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CN1894215A - 治疗细胞增殖疾病的化合物 - Google Patents

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CN1894215A CNA2004800370450A CN200480037045A CN1894215A CN 1894215 A CN1894215 A CN 1894215A CN A2004800370450 A CNA2004800370450 A CN A2004800370450A CN 200480037045 A CN200480037045 A CN 200480037045A CN 1894215 A CN1894215 A CN 1894215A
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Abstract

本发明涉及治疗细胞增殖疾病如癌症的化合物及其应用。本发明化合物作为激酶抑制剂具有明显效能，可下调c－myc和抑制癌细胞系的生长和存活。

Description

治疗细胞增殖疾病的化合物
本申请要求2003年12月11日提交的美国临时申请60/528,877的优先权，该申请的全部内容尤其被引入本文作为参考。
                        发明背景
1.发明领域
本发明一般涉及细胞增殖疾病如癌症的治疗。更具体地涉及用于治疗细胞增殖疾病如癌症的酪氨酸磷酸化抑制剂和酪氨酸磷酸化抑制剂样化合物，合成这些化合物的方法，以及应用这些化合物的治疗方法。
2.相关领域的描述
AG490是抑制Jak2/Stat3信号发放的激酶抑制剂。用AG490靶向抑制Jak/Stat通路可抑制肿瘤细胞生长并增加对细胞凋亡刺激的敏感性；因此，该通路的抑制剂可能是癌症治疗的潜在治疗法(Catlett-Falcone等，1999；Alas和Bonavida，2003；Burdelya等，2002)。因为IL-6通过STAT3的磷酸化来促进某些癌细胞系的存活和增殖(Bharti等，Verma等，Kerr等)，激酶抑制剂类似于AG490，具有作为抗癌药物的可能性。
AG490结构上分类为酪氨酸磷酸化抑制剂。美国专利6,596,828B2和美国专利申请2003/0013748描述了结构类似AG490的化合物。
然而，AG490在动物试验中活性有限，必须施用高浓度(～50到100μM)以抑制Jak2/Stat3信号发放和实现抗肿瘤作用，AG490的这种低效能不足以保证该化合物治疗癌症的临床效果(Burdelya等，2002；Meydan等，1996；Constantin等，1998)。因此，需要在低治疗浓度下通过类似的机制具有强抗增殖作用的治疗剂。
                         发明概述
本发明通过提供与AG490相比具有改进的药理特征(例如，效能增加)的化合物，克服技术上的限制；这些化合物在低浓度(～1μM)下阻断IL-6介导的Stat3活化，并快速抑制c-myc原癌基因的表达，在许多恶性肿瘤中原癌基因常常过量表达、重排或突变(Hallek等，1998；Selvanayagam等，1988；Jemberg-Wiklund等，1992；Kuehl等，1997)。此外，本发明化合物还可在c-myc过量表达肿瘤细胞中伴随其c-myc下调活性来诱导凋亡。本发明涉及可用作抗肿瘤和/或化学治疗药物的化合物，合成这些化合物的方法，以及使用这些化合物治疗癌症患者的方法。
本发明的一方面涉及具有以下化学通式的化合物：
Figure A20048003704500101
式中，R0选自R1和R1-Z1-；而
其中，Z1是烷基；
R1选自：
Figure A20048003704500102
上式中，X1、X2、X3和X4各自独立地选自：氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、三卤代甲基和NO2；
Y1选自卤素和O2N；和
R2选自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、卤素、氢、OH、NO2、硫醚、胺、SH和NH2；
R3选自：
Figure A20048003704500111
上式中，Z3是烷基；和
m1＝1、2、3或4；
R4选自：CN、取代胺、CH2S-烷基、烷基和CH2N3；
上式中，R5和R6各自独立地选自：
单糖、单糖衍生物、多糖、多糖衍生物、芳基和烷芳基；
Z选自：NH、S和O，
X5和X6各自独立地选自氢或低级烷基。
在本发明的某些实施方式中，R4是CN。在一些实施方式中，R1选自：
Figure A20048003704500113
在更具体的实施方式中，R1是：
Figure A20048003704500121
在一些实施方式中，X1是卤素如Br。
R5可选自具有以下结构的烷芳基：
Figure A20048003704500122
具有以下结构的芳基：
Figure A20048003704500123
