MXPA01009081A - Derivados de campotecina que tienen actividad anti-tumoral. - Google Patents

Abstract

Se describen campotecinas derivadas de la campotecina de formula (I), en donde los grupos Rl, R2 Y R3 son como se definieron en la descripcion. Los compuestos de formula (I), se observaron con actividad anti-tumoral y mostro un buen indice terapeutico. Se describen tambien procesos para la preparacion de los compuestos de formula (I) y su uso en la preparacion de medicamentos utiles en el tratamiento de tumores, infecciones virales y anti- plasmodium falciparum. (ver formula).

Description

DERIVADOS DE CAMPOTECINA QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTI- TUMORAL Campo de la invención La presente invención concierne a compuestos que tienen actividad anti-tumoral, en particular a nuevos derivados de campotecinas, procesos para su preparación, su uso como fármaco anti-tumor y composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos. Antecedentes de la invención La campotecina es un alcaloide, que fue aislado por Wall y colaboradores (J. Am. Chem. Soc. 88, 3888-3890 (1966) ) por primera vez desde el árbol Camptoteca acuminata, una planta originaria de China, de la familia Nyssaceae. La molécula consiste de una estructura pentacíclica que tiene una lactona en el anillo E, el cual es esencial para la citotoxicidad. El fármaco demostró un amplio espectro de actividad anti-tumoral, en particular contra tumores de colon, otros tumores sólidos y leucemias, y las primeras pruebas clínicas fueron efectuadas en los comienzos de los años 70' s. Puesto que la Campotecina (en lo sucesivo se abreviará CPT) tiene ba a solubilidad en agua y a fin de preparar pruebas clínicas, el National Cáncer Institute (NCI) preparó la sal sódica (NCS100880), la cual es acuo-soluble . Las pruebas clínicas en fase I y II, no se completaron a causa de la REF. 132140 alta toxicidad mostrada por el compuesto (cistitis hemorrágica, toxicidad gastrointestinal) , tal como náusea, vómitos, diarrea y mielosupresión, especialmente leucopenia y trombocitopenia. En cualquier caso, la sal sódica mostró una actividad inferios que la CPT porque, a pH 7.4, la forma inactiva (de anillo abierto) predomina sobre la forma activa con lactona (de anillo cerrado), la cual predomina a pH < 4.0. Subsecuentemente, fueron sintetizados muchos análogos de CPT a fin de obtener compuestos con toxicidad más baja y solubilidad en agua más alta. Se comercializaron dos fármacos, Irinotecano (CPT-II), comercializado con la Marca Registrada Camptosar® por Upjohn y Topotecano, comercializado con la Marca Registrada Hymcamptamin® ó Thycantin®, por Smith Kline & Beecham. Otros derivados están en diferentes etapas de desarrollo clínico en fase II, tales como NSC-603071 (9- ammo-campotecina) , 9-NC ó 9-nitrocampotecina, un pro-fármaco oral convertido en 9-aminocampotecina, GG-211 (Gl 147211), y DX-8591f, el que es soluble en agua posteriormente. Todos los derivados identificados a la fecha contienen la estructura genitora con 5 anillos, esenciales para la citotoxicidad. Se demostró que las modificaciones sobre el primer anillo, tales como en el caso de los fármacos anteriormente mencionados incrementan la solubilidad en agua y permiten una tolerancia del fármaco, más alta. El Irinotecano acuo-soluble fue aprobado para el tratamiento de muchos tumores sólidos y ascitas (cáncer colon-rectal, de piel, de estómago, de senos, de pulmón de células pequeñas y no-pequeñas, de cérvix y ovárico y en linfoma diferente al de Hodgkin) . Además, el Irinotecano resultó activo en tumores sólidos resistentes a Topotecano, vincristina ó melfalano y células MDR-1 resultaron marginalmente resitentes al fármaco. El metabolito activo se identificó como el 10-hidroxiderivados (SN-38), producido por la acción de carboxilestearasas, CPT-11 mostró una buena actividad utilizando diferentes vías de administración, tales como mtraperitoneal, intravenosa, oral (Costin D., Potmhexyl M. Advances in Pharmacol. 29B, 51-72 1994.) La CPT-II se administró también con cisplatina ó etoposida, demostrando un efecto sinérgico, gracias a la habilidad para interrumpir la recuperación de DNA. También en este caso, no obstante, produjo un grado 3 y 4 de leucopenia y diarrea (Sinha B. K. (1995) Topoisomerase inhibitors. Drugs 49, 11-19, 1995). El topotecano tuvo una biodisponibilidad oral significativa, La administración oral comprobó ser conveniente para alcanzar una exposición prolongada al fármaco, sin que sea necesario el uso de catéteres temporales (Rothenberg M. L. Annals of Oncology 8, 837-855, 1997) . También este análogo de CPT acuo-soluble demostró actividad contra diferentes tipos de tumores, con diferentes vías de administración, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, oral. Los resultados más prometedores se obtuvieron con clorhidrato de Topotecano, infusión intravenosa por 5 días, en diferentes tumores tales como de pulmón de células pequeñas y no-pequeñas, ovárico, de seno, de estómago, de hígado, de próstata, de sarcoma de tejido blanco, de cabeza y cuello, de esófago, colon-rectal resistentes, glioblastoma multifome, leucemias mielocíticas agudas y crónicas. No obstante, también en este caso tuvieron lugar, efectos colaterales severos, tales como neutropenia y trombocitopenia, mientras que la toxicidad gastro-intestinal, tales como náusea, vómitos y diarrea fueron leves. Se demostró que el principal modo de transformación y de eliminación del fármaco comprende la hidrólisis de lactona y excreción urinaria: de hecho, la forma lactona es hidrolizada al 50 % para abrir el anillo, 30 minutos después de infusión. El topotecano atraviesa la barrera hematoencefálica 10 minutos después de infusión (30 % en el fluido cerebroespinal con respecto al plasma) . Por el contrario, la campotecina no atraviesa la barrera hematoencefálica en cantidad significativa, probablemente debido a su enlace con proteínas.

El desarrollo clínico de 9-aminocampotecina fue obstaculizado por su escasa solubilidad en agua. Recientemente, se preparó una dispersión coloidal, lo cual hizo posible su entrada a la prueba clínica en fase II. La exposición prolongada (desde 72 horas hasta 21 días) pareció ser esencial para demostrar actividad antitumoral, a causa de su corta vida media (Dahut y colaboradores, 1994) . Se observó respuestas en pacientes que padecen de cáncer colon-rectal, y de seno no tratados y de linfoma resistente. La actividad demostrada contra tumores positivos a Pgp sugirió una carencia de resistencia cruzada contra células MDR-1 resistentes. Repetidas veces se observó toxicidad gastro-intestinal y de médula ósea. El lurtotecano es el análogo mayormente soluble en agua, con una actividad comparable a topotecano in vi tro . Se adoptaron dos regímenes: una infusión de 30 minutos un día por cinco días cada tres semanas y una infusión de 72 horas una vez cada 3 semanas. Se detectaron respuestas en pacientes que sufrían de tumor en el cuello, ovárico, de seno, hepático. También en este caso, se detectó toxicidad hemática. .attl-Mt-ití ?i^aímmJ^ a¡^»u^c ,?^-ll¡^^>-^>r- - **** * -*»--.«t La molécula es la siguiente: La 9-nitrocampotecina es un pro-fármaco oral rápidamente convertido en 9-aminocampotecina después de administración. Se observaron respuestas en pacientes que sufrían de cáncer pancreático, ovárico y de seno. A pesar de que la mayor parte de las células tumorales son altamente sensibles a los inhibidores de la topoisomerasa I, debido a los altos niveles enzimáticos, algunas líneas tumorales resultaron ser resistentes. Esto es debido a otros mecanismos, antes que a la sobre-expresión de genes de MDR1 y MRP (proteína asociada con la resistencia ulti-fármaco) y de sus productos, glicoproteína P (Pgp) y proteína MRP, respectivamente, para los cuales el Topotecano ó CPT-11 no son muy buenos substratos, (Kawato Yet y colaboradores J. Pharmacol., 45, 444-448, (1993)). De hecho, se observó que algunas células tumorales resistentes contenían formas mutantes de topo I, por consiguiente la formación del complejo de DNA-topo I se deteriora ó algunas células carecen de la actividad carboxilestearasa, necesaria para convertir CPT-11 en el metabolito activo SN-38 y ser así resistente contra este fármaco (Rothenberg, 1997, ibid) . En los fármacos usados en terapia tumoral, el interés en inhibidores de enzimas de tipoisomerasa I se atribuye a las siguientes consideraciones: a) eficacia contra tumores naturalmente resistentes a los fármacos convencionales, incluidos los inhibidores de la topoisomerasa II; b) los niveles de la enzima de topo I permanece elevada en todas las fases del ciclo; c) muchos tumores expresan altos niveles de la enzima objetivo; d) falta de reconocimiento por las proteinas involucradas en el fenómeno de resistencia multi-fármaco (Pgp ó mRP) y ausencia del metabolismo mediado por la enzima destoxificadora, asociado al sistema dependiente de glutatión (glutatión peroxidasa y glutatión S-transferasa) (Gerrits CJH., y colaboradores, Brit. J. Cáncer 76, 952-962) . Una vez que son tomadas en consideración las ventajas clínicas de los inhibidores de la topoisomerasa I, ambos en términos de actividad anti-tumoral, ensayada en una amplia variedad de tumores, y la pobre inducción de resistencia al fármaco, la presente invención se dirige hacia identificar a los inhibidores de topo I con una toxicidad más baja con respecto a la demostrada por los fármacos en el mercado ó en lak t éiÁ *• •"* - * ^-"üfir ri fase clínica. Los factores que determinan la potencia relativa de los análogos de campotecina incluyen a) actividad intrínseca de inhibición de la topoisomerasa I; b)vida media del fármaco; c) interacción con proteínas plasmáticas; d) la proporción entre la forma activa circulante (lactona) y la no activa (carboxilato) ; e) sensibilidad del fármaco en relación al gasto celular mediado por la glicoproteína P ó MRP; f) estabilidad de enlace con la topoisomerasa I (Rothenberg, 1997, ibid.). Se observaron entre los principales efectos adversos de Irinotecano y de otros derivados de campotecina, la mielosupresión y la toxicidad gastro-intestinal, tales como diarrea y vómitos. La diarrea puede tener una manifestación precoz ó tardía y puede ser un factor limitante de la dosis. Los vómitos y la diarrea tardía son inducidos por muchos fármacos anti-tumorales, mientras que la diarrea precoz que tiene lugar durante ó inmediatamente después de infusión es casi específica para Irinotecano y algunos derivados de campotecina. Los efectos tóxicos tienen lugar principalmente en el tracto intestinal. A fin de reducir la diarrea, se administró la CPT-11 en algunas pruebas clínicas, en combinación con loperamida, un opiáceo sintético, agonista de los receptores entéricos mu-opiáceos (Abigerges, 1994; Abigerges, 1995), así como también con un inhibidor de las encefalináceas (acetorfan) ó con ondansetron un antagonista de los receptores de 5-HT3, ó con difenhidramina, un antagonista de los receptores de Hl . Actualmente, los problemas conectados con el uso de derivados de campotecina como fármacos anti-tumorales pueden resumirse en los siguientes puntos: - campotecina (CPT) , y muchos de sus derivados activos tienen baja solubilidad en agua. - los derivados subsecuentes se observaron con efectos colaterales severos a nivel gastro-intestinal y de médula ósea; algunas líneas tumorales desarrollaron resistencia contra inhibidores de topoisomerasa I; hay la constante búsqueda por un mejor índice terapéutico. La solicitud de patente WO 97/31003, incorporada a la presente para referencia, describe derivados de campotecina substituidos en posiciones 7, 9 y 10. La posición 7 proporciona las siguientes substituciones: -CN, -CH(CN)-R_, -CH=C(CN)-R4, -CH2-CH=C(CN)-R4, -C (=NOH) -NH2, -CH=C (N02) -R4, -CH(CN)-R5, -CH(CH2N02)-R5. 