具有的物理和化学特性使得它们适合用来配制药物组合物。

药物组合物至少包含一种式(I)化合物，其量应能产生明显的治疗效果，尤其是抗肿瘤效果。包含在本发明中的组合物是常规的并且采用制药工业中的普通方法可以获得。根据需要的给药途径，组合物可以采取适合于口服、非肠道、静脉给药的固体或液体形式。根据本发明，组合物包含与活性成分一起的至少一种制药上可接受的载体或赋形剂。配方辅助剂例如助溶剂、分散剂、悬浮剂、乳化剂是非常有用的。

式(I)化合物还可以与其它活性成分合用，例如其它抗肿瘤药物，它们既可采取分开的形式，也可以采取单一剂型。

本发明化合物是具有抗肿瘤的药物，例如可用于肺肿瘤的治疗，例如非小细胞肺肿瘤、结肠-直肠肿瘤、前列腺肿瘤以及神经胶质瘤等。

将抗增殖活性实验作为细胞毒性强度的评价方法，对本发明化合物在人类肿瘤细胞系统中的细胞毒性进行了分析。

采用的是肺非小细胞肿瘤，其属于非小细胞hystotype称为NCI460。

在与本领域技术人员可接受的参考标准拓扑替康(Topotecan)(TPT)以及7-羟基亚氨基甲基喜树碱(CPT181)进行比较的情况下，对优选的化合物7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT184)和7-苄氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT172)进行了分析，7-羟基亚氨基甲基喜树碱(CPT181)由Sawada等人在Chem.Pharm.Bull.39(10)2574(1991)中公开，是与本发明化合物式(I)最为接近的结构。

对于体内研究来说，在10％ DMSO双蒸水的溶液中进行增溶，可能的情况下在生理盐水中增溶，并以10ml/kg的体积进行口服给药。

抗肿瘤活性

采用年龄为10-12周的Atimic nu/nu Swiss小鼠(Charles River，Calco，Italia)。根据英联邦协调委员会癌症研究(United KingdomCo-ordination Committee Cancer Research)准则，使动物保持在层流室中。实验方案是经Istituto Nazionale Per Lo Studio e Curadei Tumori的动物实验道德委员会通过的。

将大约2×2×2mm来自小鼠(该小鼠经皮下接种10⁶个细胞NCIH460/拓扑)的肿瘤片断经皮下进行双侧埋植，每组5只小鼠。

当可以触及肿瘤时，根据下列方案，用化合物处理动物：

-CPT 172(8ml/kg，po)q4d×4

-CPT 172(16ml/kg，po)q4d×4

-CPT 172(24ml/kg，po)q4d×4

-CPT 172(2ml/kg，po)q4d×5×10w

-CPT 181(15ml/kg，po)q4d×4

-CPT 181(25ml/kg，po)q4d×4

-CPT 184(2ml/kg，po)q4d×4

-CPT 184(5ml/kg，po)q10d×6

-拓扑替康(Topotecan)(15ml/kg，po)q4d×4

-拓扑替康(Topotecan)(10ml/kg，po)q4d×4

一周两次，采用Vernier两脚规测量肿瘤的宽度、最小直径(I)、长度和最大直径(L)，单位为mm。根据式1²×L/2计算肿瘤体积(mm³)。根据TVI％＝100-(T/C×100)以处理组对对照组的TVI百分比来评价分子的效力，其中T为处理组的肿瘤体积平均值，C为对照组的值。当TVI大于等于50时认为化合物具有活性。下列表1报告了实验结果。

表1喜树碱同类物在治疗肺肿瘤NCI H460时的抗肿瘤活性化合物剂量治疗方案效果(TvI％) 毒性

致死率体重丢失(％)CPT172 8 q4d×4 77

16 q4d×4 88

24 q4d×4 97 0/4 6

2 qd×5×10w 90 0/3 0CPT181 15 q4d×4 40 0/4 0

25 q4d×4 70 0/4 0CPT184 2 q4d×4 100 0/5 0

5 q10d×6 99 0/4 9TPT 15 q4d×4 94 0/4 0

15 q4d×4 89 0/5 10

10 q4d×4 64 0/5 0在最后治疗后5-10天进行TVI％评价。

已经证明，CPT172在不同剂量和不同的给药方案中具有抗肿瘤效力；CPT184在低剂量和不同的给药方案下是一个极具活性的化合物，因此，这两个化合物对于临床应用来说是特别有保证的化合物。

在较宽的有效剂量范围内可以鉴定这些分子进一步的优势，这表明治疗指数和治疗的可操作性增加，特别是如果预见需要进行较长时间的给药(首先是采用各种方案和剂量的可注射配方)时。在这类使用中，化合物CPT172在毒性降低方面似乎更可取。

常规喜树碱一个重要的缺点是在三元复合物(药物-DNA-酶)中它们键的可逆性。这种可逆性影响了药物的效力，因为在DNA合成过程中，其不允许单股DNA分裂向双股DNA分裂的转化。

下列表2显示了对于体外分裂部位选择数目的DNA分裂的持续性。药物在含有标记的DNA和纯化酶的反应混合物中孵化20分钟后，加入氯化钠(0.6M)以帮助三元复合物解离。10分钟后进行测定，结果以上述部位DNA分裂持续性的百分比来表示。结果显示于下表，其表明在喜树碱和拓扑替康(Topotecan)的情况下，分裂几乎完全是可逆的，但在CPT172和CPT184的情况下则具有显著的持续性。