式中，m＝0、1、2、3、4、5、6或7，
X5和X6各自独立地选自氢和烷基，
R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自：氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、三卤代甲基和NO2。
在更具体的实施方式中，R5是烷芳基。X1、X2、X3和X4选自氢。Z1可以是低级烷基，低级烷基可以是-(CH2)m3-，式中M3＝0、1、2、3或4。
Z3可以是低级烷基，低级烷基可以是-(CH2)m4-，式中M4＝0、1、2、3或4。
Y1可以是O2N或卤素如Cl或Br。
在某些实施方式中，R5选自：
Figure A20048003704500131
R2可以是氢。Y1可选自：O2N和卤素如Br或Cl。
本发明某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500133
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500134
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500135
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500141
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500142
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500143
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500144
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500145
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500146
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500147
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500151
本发明的另一方面涉及治疗细胞增殖疾病的方法，该方法包括将治疗相关量的本发明第一化合物给予对象。对象可以是哺乳动物，哺乳动物可以是人。第一化合物可包含在药学上可接受的赋形剂、稀释剂或运载体中。细胞增殖疾病可以是癌。癌可以是黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺癌、肝癌、成视网膜细胞瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、白血病、血癌、脑癌、皮肤癌、眼癌、舌癌、胶质瘤、成神经细胞瘤、头癌、颈癌、乳房癌、胰腺癌、肾癌、骨癌、睾丸癌、卵巢癌、间皮瘤、宫颈瘤、胃肠癌、淋巴瘤、结肠癌或膀胱癌。
细胞增殖疾病可以是类风湿性关节炎、炎性肠病、骨关节炎、平滑肌瘤、腺瘤、脂肪瘤、血管瘤、纤维瘤、血管闭塞、再狭窄、动脉硬化(artherosclerosis)、瘤前病变、原位癌、口腔毛状白斑或银屑病。
在某些实施方式中，对象的细胞中stat3活性降低。对象的细胞中c-myc表达减少。可与治疗相关量的第二化合物联合给予第一化合物。第二化合物可以是抗癌化合物。第一化合物可与外科手术、放射治疗或基因治疗联合给予。
                        附图简要说明
下面的附图构成本说明书的一部分，以进一步说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一幅或多幅，结合本文所述具体实施方式的详细描述，可更好地理解本发明。
图1：化合物AG490、AG1801和AG 2019对MM集落形成的抑制。AG1801(12μM)和AG 2019(12μM)完全抑制MM集落形成，而AG490(25μM)在较高浓度下不大有效。
图2A-C：抑制MM细胞系生长和存活。图2A，化合物在MM-1MM细胞中的剂量反应关系。MM细胞用指定浓度的AG或WP化合物培养72小时后，用MTT试验测定细胞生长和存活。化合物AG1801、AG490和WP1034可有效减少MM1细胞的生长和存活。图2B，化合物在OCI MM细胞中的剂量反应关系。化合物AG1801、AG490和WP1034可有效减少OCI细胞的生长和存活。图2C，化合物在U266MM细胞中的剂量反应关系。化合物AG1801、AG490和WP1034可有效减少U266细胞的生长和存活。
图3A-C：AG和WP化合物对MM细胞生长/存活的作用。为确定AG和WP化合物对MM细胞生长/存活的作用，将MM细胞用指定浓度的AG或WP培养72小时后，用MTT试验测定细胞生长和存活。可观察到与AG490相比，AG1801、WP1034和WP1050的效能明显增加。图3A，AG1801、WP1034和WP1050抑制MM1细胞的生长和存活，与AG490相比效能增加。图3B，AG1801、WP1034和WP1050抑制OCI细胞的生长和存活，与AG490相比效能增加。图3C，AG1801、WP1034和WP1050抑制U266细胞的生长和存活，与AG490相比效能增加。