5-tetrazolilo, 2- (4, 5-dihidroxazolilo) , 1, 2, 4-oxadiazolidin-3-il-5-cetona, en donde R4 es hidrógeno, alquilo lineal ó ramificado desde 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo, carboxialquiloxi . De estos compuestos posibles, WO 97/31003 facilita la descripción t lli i! i >.tf l??. i r t .¡lítMilliii- ' solamente de derivados de campotecina que presentan en posición 7 al grupo -CN y -CH=C(CN)2. con posiciones 9 y 10 sin substituir. De estos compuestos, el que resultó mejor es el 7-nitrilo (R4 = -CN) , en lo sucesivo denominado CPT 83, con actividad citotóxica sobre carcinoma de pulmón de células no-pequeñas (no-SCLC, H-460) . Esta línea tumoral es mtrínsicamente resistente a terapia citotóxica y es solo moderadamente responsable de los inhibidores de topoisomerasa I, no obstante la sobre-expresión de la enzima objetivo. La CPT 83 es más activa que el Topotecano, tomando como referencia el compuesto y el todo ofrece un mejor perfil farmacológico, igualmente en términos de tolerancia, que un mejor índice terapéutico. La CPT 83 se prepara por medio de una ruta de síntesis que comprende la oxidación de 7-hidroximetilcampotecina a campotecina 7-aldehído , la transformación de la siguiente en oxima y la conversión final en nitrilo. El compuesto inicial y los intermediarios se describen en Sa ada y colaboradores Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574 (1991) . Este documento hace referencia a una familia de patentes con prioridad de 1981, por ejemplo la solicitud de patente europea EP 0056692, publicada en 1982, incorporada a la presente para referencia. En estas publicaciones hay descrita entre otros, los compuestos campotecina 7-aldehído y su oxima. La utilidad de estos derivados es suministrar compuestos con actividad anti-tumoral que tengan baja toxicidad comenzando desde la 7-hidroximetilcampotecina. En el documento publicado en Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574 (1991) , los autores demostraron que, con respecto a la campotecina, los derivados de 7-alquilo y 7-aciloximetilo, no fueron previstos en la solicitud de patente antes mencionada, son los compuestos más activos en líneas de leucemia de murina L1210, mientras que actividad más baja, siempre con respecto a campotecina, se observó en compuestos que presentan 7 substituciones con alto carácter polar, tales como hidrazonas y la oxima -CH(=NOH) . Breve Descripción de la Invención Actualmente se encontró, sorprendentemente que las campotecinas que presentan una alquiloxima O-substituída en posición 7, se observaron con actividad antitumoral más alta que el compuesto Topotecano de referencia. Más sorprendentemente se encontró que campotecinas que presentan un grupo enamino en posición 7, se observó también con actividad anti-tumoral. Dichos compuestos tienen mejor índice terapéutico. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I) : en donde: R± es un grupo -C (R5) =N-0(n)R..- en donde R4 es hidrógeno ó un grupo alquilo Ci-Cß lineal ó ramificado ó alquenilo C?~C8 lineal ó ramificado ó grupo cicloalquilo C3-C10 ó cicloalquilo (C3-C?o) -alquilo C.-Cs) ramificado ó lineal, ó C6-Ci4 arilo, ó (C6-C?.) arilo- (Ci-Cß) alquilo lineal ó ramificado, ó un grupo heterocíclico ó heterociclo-alquilo (Ci-Cß) lineal ó ramificado, dicho grupo heterocíclico que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de átomo de nitrógeno, opcionalmente substituido con un grupo alquilo (Ci-Cß) . y/ó oxígeno y/ó azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heterociclico ó heterociclo-alquilo, que sean opcionalmente substituidos con uno ó más grupos seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, hidroxi, ceto, alquilo C?-C8, alcoxi C?-C8, fenilo, ciano, nitro, NR6R7, en donde R6 y R/ los mismos ó diferentes entre ellos son hidrógeno, alquilo (C_.-Cß) lineal ó ^^¿^^j ramificado; el grupo -COOH ó un éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; ó el grupo -CONR8Rg, en donde Rs y R9, los mismos ó diferentes entre ellos, son hidrógeno, alquilo (Ci-Cß) lineal ó ramificado, fenilo; ó R. es un grupo aroílo (Cß-Cio) ó ariisulfonilo (Cß-Cio) , opcionalmente substituido con uno ó más grupos seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, hidroxi, alquilo C_.-Cß lineal ó ramificado, alcoxi Ci-Cß lineal ó ramificado, fenilo, ciano, nitro, NR_.oR_.if en donde Rio y Rn/ los mismos ó diferentes entre ellos, son hidrógeno, alquilo Ci-Cß lineal ó ramificado; R4, es un grupo poliaminoalquilo; ó R4 es un grupo glicosilo; n es número 0 ó 1; R5 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß lineal ó ramificado, alquenilo C?-C8 lineal ó ramificado, cicloalquilo C3-C?o/ cicloalquilo (C3-C?o) - alquilo (C?-C8) lineal ó ramificado, arilo C6-Ci4, arilo (C6-C?4) - alquilo (C?-C8) lineal ó ramificado; R2 y R3, los mismos ó diferentes entre ellos son hidrógeno, hidroxi, C?-C8 alcoxi lineal ó ramificado; sus Ni-óxidos, su isómeros únicos, en particular los isómeros sin y anti del grupo -C (R5) =N-0(n,R4, sus posibles enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas relacionadas, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y sus ¡a^á£h_£j¡f_Ú^ metabolitos activos; con la condición de que cuando R5, R2 y R3 son hidrógeno y n es 1, entonces R4 sea diferente de hidrógeno. La presente invención comprende el uso de los compuestos de la fórmula (I) anteriormente mencionada como ingredientes activos para medicamentos, en particular para medicamentos útiles para el tratamiento de tumores. Un objeto adicional de la presente invención es también el uso de los compuestos de fórmula (I) como ingredientes activos para medicamentos útiles para tratar infecciones virales.

Otro objeto de la presente invención es también el uso de los compuestos de fórmula (I) como ingredientes activos para medicamentos, que tengan actividad antiplasmodium falciparum. La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) como ingredientes activos, en mezcla con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables. La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) como ingredientes activos, en mezcla con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables. La presente invención comprende también procesos para la preparación de compuestos de fórmula (I), y los intermediarios clave relacionados.

Descripción detallada de la invención En el alcance de la presente invención, como ejemplos de grupo alquilo C?-C8 lineal ó ramificado, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, octilo son representativos y sus posibles isómeros, tales como por ejemplo isopropilo, isobutilo, ter-butilo. Ejemplos de grupo alquenilo C?~C8 lineal ó ramificado son metileno, etilideno, vinilo, alilo, propargilo, butileno, pentileno, en donde el doble enlace carbono- carbono, opcionalmente en la presencia de otras instauraciones carbono-carbono, pueden situarse en las diferentes posiciones posibles de la cadena alquilo, que puede también ser ramificada en la isomería permitida. Ejemplos de grupo cicloalquilo C3-C?o son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo, grupos policíclicos, tales como por ejemplo adamantilo. Ejemplos de grupo cicloalquilo (C3-C?o)- alquilo (C?-C8) lineal ó ramificado son ciclopropilmetilo, 2- ciclopropiletilo, 1-ciclopropiletilo, 3-ciclopropilpropilo, 2- ciclopropilpropilo, 1- ciclopropilpropilo, ciclobutilmetilo, 2- ciclobutiletilo, 1- ciclobutiletilo, 3- ciclobutilpropilo, 2-ciclobutilpropilo, 1- ciclobutilpropilo, ciciohexilmetilo, 2- ciciohexiletilo, 1- ciclohexiletilo, 3- ciclohexilpropilo, 2- ciclohexilpropilo, 1- ciclohexilpropilo, 5- ciclohexilpentilo, 3- ciclohexilpentilo, 3-metil-2-ciclohexilbutilo, 1-adamantiletilo, 2-adamantiletilo, adamantilmetilo. Ejemplos de grupo arilo (C6-C?4), ó aril (C6-C?4) -alquilo (C?-C8) lineal ó ramificado son fenilo, 1- ó 2-naftilo, antrilo, bencilo, 2-feniletilo 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-antrilpropilo, 1- antrilpropilo, naftilmetilo, 2-naftiletilo, 1-naftiletilo, 3-naftilpropilo, 2- naftilpropilo, 1- naftilpropilo, ciciohexilmetilo, 5- fenilpentilo, 3-fenilpentilo, 2- fenil-3- metilbutilo. Ejemplos de grupo heterocíclico ó heterociclo -alquilo (C?-C8) lineal ó ramificado son tienilo, quinolilo, piridilo, N- metilpiperidinilo, 5- tetrazolilo, 2- (4, 5-dihidroxazolilo) , 1, 2, 4- oxadiazolin- 3- il- 5- ona, purina y pirimidina bases, por ejemplo uracilo, opcionalmente substituido como se muestra en las definiciones generales anteriormente mencionadas. Ejemplos de grupos aroílo (C6-C?0) son benzoílo, naftoilo. Ejemplos de grupos ariisulfonilo (C6-C?0) , opcionalmente substituidos con un grupo alquilo, son tosilo, bencensulfonilo . Como halógeno se entiende flúor, cloro, bromo, yodo. Ejemplos de grupos substituidos son pentafluorofenilo, 4- fenilbencilo, 2, 4- difluorobencilo, 4- aminobutilo, 4- hidroxibutilo, dimetilaminoetilo, p-nitrobenzoilo, p- cianobenzoilo . Ejemplos de grupo poliaminoalquilo es - (CH2)m-NR?2- (CH2)p-NR?3- (CH2)q-NH2, en donde m, p son un entero de 2 a 6 y q es un entero de 0 a 6, extremos incluidos y R?2 y R?3 son un grupo alquilo (Ci-Cß) lineal ó ramificado, por ejemplo N-(4- aminobutil-) 2- aminoetilo, N- (3-aminopropil) - 4- aminobutilo, N-[N-(3- aminopropil) -N- (4-aminobutil) ]-3- aminopropilo. Ejemplos de grupo glicosilo son 6-D-galactosilo, 6-D- glucosilo, D-galactopiranosilo, el grupo glicosilo que esté opcionalmente protegido con un grupo cetal adecuado, isopropilideno, por ejemplo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son, en caso de átomos de nitrógeno que tengan carácter básico, las sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, ambos, orgánicos e inorgánicos, tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ó, en el caso de grupo ácido, tal como carboxilo, las sales con bases farmacéuticamente aceptables, ambas orgánicas ó inorgánicas, tales como por ejemplo, hidróxidos alcalinos ó alcalinotérreos, hidróxido de amonio, amina, también cetonas heterocíclicas . Un primer grupo de compuestos preferidos comprende los compuestos de fórmula (I) en donde n es 1.