表2

在选择的部位上由喜树碱刺激和由拓扑异构酶i诱导的DNA分裂的持续性

药物(10im)	持续性
药物(10im)	持续性	喜树碱	16
拓扑替康(Topotecan)	16	喜树碱	16
拓扑替康(Topotecan)	16	CPT181	28
CPT184	72	CPT181	28
CPT184	72	CPT172	80

就本领域目前状态而言，本发明化合物所提供的优点在于克服了三元复合物可逆性的限制。

在临床前研究中，CPT184对各种肿瘤细胞系均显示出细胞毒性活性。

在移植有人类肿瘤异种移植的小鼠中证实了抗肿瘤活性的广谱性，包括NSCLC(H460，A549)，前列腺肿瘤ca(JCA-1)，成胶质细胞瘤(GBM/7)，胃肿瘤ca(MKN28)，骨瘤(U20S)，卵巢肿瘤ca(A2780/Dx，A2780/DDP)以及结肠肿瘤(HT29，CoBA)以及鼠性肺癌(M109)和白血病模型(L1210)。

临床前数据表明CPT184为抵抗人类肿瘤的活性抗肿瘤剂，特别是抵抗非小细胞肺癌(NSCLC)、成胶质细胞瘤以及前列腺肿瘤(表3)。

表3

CPT172、CPT184与TPT相比在不同肿瘤模型上的抗肿瘤活性

CPT184 CPT172 TPT

2mg/kg 3mg/kg 20mg/kg 25mg/kg 15mg/kgH460 99 --- --- 97 98

(5/8^*)HT29 92 --- --- 88 65CoBA 84 87 84 93 85GBM/7 97 98 93 98 96

(3/10^*) (2/8^*) (3/11^*) (9/12^*) (1/10^*)U87 80 87 --- --- 82A2780 100 --- --- --- 96

(1/8^*)A2780/Dx 92 100 --- --- 92

(1/8^*) (8/8^*) (2/10^*)A2780/DDP 77 90 --- --- 92IGROV-1 93 96 --- --- 89JCA-1 98 --- 98 --- 95

(5/8^*)DU145 95 --- --- --- 77L1210 ＞400^*** --- --- ＞400^** 39

以TVI％＝肿瘤体积抑制＝100-(处理组肿瘤重量/对照组平均肿瘤重量×100)来表示固体肿瘤的结果，用ILS％＝寿命的百分增加[(处理组的MST/对照组的MST)×100]-100来表示L1210的结果。

*从最后一次给药算起，在持续约10天的处理结束时没有明显的肿瘤证据。

从白血病注射开始计算，治愈小鼠存活120天的**＞50％和***＞80％。

H460＝NSCLC

HT29以及CoBA＝结肠肿瘤

IGROV-1，A2780，A2780/Dx以及A2780/DDP＝卵巢肿瘤

GBM/7以及U87＝成胶质细胞瘤

JCA-1以及DU145＝前列腺肿瘤ca

L1210＝鼠性白血病

用优选化合物CPT184作为代表的本发明化合物的高细胞毒性作用还通过强的抗肿瘤活性反映出来。利用以对拓扑替康(Topotecan(TPT))具有显著反应(即TVI＞80％)为特征的肿瘤异种移植的名单，结果发现CPT184(广义上说包括本发明其它化合物)抵抗相当数量人类肿瘤模型的抗瘤谱有实质上的改进。特别地，在许多肿瘤模型的处理中发现了令人印象颇深的抗肿瘤效力，大量接受处理的动物中获得了完全的恢复。进一步地，本发明化合物，特别是CPT184可以在以MDR-表型为特征的A2780/DX肿瘤中诱导100％ CR。这一观察具有重要意义，其表明本发明化合物不是P-糖蛋白的底物。

本发明化合物的其它治疗优势与以下因素有关a)治疗指数的改进，b)在较大剂量范围内的药物效力，c)采用差别很大的治疗方案的效力证据，这些使得本发明化合物比起拓扑替康(Topotecan)来说对治疗方案的依赖性更少一些。

下列实施例将进一步说明本发明。

实施例1

7-苄氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT172)

将500mg(1.33mmol)的7-甲酰基喜树碱溶于100ml乙醇中，加入15ml吡啶以及638mg(4mmol)O-苄基羟胺盐酸盐，使之回流5小时。减压蒸发溶剂，得到的残余物用闪式硅胶层析纯化，以己烷/乙酸乙酯4/6洗脱。

产率65％

m.p.200-205℃(分解)。

所得到的产物由约8∶2的顺和反式异构体混合物组成，在硅胶(Merck 60 F₂₅₄)上，以己烷/乙酸乙酯3/7洗脱，异构体A：Rf 0.32；异构体B：Rf 0.19。

HPLC：在装备有Rheodyne注射器(20μl回路)的四元泵(HP1050)、以及HPLC-Chemstation软件控制的二极管列阵检测器(Hp1050)的仪器上进行分析。在200nm-600nm内捕获光谱，在360nm-400nm之间记录色谱。