图4：显示WP1015和WP1066的结构。
图5：WP1066对多种癌细胞系的作用。WP1066在多种细胞系中可有效减少细胞增殖，显示强抗癌作用。
图6：显示WP1066、WP1130和WP1129的结构。显示了这些化合物抗MM-1骨髓瘤的IC50值。该图说明这些化合物活性得到改进。
图7：用WP1066、WP1130和WP1129提高对c-myc/Stat3的抑制。比较这些化合物在MM-1细胞中的Stat3/c-myc抑制活性。观察到WP1066、WP1130和WP1129对c-myc/Stat3的强抑制作用。
图8：WP1066减小体内肿瘤大小。显示了人A375黑色素瘤在裸鼠中生长，肿瘤达到可触摸大小后用WP1066处理的动物试验的结果。每隔一天(QID)使动物接受40mg/kg WP1066，共注射8次。第21天终止试验，这时对照组达到最大肿瘤负荷。这些结果表明，WP1066可降低体内肿瘤体积。
图9：显示WP1119、WP1026和WP1127的结构。WP1119、WP1026和WP1127的结构示例性说明了可包含在本发明化合物结构中的单糖(例如，半乳糖)和单糖衍生物(例如，乙酰化单糖如乙酰化半乳糖，1，2，3，4-二异亚丙基(ideno)-D-半乳糖)的例子。
                        说明性实施方式的描述
过去研究表明，在多种肿瘤类型中，激活转录因子(例如，NF-kB，Stat 3)的细胞因子通路因遗传损伤或自分泌/旁分泌机制未被调节或激活(Hallek等，1998；Hideshima等，2002)。这些通路有助于致肿瘤性和癌症进程。在本发明中，合成了几种化合物，体内筛选表明，这些化合物在低浓度(～1μM)下可完全阻断IL-6介导的Stat3活化。此外，这些化合物可快速抑制c-myc原癌基因的表达，c-myc原癌基因在许多恶性肿瘤中常常过量表达、重排或突变(Hallek等，1998；Selvanayagam等，1988；Jernberg-Wiklund等，1992；Kuehl等，1997)。本发明描述了酪氨酸磷酸化抑制剂和酪氨酸磷酸化抑制剂样的化合物的结构和活性关系。这些化合物在IL-6处理细胞中抑制Jak2/Stat3信号发放的活性是AG490的20-50倍，并具有快速c-myc下调活性。在相应于其c-myc下调活性的浓度下，这些化合物还可诱导过量表达c-myc的肿瘤细胞凋亡。本发明揭示了可使对肿瘤细胞存活和增殖重要的基因和信号通路失活的化合物，这些化合物可单独使用或与治疗癌症的其它试剂联合使用。
化学定义
根据长期存在的专利法公约，说明书和权利要求书中使用的术语“一”和“一个”指一个或多个。
“烷基”指饱和脂族烃，包括直链、支链、和环状烷基。优选地，烷基具有1-12个碳原子。更优选地，烷基是具有1-7个碳原子的低级烷基，更优选具有1-4个碳原子。烷基可取代或未取代。如果取代，取代基优选是羟基、氰基、烷氧基、＝O、＝S、NO2、N(CH3)2、氨基或SH。
“烯基”指具有至少一个碳碳双键的不饱和烃基，包括直链、支链和环状基团。优选地，烯基具有1-12个碳原子。更优选是具有1-7个碳原子的低级烯基，更优选具有1-4个碳原子。烯基可取代或未取代。如果取代，取代基优选是羟基、氰基、烷氧基、＝O、＝S、NO2、N(CH3)2、卤素、氨基或SH。
“炔基”指具有至少一个碳碳三键的不饱和烃基，包括直链、支链和环状基团。优选地，炔基具有1-12个碳原子。更优选是具有1-7个碳原子的低级炔基，更优选具有1-4个碳原子。炔基可取代或未取代。如果取代，取代基优选是羟基、氰基、烷氧基、＝O、＝S、NO2、N(CH3)2、氨基或SH。
“烷氧基”指“-O-烷基”，其中，“烷基”如上述定义。
“芳基”指具有至少一个共轭pi电子系统的环的芳族基团，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，所有这些基团可任选地被取代。优选地，芳基是取代或未取代的苯基或吡啶基。优选的芳基取代基为卤素、三卤代甲基、羟基、SH、OH、NO2、胺、硫醚、氰基、烷氧基、烷基和氨基。
“烷芳基”指烷基(如上所述)，共轭结合芳基(如上所述)。优选地，烷基是低级烷基。
“碳环芳基”指所有芳环上的原子都是碳原子的基团。碳原子可任选地被如上文芳基所述的优选基团所取代。
“杂环芳基”指芳环的环原子中具有1-3个杂原子、其余环原子为碳原子的基团。合适的杂原子包括氧、硫和氮，包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯并、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有基团可任选地被取代。
“酰胺”指-C(O)-NH-R，其中R为烷基、芳基、烷芳基或氢。
“硫代酰胺”指-C(S)-NH-R，其中，R为烷基、芳基、烷芳基或氢。
“酯”指-C(O)-OR’，其中，R’为烷基、芳基或烷芳基。