Un segundo grupo de compuestos preferidos comprende los compuestos de fórmula (I) en donde n es 0. En los dos grupos anteriormente mencionados, se prefieren los compuestos de fórmula (I), en donde R4, sea diferente de hidrógeno, en particular sea un grupo alquilo Ci-Cß lineal ó ramificado ó alquenilo C?-C8 lineal ó ramificado, ó cicloalquilo C3-Ci0 ó cicloalquilo (C3-C?o) -alquilo (Ci-Cß) lineal ó ramificado, ó arilo Ce-Cu, ó arilo (C6-C?4) - alquilo (C?~C8) lineal ó ramificado, ó un grupo heterocíclico ó heterociclo - alquilo (C?-C8) lineal ó ramificado, dicho grupo heterocíclico que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de átomo de nitrógeno, opcionalmente substituido con un grupo alquilo (C?-C8) , y/ó oxígeno y/ó azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo, heterociclicos ó heterociclo-alquilo, que sean opcionalmente substituidos con uno ó más grupos que consisten de: halógeno, hidroxi, alquilo C?-C8, alcoxi C?-C8, fenilo, ciano, nitro, -NR6R7 en donde R6 y R7f los mismos ó diferentes entre ellos, son hidrógeno, alquilo (C?-C8) lineal ó ramificado; el grupo -COOH ó un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; ó el grupo CONR8R9, en donde R8 y R9, los mismos ó diferentes entre ellos, son hidrógeno, alquilo (Ci-C8) lineal ó ramificado, conforme a las definiciones dadas anteriormente por medio de ejemplo.

Un primer grupo de compuestos particularmente preferidos comprende: - 7-metoxiiminometilcampotecina (CPT 179) ; - 7-metoxiiminometil-10-hidroxicampotecina (CPT 211); - 7- (ter.butoxicarbonil-2-propoxi) iminometilcampotecina (CPT 224) ; - 7-etoxiiminometilcampotecina; - 7-isopropoxiiminometilcampotecina; - 7- (2-metilbutoxi) iminometilcampotecina; - 7-t-butoxiiminometilcampotecina (CPT 184); - 7-t-butoxiiminometil-10-hidroxicampotecina (CPT 212) ; - 7-t-butoxiiminometil-10-metoxicampotecina (CPT 220) ; - 7- (4-hidroxibutoxi) iminometilcampotecina; - 7-trifenilmetoxiiminometilcampotecina (CPT 192) ; - 7-carboximetoxiiminometilcampotecina (CPT 183) ; - 7- (2-amino) etoxiiminometilcampotecina (CPT 188); - 7- (2-N, N-dimetilamino) etoxiiminometilcampotecina; (CPT 197) ; - 7-aliloxiiminometilcampotecina (CPT 195) ; - 7-ciclohexiloxiiminometilcampotecina; - 7-ciclohexilmetoxiiminometilcampotecina; - 7-ciclooctiloxiiminometilcampotecina; - 7-ciclooctilmetoxiiminometilcampotecina; - 7-benciloxiiminometilcampotecina (CPT 172) ; - 7-[ (1-benciloxiimino) - 2- feniletil] campotecina; - 7- (l-benciloxiimino9etilcampotecina (CPT 186); - 7-fenoxiiminometilcampotecina (CPT 223) ; - 7- (1-t-butoxiimino) etilcampotecina; - 7-p-nitrobenciloxiiminometilcampotecina (CPT 177) ; - 7-p-metilbenciloxiiminometilcampotecina (CPT 178) ; 7-pentafluorobenciloxiiminometilcampotecina (CPT 182); - 7-p-fenilbenciloxiiminometilcampotecina (CPT 187) ; - 7-[2- (2, 4-dilfuorofenil) etoxi]iminometilcampotecina; - 7- (4-t-butilbenciloxi) iminometilcampotecina; - 7- (1-adamantiloxi) iminometilcampotecina; - 7- (1-adamantilmetoxi) iminometilcampotecina; - 7- (2-naftiloxi) iminometilcampotecina; - 7- (9-antrilmetoxi) iminometilcampotecina; - 7-oxiranilmetoxiiminometilcampotecina (CPT 213) ; - 7- (6-uracil)metoxiiminometilcampotecina; - 7-[2- (1-uracil) etoxijiminometilcampotecina (CPT 199); - 7- (4-piridil)metoxiiminometilcampotecina (CPT 189); - 7- (2-tienil)metoxiim?nometilcampotecina; - 7-[ (N-metil ) -4-piperidinil]metoxiiminometilcampotecina ( CPT 190 ) ; 7-[2- ( 4-morfolininil]etoxi]iminometilcampotecina (CPT 10 ) ; - 7- (benzoiloxiiminometil ) campotecina (CPT 191 ) - 7-[ ( l-hidroxiimino ) -2-f eniletil ) campotecina (CPT 185 ) ; a.y .A..-,--.,-y - <- -.-W-J.-i!..

- N- óxido de 7-ter-butiloxiiminometilcampotecina (CPT 198) ; - N-óxido de 7-metoxiiminometilcampotecina (CPT 208) ; Un segundo grupo de compuestos particularmente preferidos comprende: 7-[N- (4-aminobutil) - 2- aminoetoxi] iminometil campotecina; 7-[N-[N- (3-amino-l-propil) -4- amino- 1- butil]-3-aminopropoxi]iminometilcampotecina; - 7- (6-D-galactosiloxi) iminometilcampotecina; 7- (1, 2 : 3, 4-di-O-isopropiliden-D-galactopiranosiloxi) iminometilcampotecina (CPT 215) ; - 7- (6-D-glucosiloxi) iminometilcampotecina (CPT 216); Un tercer grupo de compuestos particularmente preferidos comprende: - 7-t-butiliminometilcampotecina; - 7- (4-amino)butiliminometilcampotecina; - 7- (4-hidroxi)butiliminometilcampotecina (CP 169); 7- (2-N, N-dimetilamino) etiliminometilcampotecina (CPT 171); - 7-aliliminometilcampotecina; - 7-ciclohexiliminometilcampotecina (CPT 156) ; - 7-feniliminometilcampotecina (CPT 154) ; - 7-p-nitrofeniliminometilcampotecina (CPT 160) ; - 7-benciliminometilcampotecina (CPT 175) ; - 7- (2-antrilmetil) iminometilcampotecina; - 7- (2-quinolilmetil) iminometilcampotecina; - 7- (2-tienil) iminometilcampotecina; 7-[N-[N- (3-amino-l-propil) -4-amino-l-butil]-3-amino-propil) iminometil-campotecina; - 7- (6-D-galactosil) iminometilcampotecina. En una primera modalidad preferida de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula general (I), en donde n es 1, por consiguiente la campotecina 7-oxima, y R4 son un grupo alquilo ó arilalquilo , como se definió anteriormente. Entre éstos, los compuestos altamente preferidos son: 7- (t-butoxi) iminometilcampotecina (CPT 184) de fórmula .. ->IJ»^ *^I 1 7-benciloxiiminometilcampotecina (CPT 172 ; Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse con diferentes métodos conforme a, la naturaleza del grupo R4 y a la presencia del átomo de oxígeno unido al nitrógeno del grupo 7-iminometilo. En lo que concierne a los compuestos de fórmula (I) en donde n es 1 y R es como se definió anteriormente, con la excepción de aroilo y ariisulfonilo, pueden prepararse partiendo del campotecina 7-aldehído (fórmula la, R5 hidrógeno) ó 7-ceto campotecina (fórmula la, R5 diferente de hidrógeno) .

