EA003605B1 - Производные камптотецина, обладающие противоопухолевой активностью - Google Patents

Abstract

Раскрыты производные камптотецина формулы I, в которой группы R, Rи Rтакие, как определены в описании. Соединения формулы I обладают противоопухолевой активностью и имеют хороший терапевтический индекс. Раскрыты также способы получения соединений формулы I и их применение для приготовления лекарственных препаратов, которые полезны для лечения опухолей, вирусных инфекций и против Plasmodium falciparum.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим противоопухолевой активностью, а именно к новым производным камптотецинов, к способам их получения, к их применению в качестве противоопухолевых препаратов и к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активных ингредиентов.

Предпосылки изобретения

Камптотецин является алкалоидом, впервые выделенным Уа11 с сотр. (Е Ат. С1ет. 8ос., 88, 3888-3890 (1960)) из дерева Сатр1о1еса аситша1а - растения родом из Китая, принадлежащего к семейству Ыуккасеае.

Молекула включает в себя пентациклическую структуру, имеющую в кольце Е лактон, который является важным для цитотоксичности.

Препарат обладает широким спектром противоопухолевой активности, в частности в отношении опухолей толстой кишки, других солидных опухолей и лейкемий. Первые клинические испытания были проведены в начале семидесятых годов. Поскольку Камптотецин (далее сокращенно называемый СРТ) обладает низкой растворимостью в воде и для проведения клинических испытаний в Национальном Раковом институте (Νί,Ί) была получена натриевая соль (N8000880), которая является водорастворимой. Фазы I и II клинических испытаний не были завершены из-за проявленной соединением высокой токсичности (геморрагический цистит, желудочно-кишечная токсичность типа тошноты, рвоты, диареи и миелосупрессии, в особенности лейкопения и тромбоцитопения).

В любом случае натриевая соль проявляла более низкую активность по сравнению с СРТ, поскольку при рН 7,4 неактивная форма (открытое кольцо) преобладает над лактоно-активной формой (закрытое кольцо), преобладающей при рН<4,0.

Позднее, с целью получения соединений с более низкой токсичностью и более высокой растворимостью в воде было синтезировано много аналогов СРТ. Из них два препарата являются коммерческими: 1гто1есал (Иринотекан) (СРТ-11), продаваемый под торговой маркой СашрФкаг® фирмой ир|о1т. и Торо1есал (Топотекан), продаваемый под торговой маркой Нутсатр!атт® или Тйусапйп® фирмой 8тй11 К1те & Веесйат. Другие производные находятся на различных этапах клинической разработки в фазе II, такие как N80603071 (9-аминокамптотецин, 9^С или 9-нитрокамптотецин), пероральное пролекарство, превращающееся в 9аминокамптотецин, 66-211 147211) и ΌΧ85911, из которых последний является водорастворимым. Все идентифицированные на сегодняшний день производные содержат исходную структуру из 5 колец, которая необходима для цитотоксичности. Было показано, что произведенные в первом кольце модификации, как это имеет место в случае упомянутых выше препа ратов, повышают растворимость в воде и делают препарат более переносимым.

Водорастворимый иринотекан был разрешен для лечения многих солидных опухолей и асцитов (толстой кишки, прямой кишки, кожи, желудка, груди, мелко клеточного и немелкоклеточного рака легкого, рака шеи и яичников и не-ходжкинской лимфомы). Наряду с этим Иринотекан проявил активность в отношении солидных опухолей, устойчивых к Топотекану, винкристину (у1псг15(1пе) или мелфалану (те1р1а1ап), в то время как клетки МЭР-1 оказались лишь в минимальной степени устойчивыми к препарату. В качестве активного метаболита были идентифицированы 10-гидроксипроизводные (8Ν-38), образующиеся под действием карбоксилэстераз. СРТ-11 проявил высокую активность при разных путях введения, таких как внутрибрюшинное, внутривенное, пероральное (Сокбп Ό., Ро1тйеху1 М. Абуапсек ш Рйагтасо! 29В, 51-72, 1994).

СРТ-11 применяли также вместе с цисплатином или этопозидом, получая при этом синергический эффект благодаря способности препарата тормозить репарацию ДНК. Однако в этом случае возникали также лейкопения 3-ей и 4-ой степени и диарея (8ш1а В.К. (1995) ТороЦошегаке шЫЬйогк. Эгидк 49, 11-19, 1995).

Топотекан обладает значительной пероральной биодоступностью. Пероральное введение оказалось удобным для пролонгированного действия препарата без необходимости прибегать к использованию временных катетеров (ВоИепЬегд М.Ь. Аппа1к о1 Опсо1оду 8, 837-855, 1997). Этот водорастворимый аналог СРТ обнаружил также активность в отношении различных типов опухолей при разных способах введения: внутрибрюшинном, внутривенном, подкожном, пероральном. Более обещающие результаты были получены с гидрохлоридом Топотекана при внутривенном вливании в течение 5 суток в случае различных опухолей, таких как мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, опухоли яичников, груди, желудка, печени, предстательной железы, саркома мягкой ткани, головы и шеи, пищевода, резистентные опухоли толстой кишки и прямой кишки, множественная глиобластома, хроническая и острая миелоцитные лейкемии. Однако, в этом случае имеют место также и тяжелые побочные эффекты, такие как нейтропения и тромбоцитопения, в то время как желудочно-кишечная токсичность, такого типа как тошнота, рвота и диарея, были более мягкими.

Было показано, что основные пути превращения и выведения препарата включают гидролиз лактона и выделение с мочой: действительно, лактонная форма гидролизуется на 50% с образованием открытого кольца через 30 мин после вливания. Топотекан преодолевает гематоэнцефалический барьер через 10 мин после вливания (30% в спинномозговой жидкости в сравнении с плазмой). Напротив, камптотецин не преодолевает гематоэнцефалического барьера в значительной степени, вероятно благодаря его связыванию с белками.

Клиническая разработка 9-аминокамптотецина была задержана из-за его слабой растворимости в воде. Недавно была приготовлена коллоидная дисперсия, которая позволила осуществить переход клинических испытаний препарата в фазу II. Из-за короткого периода полураспада препарата для демонстрации его противоопухолевой активности оказалось необходимым увеличить экспозицию: от 72 ч до 21 суток (Пайи! е! а1., 1994). Были отмечены результаты у больных, страдающих неизлечимым раком толстой прямой кишки и груди и резистентной лимфомы. Продемонстрирована активность в отношении Рдр-положительных опухолей, что наводит на мысль об отсутствии перекрестной резистентности в отношении резистентных клеток МЭК-1. В этом случае также наблюдалась костно-мозговая и желудочно-кишечная токсичность.

Бнг1о1есап (Луртотекан) является самым водорастворимым аналогом с активностью ίη νίΙΐΌ. сопоставимой с активностью Топотекана. Были изучены два режима: в одном применяли одно 30-минутное вливание в день в течение 5 дней каждые 3 недели, а в другом одно вливание в течение 72 ч 1 раз каждые 3 недели. Наблюдались результаты у больных, страдающих опухолями шеи, яичников, груди и печени. В этом случае отмечали также гемитоксичность.

Молекула является следующей:

9-Нитрокамптотецин является пероральным пролекарством, превращающимся после приема в 9-аминокамптотецин. Результаты наблюдали у больных, страдающих раком поджелудочной железы, яичников и груди.

Несмотря на то, что большая часть опухолевых клеток очень чувствительна к ингибиторам топоизомеразы I из-за высоких уровней ферментов, некоторые опухолевые линии оказались резистентными. Это обусловлено механизмами? отличными от сверхэкспрессии генов ΜΌΚ1 и МНР (белка, обусловливающего устойчивость к многим лекарственным средствам) и их продуктов - гликопротеина Р (Рдр) и белка МКР, соответственно, для которых Топотекан или СРТ-11 не являются очень хорошими субстратами (Ка\\'а1о Υ. е! а1., I. Рйагт. Рйагтасо1. 45, 444-448, (1993)).

Действительно, было замечено, что некоторые резистентные опухолевые клетки содержат мутантные формы !оро I, в результате чего нарушается образование комплекса Юро РДНК или же в некоторых клетках отсутствует карбоксилэстеразная активность, необходимая для превращения СРТ-11 в активный метаболит 8Ν38, вследствие чего клетки приобретают резистентность по отношению к этому препарату (КоШепЬегд, 1997, там же).

Среди лекарственных препаратов, используемых в опухолевой терапии, интерес к ингибиторам ферментов топоизомеразы I обусловлен следующими соображениями: а) эффективность в отношении опухолей, являющихся обычно резистентными к традиционным лекарственным препаратам, включая ингибиторы топоизомеразы II; Ь) уровни фермента Юро I остаются повышенными во всех фазах цикла; с) многие опухоли являются следствием высоких уровней фермента-мишени; 6) отсутствие узнавания белками, участвующими в феномене резистентности к множеству лекарственных средств (Рдр или МКР), и отсутствие детоксифицирующего ферментативного метаболизма, связанного с глутатион-зависимой системой (глутатионпероксидазой или глутатион-3-трансферазой) (Сеггйк СГН., е! а1., Βηΐ. I. Сапсег 76, 952-962).

С учетом потенциальных клинических преимуществ ингибиторов топоизомеразы I как с точки зрения противоопухолевой активности, определенной на широком круге опухолей, так и благодаря тому, что они вызывают малую фармакорезистентность, в настоящем исследовании поставлено целью идентифицировать ингибиторы Юро I с пониженной токсичностью по сравнению с токсичностью коммерческих лекарственных препаратов или лекарственных препаратов, находящихся в клинической фазе. Факторы, определяющие сравнительную эффективность аналогов камптотецина, включают в себя: а) характеристическую активность ингибирования топоизомеразы I; Ь) среднюю продолжительность жизни препарата; с) взаимодействие с белками плазмы; 6) соотношение между циркулирующей активной формой (лактоном) и неактивной формой (карбоксилатом); е) сравнительную чувствительность препарата к оттоку клеток под действием гликопротеина Р или МКР; Г) устойчивость связи с топоизомеразой I (КоШепЬегд, 1997, там же).

Из основных неблагоприятных эффектов иринотекана и других производных камптотецинов наблюдались миелосуппрессия и желудочно-кишечная токсичность, такая как диарея или рвота. Диарея может иметь раннее или позднее возникновение и может быть лимитирующим дозу фактором. Рвота и поздняя диарея провоцируются многими противоопухолевыми препаратами, в то время как ранняя диарея, возникающая во время или непосредственно после вливания, является почти специфичной для Иринотекана и некоторых производных камптотецинов.

Токсические эффекты проявляются главным образом в пищеварительном тракте.