采用带有RP18预柱的C18反相柱(Rainin C18；25×0.4cm，Varian)。用直链梯度洗脱进行分析，由乙腈∶水＝30∶70开始，在20分钟内达到100％乙腈，流速为1ml/分钟。保留时间为：异构体B：12.51分钟，异构体A：14.48分钟。¹H-NMR(300MHz；DMSO-d₆)：δ：0.88(t，H3-18A+H3-18B)，1，87(m，H2-19A+H2-19B)，5.18(s，H2-5B)，5.21(s，H2-PhB)，5.30(H2-PhA)，5.40(s，H2-5A)，5.45(s，H2-17A+H2-17B)，6.53(s，OHA+OHB)，7.3-7.6(m，ArA+ArB+H-14A+H-14B)，7.75(m，H-11A+H-11B).7.85-7.95(m，H10A+H-10B)，7.98(dd，H-12B).8.18-8.27(m，H-12A+H9-B)，8.45(s，CH＝NB)，8.59(dd，H-9A)，9.38(s，CH＝NA).质谱m/z 481(M⁺100)，374(30)，330(70)，300(30)，273(20)，243(20)，91(34)。

实施例2

7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT184)

将400mg(1.06mmol)的7-甲酰基喜树碱溶于80ml乙醇中，加入12ml吡啶以及400mg(3.18mmol)O-叔丁基羟胺盐酸盐，使之回流4小时。减压蒸发溶剂，得到的残余物用闪式硅胶层析纯化，以己烷/乙酸乙酯4/6洗脱。得到322mg(0.72mmol)黄色固体。

产率68％

m.p.250℃(分解)。

所得到的产物由约8∶2的顺和反式异构体混合物组成，在硅胶Merck 60 F₂₅₄上，以己烷/乙酸乙酯3/7洗脱，异构体A：Rf 0.31；异构体B：Rf 0.24。

HPLC：在装备有Rheodyne注射器(20μl回路)的四元泵(HP1050)、以及由HPLC-Chemstation软件控制的二极管列阵检测器(Hp1050)的仪器上进行分析。在200nm-600nm内捕获光谱，在360nm-400nm之间记录色谱。

采用带有RP18预柱的C18反相柱(Rainin C18；25×0.4cm，Varian)。用直链梯度洗脱进行分析，由乙腈∶水＝30∶70开始，在20分钟内达到100％乙腈，流速为1ml/分钟。保留时间为：异构体B：12.92分钟，异构体A：14.61分钟。¹H-NMR(300MHz；DMSO-d₆)：δ：0.88(t，H3-18A+H3-18B)，1.30(s，t-but.B)，1.47(s，t-but.A)1.87(m，H2-19A+H2-19B)5.18(s，H2-5B)，5.37(H2-5A)，5.42(s，H2-17A+H2-17B)，6.54(s，OHA+OHB)，7.35(s，H-14A).7.36(s，H-14B)7.69-7.83(m，H-11A+H-11B)，7.85-7.98(m，H-10A+H-10B)，8.07(dd，H-9B)，8.16-8.27(m，H-9A+H-12B)8.40(s，CHB)，8.62(dd，H-12A)，9.31(s，CHA).质谱m/z 448(M⁺28)，391(40)，374(100)，362(40)，330(34)，57(17)。

根据同样的方法，可以制备下列化合物：7-叔丁氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱(CPT212)；

m.p.195℃(分解)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝0.88(t，J＝7.35Hz，H₃-18)1.45(s，3-CH₃)1.80-1.90(m，H₂-19)5.12(s，H₂-5 anti)5.33 s，H₂-5 syn)5.45(m，H₂-17 syn；H₂-17 anti)6.50(s，-OH)7.25(d，J＝2.57Hz，H-9 anti)7.30(s，H-14 syn；H-14 anti)7.43-7.50(m，H-11 syn；H-11 anti)7.70(d，J＝2.57Hz，H-9 syn)8.15(d，J＝9.19Hz；H-12 syn，H-12anti)8.25(s，-CH＝N anti)9.00(s，-CH＝N syn).质谱m/z 463(M⁺16)，419(15)，407(25)，390(43)，346(100)，318(10)。

7-叔丁氧基亚氨基甲基-10-甲氧基喜树碱(CPT220)；

m.p.250℃(分解)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：0.88(t，J＝7.35Hz，H₃-18)1.47(s，3-CH₃)1.80-1.93(m，H₂-19)3.95(s，-OCH₃ anti)3.98(s，-OCH₃ syn)5.17(s，H₂-5 anti)5.30-5.45(m，H₂-5 syn；H₂-17 syn；H₂-17 anti)6.50(s，-OH)7.29(s，H-14)7.56(dd，J＝9.19Hz；J＝2.57Hz；H-11)7.90(d，J＝2.57Hz；H-9)8.12(d，J＝9.19Hz；H-12)8.39(s，-CH＝N anti)9.33(s，-CH＝N syn).质谱m/z 477(M56，M)，421(74)，404(100)，392(66)，360(18.5)，303(6)，274(7.5)。

7-对硝基苄氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT177)；

7-对甲基苄氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT178)；

m.p.203℃(分解)。

7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT179)，

m.p.230℃(分解)。

7-甲氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱(CPT211)；

m.p.268℃(分解)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝0.87(t，J＝7.35Hz，H₃-18)1.80-1.90(m，H₂-19)4.13(s，-OCH₃)5.32(s，H₂-5)5.41(s，H₂-17)6.50(s，-OH)7.26(s，H-14)7.47(dd，J＝9.19Hz；J＝2.56Hz，H-11)7.75(d，J＝2.56Hz，H-9)8.08(d，J＝9.19Hz，H-12)9.04(s，-CH＝N).