“胺”指-N(R”)R，其中，R”和R各自独立地为氢、烷基、芳基或烷芳基，前提是R”和R不都是氢。
“硫醚”指-S-R，其中，R为烷基、芳基或烷芳基。
“磺酰基”指-S(O)2-R，其中，R为芳基、C(CN)＝C-芳基、CH2-CN、烷芳基、NH-烷基、NH-烷芳基或NH-芳基。
酪氨酸磷酸化抑制剂和酪氨酸磷酸化抑制剂样的化合物
本发明提供酪氨酸磷酸化抑制剂和酪氨酸磷酸化抑制剂样的化合物，用于治疗细胞增殖疾病如癌症。本发明化合物包括具有以下化学通式的化合物：
Figure A20048003704500181
式中，R0选自R1和R1-Z1-；而
其中，Z1是烷基；和
式中，R1选自：
Figure A20048003704500191
上式中，X1、X2、X3和X4各自独立地选自：氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、三卤代甲基和NO2；
Y1选自卤素和O2N；和
R2选自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、卤素、氢、OH、NO2、硫醚、胺、SH和NH2；
R3选自：
Figure A20048003704500192
上式中，Z3是烷基；和
m1＝1、2、3或4；和
R4选自：CN、取代胺、CH2S-烷基、烷基和CH2N3；
上式中，R5和R6各自独立地选自：
Figure A20048003704500201
单糖(例如，葡萄糖、果糖、半乳糖等)、多糖、单糖衍生物(例如，乙酰化单糖如乙酰化半乳糖，1，2，3，4-二异亚丙基-D-半乳糖)取代和未取代的芳基和取代和未取代的烷芳基；
Z选自：NH、S和O，和
X5和X6各自独立地选自氢和低级烷基。
在本发明的某些实施方式中，R4是CN。在某些实施方式中，R1可选自：
在更具体的实施方式中，R1是：
Figure A20048003704500203
在某些实施方式中，X1是卤素如Br。
R5可选自具有以下结构的烷芳基：
具有以下结构的芳基：
Figure A20048003704500211
式中，m＝0、1、2、3、4、5、6或7，和
X5和X6各自独立地选自氢和烷基，和
R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、三卤代甲基和NO2。
在更具体的实施方式中，R5是烷芳基。X1、X2、X3和X4可以是氢。Z1可以是低级烷基，低级烷基可以是-(CH2)m3-，式中，M3＝0、1、2、3或4。
Z3可以是低级烷基，低级烷基可以是-(CH2)m4-，式中，M4＝0、1、2、3或4。Y1可以是O2N或卤素如Cl或Br。
在某些实施方式中，R5选自：
R2可以是氢。Y1可选自O2N和卤素如Br或Cl。
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500213
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500221
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500222
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500223
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500224
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500225
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500231
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500234
本发明的某些实施方式涉及具有以下通式的化合物：
Figure A20048003704500235
细胞增殖疾病
术语“细胞增殖疾病”指在多细胞生物体中，由于异常增加和/或不受控制的细胞生长导致多细胞生物体损伤(例如，不适或预期寿命降低)的疾病。细胞增殖疾病可在动物或人中发生。癌症是细胞增殖疾病的一个例子，本发明的某些实施方式针对癌症的治疗。
在某些实施方式中，可使用本发明化合物和方法治疗多种癌性状态，包括(例如)黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺癌、肝癌、成视网膜细胞瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、白血病、血癌、脑癌、皮肤癌、眼癌、舌癌、胶质瘤、成神经细胞瘤、头癌、颈癌、乳房癌、胰腺癌、肾癌、骨癌、睾丸癌、卵巢癌、间皮瘤、宫颈瘤、胃肠癌、淋巴瘤、结肠癌和/或膀胱癌。癌症包括癌细胞组成的肿瘤。这些癌性状态包括癌、癌变前和/或恶性的细胞。