H t ^--^'t^c?^tM^?alitíU^i?Üj^j^?L^??á^t.^^.. - ...¿t..- ..^.y *Maa ál?*¡ En donde Ri es el grupo -C(R5)=0, y R5 es como se definió para la fórmula (I), R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (I). El compuesto de fórmula (la) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (Ha) R40-NH2, en donde R4 es como se definió anteriormente, para dar compuestos de fórmula (I), en donde Ri es el grupo -C(Rs)=N-OR4, R4 está definida como en la fórmula (I), excepto aroilo y sulfonilo. La reacción puede llevarse a cabo con métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la materia, que es una formación normal de una oxima. Preferiblemente, la proporción molar entre 7-aldehído ó 7-ceto campotecina e hidroxilamina está comprendida entre 1:3 y 3:1. Pueden usarse las sales de la hidroxilamina de interés. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica, tal comocarbonato de potasio, u orgánica, tal como trietilamina ó diazabiciclononeno, utilizando solventes polares, i-i,¿.-i-t¿A-.?r>lt fj iHi preferiblemente metanol ó etanol y llevando a cabo la reacción a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente usado, opcionalmente en la presencia de agentes deshidratantes, por ejemplo sulfato de sodio ó de magnesio, mallas moleculares. Si se desea es también posible llevar a cabo la reacción en la presencia de un catalizador, por ejemplo un ácido de Lewis . Alternativamente, los compuestos anteriores pueden prepararse de la oxima de la campotecina 7-aldehído (obtenida como se describió en Sawada y colaboradores Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574 (1991)), ó de una 7-ceto por reacción con un haluro R4-X, en donde X, es preferiblemente yodo, en un solvente polar, por ejemplo tetrahidrofurano ó alcoholes, y la presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio ó carbonato de potasio. En cuanto a los compuestos de fórmula (I) en donde n es 1 y R4 es aroilo ó ariisulfonilo, como se definieron para la fórmula (I), estos pueden prepararse partiendo de campotecma 7-oxima, cuya preparación se describe en el párrafo anterior, con cloruros de acilo R4-C0C1, en solventes polares, y en la presencia de una base, preferiblemente pipdina, ó directamente en piridina, como describió Cho y colaboradores, J. Org. Chem. 62, 2230 (1997) . En cuanto a los compuestos de fórmula (I) en donde n es , i-»» -.-yityyyAia- __am-« . u,^*j& i-^-*'----^ A?YI¿lit^iláMÍlM¡? ?ÍA O y R4 es como se definió anteriormente, con la excepción de aroilo, pueden prepararse partiendo de campotecina 7-aldehido (fórmula la, R5 hidrógeno) ó 7-ceto campotecina (fórmula la, R5 diferente de hidrógeno). en donde Ri es el grupo -C(R5)=0, y R5 es como se definió para la fórmula (I), R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (I). El compuesto de fórmula (la) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (Hb) R-NH2, en donde R4 es como se definió anteriormente, para dar compuestos de fórmula (I), en donde Ri es el grupo -C(R5)=N-R4, R4 se define como en la fórmula 1, excepto aroílo. La reacción puede llevarse a cabo con métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la materia, que son una formación normal de una imina. Preferiblemente, la proporción molar entre 7-aldehído ó 7-ceto campotecina y amina está comprendida entre 1:3 y 3:1. Pueden usarse también las sales de la amina de interés. La reacción se lleva a cabo en la presencia de una _.,,___Í_____________fa_e_._|_^^ base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato de potasio, u orgánica, tal como trietilamina ó diazabiciclononeno, utilizando solventes polares, preferiblemente metanol ó etanol y llevando a cabo la reacción a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, opcionalmente en la presencia de agentes deshidratantes, por ejemplo sulfato de sodio ó de magnesio, mallas ó tamices moleculares. Si se desea es también posible llevar a cabo la reacción en la presencia de un catalizador, por ejemplo un ácido de Lewis (como describió por ejemplo, Moretti y Torre, Synthesi s, 1970, 141; ó Kobayashi y colaboradores, Synlett, 1977, 115) . La campotecina 7-aldehído y la campotecina 7-oxima se describen en la solicitud de patente EP 0056692 y en el mencionado de Sawada y colaboradores Chem. Pharm. Bull. 39, (10) 2574 (1991) . Se prepararon N_-óxidos de los compuestos de fórmula (I), conforme a métodos bien conocidos de oxidación de nitrógeno heteroaromático, preferiblemente por oxidación con ácido acético ó trifluoroacético y peróxido de hidrógeno, ó por reacción con peroxiácidos orgánicos (A. Albini y S. Pietra, Heteroeyelie ?- oxides, CRC, 1991) . Con respecto a los varios significados de R4, presente en los diferentes reactivos de fórmula II, estos reactivos están disponibles en el mercado, ó pueden prepararse conforme a métodos bien conocidos en literatura, los cuales el experto en el campo pueden recurrir a, completar con sus propios conocimientos del argumento. Las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen con métodos convencionales encontrados en la literatura, y no necesitan de descripción adicional. Los compuestos descritos en la presente invención muestran actividad antiproliferativa, por consiguiente son útiles por su actividad terapéutica, y poseen propiedades físico-químicas que los hace adecuados para ser formulados en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas comprenden al menos un compuesto de fórmula (I), en una cantidad tal como para producir un efecto terapéutico significativo, en particular efecto anti-tumoral. Las composiciones comprendidas en la presente invención son convencionales y se obtienen con métodos usados comúnmente en la industria farmacéutica. Conforme a la ruta de administración deseada, las composiciones estarán en forma sólida ó líquida, adecuada para la ruta oral, parenteral, intravenosa. Las composiciones conforme a la presente invención comprende junto con los ingredientes activos al menos un vehículo ó excipiente farmacéuticamente aceptables. Los coadyuvantes de la formulación, por ejemplo agentes solubilizantes, dispersantes, de suspensión, emulsificantes pueden ser particularmente útiles. Los compuestos de fórmula (I) pueden también ser usados en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo otros fármacos anti-tumorales, ambos en formas separadas, y en forma de una dosis única. Los compuestos conforme a la presente invención son útiles como medicamentos con actividad anti-tumoral, por ejemplo en tumores pulmonares, tales como tumor pulmonar de células no-pequeñas, tumores del colon-recto, de próstata, de gliomas. La actividad citotóxica de los compuestos de la presente invención se ensayaron en sistemas celulares de células tumorales humanas, utilizando la prueba de actividad anti- .proliferativa como un método de evaluación del potencial citotóxico. La línea celular usada es una de carcinoma de células no pequeñas de pulmón que pertenecen al histotipo de células no pequeñas denominada NCI H460. Los compuestos preferidos 7- (t-butoxiiminometil campotecina (CPT 184) y 7-benciloxiiminometilcampotecina (CPT 172) se ensayaron en comparación con Topotecano (TPT) , el estándar de referencia aceptado por los expertos en el campo, y con 7-hidroxiiminometilcampotecina (CPT 181), descrito por Sawada y colaboradores en Chem. Pharm. Bull. 39(10), 2574-2580, (1991), que es el análogo estructural más próximo a los compuestos de fórmula (I) conforme a la presente invención. Para los estudios in vi vo, se llevó a cabo la solubilización en DMSO al 10 % en agua bidestilada, siendo imposible la solubilisación en solución salina, y la administración por la ruta oral se llevó a cabo a un volumen de 10 ml/kg. Actividad antitumoral Se usaron ratones Suizos nu/nu atímicos (Charles River, Calco, Italia) de 10-12 semanas de edad. Los animales se mantuvieron en cámaras de flujo laminar, conforme alas directrices del United Kindom Co-ordination Committee Cáncer Research. Los protocolos experimentales fueron aprobados por el Ethical Committee for animal experimentation of Instituto nazionale per lo Studio e Cura dei Tumori. Se implantaron s.c. bilateralmente en grupos de 5 ratones cada uno, fragmentos de tumores de aproximadamente 2 x 2 x 2 mm extraídos de ratones a los cuales se inoculó s.c. 106 células de NCI H460/topo. Los animales se trataron con los compuestos cuando el tumor comenzó a ser palpable, conforme al siguiente esquema: - CPT 172 (8 mg/Kg, po) q4dx4 - CPT 172 (16 mg/Kg, po) q4dx4 - CPT 172 (24 mg/Kg, po) q4dx4 t J...?.,.-ii-tei.>-.. - ma?? c.