7-五氟苄氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT182)；

m.p.200℃(分解)。

7-羧甲氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT183)；

7-(羧基二甲基甲氧基)亚氨基甲基喜树碱(CPT183)；

m.p.193℃(分解)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝1.02(t，J＝7.35Hz，H₃-18)1.69(s，-CH₃)1.72(s，

-CH₃)1.81-1.95(m，H₂-19)3.60(s，-OH)5.24(d，J＝16.55Hz，H-17A)

5.32(s，H₂-5)5.65(d，J＝16.55Hz，H-17B)7.64(s，H-14)7.67(ddd，

J＝6.99Hz；J＝8.47Hz；J＝1.47Hz，H-11)7.80(ddd，J＝6.99Hz；

J＝8.47Hz；J＝1.47Hz，H-10)8.10-8.16(m，H-9；H-12)9.10(s，-

CH＝N).

7-(叔丁氧羰基-2-丙氧基)亚氨基甲基喜树碱(CPT224)；

m.p.180℃(分解)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝0.88(t，J＝7Hz，H₃-18)1.44(s，3-CH₃)1.60(s，2-CH₃)1.80-1.92(m，H₂-19)5.27(s，H₂-5)5.43(s，H₂-17)6.53(s，-OH)7.35(s，H-14)7.76(ddd，J＝8.46Hz；J＝8.46Hz；J＝1.47Hz，H-11)7.92(ddd，J＝8.46Hz；J＝8.46Hz；J＝1.47Hz，H-10)8.23(dd，J＝8.46Hz；J＝1.47Hz，H-12)8.65(dd，J＝8.46Hz；J＝1.47Hz，H-9)9.20(s，-CH＝N).质谱m/z：534(M⁺13)，477(29)，374(55)，273(10)，57(100)，41(57)。

7-对苯基苄氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT187)；

m.p.200-202℃(分解)。7-环氧乙烷基甲氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT213)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝0.87(t，J＝7Hz，H₃-18)0.80-2.00(m，J＝7Hz，H₂-

19)2.80(1H，m，-CH₂-O)3.05(1H，m，-CH₂-O)3.40(m，-CH-O)3.75

(s，-OH)4.30(1H，m，-CH₂-O-N)4.73(1H，m，-CH₂-O-N)5.33(d，J＝16

Hz，H-17A)5.45(s，H₂-5)5.75(d，J＝16Hz，H-17B)7.70(s，H-14)

7.75(m，H-11)7.85(m，H-10)8.15-8.35(m，H-9；H-12)9.12(s，-

CH＝N).

7-(2-氨基)乙氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT188)；

m.p.220℃(分解)。

7-(4-吡啶基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT189)；

m.p.220℃(分解)，质谱m/z M⁺482

7-[(N-甲基)-4-哌啶基]甲氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT190)；m.p.185-190℃(分解)。质谱m/z M⁺502

7-乙氧基亚氨基甲基喜树碱；

7-异丙氧基亚氨基甲基喜树碱；

7-(2-甲基丁氧基)亚氨基甲基喜树碱；

7-环己氧基亚氨基甲基喜树碱；

7-环己甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

7-环辛氧基亚氨基甲基喜树碱；

7-环辛甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

7-(1-刚烷氧基)亚氨基甲基喜树碱；

7-(1-金刚烷基甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；

7-苯氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT223)；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝0.89(t，J＝7.35Hz，H₃-18)1.81-1.95(m，H₂-19)5.25(s，H₂-5 anti)5.42(s，H₂-17 anti)5.45(s，H₂-5 syn)5.52(s，H₂-17 syn)6.56(s，-OH)7.15-7.55(m，5Ar；H-14)7.83(m，H-11)7.96(m，H-10)8.28(dd，J＝8.09Hz；J＝1.10Hz，H-12)8.73(dd，J＝8.09Hz；J＝1.10Hz，H-9)8.92(s，-CH＝N anti)9.84(s，-CH＝N syn).质谱m/z：467(M⁺33)373(100)329(62)314(72)273(62)244(52)135(38)57(25)43(39)。

7-(2-萘氧基)亚氨基甲基喜树碱；

7-(9-蒽基甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；

7-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；

7-(4-叔丁苄氧基)亚氨基甲基喜树碱；

7-三苯基甲氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT192)；

m.p.140℃(分解)。

7-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)亚氨基甲基喜树碱(CPT197)；

7-[N-(4-氨基丁基)-2-氨基乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；

7-[N-[N-(3-氨基-1-丙基)-4-氨基-1-丁基]-3-氨基丙氧基]亚氨基甲基喜树碱；

7-[2-(1-脲酰基)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱(CPT199)；

m.p.197-200℃(分解)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝0.88(t，J＝7.35Hz，H₃-18)1.80-1.95(m，H₂-19) 3.90(t，J＝6Hz，-CH₂N anti)4.15(t，J＝6Hz，-CH₂N syn)4.35(t，J＝6Hz，-CH₂O anti)4.58(t，J＝6Hz，-CH₂O syn)5.00(d，J＝8Hz，H-5U anti)5.35-5.50(m，H₂-5 anti；H₂-5 syn；H₂-17 anti；H₂-17 syn)5.55(d，J＝8Hz，H-5 U syn)6.55(s，-OH)7.15(d，J＝8Hz，H-6 Uanti)7.40(s，H-14)7.64(d，J＝8Hz；，H-6 U syn)7.70-7.82(m，H-10syn；H-10 anti) 7.85-8.00(m，H-11 syn；H-11 anti；H-12 anti)8.23(m，H-12 syn；H-9 anti)8.48(s，-CH＝N anti)8.60(dd，J＝8.46 Hz；J＝1.47 Hz，H-9 syn)9.35(s，-CH＝N syn)11.3(br s，NH U).