还期望将本发明化合物用于治疗除癌症外的细胞增殖疾病。本发明某些实施方式中治疗的其它细胞增殖疾病包括(例如)类风湿性关节炎、炎性肠病、骨关节炎、平滑肌瘤、腺瘤、脂肪瘤、血管瘤、纤维瘤、血管闭塞、再狭窄、动脉硬化、瘤前病变(例如，腺瘤增生、前列腺上皮内瘤形成)、原位癌、口腔毛状白斑和/或银屑病。
此外，本发明化合物可用于治疗除过度增殖以外的疾病。例如，某些酪氨酸磷酸化抑制剂可用于治疗肥大和局部缺血(美国专利6,433,018)以及乙型肝炎感染(美国专利6,420,338)。因此，本发明化合物还可用于治疗其它疾病，包括肥大、局部缺血和病毒感染(例如，乙型肝炎感染)。
药物组合物
通过可使活性成分与肿瘤中的试剂作用位点接触的任何方法给予本发明抗肿瘤化合物，来杀死某些与细胞增殖疾病有关的细胞，例如肿瘤细胞。可通过与药物联用的任何常规方法给予这些化合物，这些化合物作为单独的治疗性活性成分或与治疗活性成分组合。这些化合物可单独给予，但通常与根据给药途径和标准药物操作所选的药学上可接受的载体一起给予。
本发明水性组合物包含有效量的化合物，以杀死癌细胞或减缓癌细胞的生长。这些组合物通常溶解或分散在药学上可接受的载体或水性介质中。
术语“AG化合物”和“WP化合物”指本发明的具体实施例。例如，化合物WP1015是WP化合物的一个例子，AG1801是AG化合物的一个例子。
短语″药学上或药理上可接受的″指给予动物、人(适当时)时，不产生副反应、过敏反应或其它不良反应的分子实体或组合物。如本文所用，″药学上可接受的载体″包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟试剂等。对药物活性物质使用这些介质和试剂是本领域公知的。除非常规介质或试剂与活性成分不相容，考虑其用于治疗组合物。组合物中也可包含补充的活性成分，如其它抗癌剂。
除配制成胃肠道外给药，例如静脉内或肌内注射的化合物以外，其它药学上可接受的形式包括，例如片剂或其它口服固体剂型；缓释胶囊；以及目前使用的任何其它形式，包括乳膏、洗剂、漱口剂、吸入剂、脂质载体、脂质体等。
A.胃肠道外给药
常常将活性化合物配制用于胃肠道外给药，例如，配制用于静脉内、肌内、皮下、甚至是腹腔内注射。根据本说明书，本领域技术人员将了解含本发明蒽环霉素作为活性成分的水性组合物的制剂。典型地，将这些组合物制备成可注射的，作为液体溶液或混悬液；也可制备成适合在注射前加入液体制成溶液或混悬液的固体形式；也可乳化制剂。
可在适当混有表面活性剂如羟丙基纤维素的水中制备作为游离碱或药学上可接受的盐形式的活性化合物溶液。也可在甘油、液体聚乙二醇、及其混合物和油中制备分散体。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
在一些情况下，需要配制盐形式的化合物，通常为了改善溶解性和生物利用度，以提供更易于吸收的活性药物形式。如本文所用，术语″药学上可接受的盐″指，用生理上容许的酸酸化取代的蒽环霉素溶液所形成的化合物。合适的生理上容许的酸是有机酸或无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、马来酸、甲磺酸、异苏氨酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、酰胺硫酸、苯甲酸、酒石酸和双羟萘酸(pamoaic acid)。通常，使用前提供或混合这些活性化合物的盐形式。
适合注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体；包括芝麻油、花生油、丙二醇的制剂；用于当场制备无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，剂型必须是无菌的，必须具有一定程度的流动性易于在注射器中存在。在生产和储存条件下必须稳定，必须在抗微生物如细菌或真菌污染作用的条件下保存。
活性化合物可以中性或盐形式配制到组合物中。药学上可接受的盐包括酸加成盐，它们用无机酸如盐酸或磷酸，或有机酸如醋酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。
本发明化合物还可配制成含脂质体或任何其它脂质载体的组合物。脂质体包括：多泡脂质体、多层脂质体、单层脂质体。
载体还可以是溶剂或分散介质，包括(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、其合适的混合物以及植物油。例如，通过使用合适的包衣如卵磷脂来维持适当流动性，对于分散体，通过使用表面活性剂来维持所需的粒度。通过各种抗菌剂或抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。在许多情况下，优选包含等渗剂，例如糖类或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶，来实现注射用组合物的延迟吸收。
将所需量的活性化合物和上述各种其它成分(如果需要)加入适当溶剂中，然后无菌过滤，制备无菌注射用溶液。通常，将各种无菌活性成分加入到含有碱性分散介质和所需的上述其它成分的无菌运载体中，制备分散体。在制备无菌注射用溶液的无菌粉末时，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，得到活性成分和来自前述无菌过滤溶液的任何其它所需成分的粉末。