С целью ослабить диарею при некоторых клинических испытаниях применяли СРТ-11 в сочетании с лоперамидом - синтетическим опиоидом, являющимся агонистом кишечных рецепторов мю-опиоида (АЫдегдек, 1994; ЛЫдегдек, 1995), а также с ингибитором энкефалиназ (ацеторфаном) или ондансетроном антагонистом рецепторов 5-НТЗ, или с дифенидрамином антагонистом рецепторов ΗΙ.

Имеющиеся к настоящему времени проблемы, связанные с использованием производных камптотецина в качестве противоопухолевых препаратов, могут быть суммированы в следующих пунктах:

камптотецин (СРТ) и многие из его активных производных имеют низкую растворимость в воде;

более поздние производные проявляют тяжелые побочные эффекты на желудочнокишечном и костно-мозговом уровне;

некоторые линии опухолей проявляют резистентность в отношении ингибиторов топоизомеразы Ι;

идет постоянный поиск более высокого терапевтического индекса.

Введенная в настоящую заявку в качестве ссылочного материала, патентная заявка ^097/31003 раскрывает производные камптотецинов, замещенных в положениях 7, 9 и 10. В положении 7 находятся следующие заместители: -СИ, -СН(СИ)-К.4, -СН=С(СИ)-Я4, -СН₂С11С(С\)-1Т. -С(=И0Н)-ИН₂, -СН=С(И0₂)-Я4, -СН(СИ)-Я₅, -СН(СН₂И0₂)-Я₅, 5-тетразолил, 2(4,5-дигидроксазолил), 1,2,4-оксадиазолидин-3ил-5-он, в которых Я₄ обозначает водород, нормальный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, нитрил или карбоксиалкоксигруппа. Из этих возможных соединений \У097/31003 раскрывает только производные камптотецина, имеющие в положении 7 группу -СИ или -СН=С(СИ)₂ при незамещенных положениях 9 и 10.

Наилучшим из этих соединений оказалось соединение, замещенное в положении 7 цианогруппой (Я₄=-СИ), в дальнейшем называемое СРТ 83, которое обладает цитотоксической активностью по отношению к немелкоклеточной карциноме легкого (поп-8СЬС, Н-460). Эта опухолевая линия по своей сути резистентна к цитотоксической терапии и только в небольшой степени подвержена влиянию ингибиторов топоизомеразы Ι, несмотря на сверхэкспрессию фермента-мишени. СРТ 83 более активен по сравнению с принятым в качестве эталонного соединения Топотеканом и обладает в целом лучшим фармакологическим профилем, даже в том, что касается переносимости, а также обладает лучшим терапевтическим индексом.

СРТ 83 получают методом синтеза, включающим окисление 7-гидроксиметилкампто тецина в камптотецин-7-альдегид, превращение последнего в оксим и превращение оксима в нитрил.

Исходное соединение и промежуточные продукты описаны в статье 8а^а6а е1 а1., Сйеш. Рйагш. Ви11. 39 (10) 2574 (1991). В этой статье имеется ссылка на группу патентов-аналогов с приоритетом от 1981г., например на заявку европейского патента ЕР 0056692, опубликованную в 1982г. и введенную в настоящую заявку в качестве ссылочного материала. В этих публикациях среди прочих соединений раскрыты камптотецин-7-альдегид и его оксим. Ценность этих производных состоит в возможности получения, исходя из 7-гидроксиметилкамптотецина, низкотоксичных соединений с противоопухолевой активностью. Авторы статьи, опубликованной в Сйеш. Рйагш. Ви11. 39 (10) 2574 (1991), показали, что 7-алкил- и 7-ацилоксиметилпроизводные, которые не были предусмотрены в упомянутой выше патентной заявке, являются соединениями более активными по сравнению с камптотецином на линиях лейкемии мыши Ь1210, в то время как более низкую активность (также по сравнению с камптотецином) наблюдали для соединений, имеющих 7заместители с более высоким полярным характером, таких как гидразоны и оксим (СН=И0Н).

Краткое описание изобретения

В настоящей работе было неожиданным образом обнаружено, что камптотецины, имеющие в положении 7 0-замещенную алкилоксимную группу, обладают более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с эталонным соединением - топотеканом. Еще более неожиданным оказалось обнаружение того, что камптотецины, имеющие в положении 7 енаминовую группу, также обладают противоопухолевой активностью. Эти соединения имеют более высокий терапевтический индекс.

Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения общей формулы I

в которой Я! обозначает группу -С(Я₅)=И-0(_п)Я₄, где Я₄ обозначает водород или нормальный или разветвленный С1-С₈алкил, нормальную или разветвленную С1-С₈алкенильную группу, С₃С10циклоалкил, (С3-С10)циклоалкилнормальный или разветвленный(С1-С8)алкил, С6-С14арил, (С6-С14)арилнормальный или разветвленный (С1-С8)алкил, гетероциклическую группу или гетероциклонормальный или разветвленный (С1-С8)алкил, где гетероциклическая группа содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, в которую входят атом азо та, который не обязательно замещен (С1С₈)алкильной группой, и/или кислород, и/или сера; причем указанные выше группы алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклическая группа или гетероциклоалкильная группа не обязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы, в которую входят галоген, гидрокси, кето, С₁-С₈алкил, С₁-С₈алкокси, фенил, циано, нитро, группа -ΝΚ5Κ.7, в которой К₆ и Κ-, одинаковые или разные, обозначают водород или нормальный или разветвленный (С₁-С₈)алкил; группа -СООН или ее фармацевтически приемлемый сложный эфир; группа -ΟΌΝ^Κ;, в которой К₈ и К₉, одинаковые или разные, обозначают водород, нормальный или разветвленный (С₁-С₈)алкил, фенил, или

К₄ обозначает (С₆-С₁₀)ароил или (С₆С₁₀)арилсульфонильную группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из группы, в которую входят: галоген, гидрокси, нормальный или разветвленный С1-С8алкил, нормальный или разветвленный С1С8алкокси, фенил, циано, нитро, группа -ΝΚ₁₀Κ₁₁, в которой Κ₁₀ и Κι, одинаковые или различные, обозначают водород или нормальный или разветвленный С₁-С₈алкил;

К₄ обозначает полиаминоалкильную группу или

К₄ обозначает гликозильную группу;

η равно 0 или 1;

К₅ обозначает водород, нормальный или разветвленный С₁-С₈алкил, нормальный или разветвленный С₁-С₈алкенил, С₃-С₁₀циклоалкил, (С₃-С₁₀)циклоалкилнормальный или разветвленный(С₁-С₈)алкил, (С₆-С₁₄)арил, С₆-С₁₄-арилнормальный или разветвленный (С1-С8)алкил;

К₂ и Κ₃, одинаковые или различные, обозначают водород, гидрокси, нормальный или разветвленный С1-С8алкокси;

их ^-оксиды, их индивидуальные изомеры, в частности син- и анти-изомеры группы -0(Β.5)=Ν-0(_η)Κ.4, их возможные энантиомеры, диастереоизомеры и их соответствующие смеси, их фармацевтически приемлемые соли и их активные метаболиты;

при условии, что когда Κ₅, Κ₂ и Κ₃ являются атомами водорода и η равно 1, то Κ₄ не является водородом.

Настоящее изобретение включает применение соединений приведенной выше формулы (I) в качестве активных ингредиентов лекарственных средств, в частности лекарственных средств, полезных для лечения опухолей. Другим предметом настоящего изобретения является также применение соединений приведенной выше формулы (I) в качестве активных ингредиентов лекарственных средств, полезных для лечения вирусных инфекций. Еще одним предметом настоящего изобретения является применение соединений приведенной выше формулы (I) в качестве активных ингредиентов лекарст венных средств, обладающих активностью против Р1а8шокшт ГаШрагцт.

Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I) в качестве активных ингредиентов в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями и наполнителями.

Настоящее изобретение включает также способы получения соединений формулы (I) и соответствующих ключевых промежуточных продуктов.

Подробное описание изобретения

В качестве примеров нормальной или разветвленной С₁-С₈ алкильной группы в объеме настоящего изобретения предполагаются метил, этил, пропил, бутил, пентил и октил, а также их возможные изомеры такие, например, как изопропил, изобутил, трет-бутил.

Примерами нормальной или разветвленной С₁-С₈алкенильной группы являются метилен, этилиден, винил, аллил, пропаргил, бутилен и пентилен, в которых двойная углеродуглеродная связь, необязательно при наличии других ненасыщенных углерод-углеродных связей, может находиться в различных возможных положениях алкильной цепи, которая может быть разветвленной в рамках разрешенной изомерии.

Примерами С₃-С₁₀циклоалкильной группы являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил и полициклические группы такие, например, как адамантил.

Примерами группы (С3-С10)циклоалкилнормальный или разветвленный (С1-С8)алкил являются циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 1-циклопропилэтил, 3-циклопропилпропил, 2-циклопропилпропил, 1-циклопропилпропил, циклобутилметил, 2-циклобутилэтил, 1-циклобутилэтил, 3-циклобутилпропил, 2-циклобутилпропил, 1-циклобутилпропил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил, 1-циклогексилэтил, 3-циклогексилпропил, 2-циклогексилпропил, 1-циклогексилпропил, 5-циклогексилпентил, 3-циклогексилпентил, 3-метил-2циклогексилбутил, 1-адамантилэтил, 2-адамантилэтил, адамантилметил.

Примерами (С₆-С₁₄)арила или группы (С₆С14)арилнормальный или разветвленный (С1С₈)алкил являются фенил, 1- или 2-нафтил, антрил, бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 3фенилпропил, 2-антрилпропил, 1-антрилпропил, нафтилметил, 2-нафтилэтил, 1-нафтилэтил, 3нафтилпропил, 2-нафтилпропил, 1-нафтилпропил, циклогексилметил, 5-фенилпентил, 3-фенилпентил, 2-фенил-3-метилбутил.

Примерами гетероциклической группы или группы гетероциклонормальный или разветвленный (С₁-С₈)алкил являются тиенил, хинолил, пиридил, Ν-метилпиперидинил, 5-тетразолил, 2-(4,5-дигидроксазолил), 1,2,4-оксадиазолидин-3-ил-5-он, пуриновые и пиримидиновые основания, например урацил, которые не обязательно замещены так, как указано в приведенных выше общих определениях.

Примерами (С₆-Сю)ароильных групп являются бензоил и нафтоил.

Примерами (С₆-Сю)арилсульфонильных групп, необязательно замещенных алкильной группой, являются тозил и бензолсульфонил.

Под галогенами подразумеваются фтор, хлор, бром и йод.

Примерами замещенных групп являются пентафторфенил, 4-фенилбензил, 2,4-дифторбензил, 4-аминобутил, 4-гидроксибутил, диметиламиноэтил, п-нитробензоил и п-цианобензоил.