7-[2-(4吗啉基)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱(CPT210)；

m.p.158-160℃(分解)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝1.06(t，J＝7.35Hz，H₃-18)1.84-2.00(m，H₂-19)

2.62(t，J＝4.78Hz，-CH₂-N morf.)2.87(t，J＝5.52Hz，-CH₂-N)3.60(s，

-OH)3.79(t，J＝4.78Hz，-CH₂-O morf.)4.59(t，J＝5.52Hz，-CH₂-O)

5.33(d，J＝16.18Hz，H-17A)5.45(s，H₂-5)5.77(d，J＝16.18Hz；H-

17B)7.69(s，H-14)7.73(ddd，J＝1.47Hz；J＝8.46Hz；J＝8.46Hz，H-

11)7.87(ddd，J＝1.47Hz；J＝8.46Hz；J＝8.46Hz，H-10)8.19-8.31(m，

H-9；H-12)9.12(s，-CH＝N).质谱m/z：504(M⁺4)373(23)329(26)272(18)244(20)216(13)100(100)。

7-(6-脲酰基)甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；

7-(4-羟基丁氧基)亚氨基甲基喜树碱；

7-(2-噻吩基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

7-(4-噻唑基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

7-(6-D-半乳糖氧基)亚氨基甲基喜树碱

7-(6-D-葡糖氧基)亚氨基甲基喜树碱

7-(6-D-葡糖氧基)亚氨基甲基喜树碱(CPT216)；

m.p.210℃(分解)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝0.85(t，J＝7.3Hz，H₃-18)1.75-1.95(m，H₂-19)3.50-5.00(m，10H galact.)5.35(s，H₂-5)5.45(s，H₂-17)6.25(d，-OH galact.)6.55(s，-OH)6.65(d，-OH galact.)7.35(s，H-14)7.80(m，H-10)7.98(m，；H-11)8.25(dd，J＝8.47Hz；J＝1.46Hz，H-12)8.60(dd，J＝8.47Hz；J＝1.46Hz，H-9)9.35(s，-CH＝N).

7-(1，2：3，4-二-O-异亚丙基-D-吡喃半乳糖氧基)亚氨基甲基喜树碱(CPT215)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ＝0.87(t，J＝7.30Hz，H₃-18)1.30-1.45(m，4-CH₃)3.90-4.70(m，H₂-6’；H-5’；H-4’；H-3’；H-2’) 1.80-1.93(m，H₂-19)5.35(s，H₂-5)5.45(s，H₂-17)5.60(d，J＝5.52Hz，H-1’) 6.52(s，-OH)7.35(s，H-14)7.75(m，H-10 syn；H-10 anti)7.90(m，H-11 syn；H-11anti)8.05(dd，J＝8.47Hz；J＝1.47Hz，H-12 anti)8.20(m，H-12 syn；H-9 anti)8.50(s，-CH＝N anti)8.65(da，J＝8.47Hz；J＝1.47Hz；H-9syn)9.40(s，-CH＝N syn).质谱 m/z：634(M⁺¹13)576(10)486(18)347(35)329(45)314(49)302(28)246(100)242(55)187(26)。

7-(1-苄氧基亚氨基)乙基喜树碱(CPT186)；

7-[1-(叔丁氧基亚氨基)乙基]喜树碱。

实施例3

7-苯甲酰基喜树碱(CPT170)

将浓硫酸(0.17ml)和苯甲醛(304mg，2.87mmol)滴加到喜树碱(200mg，0.57mmol)的乙酸(0.8ml)和水(0.8ml)溶液中。将混合物冷却至0℃，向其中依次加入80％叔丁基过氧化物(128mg，1.14mmol)以及硫酸亚2(317mg，1.14mmol)的水(0.56ml)溶液。

室温搅拌过夜后，加水，得到沉淀。减压过滤。母液用二氯甲烷提取(3次)；有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。分离收集得到的固体。产物用闪式硅胶层析纯化，以二氯甲烷/甲醇98/2洗脱，得到90mg(0.2mmol)产品。

产率35％¹H-NMR(300MHz；DMSO-d₆)：δ：0.9(t，3H H3-18)，1.85(m，2H，H2-19)，5(s，2H，H2-5)，5.4(2H，H2-5)，5.4(s，2H H2-17)，6.6(s，-1H OH)，7.4(s1H，H14)，7.55-7.85(m，5H，H1-10，H-11，3Ar)，7.95-8(m，3H-H12 2Ar)，8.3(dd，1H-H-9).