- CPT 172 (2 mg/Kg, po) qdx5xl0w - CPT 181 (15 mg/Kg, po) q4dx4 - CPT 181 (25 mg/Kg, po) q4dx4 - CPT 184 (2 mg/Kg, po) q4dx4 - CPT 184 (5 mg/Kg, po) qlOdxd - Topotecano (15 mg/Kg, po) q4dx4 - Topotecano (10 mg/Kg, po) q4dx4 Dos veces por semana, utilizando un Vernier calibrado se midió , en mm, el ancho, diámetro mínimo (i), longitud y diámetro máximo (L) de los tumores. El volumen del tumor (mm3) se calculó conforme a la fórmula l2xL/2. La eficiencia de la molécula se evaluó como por ciento de TVI del grupo tratado en comparación con el grupo control conforme a la fórmula % de TVI = 100 - (T/CxlOO) , en donde T es el valor medio del volumen del tumor del grupo tratado y C del control uno. Un compuesto es considerado activo cuando el % de TVI > ó = a 50. La siguiente tabla reporta los resultados experimentales .

TABLA 1 Actividad antitumoral de los análogos de campotecina en el tratamiento de NCI H 460 de carcinoma de pulmón Compuesto Dosis Esquema Eficiencia Toxicidad Mg/Kg, p. o de tra(% de TVI) Letalidad pérdida tamiento de peso corporal CPT 172 q4dx4 77 16 q4dx4 24 q4dx4 97 0/4 2 qdx5xl0w 90 0/3 CPT 181 15 q4dx4 40 0/4 0 25 q4dx4 70 0/4 0 CPT 184 2 q4dx4 100 0/5 0 5 qlOdxd 99 0/4 9 TPT 15 q4dx4 94 0/ 4 0 15 q4dx4 89 0/ 5 10 10 q4dx4 64 0/ 5 0 El % de TVI se evaluó 5-10 días después del último tratamiento . La CPT 172 demostró una eficacia anti-tumoral a diferentes dosis y a diferentes esquemas de tratamiento; CPT 184 reveló se un compuesto muy activo a bajas dosis y a diferentes esquemas de tratamiento, por consiguiente, ambos compuestos son dos moléculas particularmente prometedoras para aplicaciones clínicas. Pueden identificarse ventajas adicionales de estas moléculas, en el amplio intervalo de dosis efectivas, indicando un incremento del índice terapéutico y un manejo mayor en el uso terapéutico, en particular si está prevista una administración prolongada en tiempo, sobre todo en las formulaciones inyectables, con el uso de esquemas y dosis variables. Para tales usos, el compuesto CPT 172 parece más favorable en relación a la toxicidad reducida. Una desventaja importante de las campotecinas convencionales es la reversibilidad de su enlace en el complejo ternario (fármaco-DNA-enzima) . Esta reversivilidad afecta la eficiencia del fármaco, de modo de no permitir la transformación de la fragmentación de DNA de una sola hebra en fragmentación de DNA de doble hebra durante la síntesis de DNA. La Tabla 2 siguiente muestra la persistencia de la fragmentación de DNA en un número selecto de sitios de fragmentación in vi tro . Después de 20 minutos de incubación del fármaco en la mezcla de reacción que contenga DNA marcado y la enzima purificada, se añadió cloruro de sodio (0.6 M) con la atribución de auxiliar a la disociación del t_t_tyánlL-- JM.. -. -- faS-feah-*-. complejo ternario. El resultado, expuesto en la Tabla como porcentaje de persistencia de fragmentación de DNA en los sitios, examinados después de aproximadamente 10 minutos, es una indicación de una reversibilidad casi completa de las fragmentaciones en el caso de campotecina y Topotecano y una marcada persitencia en el caso de CPT 172 y de CPT 184. TABLA 2 Persistencia de la fragmentación de DNA estimulada por campotecinas y mediada por topoisomerasa i en sitios seleccionados FÁRMACO (10 im) PERSISTENCIA (%) Campotecina 16 Topotecano 16 CPT 181 28 CPT 184 72 CPT 172 80 La ventaja que ofrecen los compuestos conforme a la presente invención es evidente en la superación del límite de reversivilidad del complejo ternario con respecto al estado del arte. En investigaciones pre-clínicas, CPT 184 mostró actividad citotóxica en varias líneas celulares tumorales. Este amplio espectro de actividad anticancerosa fue comfirmado en ratones trasplantados con xenoinjertos .-*. í.. ->-.-___«-.JAJ -M-1-t-i «-* 11* -i-. tumorales humanos, que incluyen carcinomas de NSCLC (H460, A549), de próstata ca. (JCA-1), de glioblastoma (GBM/7) , gástrico ca. (MKN28), osteosarcoma (U20S) , ovárico ca. (A2780/DX, A2780/DDP) y de colon (HT29, CoBA) así como también en modelos de cáncer de pulmón de murina (M109) y de leucemia (L1210) . Los datos pre-clínicos sugieren que CPT 184 puede ser un agente anti-cáncer activo contra cánceres de humano y en particular contra cáncer de pulmón de células no-pequeñas (NSCLC), gliblastoma y carcinoma de próstata (Tabla 3). TABLA 3 Actividad antitumoral de CPT 172, CPT 184 vs . TPT en diferentes modelos de tumores CPT 184 CPT 172 TPT 2mg/kg 3mg/kg 2Omg/kg 25mg/kg 15mg/kg H460 99 97 98 (5/8*) HT29 92 65 CoBA 84 87 93 85 G GMMBB//77 9 977 9 988 93 98 96 (3/10*) (2/8* (3/11*; (9/12*) (1/10*) U87 80 87 82 A2780 100 96 ;i/8' t l-.it--»--^nt___fc_fci-----A-.---»J_._.y_Jht__B..y _______ __-_. _,,_,__., .y y ,mm._m **?^--~-- -J'- --- ~ '-^ ^~*~-*t ---****~B^ llÍ** TABLA 3 (continuación) CPT 184 CPT 172 TPT 2mg/kg 3mg/kg 2Omg/kg 25mg/kg 15mg/kg A2780/ Dx 92 100 92 (1/8*) (8/8*) (2/10*) A2780/ DDP 77 90 92 IGROV-l 93 96 89 J JCCAA--11 9 988 98 95 (5/8*) DU145 95 L1210 >400*** >400** 39 Los resultados son expresados para tumores sólidos como % de TVI = inhibición de volumen de tumor = 100 (peso de tumor de grupo tratado/peso de tumor medio del grupo control x 100) y para L1210 como % de ILS = porciento de incremento en el intervalo de vida [(MST de grupo tratado/MST de grupo control)xl00]-100. *ninguna evidencia de tumor al final del tratamiento duradero por aproximadamente 10 días desde la última administración. **> 50 % y ***> 80 % de ratones curados vivientes 120 días desde la inyección de leucemia. H460 = NSCLC M »í&JláÜákál ha* teéMte~*ím^4.m.^~^m ^ l-U-t. «1 ?*? HT29 y CoBA = col on ca IGROV-1 , A2780, A2780/ÜX y A2780/DDP = ovárico ca GBM/ 7 U87= glioblastoma JCA-1 y DU145= prósta ta ca L1210 = leucemia de murina La alta potencia citotóxica de los compuestos de la presente invención, representada en la presente de una manera ejemplar con uno de los compuestos preferidos, CPT 184, se refleja también por la potente actividad anti-tumoral. Utilizando un grupo de xenoinjertos tumorales caracterizado por una capacidad de respuesta significativa a Topotecano (TPT) (es decir TVI > 80 %), el espectro de la actividad antitumoral de CPT 184, y en un sentido amplio de los compuestos de la presente invención, contra un número significativo de modelos de tumor humano fue substancialmente mejorado. En particular, se encontró una eficiencia antitumoral impresionante, en el tratamiento de muchos modelos de tumor, en donde las regresiones completas se lograron en un gran número de animales tratados. Además, los compuestos de la presente invención, en particular el CPT 184, fue capaz de inducir 100 % de CR en el tumor de A2780/DX caracterizado por un fenotipo MDR. Esta observación es de gran importancia, indicando que los compuestos de la presente invención no son un substrato para P-glicoproteína. Ventajas terapéuticas adicionales de los compuestos de . i ,1 ??a..:i- la presente invención están relacionadas a a) una mejora del índice terapéutico, b) eficiencia del fármaco en un gran rango de dosis, c) evidencia de la eficiencia, utilizando muy diferentes programas, para elaborar los compuestos de la presente invención, menos dependiente del programa de tratamiento que el de Topotecano. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención. EJEMPLO 1 7-benciloxii inometilcampotecina (CPT 172) Se disolvieron 500 mg (1.33 mmoles) de 7-formilcampotecina, en 100 ml de etanol. Se añadieron 15 ml de piridina y 638 mg (4 mmoles) de clorhidrato de 0-bencilhidroxilamina y fueron puestos a reflujo por 5 horas. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo así obtenido fue purificado por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una mezcla de hexano/ acetato de etilo 4/6 como eluyente. 65 % de rendimiento p.f. : 200 °-205 °C dec. El producto obtenido está constituido por una mezcla aproximadamente 8:2 de los dos isómeros sin y anti (isómero A: Rf 0.32; isómero B, Rf: 0.19 en gel de sílice Merck 60 F5., eluyente hexano/acetato de etilo 3/7) . HPLC: el análisis se llevó a cabo en un instrumento equipado con una bomba cuaternaria (HP 1050) con inyector Rheodyne (bucle de 20 µl) y con un detector por programación de diodo (HP 1050) controlado por un programa de cómputo HPLC-ChemStation. La captación del espectro se hizo de 200 a 600 nm y el cromatograma se registró a 360 y 400 nm. Una columna en fase inversa C18 (Rainin C18; 25 x 0.4 cm, Varian) se utilizó con una precolumna RP18. el análisis se llevó a cabo con un gradiente de elución lineal, comenzando desde acetonitrilo: agua 30:70 hasta acetonitrilo al 100 % en 20 minutos, con un flujo de 1 ml/mm. Los tiempos de retención fueron: 12.51 min para el isómero B y de 14.48 para el isómero A. ^-NMR (300 MHz; DMS0-d6) : d: 0.88 (t, H3-18A+H3-18B) , 1.87 (m, H2-19A+H2-19B) , 5.18 (s, H2- 5B) , 5.21 (s, H2-PhB) , 5.30 (H2-PhA) , 5.40 (s, H2-5A) , 5.45 (s, H2- 17A+H2-17B) , 6.53 (s, OHA+OHB) , 7.3-7.6 (m, ArA+ ArB+H-14A+H-14B) , 7.75 (m, H-11A+H-11B) , 7.85-7.95(m, H10A+H-10B), 7.98 (dd, H-12B) , 8.18-8.27 (m, H-12A+H9-B) , 8.45 (s, CH=NB) , 8.59 (dd, H-9A) , 9.38 (s, CH=N A) . Masa m/z 481 (M+100) 374(30)330(70)300(30)273 (20) 243 (20) 91 (34) . EJEMPLO 2 7-t-butoxixminometilcampotecina (CPT 184) Se disolvieron 400 mg (1.06 mmoles) de 7- bJáH--l Uákm . formilcampotecina en 80 ml de etanol. Se añadieron 12 ml de piridina y 400 mg (3.18 mmoles) de clorhidrato de O-t-butilhidroxilamina y se dejaron por 4 horas a reflujo. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo así obtenido se purificó por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una mezcla de hexano/ acetato de etilo 4/6 como eluyente. Se obtuvieron 322 mg (0.72 mmoles) de un sólido amarillo. 68 % de rendimiento p.f. : 250 °C dec. El producto obtenido está constituido por una mezcla aproximadamente 8:2 de los dos isómeros anti y sin (isómero A: Rf 0.31; isómero B, Rf: 0.24 en gel de sílice Merck 60 F254, eluyente hexano/acetato de etilo 3/7). HPLC: los análisis se llevaron a cabo en un instrumento equipado con una bomba cuaternaria (HP 1050) con inyector Rheodyne (bucle de 20 µl) y con un detector por ordenación de diodos (HP 1050) controlado por un programa de cómputo HPLC-ChemStation. La captación del espectro se hizo desde 200 hasta 600 nm y el cromatograma se registró a 360 y 400 nm. Se usó una columna en fase inversa C18 (Rainin C18; 25 x 0.4 cm, Varian) con una precolumna RP18. El análisis se llevó a cabo con un gradiente de elución lineal, comenzando desde acetonitrilo: agua 30:70 a acetonitrilo 100 % en 20 minutos, con flujo de 1 ml/min. Los tiempos de retención fueron: 12.92 min para el isómero B y 14.61 para el isómero A. XH-NMR (300 MHz; DMSO-d6) : d: 0.88 (t, H3-18A+H3-18B) , 1.30 (s, t-but. B), 1.47 (s, t-but.A) 1.87 (m, H2-19A+H2-19B) 5.18 (s, H2-5 B) , 5.37 (H2-5 A), 5.42 (s, H2- 17A+H2-17B) , 6.54 (s, OHA+OHB), 7.35 (s, H-14A) . 7.36 (S, H-14B) 7.69-7.83 (m, H-11A+H-11B) , 7.85-7.98 ( , H-10A+H-10B) , 8.07 (dd, H-9B), 8.16-8.27 (m, H-9A+H-12B) 8.40 (s, CHB), 8.62 (dd, H-12A) , 9.31 (s, CHA) . Masa m/z 448 (M+ 28) 391 (40) 374(100) 362(40) 330(34) 57 (17) . Conforme al mismo procedimiento, se prepararon los siguientes compuestos: 7-t-butoxiiminometil-10-hidroxicampotecina (CPT 212) ; p.f. : 195 dec. XH NMR (DMSO-de) d =0.88 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.45 (s, 3 -CH3) 1.80-1.90 (m, H2-19) 5.12 (s, H2-5 anti) 5.33 s, H2-5 sin) 5.4-5 ( , H2-17 sin; Hc-17 anti) 6.50 (s, -OH) 7.25 (d, J=2.57 Hz, H-9 anti) 7.30 (s, H-14 sin; H-14 anti) 7.43-7.50 ( , H-ll sin; H-ll anti) 7.70 (d, J=2.57 Hz, H-9 sin) 8.15 (d, J=9.19 Hz; H-12 sin, H-12 anti) 8.25 (s, -CH=N anti) 9.00 (s, -CH=N sin) . Masa m/z: 463 (M+16) 419 (15) 407 (25) 390 (43) 346 (100) 318 (10) . 7-t-butoxiiminometil-10-metoxicampotecina (CPT 220) ; ^^^•*fc^ p.f. : 250 °C dec. 1NMR (DMSO-de) 0.88 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.47 (s, 3 -CH3) 1.80- 1.93 (m, H2-19) 3.95 (s, -OCH3 anti) 3.98 (s, -OCH3 sin) 5.17 (s, H£-5 anti) 5.30-5.45 (m, H2-5 sin; H2-17 sin; H£-17 anti) 6.50 (s, - OH) 7.29 (s, H-14) 7.56 (dd, J=9.19 Hz; J-2.57 Hz; H-ll) 7.90 (d, J=2.57 Hz; H-9) 8.12 (d, J=9.19 Hz; H-12) 8.39 (s, -CH=N anti) 9.33 (S, -CH=N sin). Masa m/z: 477 (M56, M) 421 (74) 404 (100) 392 ( 66 ) 360 (18.5) 303 (6) 274 (7.5) . 7-p-nitrobenciloxiiminometilcampotecina (CPT 177) ; 7-p-metilbenciloxiiminometilcampotecina (CPT 178) p.f. : 203 °C dec. 7-metoxiiminometilcampotecina (CPT 179) p.f.: 230 °C dec. 7-metoxiiminometil-10-hidroxicampotecina (CPT 211) ; p.f. : 268 °C dec. 2H NMR (DMSO-de) d = 0.87 (t, J=7.35 Hz, H3-I8) 1.80- 1 -90 (m, H2- 19) 4.13 (s, -OCH3) 5.32 (s, H2-5) 5.41 (s, H2-17) 6.50 (s, -OH) 7.26 (s, H- 14) 7.47 (dd, J=9.19 Hz; J=2.56 Hz, H-ll) 7.75 (d, J=2.56 Hz, H-9) 8.08 (d, J=9.19 Hz, H-12) 9.04 (s, -CH=N) . 7-pentafluorobenciloxiiminometilcampotecina (CPT 182) p.f. 200 °C dec 7-carboximetoxiiminometilcampotecina (CPT 183) ; 7- (carboxidimetilmetoxi) iminometilcampotecina; \ í &m^^-i»^^.^ &-íik^ p.f. : 193 °C dec. ?E NMR (CDCI3) d = 1.02 (t, J=7.35 Hz, H3-I8) 1.69 (s, - CH3) 1.72 (s, -CH3) 1.81-1.95 (m, H2-19) 3.60 (s, -OH) 5.24 (d, J-16.55 Hz, H-17A) 5.32 (s, H2-5) 5.65 (d, J=16.55 Hz, H- 17B) 7.64 (s, H-14) 7.67 (ddd, J=6.99 Hz; J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-ll) 7.80 (ddd, J=6.99 Hz; J=8.47 Hz; J=1.47 Hz, H-10) 8.10-8.16 (m, H-9; H-12) 9.10 (s, CH=N) , 7- (ter-butoxicarbonil-2-propoxi) iminometilcampotecina (CPT 224) ; p.f. : 180 °C dec. ?U NMR (DMSO-de) d = 0.88 (t, J=7 Hz, H3-I8) 1.44 (s, 3 - CH3) 1.60 (s, 2 -CH3) 1.80-1.92 (m, H2-19) 5.27 (s, H2-5) 5.43 (s, H2-17) 6.53 (s, -OH) 7.35 (s, H-14) 7.76 (ddd, J=8.46 Hz; J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-ll) 7.92 (ddd, J=8.46 Hz; J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-10) 8.23 (dd, J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-12) 8.65 (dd, J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-9) 9.20 (s, -CH=N) . Masa m/z: 534 (M+ 1 3) 477 (29) 374 (55) 273 (10) 57 (100) 41 (57) . 7-p-fenilbenciloxiiminometilcampotecina (CPT 187) p.f. 200-202 °C dec. 7-oxiranilmetoxiiminometilcampotecina (CPT 213) ; XH NMR (CDCI3) d= 0.87 (t, J=7 Hz, H3-I8) 0.80-2.00 (m, J=7 Hz, H2-19) 2.80 (1H, m, -CH2-0) 3.05 (1H, m, -CH2-0) 3.40 ( , -CH-0) 3.75 (s, -OH) 4.30 (1H, m, -CH2-0-N) 4.73 (1H, m, - CH2-0-N) 5.33 (d, J=16 Hz, H-17A) 5.45 (s, H2-5) 5.75 (d, ir J=16 Hz, H-17B) 7.70 (s, H-14) 7.75 (m, H-ll) 7.85 (m, H-10) 8.15-8.35 (m, H-9; H-12) 9.12 (s, CH=N) . 7- (2-amino) etoxiiminometilcampotecina (CPT 188); p.f. 220 °C dec. 7- (4-piridil)metoxiiminometilcampotecina (CPT 189) p.f.: 220 °C de, masa m/z M+482 7-[ (N-metil) -4-piperidiníl]metoxiiminometil-campotecina (CPT 190) p.f.: 185-190 °C dec, masa m/z M+502 7-etoxiiminometilcampotecina; 7-isopropiloxiiminometilcampotecina; 7- (2-metilbutoxi) iminometilcampotecina; 7-ciclohexiloxiiminometilcampotecina; 7-ciclohexilmetoxiiminometilcampotecina; 7-ciclooctiloxiiminometilcampotecina; 7-ciclooctilmetoxiiminometilcampotecina; 7- (1-adamantiloxi) iminometilcampotecina; 7- ( 1-adamantilmetoxi) iminometilcampotecina; 7-fenoxiiminometilcampotec?na (CPT 223) ; XH NMR (DMSO-de) d= 0.89 (t, J=7.35 Hz, H3-18) 1.81-1- 1.95 (m, H2- 19) 5.25 (s, H2-5 anti) 5.42 (s, H2- 17 anti) .45 (s, H2-5 sin) 5.52 (s, H2-17 sin) 6.56 (s, -OH) 7.15- 7.55 (m, 5Ar; H-14) 7.83 (m, H-ll) 7.96 (m, H-10) 8.28 (dd, J=8.09 Hz; J=1.10 Hz, H-12) 8.73 (dd, J=8.09 Hz; J=1.10 Hz, H-9) 8.92 (s, -CH=N anti) 9.84 (s, -CH=N sin) . ,t-J, y-..-ai|y¡---i , y-yy-y___„_. . y.. -y -~- -y..4-, ** . y..~... ' -^ ^..mÉ^^.^miMl>??,mM^^M^m^j?&l?b, ?llULít^U Masa m/z: 467 (M+ 33) 373 (100) 329 (62) 314 (72) 273 (62) 244 (52) 135 (38) 57 (25) 43 (39) . 7- (2-naftiloxi) iminometilcampotecina; 7- (9-antrilmetoxi) iminometilcampotecina; 7-[2- (2, 4-d?fluorofenil) etoxi]iminometilcampotecina; 7- (4-t-butilbenciloxi) iminometilcampotecina; 7-trifenilmetoxiiminometilcampotecina (CPT 192) p.f. 140 °C dec; 7-(2-N, N-dimetilaminoetoxi) iminoetilcampotecina (CPT 197) ; 7-[N- (4-aminobutil) -2- aminoetoxijiminometilcampotecina; 7-[N-[N- (3-amino-l-propil) -4-amino-l-butil]-3- a inopropoxi]iminometilcampotecina; 7-[2- (1-uracil) etoxi]iminometilcampotecina (CPT 199); p.f. : 197-200 °C dec. "H NMR (DMSO-d6) d = 0.88 (t, J=7.35 Hz, H^-18) 1.80-1 - 95 ( , H2- 19) 3.90 (t, J=6 Hz, -CH2N anti) 4.15 (t, J=6 Hz, -CH2N sin) 4.35 (t, J=6 Hz, -CH20 antí) 4.58 (t, J=6 Hz, - CH20 sin) 5.00 (d, J=8 Hz, H-5 U anti) 5.35-5.50 (m, H2-5 anti; H2-5 sin; H2-17 anti; H2-17 sin) 5.55 (d, J=8 Hz, H-5 U sin) 6.55 (s, -OH) 7.15 ( d, J=8 Hz, H-6 U anti) 7.40 (s, H- 14) 7.64 (d, J=8 Hz;, H-6 U sin) 7.70-7.82 (m, H-10 sin; H- 10 anti) 7.85-8.00 (m, H-ll sin; H-ll anti; H-12 anti) 8.23 ( , H-12 sin; H-9 anti) 8.48 (s, -CH~N anti) 8.60 (dd, J=8.46 Hz; J=1.47 Hz, H-9 sin) 9.35 (s,-CH=N sin) 11.3 (br S, NH U) . 7-[2- (4-morfolininil]etoxi]iminometilcampotecina (CPT 210) ; p.f. : 158 - 160 °C dec. XH.NMR (CDC13) d = 1.06 (t, J=7.35 Hz, H3-I8) 1.84-2.00 ( , H2- 19) 2.62 (t, J=4.78 Hz, -CH2-N morf.) 2.87 (t, J=5.52 Hz, -CH2-N) 3.60 (s, -OH) 3.79 (t, J=4.78 Hz, -CH2-0 morf.) 4.59 (t, J=5.52 Hz, -CH2-0) 5.33 (d, J=16.18 Hz, H-17A) 5.45 (s, H2-5) 5.77 (d, J=16.18 Hz; H- 17B) 7.69 (s, H-14) 7.73 (ddd, J=1.47 Hz; J=8.46 Hz; J=8.46 Hz, H- 11) 7.87 (ddd, J=1.47 Hz; J=8.46 Hz; J=8.46 Hz, H-10) 8.19-8.31 (m, H-9; H-12) 9.12 (s, -CH=N) . Masa m/z: 504 (M+ 4) 373 (23) 329 (26) 272 (18) 244 (20) 216 (13) 100(100) . 7- ( 6-uracíl) metoxiiminometilcampotecina; 7- (4-hidrox?butoxi) iminometilcampotecina; 7- (2-tienil) metoxiiminometilcampotecina; 7- (4-tiazolil) metoxiiminometilcampotecina; 7- ( 6-D-galactosiloxi) íminometilcampotecina; 7- ( 6-D-glucosiloxi) iminometilcampotecina; 7- (6-D-glucosiloxi) iminometilcampotecina (CPT 216); p.f. : 210 °C dec. H NMR (DMSO-d5) d = 0.85 (t, J=7.3 Hz, H3-18) 1.75-1.95 (m, H2- 19) 3.50-5.00 (m, lOH galact.) 5.35 (s, H2-5) 5.45 (s, H2-17) 6.25 (d, - OH galact.) 6.55 (s, -OH) 6.65 (d, -OH galact.) 