Примерами полиаминоалкильной группы являются группы формулы -(СН₂)_т-ЫК.₁₂-(СН₂)_рЫК.₁₃-(СН₂)_Ч-ПН₂, в которой т и р представляют собой целые числа от 2 до 6 и б - целое число от 0 до 6 включительно, а К₁₂ и К₁₃ являются нормальной или разветвленной (С₁-С₈)алкильной группой, например Ы-(4-аминобутил)-2-аминоэтил, N-(3аминопропил)-4-аминобутил и №|Ы-(3-аминопропил)-№(4-аминобутил)] -3 -аминопропил.

Примерами гликозильной группы являются 6-Э-галоктозил, 6-Э-глюкозил и Ό-галактопиранозил, причем гликозильная группа необязательно защищена подходящей кетальной группой, например изопропилиденовой.

Примерами фармацевтически приемлемых солей в случае наличия атомов азота с основным характером являются соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, как неорганическими, так и органическими, такими, например, как хлористоводородная кислота, серная кислота и уксусная кислота, а в случае наличия кислотной группы, такой как карбоксильная группа, соли с фармацевтически приемлемыми основаниями, как неорганическими, так и органическими, такими, например, как гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, гидроксид аммония, амин, а также гетероциклические основания.

Первая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (I), в которой η равно 1.

Вторая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (I), в которой η равно 0.

Из двух названных выше предпочтительных групп предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых К₄ отличен от водорода, в частности, является нормальной или разветвленной С₁-С₈алкильной или нормальной или разветвленной С₁-С₈алкенильной группой, или С₃С₁₀циклоалкилом, или группой (С₃-С₁₀)циклоалкилнормальный или разветвленн^1й(С₁-С₈)алкил, С6-С14арилом, группой (С6-С14)арилнормальный или разветвленный (С1-С8)алкил, гетероциклической группой или группой гетероциклонормальный или разветвленный (С₁-С₈)алкил, где гетероциклическая группа содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, в которую входят атом азота, который необязательно замещен (С₁-С₈)алкильной группой, и/или кислород, и/или сера; причем указанные выше группы алкил, алкенил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклическая группа или гетероциклоалкил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы, в которую входят галоген, гидрокси, С₁-С₈алкил, С₁-С₈алкокси, фенил, циано, нитро, группа -ΝΚ.₆Κ.-. в которой К₆ и К₇, одинаковые или различные, обозначают водород или нормальный или разветвленный (С1С₈)алкил; группа -СООН или ее фармацевтически приемлемый сложный эфир; группа ΉΘΝΚΚ^, в которой К₈ и К₉, одинаковые или различные, обозначают водород, нормальный или разветвленный (С₁-С₈)алкил, в соответствии с определениями, данными выше в виде примера.

Первая группа особо предпочтительных соединений включает

7-метоксииминометилкамптотецин (СРТ 179);

7-метоксииминометил-10-гидроксикамптотецин (СРТ 211);

7-(трет-бутоксикарбонил-2-пропокси)иминометилкамптотецин (СРТ 224);

7-этоксииминометилкамптотецин;

7-изопропоксииминометилкамптотецин; 7-(2-метилбутокси)иминометилкамптотецин;

7-трет-бутоксииминометилкамптотецин (СРТ 184);

7-трет-бутоксииминометил-10-гидроксикамптотецин (СРТ 212);

7-трет-бутоксииминометил-10-метоксикамптотецин (СРТ 220);

7-(4-гидроксибутокси)иминометилкамптотецин;

7-трифенилметоксииминометилкамптотецин (СРТ 192);

7-карбоксиметоксииминометилкамптотецин (СРТ 183);

7-(2-амино)этоксииминометилкамптотецин (СРТ 188);

7-(2-^№диметиламино)этоксииминометилкамптотецин (СРТ 197);

7-аллилоксииминометилкамптотецин (СРТ 195);

7-циклогексилоксииминометилкамптотецин;

7-циклогексилметоксииминометилкамптотецин;

7-циклооктилоксииминометилкамптотецин;

7-циклооктилметоксииминометилкамптотецин;

7-бензилоксииминометилкамптотецин (СРТ 172);

7-|(1-бензилоксиимино)-2-фенилэтил]камптотецин;

7-(1-бензилоксиимино)этилкамптотецин (СРТ 186);

7-феноксииминометилкамптотецин (СРТ

223);

7-(1 -трет-бутоксиимино)этилкамптотецин;

-п-нитробензилоксииминометилкамптотецин (СРТ 177);

7-п-метилбензилоксииминометилкамптотецин (СРТ 178);

-пентафторбензилоксииминометилкамптотецин (СРТ 182);

7-п-фенилбензилоксииминометилкамптотецин (СРТ 187);

7-[2-(2,4-дифторфенил)этокси]иминометилкамптотецин;

7-(4-трет-бутилбензилокси)иминометилкамптотецин;

7-(1-адамантилокси)иминометилкамптотецин;

7-(1-адамантилметокси)иминометилкамптотецин;

7-(2-нафтилокси)иминометилкамптотецин;

7-(9-антрилметокси)иминометилкамптотецин;

7-оксиранилметоксииминометилкамптотецин (СРТ 213);

7-(6-урацил)метоксииминометилкамптотецин;

7-[2-(1-урацил)этокси]иминометилкамптотецин (СРТ 199);

7-(4-пиридил)метоксииминометилкамптотецин (СРТ 189);

7-(2-тиенил)метоксииминометилкамптотецин;

7-[(Ы-метил)-4-пиперидинил]метоксииминометилкамптотецин (СРТ 190);

7-[2-(4-морфолининил)этокси]иминометилкамптотецин (СРТ 210);

7-(бензоилоксииминометил)камптотецин (СРТ 191);

7-[(1-гидроксиимино)-2-фенилэтил]камптотецин (СРТ 185);

7-трет-бутилоксииминометилкамптотецинΝ-оксид (СРТ 198);

7-метоксииминометилкамптотецин-Ы-оксид (СРТ 208).

Вторая группа особо предпочтительных соединений включает

7-[№(4-аминобутил)-2-аминоэтокси]иминометилкамптотецин;

7-[№[№(3-амино-1-пропил)-4-амино-1-бутил]-3-аминопропокси]иминометилкамптотецин;

7-(6-О-галактозилокси)иминометилкамптотецин;

7-(1,2,3,4-ди-О-изопропилиден-О-галактопиранозилокси)иминометилкамптотецин (СРТ 215);

7-(6-О-глюкозилокси)иминометилкамптотецин (СРТ 216).

Третья группа особо предпочтительных соединений включает

7-трет-бутилиминометилкамптотецин;

7-(4-амино)бутилиминометилкамптотецин;

7-(4-гидрокси)бутилиминометилкамптотецин (СРТ 169);

7-(2-Ц№диметиламино)этилиминометилкамптотецин (СРТ 171);

7-аллилиминометилкамптотецин;

7-циклогексилиминометилкамптотецин (СРТ 156);

7-фенилиминометилкамптотецин (СРТ 154);

7-п-нитрофенилиминометилкамптотецин (СРТ 160);

7-бензилиминометилкамптотецин (СРТ 175); 7-(2-антрилметил)иминометилкамптотецин; 7-(2-хинолилметил)иминометилкамптотецин; 7-(2-тиенил)иминометилкамптотецин;

7-[№[№(3-амино-1-пропил)-4-амино-1-бутил]-3-аминопропил]иминометилкамптотецин;

-(6-О-галактозил)иминометилкамптотецин.

В первой предпочтительном варианте изобретения предложены соединения общей формулы (I), в которой η равно 1, т.е. 7-оксимные производные камптотецинов, и Я₄ является алкильной или арилалкильной группой, как определено выше.

Из этих соединений наиболее предпочтительными являются

7-(трет-бутокси)иминометилкамптотецин (СРТ 184) формулы

Соединения формулы I могут быть получены различными способами в зависимости от природы группы Я₄ и присутствия атома кисло рода, связанного с азотом 7-иминометильной группы.

Что касается соединений формулы I, в которой η равно 1 и Я₄ является таким, как определено выше, за исключением ароила и арилсульфонила, эти соединения могут быть получены, исходя из камптотецин-7-альдегида (формула 1а, Я ₅=водород) или 7-кетокамптотецина (формула 1а, Я₅ отличен от водорода).

в которой Я₁ обозначает группу -С(Я₅)=О, где Я₅ является таким, как определен для формулы (I), и Я₂ и Я₃ являются такими, как определены для формулы (I). Соединение формулы (!а) вво дят во взаимодействие с соединением формулы (11а): Κ₄Ο-ΝΗ₂, где Я₄ определен выше, с образованием соединений формулы (I), в которой

Я обозначает группу -0(Κ₅)=Ν-ΟΚ₄, Я₄ определен для формулы (I), за исключением ароила и арилсульфонила. Реакция может быть проведена с использованием традиционных, хорошо известных специалистам методов и представляет собой обычное образование оксима. Мольное отношение 7альдегида или 7-кетокамптотецина к гидроксиламину составляет преимущественно от 1:3 до 3:1. Могут быть также использованы соли гидроксиламина. Реакцию проводят в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат калия, или органического основания, такого как триэтиламин или диазабициклононен, с использованием полярных растворителей, преимущественно метанола или этанола, поддерживая температуру реакции в пределах от комнатной до температуры кипения используемого растворителя, необязательно в присутствии дегидратирующих агентов, например сульфата натрия или магния и молекулярных сит. При необходимости реакция может быть также проведена в присутствии катализатора, например кислоты Льюиса.

Альтернативно названные выше соединения могут быть также получены из оксима камптотецин-7-альдегида (полученного как описано 8а^аЛа е! а1. С1ет. РЛагт. Ви11. 39 (10) 2574 (1991)) или 7-кетокамптотецина путем взаимодействия с галогенидом Я₄-Х, в котором Х является преимущественно йодом, в полярном растворителе, например тетрагидрофуране или спиртах, в присутствии основания, например гидрида натрия или карбоната калия.

Что касается соединений формулы I, в которой η равно 1 и Я₄ является ароилом или арилсульфонилом, как определено для формулы (I), эти соединения могут быть получены, исходя из камптотецин-7-оксима, получение которого описано в предыдущем абзаце, с использованием ацилхлоридов Я₄-СОС1, в полярных растворителях, в присутствии основания, предпочтительно пиридина, или непосредственно в пиридине, как описано С1ю е! а1. 1. Огд. С1ет. 62, 2230 (1997).