实施例4

7-[α-(羟基亚氨基)苄基]喜树碱(CPT185)

制备7-苯甲酰基喜树碱(50mg，0.11mmol)、羟胺盐酸盐(24mg，0.33mmol)、吡啶(1.4ml)的10ml乙醇溶液，使之回流24小时。减压蒸发溶剂，得到的残余物用闪式硅胶层析纯化，二氯甲烷/甲醇98/2洗脱，得到25mg黄色固体。

产率48％

所得到的产物由顺和反式异构体混合物组成，在硅胶Merck 60 F₂₅₄上，以二氯甲烷/甲醇95/5洗脱，异构体A：Rf 0.35；异构体B：Rf 0.31。¹H-NMR(300MHz；DMSO-d₆)：

δ：0.9(t，H3-18A+H3-18B)，1-86(m，H2-19A+H2-19B)4.8(m，H2-5A+H2-5B)，5.85(s，H2-17A+H2-17B)，6.55(s，-OH B)，7.60(s OH A)，7.35-7.55(m，Ar A+Ar B+H-10A+H10B+H-11A+H-11B+H-14A+H-14B)7.6-7.7(m，H-12A+H-12B)

实施例5

7-苯基亚氨基甲基喜树碱(CPT154)；

将溶于20mL二氯甲烷中的100mg(0.26mmol)7-甲酰基喜树碱以及溶于0.5ml二氯甲烷中的25μl(0.26mmol)苯胺加到三氟甲磺酸镱(16.5mg，0.026mmol，10％mol)的5ml二氯甲烷溶液中(含有MS 4A)，室温搅拌下放置3.5小时。减压蒸发吡啶，产物用闪式硅胶层析纯化，以二氯甲烷/甲醇98/2洗脱，得到60mg黄色固体。

产率51％

m.p.255-258℃(分解)。¹H-NMR(300MHz；DMSO-d₆)：δ：0.8(t，3H H3-18)，1.75(m，2H，H2-19)，5.35(s，2H，H2-5)，5.5(s，2H H2-17)，6.45(s，-1H OH)，7.25-7.35(m，2H H1-Ar+H-14)，7.4-7.5(m，4H Ar)，7.75(1H，ddd，H-11)7.85(ddd，1H-H10)，8.2(dd，1H-H-12)8.9(dd，1H，H-9)，9.6(s，1H，CH＝N).

根据同样的方法，可以制备下列化合物：

7-环己基亚氨基甲基喜树碱(CPT156)；

7-对硝基苯基亚氨基甲基喜树碱(CPT160)，m.p.260-265℃(分解)。

7-(4-羟基)丁基亚氨基甲基喜树碱(CPT169)，m.p.140℃(分解)；

7-二甲氨基乙基亚氨基甲基喜树碱(CPT171)；

7-苄基亚氨基甲基喜树碱(CPT175)；

7-叔丁基亚氨基甲基喜树碱；

7-烯丙基亚氨基甲基喜树碱；

7-(2-噻吩基)亚氨基甲基喜树碱；

7-(4-氨基)丁基亚氨基甲基喜树碱；

7-(3-氨基丙基-4-氨基丁基-3-氨基丙基)亚氨基甲基喜树碱；

7-(2-蒽基甲基)亚氨基甲基喜树碱；

7-(6-D-半乳糖氧基)亚氨基甲基喜树碱；

7-(2-喹啉基甲基)亚氨基甲基喜树碱。

实施例6

7-(苯甲酰氧基亚氨基甲基)喜树碱(CPT191)

制备苯甲酰氯(0.16ml，1.4mmol)的5mL吡啶溶液，加入500mg(1.3mmol)的7-羟基亚氨基甲基喜树碱，室温搅拌下放置过夜。减压蒸发吡啶，加入碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷提取三次。用硫酸钠干燥后过滤，蒸发溶剂。产物用闪式硅胶层析纯化，以二氯甲烷/甲醇98/2洗脱，得到200mg(0.04mmol)黄色固体。

产率50％

m.p.210℃(分解)。¹H-NMR(300MHz；DMSO-d₆)：δ：0.8(t.H3-)，1.8(m，H2)5.45(s，H2-5)，5.55(s，H2-17)，6.6(s，1H-OH)，7.3(s 1H，H-14)，7.75-8(m，5HH-10+H-11+3Ar)8.25(m，2H，2Ar)8.3(dd，1H，H-12)8.75(dd，1H，H-9)，10.05(s，1H，CH＝N).

根据同样的方法，可以制备下列化合物：

7-对-硝基苯甲酰氧基亚氨基甲基喜树碱

7-对-氰基苯甲酰氧基亚氨基甲基喜树碱

7-对-甲苯磺酰氧基亚氨基甲基喜树碱

实施例7

7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱N-氧化物(CPT198)

将7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱(30mg，0.067mmol)溶于乙酸(5.2ml)中，加入30％过氧化氢。混合物在70-80℃下加热9小时，浓缩至1/3，将残余物倾入冰水中。抽滤沉淀物质，用闪式层析纯化，以己烷/乙酸乙酯1/1洗脱，得到7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱N-氧化物，其为黄色粉末(15.5mg)。产率50％

m.p.185-190℃(分解)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝0.87(t，J＝7Hz，H₃-18)1.48(s，3-CH₃)1.76-1.95(m，H₂-19)5.37(s，H₂-5)5.42(s，H₂-17)6.60(s，-OH)7.85-8.00(m，H-10；H-11)8.15(s，H-14)8.65-8.75(m，H-9；H-12)9.2(s，-CH＝N).