7.35 (s, H-14) 7.80 (m, H-10) 7.98 (m, ; H-ll) 8.25 (dd, J=8.47 Hz; J = 1.46 Hz, H-12) 8.60 (dd, J= 8.47 Hz; J= 1.46 Hz, H-9) 9.35 (s, -CH=N) . 7- (1, 2, 3, 4-di-O-isopropilideno-D-galactopiranosiloxi) iminometilcampotecina (CPT 215); XH NMR (DMSO-d6)d= 0.87 (t, J=7.30 Hz, H3-18) 1.30- 1.45 ( , 4- CH3) 3.90 - 4.70 (m, H2-6' ; H-5' ; H-4' ; H-3' ; H-2') 1.80- 1.93 (m, H2-19) 5.35 (s, H2-5) 5.45 (s, H2-17) 5.60 (d, J= 5.52 Hz, H-l') 6.52 (s, -OH) 7.35 (s, H-14) 7.75 (m, H-10 sin; H-10 anti) 7.90 (m, H-ll sin; H-ll anti) 8.05 (dd, J= 8.47 Hz; J= 1.47 Hz, H-12 anti) 8.20 (m, H-12 sin; H-9 anti) 8.50 (s, -CH=N anti) 8.65 (dd, J= 8.47 Hz; J= 1.47 Hz; H-9 sin) 9.40 (s, -CH=N sin). Masa m/z: 634 (M+l 13) 576(10) 486(18) 347(35) 329(45) 314(49) 302(28) 246(100)242(55)187(26). 7- (1-benciloxiimino) etilcampotecina (CPT 186); 7-[l- (-t-butoxiimino) etiljcampotecina . EJEMPLO 3 7-benzoilcampotecina (CPT 170) Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0.17 ml) y benzaldehído (304 mg, 2.87 mmoles) en una suspensión de campotecina (200 mg, 0.57 mmoles) en CH3COOH (0.8 ml) y agua (0.8 ml) . La mezcla de reacción se enfrío hasta 0 °C y se añadieron subsecuentemente peróxido de t-butilo al 80 % (128 mg, 1.14 mmoles) y una solución de FeS04 (317 mg, 1.14 mmoles) en agua (0.56 ml) . Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, se añadió agua, se obtuvo un precipitado, que se filtró bajo vacío. El licor madre se extrajo con cloruro de metileno (3 veces) ; las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron al vacío. El sólido así obtenido se reunió con el precipitado, el cual fue separado antes. El producto se purificó por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de cloruro de metileno/metanol 98/2. Se obtuvieron 90 mg (0.2 mmoles) de producto. 35 % de rendimiento 2H-NMR (300 MHz; DMS0-d5) : d: 0.9 (t, 3H H3-18), 1.85 (m, 2H,H2- 19), 5 (s, 2H,H2-5), 5. (2H, H2-5) , 5.4 (s, 2H H2- 17), 6.6(s, -1H OH), 7.4 (slH,H14), 7.55-7.85 ( , 5H,H1-10, H-ll,3Ar), 7.95-8 (m, 3H- H12 2Ar) , 8.3 (dd, 1H-H-9) . EJEMPLO 4 7-[a- (hidroxiimino)bencil]campotecina (CPT 185); Se preparó una solución de 7-benxoilcampotecina (50 mg, 0.11 mmoles) clorhidrato de hidroxilamina (24 mg, 0.33 mmoles), piridina (1.4 ml) en 10 ml de etanol y se dejó 24 horas a reflujo. Se eliminó el solvente al vacío. El producto s epurificó por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una mezcla de cloruro de metileno/ metanol 98/2 como eluyente. Se obtuvo 25 mg de un sólido amarillo. 48 % de rendimiento El producto obtenido está constituido de una mezcla de los dos isómeros sin y anti (isómero A: Rf 0.35; isómero B, Rf: 0.31 en gel de sílice Merck 60 F254, eluyente cloruro de metileno/metanol 95/5) . XH-NMR (300 MHz; DMSO-de) : d: 0.9(t, H3-18A+H3-18B) , 1.86 (m, H2-19A+H2-19B) 4.8 (m, H2-5 A+H2-5 B) , 5.85 (s, H2-17A+H2-17B), 6.55 (s, -OH B) , 7.60 (s OH A), 7.35-7.55 (m, Ar A+Ar B+ H- 10A+H- 10B+ H-11A+H-11B+H-14A+H-14B) 7.6-7.7 ( , H-12A+H-12B) EJEMPLO 5 7-feniliminometilcampotecina (CPT 154) se añadió 100 mg (0.26 mmoles) de 7-formilcampotecina, disuelta en 20 ml de cloruro de metileno, y 25 µl (0.26 mmoles) de anilina, disuelta en 0.5 ml de cloruro de metileno, a una suspensión de triflato de ytterbium (16.5 mg 0.026 mmoles, 10 % moles) en 5 ml de cloruro de metileno que contenía MS 4a y fueron dejados 3.5 horas bajo agitación a la temperatura ambiente T, luego el solventee se evaporó al vacío. El producto se purificó por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una mezcla de cloruro de metileno/metanol 98/2 como eluyente. Se obtuvo 60 mg de un sólido amarillo. --.-l-l..-r-y ^|r-y«.-fc-»-M---.yyy. y^__,_ .,^.,.. y y-y-y-y. - -_««M_,__)_a_B_d_Ba_«_^_l--<>-«fc^^ 51 % de rendimiento p.f. 255-258 °C dec XH-NMR (300 MHz; DMSO-de): d: 0.8 (t, 3H H3-18), 1.75 (m, 2H, H2-19), 5.35 (s, 2H,H2-5 ), 5.5 (s, 2H H2-17), 6.45 (s, -1H OH ), 7.25- 7.35 (m, 2H Hl-Ar+H-14), 7.4-7.5 (m, 4H Ar) , 7.75 (lH,ddd, H-ll) 7.85 (ddd, 1H-H10) , 8.2 (dd, 1H-H- 12) 8.9 (dd, 1H, H-9) , 9.6 (s, 1H, -CH=N) . Siguiendo el mismo procedimiento se prepararon los siguientes productos: 7-ciclohexxiliminometilcampotecina (CPT 156) ; 7-p-nitrofeniliminometilcampotecina (CPT 160), p.f. 260- 265 °C dec; 7- (4-hidroxi) butiliminometilcampotecina (CP 169) p.f. 140 °C dec; 7-dimetilaminoetiliminometilcampotecina (CPT 171); 7-benciliminometilcampotecina (CPT 175) ; -t-butiliminometilcampotecina; 7-aliliminometi1campotecina; 7- (2-tienil) iminometilcampotecina; 7- (4-amino) butiliminometilcampotecina; 7- (3-aminopropil-4-aminobutil-3-aminopropil) iminometilcampotecina; 7- (2-antrilmetil) iminometilcampotecina; 7- ( 6-D-galactosil) iminometilcampotecina; 7- (2-quinolilmetil) iminometilcampotecina. g__¡á____t_'- ..--<-•<--- -»- EJEMPLO 6 7- (benzoiloxiiminometil) campotecina (CPT 191) Se preparó una solución de cloruro de benzoilo (0.16 ml, 1.4 mmoles) en 5 ml de piridina y se añadieron 500 mg (1.3 mmoles) de 7-hidroxiiminometilcampotecina y se dejó toda la noche bajo agitación a temperatura ambiente. Después de evaporar la piridina al vacío, se añadió una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Después de secar con sulfato de sodio y filtración, el solvente se retiró por evaporación, el producto se purificó por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una mezcla de cloruro de metileno/metanol 98/2 como eluyente. Se obtuvieron 200 mg (0.04 mmoles) de un sólido amarillo. 32 % de rendimiento, p.f. : 210 °C dec ^-NMR (300 MHz; DMSO-d6) :d: 0.8 (t, H3-) , 1.8 ( , H2) 5.45 (s, H2-5), 5.55 (s, H2-17), 6.6 (s, 1H-OH) , 7.3 (s, 1H, H-14), 7.75-8 (m, 5H H-10+H-ll+3Ar) 8.25 (m, 2H, 2Ar) 8.3 (dd, 1H-12) 8.75 (dd, 1H, H-9) , 10.05 (s, 1H, CH=N) . Siguiendo el mismo procedimiento se prepararon los siguientes compuestos: 7-p-nitrobenzoiloxiiminometilcampotecina 7-p-cianobenzoiloxiiminometilcampotecina 7-p-tolilsulfoniloxiiminometilcampotecina EJEMPLO 7 N-óxido de 7-t-butoxiiminometilcampotecina (CPT 198) Se disolvió 7-t-butoxiiminometilcampotecina (30 mg, 0.067 mmoles) en ácido acético (5.2 ml) y se añadió peróxido de hidrógeno al 30 % . La mezcla se calentó a 70-80 °C por 9 horas, se condensó hasta aproximadamente un tercio y el residuo se vertió en agua helada. El material precipitado se colectó por succión y se purificó por cromatografía instantánea utilizando una mezcla de hexano/acetato de etilo 1/1 como eluyente, para dar como resultado N-óxido de 7-t- butoxiiminometilcampotecina como un polvo amarillo. (15.5 mg) . Rendimiento de 50 % . p.f. : 185-190 °C dec XH NMR (DMSO-de) d = 0.87 (t, J=7 Hz, H3-18) 1.48 (s, 3 - CH3) 1.76- 1-95 (m, H2-19) 5.37 (s, H2-5) 5.42 (s, H2-17) 6.60 (s, -OH) 7.85-8.00 (m, H-10; H-ll) 8.15 (s, H-14) 8.65-8.75 (m, H-9; H-12) 9.2 (s, CH=N) . Conforme al mismo procedimiento se prepararon los siguientes compuestos: N-óxido de 7-iminometilcampotecina (CPT 208) XH NMR (DMSO-de) d = 0.87 (t, J=7.35 Hz, H3-I8) 1.78-1.93 (m, E¿- 19) 4.12 (s, -OCH3) 5.35 (s, H2-5) 5.43 (s, H2-17) 6.54 (s, -OH) 7.84- 8.00 (m, H- 10; H- 11) 8.11 (s, H- 14) 8.68-8.73 (m, H-9; H- 12) 9.21 (s, -CH=N) . N-óxido de 7- (carboxidimetil etoxi) iminometil campotecina N-óxido de 7- (hidroxímetildimetílmetoxi) iminometil campotecina EJEMPLO 8 7-p-nitrobenciloxiiminometilcampotecina (CPT 177) Se añade a una suspensión de 7-hidroxiiminometilcampotecina (40 mg, 0.102 mmoles) y carbonato de sodio (10.9 mg, 0.102 mmoles) een etanol (4 ml), bromuro de 4-nitrobencilo (22 mg, 0.102 mmoles) y la mezcla se reflujo por 2.5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea utilizando una mezcla de hexano/acetato de etilo 3/7 como eluyente, para dar como resultado 10.5 mg de 7-p-nitrobenciloxiiminometilcampotecina. Rendimiento de 20 % . XH NMR (DMSO-d6) d= 0.88 (t, J=7 Hz, H3-18) 1.80-1.92 (m, H2-19) 5.23 (s, CH2-0) 5.45 (s, H2-5) 5.57 (s, H2-17) 6.55 (s, -OH) 7.35 (s, H-14) 7.75 - 7.95 (m, 2Ar; H-10; H-ll) 8.2 - 8.4 (m, 2Ar; H-12) 8.65 (dd, J= 8.46 Hz; J= 1.47 Hz, H-9) 9.50 (s, -CH=N) . Conforme al mismo procedimiento se prepararon los siguientes compuestos: 7-p-metilbenciloxiiminometilcampotecina (CPT 178) p.f. : 230 °C dec. 7-pentafluorobenciloxiiminometilcapotecina (CPT 182) p.f. : 200 °C dec. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de fórmula general (I): caracterizados porque: Ri es un grupo -C (R5) =N-0(n)R., en donde R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C?~C8 lineal ó ramificado ó alquenilo C?-C8 lineal ó ramificado ó grupo cicloalquilo (C3-C10) , ó cicloalquilo (C3-C?0) -alquilo (C?-C8) ramificado ó lineal, ó un grupo arilo C6-C?4, o arilo (Cd-C?4) - alquilo (C-C8) lineal o ramificado, o un grupo heterociclico o heterociclo-alquilo (C?-C8) lineal o ramificado, el grupo heterocíclico que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de átomo de nitrógeno, opcionalmente substituido con un grupo alquilo (C?