Что касается соединений формулы I, в которой η равно 0 и Я₄ является таким, как определено выше, за исключением ароила, эти соединения могут быть получены, исходя из камптотецин-7-альдегида (формула Я Я₅=водород) или 7-кетокамптотецина (формула Я Я₅ отличен от водорода):

в которой Я обозначает группу -С(Я₅)=О, где Я₅ является таким, как определен для формулы (I), и

Я₂ и Я₃ являются такими, как определены для формулы (I). Соединение формулы (И) вводят во взаимодействие с соединением формулы (ЛЬ): Ρ₄-ΝΗ₂, где Я₄ определен выше, с образованием соединений формулы I, в которой Κι обозначает группу -С(Я₅)=№Я|, где Я₄ определен, как для формулы I, за исключением ароила. Реакция может быть проведена с использованием традиционных, хорошо известных специалистам методов и представляет собой обычное образование имина. Мольное отношение 7-альдегида или 7-кетокамптотецина к амину составляет преимущественно от 1:3 до 3:1. Могут быть также использованы соли амина. Реакцию проводят в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат калия, или органического основания, такого как триэтиламин или диазабициклононен, с использованием полярных растворителей, преимущественно метанола или этанола, поддерживая температуру реакции в пределах от комнатной до температуры кипения используемого растворителя, необязательно в присутствии дегидратирующих агентов, например сульфата натрия или магния и молекулярных сит. При необходимости реакция может быть также проведена в присутствии катализатора, например кислоты Льюиса (как, например, описано МогсШ и Топе, 8уп111екЯ 1970, 141; или КоЬауакИ е! а1., 8уп1е!!, 1977, 115).

Камптотецин-7-альдегид и камптотецин-7оксим описаны в патентной заявке ЕР 0056692 и упомянутой выше работе 8а\га6а е! а1., С1ет. РЛагт. Ви11. 39 (10) 2574 (1991).

№-Оксиды соединений формулы (I) получают с помощью хорошо известных методов окисления гетероароматического азота, преимущественно окислением смесью уксусной или трифторуксусной кислоты с перекисью водорода или реакцией с органическими надкислотами (А. А1Ыш апЛ 8. Р1е!га, Не!егосусЛс Νо.хкЯ, СЯС, 1991).

В зависимости от значений Я₄ в разных реактивах формулы II эти реактивы либо могут быть доступными на рынке, либо могут быть получены с использованием хорошо известных в литературе методов, к которым может прибегнуть специалист, дополнив их своим собственным знанием предмета.

Фармацевтически приемлемые соли получают традиционными, описанными в литературе способами и не требуют дополнительных объяснений.

Раскрытые в настоящем изобретении соединения проявляют антипролиферативную активность, представляя таким образом ценность с точки зрения их терапевтической активности, и обладают физико-химическими свойствами, делающими их подходящими в качестве компонентов фармацевтических композиций.

Фармацевтические композиции содержат, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) в таком количестве, которое обеспечивает значительный терапевтический, в частности противоопухолевый, эффект. Входящие в настоящее изобретение композиции являются традиционными и приготовляются с помощью способов, обычно применяемых в фармацевтической промышленности. В зависимости от требуемого пути введения композиция может быть либо в твердой, либо в жидкой форме, подходящей для перорального, парентерального и внутривенного введения. Композиции настоящего изобретения содержат наряду с активными ингредиентами, по крайней мере, фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Особенно полезны соадъюванты, являющиеся, например, солюбилизирующими, диспергирующими, суспендирующими и эмульгирующими агентами.

Соединения формулы (I) могут быть также использованы в сочетании с другими активными ингредиентами, например с другими противоопухолевыми препаратами, как в виде отдельных форм, так и в форме единичной дозы.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве лекарственных средств с противоопухолевой активностью, например в случае опухолей легкого, таких как немелкоклеточная опухоль легкого, опухоли толстой-прямой кишки, предстательной железы и глиом.

Цитотоксическую активность соединений настоящего изобретения определяли в клеточных системах опухолевых клеток человека, используя тест на антипролиферативную активность в качестве способа определения цитотоксического потенциала.

Использованная линия клеток представляет собой немелкоклеточную карциному легкого, которая принадлежит к гистотипу немелких клеток, называемому ИС1 Н460.

Предпочтительные соединения 7-третбутоксииминометилкамптотецин (СРТ 184) и 7бензилоксииминометилкамптотецин (СРТ 172) испытывали в сравнении с топотеканом (ТРТ), являющимся стандартом, принятым специалистами в данной области, и с 7-гидроксииминометилкамптотецином (СРТ 181), описанным 8а\\аба с1 а1. в Сйет. Рйагт. Ви11. 39 (10) 2574-2580 (1991) и представляющим собой ближайший структурный аналог соединений формулы (I) по настоящему изобретению.

При исследованиях ίη νίνο производили растворение в 10%-ном растворе ДМСО в бидистиллированной воде, поскольку растворение в солевом растворе было невозможно, а пероральный ввод осуществляли в объеме 10 мл/кг.

Противоопухолевая активность.

Использовали мышей 8\\188-типа ню/ню (Сйаг1е8 РКег. Са1со, Италия) в возрасте 10-12 недель. Животных держали в помещениях с ламинарным потоком в соответствии с инструкциями Координационного комитета по раковым исследованиям Соединенного Королевства. Описания экспериментов были одобрены Комитетом по этике экспериментирования с животными Национального Института по изучению и лечению опухолей (ЫИи1о ΝαζίοηαΚ рег 1о 81иάίο е Сига бе1 Титой).

Фрагменты опухоли размером приблизительно 2х2х2 мм, полученные от мышей, которым были привиты подкожно (к.с.) приблизительно 10⁶ клеток Νί.Ί Н460/1оро, были имплантированы к.с. двусторонне в группах по 5 мышей каждая.

Животных подвергали лечению соединениями, когда опухоль начинала прощупываться, в соответствии со следующей схемой:

СРТ172 (8 мг/кг, р.о.(перорально)) с.|4бх4

СРТ172 (16 мг/кг, р.о.) с.|4бх4

СРТ172 (24 мг/кг, р.о.) С|4бх4

СРТ172 (2 мг/кг, р.о.) С|бх5х10\у

СРТ181 (15 мг/кг, р.о.) с.|4бх4

СРТ181 (25 мг/кг, р.о.) С|4бх4

СРТ184 (2 мг/кг, р.о.) с.|4бх4

СРТ184 (5 мг/кг, р.о.) д106х6

Топотекан (15 мг/кг, р.о.) с.|4бх4 Топотекан (10 мг/кг, р.о.) с.|4бх4

Дважды в неделю с помощью штангенциркуля с нониусом производили измерения (в мм) ширины, минимального диаметра (1), длины и максимального диаметра (Ъ) опухолей. Объем опухоли (в мм³) рассчитывали по формуле 1²хЬ/2. Эффективность молекулы оценивали в процентах ингибирования опухоли (ТУ1) группы, подвергнутой лечению против контрольной группы по формуле ТУ1%=100-(Т/Сх100), где Т - среднее значение объема опухоли в группе, подвергнутой лечению, и С - в контрольной группе. Соединение считается активным, когда ТУ1% >50.

Результаты экспериментов представлены в приведенной ниже табл. 1.

Таблица 1

Противоопухолевая активность аналогов камптотецинов при лечении карциномы легкого ΝΠ Н460

Соединение	Доза, мг/кг рю.	Схема лечения	Эффективность ТУ1%	Токсичность
Леталь- ность	Потеря веса тела, %
СРТ 172	8	с|4с1х4	77
	16	с|4с1х4	88
	24	с|4с1х4	97	0/4	6
	2	сЦх5хЮхх	90	0/3	0
СРТ 181	15	с|4с1х4	40	0/4	0
	25	с|4с1х4	70	0/4	0
СРТ 184	2	с|4с1х4	100	0/5	0
	5	Я10бх6	99	0/4	9
ТПТ	15	с|4с1х4	94	0/4	0
	15	с|4с1х4	89	0/5	10
	10	с|4с1х4	64	0/5	0

ТУ1% оценивали спустя 5-10 дней после последнего применения препарата.

СРТ 172 проявил противоопухолевую активность при различных дозах и различных схемах лечения. СРТ 184 оказался очень активным соединением при низких дозах при различных схемах лечения. Таким образом, оба эти соединения являются особенно перспективными для применения в клинике молекулами.

Другие преимущества этих молекул могут быть установлены в широком интервале эффективных доз, указывая на увеличение терапевтического индекса и более широкие возможности при терапевтическом использовании, в особенности если предполагается пролонгированное по времени и введение, в основном в виде составов для инъекций с использованием различных схем и доз. При такого рода использовании соединение СРТ 172 является, по-видимому, более подходящим с точки зрения пониженной токсичности.

Существенным недостатком традиционных камптотецинов является обратимость их связи в тройном комплексе (препарат-ДНКфермент). Эта обратимость снижает эффективность препарата, поскольку не дает возможности перехода в процессе синтеза ДНК от разрыва односпиральной ДНК к разрыву двуспиральной ДНК.

В табл. 2 демонстрируется постоянство разрыва ДНК по определенному числу центров разрыва в условиях ίη νίίτο. После 20-минутного инкубирования препарата в реакционной смеси, содержащей меченую ДНК и очищенный фермент, был добавлен хлорид натрия (0,6 М) с целью облегчить диссоциацию тройного комплекса.

Представленный в таблице результат в виде степени постоянства (в %) разрыва ДНК в центрах, определенной через приблизительно 10 мин, указывает на почти полную обратимость разрывов в случае камптотецина и топотекана и выраженное постоянство в случае СРТ 172 и СРТ 184.

Таблица 2

Постоянство разрыва ДНК, стимулированное камптотецинами при содействии топоизомеразы I, на определенных центрах

Препарат(10 им)	Постоянство, %
Камптотецин	16
Топотекан	16
СРТ 181	28
СРТ 184	72
СРТ 172	80

Очевидно преимущество соединений настоящего изобретения в преодолении предела обратимости тройного комплекса по сравнению с известным уровнем техники.

СРТ 184 показал в процессе предклинических исследованиях цитотоксическую активность в отношении различных линий опухолевых клеток.

Широкий спектр противораковой активности был подтвержден на мышах, которым были трансплантированы опухолевые ксенотрансплантаты от человека, включая Ы§СЬС (Н460, А549), рака предстательной железы (1СА-1), глиобластомы (ОВМ/7), рака желудка (ΜΚΝ28), остеосаркомы (И2О8), рака яичника (А2780/ЭХ,

Α2780/ΏΌΡ) и карцином толстой кишки (НТ29, СоВА), а также на раке легкого мыши (М109) и модели лейкемии (Ь1210).

Предклинические данные дают основание полагать, что СРТ 184 может быть активным противораковым агентом в отношении раков человека и особенно в отношении немелкоклеточного рака легкого (Ν8ί.Έί.'). глиобластомы и карциномы предстательной железы (табл. 3).