根据同样的方法，可以制备下列化合物：

7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱N-氧化物(CPT208)¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝0.87(t，J＝7.35Hz，H₃-18)1.78-1.93(m，H₂-19)4.12(s，-OCH₃)5.35(s，H₂-5)5.43(s，H₂-17)6.54(s，-OH)7.84-8.00(m，H-10；H-11)8.11(s，H-14)8.68-8.73(m，H-9；H-12)9.21(s，-CH＝N).

7-(羧基二甲基甲氧基)亚氨基甲基喜树碱N-氧化物；

7-(羟基甲基二甲基甲氧基)亚氨基甲基喜树碱N-氧化物；

实施例8

7-对-硝基苄氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT177)

将4-硝基溴苄(22mg，0.102mmol)加到7-羟基亚氨基甲基喜树碱(40mg，0.102mmol)和碳酸钠(10.9mg，0.102mmol)的乙醇(4ml)溶液中，使混合物回流2.5小时。减压蒸发溶剂，得到的残余物用闪式硅胶层析纯化，以己烷/乙酸乙酯3/7洗脱，得到10.5mg 7-对硝基苄氧基亚氨基甲基喜树碱。

产率20％¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝0.88(t，J＝7Hz，H₃-18)1.80-1.92(m，H₂-19)5.23(s，CH₂-O)5.45(s，H₂-5)5.57(s，H₂-17)6.55(s，-OH)7.35(s，H-14)7.75-7.95(m，2Ar；H-10；H-11)8.2-8.4(m，2Ar；H-12)8.65(dd，J＝8.46Hz；J＝1.47Hz，H-9)9.50(s，-CH＝N).

根据同样的方法，可以制备下列化合物：

7-对甲基苄氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT178)；

m.p.203℃(分解)。

7-五氟苄氧基亚氨基甲基喜树碱(CPT182)；m.p.200℃(分解)。

Claims

1.式(I)化合物，它们的N₁-氧化物，单一异构体，特别是基团-C(R₅)＝N-O_(n)R₄的顺和反式异构体，可能的对映体，非对映体以及有关的混合物，它们的药用盐以及活性代谢产物。

其中R₁为基团-C(R₅)＝N-O_(n)R₄，其中R₄为氢或C₁-C₈直链或支链烷基或C₁-C₈直链或支链烷氧基或C₃-C₁₀环烷基，或(C₃-C₁₀)环烷基-C₁-C₈直链或支链烷基，或C₆-C₁₄芳基，或(C₆-C₁₄)芳基-C₁-C₈直链或支链烷基，或杂环基或杂环-C₁-C₈直链或支链烷基，所述的杂环基团含有至少一个被(C₁-C₈)烷基基团任意取代的氮原子和/或氧原子和/或硫原子；所述的被一或多个选自卤素、羟基、酮基，C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、苯基、氰基、硝基、-NR₆R₇，其中的R₆和R₇可以相同也可不同且为氢或C₁-C₈直链或支链烷基的基团任意取代的烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环或杂环-烷基；-COOH基团或药用酯；或-CONR₈R₉基团，其中的R₈和R₉可以相同也可不同，为氢、(C₁-C₈)直链或支链烷基、苯基；或者

R₄为聚氨基烷基；或

R₄为糖基；

n为0或1；

R₅为氢，C₁-C₈直链或支链烷基，C₁-C₈直链或支链链烯基，C₃-C₁₀环烷基，(C₃-C₁₀)环烷基-(C₁-C₈)直链或支链烷基，C₆-C₁₄芳基，或(C₆-C₁₄)芳基-C₁-C₈直链或支链烷基；

条件是当R₅，R₂和R₃为氢，并且n为1时，R₄不为氢。

2.权利要求1中所述的化合物，其中的n为1。

3.权利要求1中所述的化合物，其中的n为0。

4.权利要求2中所述的化合物，其选自下列化合物：

-7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-甲氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱；

-7-(叔丁氧羰基-2-丙氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-乙氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-异丙氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-(2-甲基丁氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-叔丁氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱；

-7-叔丁氧基亚氨基甲基-10-甲氧基喜树碱；

-7-(4-羟基丁氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-三苯基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-羧甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-(2-氨基)乙氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-(2-N，N-二甲基氨基)乙氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-烯丙氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-环己氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-环己甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-环辛氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-环辛甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-苄氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-[(1-苄氧基亚氨基)-2-苯基乙基]喜树碱；

-7-[(1-苄氧基亚氨基)乙基喜树碱；

-7-苯氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-(1-叔丁氧基亚氨基)乙基喜树碱；

-7-对硝基苄氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-对甲基苄氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-五氟苄氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-对苯基苄氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；

-7-(4-叔丁苄氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(1-金刚烷氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(1-金刚烷基甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(2-萘氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(9-蒽基甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-环氧乙烷基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-(6-脲酰基)甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-[2-(1-脲酰基)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；

-7-(4-吡啶基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-(2-噻吩基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-[(N-甲基)-4-哌啶基]甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；