-C8) , y/ó oxígeno y/ó azufre; los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heterocíclico ó heterociclo-alquilo, que sean opcionalmente substituidos con uno ó más grupos seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, hidroxi, ceto, alquilo C?-C8, alcoxi C?~C8, fenilo, ciano, nitro, NR6R7, en donde R6 y R7f los mismos ó diferentes entre ellos son hidrógeno, alquilo (C?-C8) lineal ó ramificado; el grupo -COOH ó un éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; ó el grupo -CONR8R9, en donde R8 y R los mismos ó diferentes entre ellos, son hidrógeno, alquilo (C?~C8) lineal ó ramificado, fenilo; ó R4 es un grupo aroilo (Cß-Cio) o ariisulfonilo (C6-C0) , opcionalmente substituido con uno ó más grupos seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, hidroxi, alquilo C?-C8 lineal ó ramificado, alcoxi C?-C8 lineal ó ramificado, fenilo, ciano, nitro, NR10R11, en donde Rio y Rn, los mismos ó diferentes entre ellos son hidrógeno, C?-C8 alquilo lineal ó ramificado; R4 , es un grupo poliaminoalquilo de fórmula - (CH2) m-NR12- (CH2) p-NR?3- (CH2) q-NH2, en donde m, p son un entero de 2 a 6 y q es un entero de 0 a 6, extremos incluidos y R?2 y R13 son un grupo alquilo C?~C8 lineal ó ramificado; ó R4 es un grupo glicosilo seleccionado de 6-D-galactosilo, 6-D-glucosilo, D-galactopiranosilo, el grupo glicosilo que esté opcionalmente protegido con un grupo cetal adecuado; n es el número 1; R5 es hidrógeno, alquilo C?-C8 lineal ó ramificado, alquenilo C?-C8 lineal ó ramificado, cicloalquilo C3-Ci0 cicloalquilo (C3-C10) - alquilo (C?-C8) lineal ó ramificado, arilo C6-C?4, arilo (C6-C?4), arilo (C6-C?4) - alquilo (C?-C8) lineal ó ramificado; R2 y R3, los mismos ó diferentes entre ellos son hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci-Cß lineal ó ramificado; sus Ni-óxidos, su isómeros únicos, en particular los isómeros sin y anti del grupo -C (R5) =N-0<n)R4, sus posibles enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas relacionadas, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. 2. Compuestos conforme a la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo que consiste de: - 7-metoxiiminometilcampotecina; - 7-metoxiiminometil-10-hidroxicampotecina; - 7- (ter-butoxicarbonil-2-propoxi) iminometilcampotecina - 7-etoxiiminometilcampotecina; - 7-isopropoxiiminometilcampotecina; - 7- (2-metilbutoxi) iminometilcampotecina; - 7-t-butoxiiminometilcampotecina; - 7-t-butoxiiminometi1-10-hidroxicampotecina; - 7-t-butoxiiminometi1-10-metoxicampotecina; - 7- (4-hidroxibutoxi) iminometilcampotecina; - 7-trifenilmetoxiiminometilcampotecina; - 7-carboximetoxiiminometilcampotecina; - 7- (2-amino) etoxiiminometilcampotecina; - 7- (2-N, N-dimetilamino) etoxiiminometilcampotecina; - 7-aliloxiiminometilcampotecina; - 7-ciclohexiloxiiminometilcampotecina; - 7-ciclohexilmetoxiiminometilcampotecina; - 7-ciclooctiloxiiminometilcampotecina; - 7-ciclooctilmetoxiiminometilcampotecina; - 7-benciloxiiminometilcampotecina; - 7-[ (1-benciloxiimino) - 2- feniletil] campotecina; - 7- (1-bencilox?imino) etilcampotecina; - 7-fenoxiiminometilcampotecina; - 7- (1-t-butoxiimino) etilcampotecina; - 7-p-nitrobenciloxiiminometilcampotecina; - 7-p-metilbenciloxiiminometilcampotecina; - 7-pentafluorobenciloxiiminometilcampotecina; - 7-p-fenilbenciloxiiminometilcampotecina; - 7-[2- (2, 4-dilfuorofenil) etoxijiminometilcampotecina; - 7- (4-t-butilbenciloxi) iminometilcampotecina; - 7- (1-adamantiloxi) iminometilcampotecina; - 7- (1-adamantilmetoxi) iminometilcampotecina; - 7- (2-naftiloxi) iminometilcampotecina; - 7- (9-antrilmetoxi) iminometilcampotecina; - 7-oxiranilmetoxiiminometilcampotecina; - 7- ( 6-uracil ) metoxiiminometilcampotecina; - 7-[2- ( 1-uracil ) etoxi]iminometilcampotecina; - 7- ( 4-piridil ) metoxiiminometilcampotecina; - 7- (2-tienil ) metoxiiminometilcampotecina; - 7-[ (N-metil) -4-piper?dinil]metoxiiminometilcampotecina - 7-[2- (4-morfolininil]etoxi]iminometilcampotecina; - 7- (benzoiloxiiminometil) campotecina; - 7-[ (1-hidroxiimino) -2-feniletil) campotecina; - N- óxido de 7-ter-butiloxiiminometilcampotecina; - N-óxido de 7-metoxiiminometilcampotecina (CPT 208) ;
3. 3. Compuestos conforme a la reivindicación 1, que está caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 7-[N- (4-aminobutil) - 2- aminoetoxi] iminometil campotecina; 7-[N-[N- (3-amino-l-propil) -4- amino- 1- butil]-3-aminopropil) iminometilcampotecina;
4. 4. Compuestos conforme a la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo que consiste de: 7- (1, 2 : 3, 4-di-O-isopropiliden-D-galactopiranosiloxi) iminometilcampotecina; - 7- (6-D-galactosiloxi) iminometilcampotecina; - 7- (6-D-glucosiloxi) iminometilcampotecina;
5. 5. Compuesto conforme a la reivindicación 2, que está ?^^^^^^^?-i caracterizado porque es 7- (t-butoxi) iminometilcampotecina.
6. 6. Compuesto conforme a la reivindicación 2, que está caracterizado porque es 7-benciloxiiminometilcampotecina.
7. 7. Un proceso para la preparación de los compuestos de la reivindicación 1, en donde n es 1 y R4 es como se definió anteriormente, con la excepción de aroílo y ariisulfonilo, que está caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de fórmula (la) en donde Ri es el grupo -C(R5)=OR, y R5 es como se definió para la fórmula (I), R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (I), con el compuesto de fórmula (Ha) R40-NH2, en donde R4 es como se definió anteriormente, para dar compuestos de fórmula (I), en donde Ri es el grupo -C(R5)=N-OR4, R4 está definida como en la formula (I), excepto aroílo y ariisulfonilo.
8. 8. Proceso conforme a la reivindicación 7, que está caracterizado porque la proporción molar entre el compuesto de fórmula (la) y el compuesto de fórmula (Ha) está comprendida entre 1:3 y 3:1.
9. 9. Proceso para la preparación de los compuestos de la reivindicación 1, que está caracterizado porque n es 1 y R4 es como se definió anteriormente, con la excepción de aroílo y ariisulfonilo, que está caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de fórmula (la) en donde Ri es el grupo -C(R5)=N-OH, y R5 es como se definió para la fórmula (I), R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (I), con un haluro R4-X, en donde X es un halógeno y R4 es como se definió anteriormente, para dar compuestos de fórmula (I), en donde R? es el grupo -C(R5)=N- ?R4, R4 se define como en la fórmula (I), excepto aroílo y ariisulfonilo.
10. 10. Proceso para la preparación de los compuestos de la reivindicación 1, en donde n es 1 y R4 es aroílo ó ariisulfonilo, que está caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de fórmula (la) en donde Ri es el grupo -C(R5)=N-OH, y R5 es como se definió para la fórmula (I), R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (I), con un cloruro de acilo R4-C0C1, en donde R4 es aroílo ó ariisulfonilo como anteriormente, para dar compuestos de fórmula (I), en donde Ri es el grupo -C(Rs)=N-OR4, R4 es aroilo ó ariisulfonilo.
11. 11. Compuestos conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-6, como medicamentos
12. 12. Composiciones farmacéuticas que están caracterizadas porque comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-6, en mezclas con vehículo y excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. 13. Composición farmacéutica que está caracterizada porque comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-6, en mezclas con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente en combinación con otros ingredientes activos.
14. 14. Composición farmacéutica conforme a la reivindicación 13, que está caracterizada porque dicho ingrediente activo diferente es un anti-tumoral.
15. 15. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-6, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de tumores.
16. 16. Uso de un compuesto de las reividicaciones 1-6, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de infecciones virales.
17. 17. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-6, para la preparación de un medicamento que tenga actividad anti-plasmodium falciparum.
18. 18. Uso de compuestos de fórmula (la) en donde: Ri es un grupo -C (R5)=N-OR4, en donde R4 es hidrógeno; ó un grupo aroílo (Cß-Cio) ó ariisulfonilo, opcionalmente substituidos con uno ó más grupos seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, hidroxi, alquilo C-C8 lineal ó ramificado, alcoxi C?~C8 lineal ó ramificado, fenilo, ciano, nitro, -NRioRii en donde Rio y Rn, los mismos ó diferentes entre ellos, son hidrógeno, alquilo C?-C8 lineal ó ramificado; R2 y R3, los mismos ó diferentes entre ellos son hidrógeno, hidroxi, alcoxi C?-C8 lineal ó ramificado; como intermediarios en el proceso de la reivindicación.
19. 19. Uso de compuestos de fórmula (la) en donde Ri es el grupo -C(R5)=0, y R5 es como se definió para la fórmula (I), R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (I), como intermediarios en el proceso de la reivindicación 7.