Таблица 3 Противоопухолевая активность СРТ 172, СРТ 184 в сравнении с активностью топотекана (ТРТ) на различных опухолевых моделях

	СРТ 184	СРТ 172	ТРТ
	2 мг/кг	3 мг/кг	20 мг/кг	25 мг/кг	15 мг/кг
Н460	99 (5/8*)	-	-	97	98
НТ29	92	-	-	88	65
СоВА	84	87	84	93	85
ОВМ/7	97 (3/10*)	98 (2/8*)	93 (3/11*)	98 (9/12*)	96 (1/10*)
Ό87	80	87	-	-	82
А2780	100 (1/8*)	-	-	-	96
Α2780/ΏΧ	92 (1/8*)	100 (8/8*)	-	-	92 (2/10*)
А2780 1)1)1’	77	90	-	-	92
1ОКОУ-1	93	96	-	-	89
1СА-1	98 (5/8*)	-	98	-	95
эи145	95	-	-	-	77
Ь1210	>400***	-	-	>400**	39

Результаты для солидных опухолей выражены в виде ТУ1% (степени ингибирования роста опухоли)=100-(вес опухоли в подвергнутой лечению группе/средний вес опухоли в контрольной группе х 100), а для Ь1210 в виде 1Ь8%=степень увеличения продолжительности жизни [(средняя продолжительности жизни (М8Т) в группе подвергнутой лечению/средняя продолжительности жизни (М8Т) в контрольной группе)х100]-100.

* отсутствие свидетельств наличия опухоли в конце лечения, длящегося в течение приблизительно 10 дней от последнего введения.

**>50% и ***>80% подвергнутых лечению мышей остаются живыми через 120 дней после инъекции лейкемии.

Н460 = немелкоклеточный рак легкого

НТ29 и СоВА = рак толстой кишки 1ОКОУ-1, А2780, Α2780/ΏΧ и Α2780/ΏΌΡ = рак яичника

ОВМ/7 и И87 = глиобластома

1СА-1 и ЭШ45 = рак предстательной железы

Ь1210 = лейкемия мыши

Высокая цитотоксическая эффективность соединений настоящего изобретения, продемонстрированная выше в виде примера с одним из предпочтительных соединений - СРТ 184, выражается также в виде сильной противоопухолевой активности. При использовании ряда опухолевых ксенотрансплантатов, характеризую щихся значительной чувствительностью к Топотекану (ТРТ) (т.е. ТУ1 >80%), спектр противоопухолевой активности СРТ 184 и, в более широком смысле, соединений настоящего изобретения в отношении значительного числа опухолевых моделей человека был существенно улучшен. В частности, впечатляющая противоопухолевая эффективность была обнаружена при лечении многих опухолевых моделей, в результате которого у значительного числа подвергнутых лечению животных была достигнута полная регрессия. Более того, соединения настоящего изобретения, в особенности СРТ 184, были способны привести к 100%-ной регрессии в случае опухоли Ά2780/ΏΧ, характеризующейся МЭК-фенотипом. Это наблюдение имеет высокую значимость, указывая на то, что соединения настоящего изобретения не являются субстратами Р-гликопротеина.

Дополнительные терапевтические преимущества соединений настоящего изобретения состоят в а) улучшении терапевтического индекса, б) лекарственной эффективности в широком диапазоне доз и в) выявленной эффективности при использовании совершенно различных режимов, что делает соединения настоящего изобретения менее зависимыми от режима лечения по сравнению с топотеканом.

Далее изобретение иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1. 7-бензилоксииминометилкамптотецин (СРТ 172).

500 мг (1,33 ммоль) 7-формилкамптотецина растворяют в 100 мл этанола, добавляют 15 мл пиридина и 638 мг (4 ммоль) Обензилгидроксиламингидрохлорида и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 5 ч. После этого растворитель отгоняют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан/этилацетат (4/6).

Выход 65%.

Т.пл. 200-205°С (разл.).

Полученный продукт представляет собой смесь син- и антиизомеров с соотношением приблизительно 8:2 (изомер А: КГ 0,32; изомер В: КГ 0,19 на силикагеле Мегск 60 Р₂₅₄, элюент гексан/этилацетат 3/7).

ВЭЖХ: были проведены анализы на приборе, оборудованном четырехцилиндровым насосом (НР 1050) с гидродинамическим инжектором (Рйеобупе. петля хода 20 мкл) и диодным матричным детектором (Нр 1050), регулируемым компьютерной программой НРЬССйет81а1юп. Регистрацию спектров производили в области от 200 до 600 нм, а хроматограммы регистрировали при 360 и 400 нм.

Использовали колонку с обращенной фазой типа С18 (Кашщ С18, 25х0,4 см, Уапап) с предколонкой КР18. Анализ проводили в режиме линейного градиента элюции, начиная от смеси ацетонитрил/вода 30/70 и кончая 100%ным ацетонитрилом в течение 20 мин со скоростью потока 1 мл/мин. Времена удерживания: 12,51 мин для изомера В и 14,48 мин для изомера А.

Ή-ЯМР (300 МГц; ДМСО-66): δ: 0,88 (т, Н3-18А+Н3-18В), 1,87 (м, Н2-19А+Н2-19В), 5,18 (с, Н2-5В), 5,21 (с, Н2-РЬБ), 5,30 (Н2-РЙА),

5,40 (с, Н2-5А), 5,45 (с, Н2-17А+Н2-17В), 6,53 (с, ОНА+ОНВ), 7,3-7,6 (м, АгА+АгВ+Н-14А+Н14В), 7,75 (м, Н-11А+Н-11В), 7,85-7,95 (м, Н10А+Н-10В), 7,98 (дд, Н-12В), 8,18-8,27 (м, Н12А+Н9-В), 8,45 (с, СН=ИВ), 8,59 (дд, Н-9А), 9,38 (с, СН N А).

Масс-спектр т/ζ: 481 (М ⁺ 100) 374 (30) 330 (70) 300 (30) 273 (20) 243 (20) 91 (34).

Пример 2. 7-трет-бутоксииминометилкамптотецин (СРТ 184).

400 мг (1,06 ммоль) 7-формилкамптотецина растворяют в 80 мл этанола, добавляют 12 мл пиридина и 400 мг (3,18 ммоль) О-третбутилгидроксиламингидрохло-рида и кипятят смесь с обратным холодиль-ником в течение 4 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан/этилацетат (4/6). Получают 322 мг (0,72 ммоль) желтого твердого вещества.

Выход 68%.

Т.пл. 250°С (разл.).

Полученный продукт представляет собой смесь приблизительно 8:2 син- и антиизомеров (изомер А: КГ 0,31; изомер В: КГ 0,24 на силикагеле Мегск 60 Р₂₅₄, элюент гексан/этилацетат 3/7).

ВЭЖХ: были проведены анализы на приборе, оборудованном четырехцилиндровым насосом (НР 1050) с гидродинамическим инжектором (Кйеобупе, петля хода 20 цл) и диодным матричным детектором (Нр 1050), регулируемым компьютерной программой НРЬССйет81айоп. Регистрацию спектров производили в области от 200 до 600 нм, а хроматограммы регистрировали при 360 и 400 нм.

Использовали колонку с обращенной фазой типа С18 (Ка1шп С18, 25х0,4 см, Уапап) с предколонкой КР18. Анализ проводили в режиме линейного градиента элюции, начиная от смеси ацетонитрил/вода 30/70 и кончая 100%ным ацетонитрилом в течение 20 мин со скоростью потока 1 мл/мин. Времена удерживания: 12,92 мин для изомера В и 14,61 мин для изомера А.

Ή-ЯМР (300 МГц; ДМСО-66): δ=0,88 (т, Н3-18А+Н3-18В), 1,30 (с, трет-бутил, В), 1,47 (с, трет-бутил, В), 1,87 (м, Н2-19А+Н2-19В), 5,18 (с, Н2-5 В), 5,37 (Н2-5 А), 5,42 (с, Н2-17А+Н217В), 6,54 (с, ОНА+ОНВ), 7,35 (с, Н-14А), 7,36 (с, Н-14В), 7,69-7,83 (м, Н-11А+Н-11В), 7,85-

7,98 (м, Н10А+Н-10В), 8,07 (дд, Н-9В), 8,16-8,27 (м, Н-9А+Н-12В), 8,40 (с, СНВ), 8,62 (дд, Н12А), 9,31 (с, СНА).

Масс-спектр т/ζ: 448 (М⁺ 28) 391 (40) 374 (100) 362 (40) 333 (34) 57 (17).

Используя ту же процедуру, получили следующие соединения:

7-трет-бутоксииминометил-10-гидроксикамптотецин (СРТ 212);

т.пл. 195°С (разл.).

Ή ЯМР (ДМСО-6₆) δ=0,88 (т, 1=7,35 Гц, Нз-18) 1,45 (с, 3 -СН₃), 1,80-1,90 (м, Н₂-19), 5,12 (С, Н2-5 анти), 5,33 (с, Н2-5 син), 5,45 (м, Н2-17 син; Н₂-17 анти), 6,50 (с, -ОН), 7,25 (д, 1=2,57 Гц, Н-9 анти), 7,30 (с, Н-14 син; Н-14 анти), 7,43-7,50 (м, Н-11 син; Н-11 анти), 7,70 (6, 1=2,57 Гц, Н-9 син), 8,15 (д, 1=9,19 Гц; Н-12 син, Н-12 анти), 8,25 (с, -СН=И анти), 9,00 (с, -СН=И син).

Масс-спектр т/ζ: 463 (М⁺16) 419 (15) 407 (25) 390 (43) 346 (100) 318 (10).

7-трет-бутоксииминометил-10-метоксикамптотецин (СРТ 220); т.пл. 250°С (разл.).

Ή ЯМР (ДМСО-66) δ=0,88 (т, 1=7,35 Гц, Н₃-18), 1,47 (с, 3 -СН₃), 1,80-1,93 (м, Н₂-19), 3,95 (с, -ОСН₃ анти), 3,98 (с, -ОСН₃ син), 5,17 (с, Н₂-5 анти), 5,30-5,45 (м, Н₂-5 син; Н₂-17 син; Н₂-17 анти), 6,50 (с, -ОН), 7,29 (с, Н-14), 7,56 (дд, 1=9,19 Гц; 1=2,57 Гц; Н-11), 7,90 (д, 1=2,57 Гц; Н-9), 8,12 (д, 1=9,19 Гц; Н-12), 8,39 (с, -СН=И анти), 9,33 (с, -СН=И син).

Масс-спектр т/ζ: 477 (М56, М) 421(74) 404 (100) 392 (66) 360 (18,5) 303(6) 274 (7,5).