-7-(苯甲酰氧基亚氨基甲基)喜树碱；

-7-[(1-羟基氨基)-2-苯基乙基]喜树碱；

-7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱N-氧化物；

-7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱N-氧化物；

5.权利要求2中所述的化合物，其选自下列化合物：

-7-[N-(4-氨基丁基)-2-氨基乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；

6.权利要求2中所述的化合物，其选自下列化合物：

-7-(1，2：3，4-二-O-异亚丙基-D-吡喃半乳糖氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(6-D-半乳糖氧基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(6-D-葡糖氧基)亚氨基甲基喜树碱；

7.权利要求3中所述的化合物，其选自下列化合物：

-7-叔丁基亚氨基甲基喜树碱；

-7-(4-氨基)丁基亚氨基甲基喜树碱；

-7-(4-羟基)丁基亚氨基甲基喜树碱；

-7-[2-N，N-二甲氨基]乙基亚氨基甲基喜树碱；

-7-烯丙基亚氨基甲基喜树碱；

-7-环己基亚氨基甲基喜树碱；

-7-苯基亚氨基甲基喜树碱；

-7-对硝基苯基亚氨基甲基喜树碱；

-7-苄基亚氨基甲基喜树碱；

-7-(2-蒽基甲基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(2-喹啉基甲基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(2-噻吩基)亚氨基甲基喜树碱；

-7-(6-D-半乳糖基)亚氨基甲基喜树碱。

8.权利要求2中所述的化合物，其为7-(叔丁氧基)亚氨基甲基喜树碱。

9.权利要求2中所述的化合物，其为7-苄氧基亚氨基甲基喜树碱。

10.制备权利要求1中化合物的方法，其中的n为1，并且除了芳酰基和芳基磺酰基之外，R₄的定义同上，该方法包括使式(Ia)化合物

其中的R₁为基团-C(R₅)＝O，R₅同式(I)中所定义的一样，R₂和R₃同式(I)中所定义的一样，与式(IIa)化合物R₄O-NH₂，其中R₄的定义同上，进行反应，得到式(I)化合物，其中R₁为基团-C(R₅)＝N-OR₄，除了芳酰基和芳基磺酰基之外，R₄同式(I)中所定义的一样。

11.权利要求10中所述的化合物，其中式(Ia)化合物与式(IIa)化合物之间的摩尔比例为1∶3至3∶1。

12.权利要求1中化合物的制备方法，其中n为1，并且除了芳酰基和芳基磺酰基之外，R₄的定义同上，该方法包括使式(Ia)化合物

其中的R₁为基团-C(R₅)＝N-OH，R₅同式(I)中所定义的一样，R₂和R₃同式(I)中所定义的一样，与卤化物R₄-X，其中X为卤素，R₄的定义同上，进行反应，得到式(I)化合物，其中R₁为基团-C(R₅)＝N-OR₄，除了芳酰基和酰基磺酰基之外，R₄同式(I)中所定义的一样。

13.权利要求1中化合物的制备方法，其中n为1，并且R₄为芳酰基和芳基磺酰基，该方法包括使式(Ia)化合物

其中的R₁为基团-C(R₅)＝N-OH，R₅同式(I)中所定义的一样，R₂和R₃同式(I)中所定义的一样，与酰氯R₄-COCl，其中R₄为上述芳酰基和芳基磺酰基，进行反应，得到式(I)化合物，其中R₁为基团-C(R₅)＝N-OR₄，R₄为芳酰基和酰基磺酰基。

14.制备权利要求1中化合物的方法，其中n为0，并且R₄的定义同上，该方法包括使式(Ia)化合物

其中的R₁为基团-C(R₅)＝O，R₅同式(I)中所定义的一样，R₂和R₃同式(I)中所定义的一样，与式(IIb)化合物R₄-NH₂，其中R₄的定义同上，进行反应，得到式(I)化合物，其中R₁为基团-C(R₅)＝N-R₄，R₄同式(I)中所定义的一样。

15.权利要求13中所述的化合物，其中式(Ia)化合物与式(IIb)化合物之间的摩尔比例为1∶3至3∶1。

16.权利要求1-9任意一项中所述的化合物用作药物。

17.含有至少一种治疗有效剂量的权利要求1-9中所述化合物及药用载体和赋形剂的药物组合物。

18.含有至少一种治疗有效剂量的权利要求1-9中所述化合物以及药用载体和赋形剂并任意与其它活性成分结合的药物组合物。

19.权利要求18中所述的药物组合物，其中所述的活性成分具有抗肿瘤活性。

20.权利要求1-9中所述化合物用于制备治疗肿瘤药物的用途。

21.权利要求1-9中所述化合物用于制备治疗病毒感染药物的用途。

22.权利要求1-9中所述化合物用于制备具有杀疟原虫falciparum的活性药物的用途。

23.式(Ia)化合物

其中R₁为基团-C(R₅)＝N-OR₄，其中R₄为氢；或被一或多个选自下列的基团任意取代的C₆-C₁₀芳酰基和芳基磺酰基：卤素、羟基、C₁-C₈直链或支链烷基、C₁-C₈直链或支链烷氧基、苯基、氰基、硝基、NR₁₀R₁₁，其中的R₁₀和R₁₁可以相同也可不同，为氢、C₁-C₈直链或支链烷基；

R₂和R₃可以相同也可不同，为氢、羟基、C₁-C₈直链或支链烷氧基。

24.作为权利要求10或14所述方法的中间体的式(Ia)化合物，

其中R₁为基团-C(R₅)＝O，其中R₅的定义同式(I)，R₂和R₃的定义同式(I)。