在某些情况下，也可制备适合局部给药的本发明治疗制剂，例如乳膏和洗剂。这些制剂可用于治疗皮肤相关疾病，如各种肉瘤。
配制成制剂后，可以与剂型相容的方式，以治疗有效量给予该溶液。制剂易于以多种剂型给予，例如上述可注射的溶液，也可采用药物释放胶囊等。
例如，对于胃肠道外给药的水溶液，需要时应适当缓冲该溶液，并用足够的盐水或葡萄糖首先使稀释液成为等渗的。这些具体的水溶液尤其适合静脉内、肌内、皮下和腹腔内给药。在这方面，根据本说明书，可采用的无菌水性介质对本领域技术人员来说将是已知的。例如，将一剂量溶解在1mL等渗NaCl溶液中，加入到1000mL皮下输液中或在输注的适当位点注射(例如参见″Remington′sPharmaceutical Sciences″第15版，第1035-1038和1570-1580页)。当然根据受治疗者的条件，剂量会有些变化。在任何情况下，负责给药的人决定各个受治疗者的适当剂量。
B.口服给药
在某些实施方式中，可口服给予活性化合物。对于那些通常耐受消化酶的蛋白酶解，或已产生耐受的试剂可考虑这种方式。这些化合物包括所有市售片剂形式的化合物或药物、及其衍生物和类似物。
对于口服给药，活性化合物可与惰性稀释剂或与吸收性可食用载体混合，或可包含入硬或软壳明胶胶囊中，或压制成片剂，或直接与食物混合给药。对口服治疗给药，活性化合物可与赋形剂混合，以可摄食片剂、含化片、含片、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。这种组合物和制剂应至少含有0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可变化，一般适合约为单位重量的2-60％。这些治疗用组合物中活性化合物的量应使得可得到合适的剂型。
片剂、含片、小丸、胶囊等还可含有以下成分：粘合剂，如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖、乳糖和糖精；芳香剂，如薄荷、冬青油或樱桃香料。当剂量单位形式为胶囊时，除上述类型的物质以外，还可含有液体载体。可存在多种其它物质作为包衣或用于改进剂量单位的物理形式。例如，可用虫胶、糖或两者对片剂、小丸或胶囊包衣。酏剂糖浆可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染料和矫味剂如樱桃和橙香料。当然，用于制备任何单位剂型的所有物质都应是药学上纯的，且在用量上基本无毒。此外，活性化合物也可包含入缓释制剂和配方中。
配制成制剂后，可以与剂型相容的方式、以治疗有效量给予化合物。可以各种剂型，如下面具体实施例中描述的剂型，容易地给予该制剂。
IV.疗法
现代肿瘤学的主要挑战之一是给定肿瘤的有效治疗。肿瘤常常耐传统疗法。因此，在寻找有效治疗癌症的方法方面进行了许多努力。一种方法是新药与传统疗法联合应用。在本发明的内容中，考虑应用本发明化合物的治疗法与外科手术、化学治疗、放射治疗和/或基因疗法联用。
″有效量”或“治疗相关量”指足以产生治疗效果的化合物的量(例如，对可重复地抑制、降低、减少、抑制或终止癌细胞的生长有效)。在治疗对象的情况下，有效量足以产生治疗效果。在这里使用的术语“治疗效果”指针对对象的细胞增殖疾病的医学治疗，可促进或提高对象健康的任何情况。非完全的例子包括患者寿命延长一段时间；减少或延迟疾病的瘤性发展；减少过度增殖；减慢肿瘤生长；延缓转移；降低癌细胞、肿瘤细胞或任何其它过度增殖细胞的增殖速率；在任何处理细胞或受处理细胞影响的细胞中诱导凋亡；和/或降低对象的造成患者疾病的痛苦。
通过下面的实施例来说明本发明优选的实施方式。本领域技术人员应理解，按照本发明技术的实施例中所公开的技术是发明者发现的，在实施本发明时起良好的作用，因此认为其构成了本发明的优选实施方式。然而，根据本发明，本领域技术人员应理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，在所公开的具体实施方式中可进行许多改变，仍然得到相同或类似的结果。
                        实施例1
                    合成化合物的一般方法
根据一般步骤制备N-(苯基烷基)肉桂酰胺。将苄胺(3.0g，28mmol)和氰基醋酸乙酯(4.7g，42mmol)的乙腈(20mL)溶液搅拌并回流4小时。该一般步骤中的苄胺可被上述R3中描述了任何其它取代基所取代。真空除去溶剂，得到油，静置固化。沉淀(EtOAc)得到3.28g(68％)米色粉末，其为N-苄基氰基乙酰胺中间体。将N-苄基氰基甲酰胺(1.3，7.5mmol)、3，4-二羟基苯甲醛(1.1g，8.2mmol)和哌啶(催化，5滴)搅拌回流3小时。急骤色谱法(EtOAc)后，两次重结晶(H2O/EtOH)，得到白色粉末产物0.8g(36％)。
                        实施例2
                      合成化合物
使用实施例1所述方法，合成下面的化合物，并列出了关于合成这些化合物的数据。