7-п-нитробензилоксииминометилкамптотецин (СРТ 177);

7-п-метилбензилоксииминометилкамптотецин (СРТ 178), т.пл. 203°С (разл.);

7-метоксииминометилкамптотецин (СРТ

179), т.пл. 230°С (разл.);

7-метоксииминометил-10-гидроксикамптотецин (СРТ 211), т.пл. 268°С (разл.).

Ή ЯМР (ДМСО-6₆) δ=0,87 (т, 1=7,35 Гц, Н₃-18), 1,80-1,90 (м, Н₂-19), 4,13 (с, -ОСН₃), 5,32 (с, Н₂-5), 5,41 (с, Н₂-17), 6,50 (с, -ОН), 7,26 (с, Н14), 7,47 (дд, 1=9,19 Гц; 1=2,56 Гц, Н-11), 7,75 (д, 1=2,56 Гц, Н-9), 8,08 (д, 1=9,19 Гц, Н-12), 9,04 (с, -СН=И).

7-пентафторбензилоксииминометилкамптотецин (СРТ 182), т.пл. 200°С (разл.),

7-карбоксиметоксииминометилкамптотецин (СРТ 183),

7-(карбоксидиметилметокси)иминометилкамптотецин, т.пл. 193°С (разл.).

Ή ЯМР (СИС1₃) δ=1,02 (т, 1=7,35 Гц, Н₃-

18) , 1,69 (с, -СН₃) 1,72 (с, -СН₃), 1,81-1,95 (м, Н₂-

19) , 3,60 (с, -ОН), 5,24 (д, 1=16,55 Гц, Н-17А),

5,32 (с, Н₂-5), 5,65 (д, 1=16,55 Гц, Н-17В), 7,64 (с, Н-14), 7,67 (ддд, 1=6,99 Гц; 1=8,47 Гц; 1=1,47 Гц, Н-11), 7,80 (ддд, 1=6,99 Гц; 1=8,47 Гц; 1=1,47 Гц, Н-10), 8,10-8,16 (м, Н-9, Н-12) 9,10 (с, -СН=И).

7-(трет-бутоксикарбонил-2-пропокси)иминометилкамптотецин (СРТ 224), т.пл. 180°С (разл.).

Ή ЯМР (ДМСО-6₆) δ=0,88 (т, 1=7 Гц, Н₃18), 1,44 (с, 3 -СН₃), 1,60 (с, 2 -СН₃), 1,80-1,92 (м, Н₂-19), 5,27 (с, Н₂-5), 5,43 (с, Н₂-17), 6,53 (с, -ОН), 7,35 (с, Н-14), 7,76 (ддд, 1=8,46 Гц; 1=8,46 Гц; 1=1,47 Гц, Н-11), 7,92 (ддд, 1=8,46 Гц; 1=8,46 Гц; 1=1,47 Гц, Н-10), 8,23 (дд, 1=8,46 Гц; 1=1,47 Гц, Н-12), 8,65 (дд, 1=8,46 Гц; 1=1,47 Гц, Н-9), 9,20 (5, -СН=И).

Масс-спектр т/ζ: 534 (М+1 3) 477 (29) 374 (55) 273 (10) 57 (100) 41 (57).

7-п-фенилбензилоксииминометилкамптотецин (СРТ 187), т.пл. 200-202°С (разл.);

7-оксиранилметоксииминометилкамптотецин (СРТ 213),

Ή ЯМР (СИС1₃) δ=0,87 (т, 1=7 Гц, Н₃-18), 0,80-2,00 (м, 1=7 Гц, Ш-19), 2,80 (1Н, м, -СН₂О), 3,05 (1Н, м, -СН₂-О), 3,40 (м, -СН-О), 3,75 (с, -ОН), 4,30 (1Н, м, -СН₂-О-Ы), 4,73 (1Н, м, -СН₂О-Ν), 5,33 (д, 1=16 Гц, Н-17А), 5,45 (С, Н₂-5), 5,75 (д, 1=16 Гц, Н-17В), 7,70 (С, Н-14), 7,75 (м, Н-11), 7,85 (м, Н-10), 8,15-8,35 (м, Н-9; Н-12), 9,12 (с, -СН=Щ.

7-(2-амино)этоксииминометилкамптотецин (СРТ 188), т.пл. 220°С (разл.);

7-(4-пиридил)метоксииминометилкамптотецин (СРТ 189), т.пл. 220°С (разл.), массспектр т/ζ М⁺482;

7-[Щ-метил)-4-пиперидинил]метоксииминометилкамптотецин (СРТ 190), т.пл. 185-190°С (разл.), масс-спектр т/ζ М'502;

7-этоксииминометилкамптотецин;

7-изопропилоксииминометилкамптотецин;

7-(2-метилбутокси)иминометилкамптотецин;

7-циклогексилоксииминометилкамптотецин;

7-циклогексилметоксииминометилкамптотецин;

7-циклооктилоксииминометилкамптотецин;

7-циклооктилметоксииминометилкамптотеин;

7-(1-адамантилокси)иминометилкамптотецин;

7-(1-адамантилметокси)иминометилкамптотецин;

7-феноксииминометилкамптотецин (СРТ 223),

Ή ЯМР (ДМСО-6₆) δ=0,89 (т, 1=7,35 Гц, Н₃-18), 1,81-1,95 (м, Н₂-19), 5,25 (с, Н₂-5 анти), 5,42 (с, Н₂-17 анти), 5,45 (с, Н₂-5 син), 5,52 (с, Н₂-17 син), 6,56 (с, -ОН), 7,15-7,55 (м, 5Аг, Н14), 7,83 (м, Н-11), 7,96 (м, Н-10), 8,28 (дд, 1=8,09 Гц, 1=1,10 Гц, Н-12), 8,73 (дд, 1=8,09 Гц; 1=1,10 Гц, Н-9), 8,92 (с, -^=Ν анти), 9,84 (с, -№=Ν син).

Масс-спектр т/ζ: 467 (М⁺ 33) 373 (100) 329 (62) 314 (72) 273 (62) 244 (52) 135 (38) 57 (25) 43 (39).

7-(2-нафтилокси)иминометилкамптотецин;

-(9-антрилметокси)иминометилкамптотецин;

7-[2-(2,4-дифторфенил)этокси]иминометилкамптотецин;

7-(4-трет-бутилбензилокси)иминометилкамптотецин;

7-трифенилметоксииминометилкамптотецин (СРТ 192), т.пл. 140°С (разл.);

-(2-Ы,М-диметиламиноэтокси)иминометилкамптотецин (СРТ 197);

7-[Ы-(4-аминобутил)-2-аминоэтокси]иминометилкамптотецин;

7-[Ы-[М-(3-амино-1-пропил)-4-амино-1-бутил] -3 -аминопропокси]иминометилкамптотецин;

7-[2-(1 -урацил)этокси] иминометилкамптотецин (СРТ 199), т.пл. 197-200°С (разл.).

Ή ЯМР (ДМСО-йе) δ=0,88 (т, 1=7,35 Гц, Н₃-18), 1,80-1,95 (м, Н₂-19), 3,90 (т, 1=6 Гц, -СН₂Ы анти), 4,15 (т, 1=6 Гц, -СН₂Ы син), 4,35 (т, 1=6 Гц, -СН₂О анти), 4,58 (т, 1=6 Гц, -СН₂О син), 5,00 (д, 1=8 Гц, Н-5 и анти), 5,35-5,50 (м, Н₂-5 анти; Н2-5 син; Н2-17 анти; Н2-17 син), 5,55 (д, 1=8 Гц, Н-5 и син), 6,55 (с, -ОН), 7,15 (д, 1=8 Гц, Н-6 и анти), 7,40 (с, Н-14), 7,64 (д, 1=8 Гц;, Н-6 И син), 7,70-7-82 (м, Н-10 син; Н-10 анти), 7,858,00 (м, Н-11 син; Н-11 анти; Н-12 анти), 8,23 (м, Н-12 син; Н-9 анти), 8,48 (с, -СН=Ы анти), 8,60 (дд, 1=8,46 Гц; 1=1,47 Гц, Н-9 син), 9,35 (с, -СН=Ы син), 11,3 (ушир, с, ΝΗ и);

7-[2-(4-морфолининил)этокси]иминометилкамптотецин (СРТ 210), т.пл. 158-160°С (разл.).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ=1,06 (т, 1=7,35 Гц, Н₃18), 1,84-2,00 (м, Н₂-19), 2,62 (т, 1=4,78 Гц, -СН₂N морф.), 2,87 (т, 1=5,52 Гц, -СН₂-Н), 3,60 (с, -ОН), 3,79 (т, 1=4,78 Гц, -СН₂-О морф), 4,59 (т, 1=5,52 Гц, -СН₂-О), 5,33 (д, 1=16,18 Гц, Н-17А) , 5,45 (с, Н₂-5), 5,77 (д, 1=16,18 Гц; Н-17В), 7,69 (с, Н-14), 7,73 (ддд, 1=1,47 Гц; 1=8,46 Гц; 1=8,46 Гц, Н-11), 7,87 (ддд, 1=1,47 Гц; 1=8,46 Гц; 1=8,46 Гц, Н-10), 8,19-8,31 (м, Н-9; Н-12) 9,12 (с, -СН=Ц).

Масс-спектр т/ζ: 504 (М' 4) 373 (23) 329 (26) 272 (18) 244 (20) 216 (13) 100 (100).

7-(6-урацил)метоксииминометилкамптотецин;

7-(4-гидроксибутокси)иминометилкамптотецин;

7-(2-тиенил)метоксииминометилкамптотецин;

7-(4-тиазолил)метоксииминометилкамптотецин;

7-(6-О-галактозилокси)иминометилкамптотецин;

7-(6-Э-глюкозилокси)иминометилкамптотецин (СРТ 216), т.пл. 210°С (разл.).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆) δ=0,85 (т, 1=7,3 Гц, Н₃18), 1,75-1-95 (м, Н₂-19), 3,50-5,00 (м, 10Н галакт.), 5,35 (с, Н₂-5), 5,45 (с, Н₂-17), 6,25 (д, -ОН галакт.), 6,55 (с, -ОН), 6,65 (д, -ОН галакт.), 7,35 (с, Н-14), 7,80 (м, Н-10), 7,98 (м, Н-11), 8,25 (дд,

1=8,47 Гц; 1=1,46 Гц, Н-12), 8,60 (дд, 1=8,47 Гц; 1=1,46 Гц, Н-9), 9,35 (с, -СН=Ц).

7-(1,2,3,4-ди-О-изопропилиден-О-галактопиранозилокси)иминометилкамптотецин (СРТ 215);

Ή ЯМР (ДМСО-й₆) δ=0,87 (т, 1=7,30 Гц, Н₃-18), 1,30-1,45 (м, 4 -СН₃), 3,90-4,70 (м, Н₂-6'; Н-5'; Н-4'; Н-3'; Н-2'), 1,80-1,93 (м, Н₂-19), 5,35 (с, Н₂-5), 5,45 (с, Н₂-17), 5,60 (д, 1=5,52 Гц, Н-1'), 6,52 (с, -ОН), 7,35 (с, Н-14), 7,75 (м, Н-10 син; Н-10 анти), 7,90 (м, Н-11 син; Н-11 анти), 8,05 (дд, 1=8,47 Гц; 1=1,47 Гц, Н-12 анти), 8,20 (м, Н12 син; Н-9 анти), 8,50 (с, -№=Ν анти), 8,65 (дд, 1=8,47 Гц; 1=1,47 Гц; Н-9 син), 9,40 (с, -№=Ν син).

Масс-спектр т/ζ: 634 (МГ 13) 576 (10) 486 (18) 347 (35) 329 (45) 314 (49) 302 (28) 246 (100) 242 (55) 187 (26).

7-(1-бензилоксиимино)этилкамптотецин (СРТ 186);

7-[1-(трет-бутоксиимино)этил]камптотецин.

Пример 3. 7-бемзоилкамптотецин (СРТ 170).

Концентрированную серную кислоту (0,17 мл) и бензальдегид (304 мг, 2,87 ммоль) прибавляют по каплям к суспензии камптотецина (200 мг, 0,57 ммоль) в СН₃СООН (0,8 мл) и воде (0,8 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и последовательно добавляют 80% трет-бутилпероксид (128 мг, 1,14 ммоль) и раствор Ре8О₄ (317 мг, 1,14 ммоль) в воде (0,56 мл).

После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляют воду, получая осадок, который отфильтровывают под вакуумом. Маточные жидкости экстрагируют хлористым метиленом (3 раза), органические фазы высушивают над №₂8О₄, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученное таким образом твердое вещество объединяют с ранее отделенными осадками. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол (98/2), получая 90 мг (0,2 ммоль) продукта.

Выход 35%.

Ή-ЯМР (300 МГц; ДМСО-й₆)А 0,9 (т, 3Н Н3-18), 1,85 (м, 2Н, Н₂-19), 5 (с, 2Н, Н₂-5), 5,4 (2Н, Н₂-5), 5,4 (с, 2Н Н₂-17), 6,6 (с, -1Н ОН), 7,4 (С 1 Н, Н 14), 7,55-7,85 (м, 5Н, Н1-10, Н-11, 3Аг, 7,95-8 (м, 3Н-Н12 2Аг), 8,3 (дд, 1Н-Н-9).

Пример 4. 7-[а-(гидроксиимино)бензил] камптотецин (СРТ 185).

Готовят раствор 7-бензоилкамптотецина (50 мг, 0,11 ммоль), гидроксиламингидрохлорида (24 мг, 0,33 ммоль) и пиридина (1,4 мл) в 10 мл этанола, кипятят раствор с обратным холодильником в течение 24 ч и удаляют растворитель в вакууме. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол (98/2), получая желтое твердое вещество (25 мг).

Выход 48%.

Полученный продукт представляет собой смесь син- и антиизомеров (изомер А: ΚΓ 0,35; изомер В: ΚΓ 0,31 на силикагеле Мегск 60 Е₂₅₄, элюент хлористый метилен/метанол 95/5).

Ή-ЯМР (300 МГц; ДМСО-6₆): δ=0,9 (т, Н3-18А+Н3-18В), 1,86 (м, Н2-19А+Н2-19В), 4,8 (м, Н2-5 А+Н2-5 В), 5,85 (с, Н2-17А+Н2-17В), 6,55 (с, -ОН В), 7,60 (с, ОН А), 7,35-7,55 (м, Аг А+Аг В+ Н-10А+Н-10В+Н-11А+Н-11В+Н14А+Н-14В), 7,6-7,7 (м, Н-12А+Н-12В).

Пример 5. 7-фенилиминометилкамптотецин (СРТ 154).

100 мг (0,26 ммоль) 7-формилкамптотецина, растворенного в 20 мл хлористого метилена, и 25 мкл (0,26 ммоль) анилина, растворенного в 0,5 мл хлористого метилена, добавляют к суспензии трифлата иттербия (16,5 мг, 0,026 ммоль, 10 мол.%) в 5 мл хлористого метилена, содержащего молекулярные сита М8 4А, перемешивают смесь 3,5 ч при комнатной температуре, и упаривают растворитель в вакууме. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол (98/2), получая 60 мг желтого твердого вещества.

Выход 51%,

т.пл. 255-258°С (разл.).

Ή-ЯМР (300 МГц; ДМСО-6₆): δ=0,8 (т, 3Н Н3-18), 1,75 (м, 2Н, Н2-19), 5,35 (с, 2Н, Н2-5),

5,5 (с, 2Н Н2-17), 6,45 (с, -1Н ОН), 7,25-7,35 (м, 2Н Н1-Аг+Н-14), 7,4-7,5 (м, 4Н Аг), 7,75 (1Н, ддд, Н-11), 7,85 (ддд, 1Н-Н10), 8,2 (дд, 1Н-Н-12) 8,9 (дд, 1Н, Н-9), 9,6 (с, 1Н СН=И).

Используя ту же процедуру, получили следующие соединения:

7-циклогексилиминометилкамптотецин (СРТ 156);

7-п-нитрофенилиминометилкамптотецин (СРТ 160), т.пл. 260-265°С (разл.);

7-(4-гидрокси)бутилиминометилкамптотецин (СРТ 169), т.пл. 140°С (разл.);

7-диметиламиноэтилиминометилкамптотецин (СРТ 171);

7-бензилиминометилкамптотецин (СРТ 175);

7-трет-бутилиминометилкамптотецин;

7-аллилиминометилкамптотецин;

7-(2-тиенил)иминометилкамптотецин;

7-(4-амино)бутилиминометилкамптотецин;

7-(3-аминопропил-4-аминобутил-3-аминопропил)иминометилкамптотецин;

7-(2-антрилметил)иминометилкамптотецин;

7-(6-Э-галактозил)иминометилкамптотецин;

7-(2-хинолилметил)иминометилкамптотецин.

Пример 6. 7-(бензоилоксииминометил) камптотецин (СРТ 191).

Готовят раствор бензоилхлорида (0,16 мл, 1,4 ммоль) в 5 мл пиридина, добавляют 500 мг (1,3 ммоль) 7-гидроксииминометилкамптотецина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После упаривания в вакууме пиридина добавляют раствор бикарбоната натрия и трижды экстрагируют хлористым метиленом. После высушивания над сульфатом натрия и фильтрования растворитель отгоняют и очищают продукт с помощью флэшхроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол (98/2), получая 200 мг (0,04 ммоль) желтого твердого вещества.

Выход 32%,

т.пл. 210°С (разл.).

^!Н-ЯМР (300 МГц; ДМСО-6₆): δ=0,8 (т, Н3-), 1,8 (м, Н2), 5,45 (с, Н2-5), 5,55 (с, Н2-17),

6,6 (с, 1Н -ОН), 7,3 (с, 1Н, Н-14), 7,75-8 (м, 5Н Н-10+Н-11+3Аг), 8,25 (м, 2Н, 2Аг), 8,3 (дд, 1Н, Н-12), 8,75 (дд, 1Н, Н-9), 10,05 (с, 1Н, СН=И).

Используя ту же процедуру, получили следующие соединения:

7-п-нитробензоилоксииминометилкамптотецин,

7-п-цианобензоилоксииминометилкамптотецин,

7-п-толилсульфонилоксииминометилкамптотецин.

Пример 7. 7-трет-бутоксииминометилкамптотецин-И-оксид (СРТ 198).

7-трет-Бутоксииминометилкамптотецин (30 мг, 0,067 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (5,2 мл) и добавляют 30%-ную перекись водорода. Нагревают смесь в течение 9 ч при 70-80°С, концентрируют до приблизительно одной трети и вливают остаток в ледяную воду. Выпавший в осадок материал отсасывают и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан/этилацетат (1/1), получая 7трет-бутоксииминометилкамптотецин-И-оксид в виде желтого порошка (15,5 мг). Выход 50%.

Т.пл. 185-190°С (разл.).

1Н-ЯМР (ДМСО-6₆) δ: 0,87 (т, 1=7 Гц, Н318), 1,48 (с, 3 -СН₃), 1,76-1,95 (м, Н₂-19), 5,37 (с, Н₂-5), 5,42 (с, Н₂-17), 6,60 (с, -ОН), 7,85-8,00 (м, Н-10; Н-11), 8,15 (с, Н-14), 8,65-8,75 (м,Н-9; Н12), 9,2 (с, -СН=И) .

Используя ту же процедуру, получили следующие соединения:

7-метоксииминометилкамптотецин-Иоксид (СРТ 208) Ή-ЯМР (ДМСО-6₆) δ=0,87 (т, 1=7,35 Гц, Н₃-18), 1,78-1,93 (м, Н₂-19), 4,12 (с, -ОСН3), 5,35 (с, Н2-5), 5,43 (с, Н2-17), 6,54 (с, -ОН), 7,84-8,00 (м, Н-10; Н-11), 8,11 (с, Н-14), 8,68-8,73 (м, Н-9; Н-12), 9,21 (с, -СН=И) ;

7-(карбоксидиметилметокси)иминометилкамптотецин-И-оксид;

7-(гидроксиметилдиметилметокси)иминометилкамптотецин-Ы-оксид.

Пример 8. 7-п-нитробензилоксииминометилкамптотецин (СРТ 177).

К суспензии 7-гидроксииминометилкамптотецина (40 мг, 0,102 ммоль) и карбоната натрия (10,9 мг, 0,102 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляют 4-нитробензилбромид (22 мг, 0,102 ммоль) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Упаривают при пониженном давлении растворитель и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси гексан/этилацетат (3/7), получая 10,5 мг 7-пнитробензилоксииминометилкамптотецина.

Выход 20%

Ή-ЯМР (ДМСО-66) δ: 0,88 (т, 1=7 Гц, Н₃18), 1,80-1,92 (м, Н₂-19), 5,23 (с, СН₂-О), 5,45 (с, Н₂-5), 5,57 (с, Н₂-17), 6,55 (с, -ОН), 7,35 (с, Н14), 7,75-7,95 (м, 2Аг; Н-10; Н-11), 8,2-8,4 (м, 2Аг; Н-12), 8,65 (дд, 1=8,46 Гц, 1=1,47 Гц, Н-9), 9,50 (с, -ϋΗ=Ν).

Используя ту же процедуру, получили следующие соединения:

7-п-метилбензилоксииминометилкамптотецин (СРТ 178), т.пл 203°С (разл.);

7-пентафторбензилоксииминометилкамптотецин (СРТ 182), т.пл 200°С (разл.).