AG1801的合成。1H-NMR(CDCl3，500MHz，δ)：8.49(s，1H，H-3)，7.39(d，2H，J＝8.7Hz，H-3’，5’)，8.12(d，2H，J＝7.5Hz，H-2’，6’)，7.43-7.39(5H，来自苄基的芳族H)，6.75(bs，1H，NH)，4.68(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)。.对C17H13N3O3，的元素分析计算，理论值：C；66.44，H；4.26，N；13.67，实测值：C；65.70，H；4.27，N；13.45。熔点165-166℃。
WP1002的合成。1H-NMR(CDCl3，500MHz，δ)：8.23(s，1H，H-3)，7.83(d，2H，J＝8.6Hz，H-2’，6’)，7.39-7.28(5H，来自苄基的芳族H)，6.69(d，2H，J＝8.6Hz，H-3’，5’)，6.58(bs，1H，NH)，4.62(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，4.30(bs，2H，NH2)。
WP1003的合成。1H-NMR(CDCl3，500MHz，δ)：8.30(s，1H，H-3)，7.92(d，2H，J＝8.7Hz，H-2’，6’)，7.71(s，1H，NH)，7.66(d，2H，J＝8.4Hz，H-3’，5’)，7.42-7.28(5H，来自苄基的芳族H)，6.70(bs，1H，NH)，4.62(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，2.22(s，3H，CH3)。
WP1004的合成。1H-NMR(CDCl3，500MHz，δ)：8.30(s，1H，H-3)，7.94(d，2H，J＝8.7Hz，H-2’，6’)，7.68(d，2H，J＝8.6Hz，H-3’，5’)，7.51(s，1H，NH)，7.43-7.39(5H，来自苄基的芳族H)，6.67(t，1H，J＝5.3Hz，NH)，4.62(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，2.41(t，2H，J＝7.4Hz，CH2)，1.73(m，2H，CH2)，1.42(m，2H，CH2)，0.96(t，3H，J＝7.4Hz，CH3)。
WP1005的合成。1H-NMR(CDCl3，500MHz，δ)：8.31(s，1H，H-3)，7.94(d，2H，J＝8.7Hz，H-2’，6’)，7.68(d，2H，J＝8.6Hz，H-3’，5’)，7.41(s，1H，NH)，7.40-7.28(5H，来自苄基的芳族H)，6.66(t，1H，J＝5.7Hz，NH)，5.35(m，2H，CH＝CH)，4.62(d，1H，J＝5.7Hz，CH2)，2.40(t，2H，J＝7.4Hz，CH2)，1.73(m，4H，CH2)，1.75(m，2H，CH2)，1.31(m，22H，CH2)，0.89(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)。
WP1009的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：11.88(bs，1H，H-1’)，8.64(t，1H，J＝5.8Hz，NH)，8.07(s，1H，H-3)，7.36-7.22(m，7H，H-3’，5’和来自苄基的芳2H)，6.41(bs，1H，H-4’)，4.39(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)。熔点216-217℃。
WP1010的合成。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，δ)：10.42(bs，1H，NHSO2Me)，8.94(bs，1H，NH)，8.15(s，1H，H-3)，7.98(d，2H，J＝8.5Hz，H-2’，6’)，7.43-7.39(7H，H-3’，5’和来自苄基的芳族H)，4.43(d，1H，J＝5.4Hz，CH2)，3.15(s，3H.Me)。
WP1006的合成。1H-NMR(CDCl3，500MHz，δ)：8.35(s，1H，H-3)，7.98(ddd，2H，J＝8.6Hz，J＝5.4Hz，J＝5.1Hz，H-2’，6’)，7.40-7.31(5H，来自苄基的芳族H)，7.20(dd，2H，J＝8.5Hz，J＝11.5Hz，H-3’，5’)，6.71(bs，1H，NH)，4.62(d，2H，J＝5.8Hz，CH2)。对C17H13FN2O的元素分析计算，理论值：C；72.85，H；4.67，F；6.78，N；9.99，实测值：C；72.86，H；4.65，F；6.68，N；9.80。熔点150-151℃。
WP1007的合成。1H-NMR(CDCl3，500MHz，δ)：8.33(s，1H，H-3)，8.00(d，2H，J＝8.6Hz，H-3’，5’)，7.40-7.27(5H，来自苄基的芳族H)，7.14(dd，2H，J＝7.0Hz，J＝1.9Hz，H-2’，6’)，6.66(bs，1H，NH)，4.63(d，1H，J＝5.8Hz，CH2)。熔点147-149℃。