Claims (19)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединения формулы I в которой Κι обозначает группу -С(К₅)=№О(_п)К4, в которой К₄ обозначает нормальный или разветвленный С1-С₈алкил, нормальную или разветвленную С1-С₈алкенильную группу, С₃С1₀циклоалкил, (С₃-С1₀)циклоалкилнормальный или разветвленный (С1-С₈)алкил, (С₆-С_!4)арил, (С₆-С1₄)арилнормальный или разветвленный (С1-С8)алкил, гетероциклическую группу или гетероциклонормальный или разветвленный(С1-С8)алкил, где гетероциклическая группа содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, содержащей атом азота, который необязательно замещен (С1-С8)алкильной группой, и/или атом кислорода, и/или атом серы;

   причем указанные выше алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклическая группа или гетероциклоалкильная группа необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы, в которую входят: галоген, гидрокси, кето, С1-С8 алкил, С1-С8алкокси, фенил, циано, нитро, группа -ΝΚ₆Κ₇, в которой К₆ и К₇, одинаковые или различные, обозначают водород, нормальный или разветвленный (С1-С8)алкил; группа -СООН или ее фармацевтически приемлемый сложный эфир; или группа -ί.ΌΝΕ₈Ε₉,. в которой К₈ и К₉, одинаковые или различные, обозначают водород, нормальный или разветвленный (С₁С8)алкил, фенил или

   К₄ обозначает (С₆-С1₀)ароил или (С₆-С₁₀) арилсульфонильную группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из группы, в которую входят: галоген, гидрокси, нормальный или разветвленный С1-С8 алкил, нормальный или разветвленный С₁-С₈ алкокси, фенил, циано, нитро, группа -ΝΚ₁₀Κ₁₁, в которой К10 и К11, одинаковые или различные, обозначают водород или нормальный или разветвленный С₁-С₈алкил;

   К₄ обозначает полиаминоалкильную группу формулы -(СН2)т-МК12-(СН2)р-МК13-(СН2)дΝΗ₂, в которой т и р представляют собой целые числа от 2 до 6 и с.| - целое число от 0 до 6 включительно, а К1₂ и К1з являются нормальной или разветвленной (С1-С8)алкильной группой, или

   К4 обозначает гликозильную группу, выбранную из 6-Э-галактозила, 6-Э-глюкозила и Ό-галактопиранозила, причем гликозильная группа необязательно защищена подходящей кетальной группой;

   п равно 1;

   К5 обозначает водород, нормальный или разветвленный С1-С₈алкил, нормальный или разветвленный С1-С8алкенил, С3-С10циклоалкил, (С3-С10)циклоалкил-(нормальный или разветвленный(С1-С8)алкил), (С6-С14)арил, С6-С14-арил(нормальный или разветвленный (С1-С8)алкил);

   К₂ и К₃, одинаковые или различные, обозначают водород, гидрокси, нормальный или разветвленный С1-С8алкокси;

   их N-оксиды, их индивидуальные изомеры, в частности син- и антиизомеры группы -С(К₅)=№О(_п)К₄, их возможные энантиомеры, диастереоизомеры и их соответствующие смеси и их фармацевтически приемлемые соли.
2. 2. Соединения по п.1, выбранные из группы, в которую входят

   7-метоксииминометилкамптотецин;

   7-метоксииминометил-10-гидроксикамптотецин;

   7-(трет-бутоксикарбонил-2-пропокси)иминометилкамптотецин;

   7-этоксииминометилкамптотецин;

   7-изопропоксииминометилкамптотецин;

   7-(2-метилбутокси)иминометилкамптотецин;

   7-трет-бутоксииминометилкамптотецин;

   7-трет-бутоксииминометил-10-гидроксикамптотецин;

   7-трет-бутоксииминометил-10-метоксикамптотецин;

   7-(4-гидроксибутокси)иминометилкамптотецин;

   7-трифенилметоксииминометилкамптотецин; 7-карбоксиметоксииминометилкамптотецин; 7-(2-амино)этоксииминометилкамптотецин;

   7 -(2-Л,Л-диметиламино)этоксииминометилкамптотецин;

   7 -аллилоксииминометилкамптотецин;

   7 -циклогексилоксииминометилкамптотецин;

   7 -циклогексилметоксииминометилкамптотецин;

   7-циклооктилоксииминометилкамптотецин;

   7-циклооктилметоксииминометилкамптотецин;

   7 -бензилоксииминометилкамптотецин;

   7-[(1-бензилоксиимино)-2-фенилэтил]камптотецин;

   7-(1-бензилоксиимино)этилкамптотецин; 7-феноксииминометилкамптотецин;

   7-(1 -трет-бутоксиимино)этилкамптотецин;

   7 -п-нитробензилоксииминометилкамптотецин;

   7-п-метилбензилоксииминометилкамптотецин;

   7-пентафторбензилоксииминометилкамптотецин;

   7-п-фенилбензилоксииминометилкамптотецин;

   7-[2-(2,4-дифторфенил)этокси]иминометилкамптотецин;

   7-(4-трет-бутилбензилокси)иминометилкамптотецин;

   7-(1-адамантилокси)иминометилкамптотецин;

   7-(1-адамантилметокси)иминометилкамптотецин;

   7-(2-нафтилокси)иминометилкамптотецин;

   7 -(9-антрилметокси)иминометилкамптотецин;

   7-оксиранилметоксииминометилкамптотецин;

   7 -(б-урацил)метоксииминометилкамптотецин;

   7-[2-(1 -урацил)этокси] иминометилкамптотецин;

   7-(4-пиридил)метоксииминометилкамптотецин;

   7-(2-тиенил)метоксииминометилкамптотецин;

   7-[(Л-метил)-4-пиперидинил]метоксииминометилкамптотецин;

   7-[2-(4-морфолинил)этокси]иминометилкамптотецин;

   7-(бензоилоксииминометил)камптотецин; 7-[(1-гидроксиимино)-2-фенилэтил]камптотецин;

   7 -трет-бутилоксииминометилкамптотецин-Νоксид;

   7 -метоксииминометилкамптотецин-Л-оксид.
3. 3. Соединения по п.1, выбранные из группы, в которую входят

   7-[Л-(4-аминобутил)-2-аминоэтокси]иминометилкамптотецин;

   7-[Ν-[Ν-(3 -амино-1 -пропил)-4-амино-1 -бутил] -3 -аминопропил] иминометилкамптотецин.
4. 4. Соединения по п.1, выбранные из группы, в которую входят

   7-(1,2,3,4-ди-О-изопропилиден-О-галактопиранозилокси)иминометилкамптотецин;

   7-(б-О-галактозилокси)иминометилкамптотецин;

   7-(б-О-глюкозилокси)иминометилкамптотецин.
5. 5. Соединение по п.2, которым является 7(трет-бутокси)иминометилкамптотецин.
6. 6. Соединение по п.2, которым является 7бензилоксииминометилкамптотецин.
7. 7. Способ получения соединений по п.1, в которых п=1 и Я₄ такой, как определен выше, за исключением ароила и арилсульфонила, включающий взаимодействие соединения формулы 1а в которой Я₁ обозначает группу -С(Я₅)=О, где Я₅ такой, как определен для формулы (I), и Я₂ и Я₃ такие, как определены для формулы (I), с соединением формулы 11а: Я₄О-ЛН₂, где Я₄ такой, как определен выше, с получением соединений формулы I, в которой Κι обозначает группу -СХЮцЛ-ОЯс где Я₄ как определен для формулы (I), за исключением ароила и арилсульфонила.
8. 8. Способ по п.7, в котором мольное отношение соединения формулы Е1 и соединения формулы Па составляет от 1:3 до 3:1.
9. 9. Способ получения соединений по п.1, в которых п=1 и Я₄ такой, как определено выше, за исключением ароила и арилсульфонила, включающий взаимодействие соединений формулы !а в которой Я! обозначает группу -С(Я₅)=№ОН, где Я₅ такой, как определен для формулы (I), и Я₂ и Я₃ такие, как определены для формулы (I), с галогенидом Я₄-Х, где Х обозначает галоген, а Я₄ определен выше, с получением соединений формулы (I), в которой Я1 обозначает группу -С(Я₅)=№ОЯ₄, где Я₄ как определен выше для формулы (I), за исключением ароила и арилсульфонила.
10. 10. Способ получения соединений по п.1, в которых п=1 и Я₄ обозначает ароил или арилсульфонил, включающий взаимодействие соединений формулы !а в которой Κ обозначает группу -ί.’(Κ₅)=Ν-0Η, где К₅ такой, как определен для формулы (I), и К₂ и К₃ такие, как определены для формулы (I), с ацилхлоридом В₄-С0С1, где В₄ обозначает определенные выше ароил или арилсульфонил, с получением соединений формулы (I), в которой Κ₁ обозначает группу -0(Κ₅)=Ν-0Κ.₁, где В₄ обозначает ароил или арилсульфонил.
11. 11. Соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственных средств.
12. 12. Фармацевтическая композиция, включающее терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по пп.1-6 в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами.
13. 13. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по пп.1-6 в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями и и эксципиентами и, необязательно, в комбинации с другими активными ингредиентами.
14. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой указанным другим активным ингредиентом является противоопухолевый агент.
15. 15. Применение соединений по пп.1-6 для приготовления лекарственных препаратов, полезных для лечения опухолей.
16. 16. Применение соединений по пп.1-6 для приготовления лекарственных препаратов, полезных для лечения вирусных инфекций.
17. 17. Применение соединений по пп.1-6 для приготовления лекарственных препаратов, об ладающих активностью против Р1а§токшт Га1С1рагцт.
18. 18. Применение соединений формулы !а

    ь к, ΐ 1Т - (I») но-\— ) ⁰ Н,с

    в которой Κ₁ обозначает группу -0(Κ₅)=Ν-0Κ.₁, где В₄ обозначает водород, группу (С₆-С₁₀)ароил или арилсульфонил, необязательно замещенные одной или более группами, выбранными из группы, в которую входят галоген, гидрокси, нормальный или разветвленный С₁-С₈алкил, нормальный или разветвленный С₁-С₈алкокси, фенил, циано, нитро, группа -ΝΚ₁₀Κ₁₁, в которой Ви и В.ц, одинаковые или различные, обозначают водород или нормальный или разветвленный С1-С8алкил;

    К₂ и Κ₃, одинаковые или различные, обозначают водород, гидрокси, нормальный или разветвленный С₁-С₈алкокси;

    в качестве промежуточных продуктов в способе по п.10.
19. 19. Применение соединений формулы !а в которой Κ₁ обозначает группу -С(В₅)=0, К₅ такой, как определен для формулы (I), а К₂ и К₃ такие, как определены для формулы I, в качестве промежуточных продуктов в способе по п.7.