WP1011的合成。1H-NMR(CDCl3，300MHz，δ)：8.31(s，1H，H-3)，7.98(d，2H，J＝8.6Hz，H-3’，5’)，7.63(d，2H，J＝8.5Hz，H-2’，6’)，7.40-7.26(5H，来自苄基的芳族H)，6.67(bs，1H，NH)，4.61(d，2H，J＝5.8Hz，CH2)。熔点177-178℃。
WP1012的合成。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz，δ)：11.58(bs，1H，H-1’)，8.86(t，1H，J＝5.7Hz，NH)，8.28(s，1H，H-3)，8.25(bs，1H，H-4’)，7.83(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝1.7Hz，H-8’)，7.57(d，1H，J＝8.7Hz，H-7’)，7.50(dd，1H，J＝2.8Hz，H-2’)，7.35-7.21(m，5H，来自苄基的芳族H)，6.60(bs，1H，H-3’)，4.44(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)。熔点199-200℃。
WP1013的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：10.93(s，1H，OH)，8.66(d，1H，J＝2.3Hz，H-6)，8.31(s，1H，H-7)，8.26(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.2Hz，H-2)，7.40-7.29(6H，H-3和来自苄基的芳族H)，6.66(bs，1H，NH)，4.61(d，1H，J＝5.7Hz，CH2)。熔点158-159℃。
WP1014的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：10.56(s，1H，OH)，8.33(s，1H，H-3)，8.23(d，1H，J＝8.8Hz，H-3’)，7.63(d，2H，J＝2.0Hz，H-6’)，7.51(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，H-2’)，7.40-7.31(5H，来自苄基的芳疾H)，6.71(bs，1H，NH)，4.62(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)。对C17H13N3O4的元素分析计算，理论值：C；63.16，H；4.05，N；13.00，实测值：C；62.88，H；4.15，N；12.80。熔点171-172℃。
WP1015的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：8.26(s，1H，H-3)，7.67(dd，1H，J＝7.6Hz，H-5’)，7.60(dd，1H，J＝7.4Hz，J＝1Hz，H-4’)，7.58(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝1Hz，H-6’)，7.40-7.26(m，5H，H，来自苄基的芳族H)，6.91(bs，1H，NH)，4.62(d，2H，J＝5.8Hz，CH2)。熔点182-183℃。
WP1016的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：8.50(s，1H，H-3)，8.43(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝2.2Hz，H-6’)，7.81(ddd，1H，J＝8.7Hz，J＝5.2Hz，J＝2.0Hz，H-3’)，7.40-7.31(m，5H，来自苄基的芳族H)，6.96(dd，1H，J＝9.7Hz，J＝8.7Hz，H-4’)，6.68(bs，1H，NH)，4.62(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)。对C17H12FIN2O的元素分析计算，理论值：C；50.27，H；2.98，F；4.68，I；31.24，N；6.90，实测值：C；50.68，H；3.22，N；6.73，F；4.46，I；30.33。熔点138-139℃。
WP1017的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：8.50(s，1H，H-3)，8.43(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝2.2Hz，H-6’)，7.81(ddd，1H，J＝8.7Hz，J＝5.2Hz，J＝2.0Hz，H-3’)，7.40-7.31(m，5H，来自苄基的芳族H)，6.96(dd，1H，J＝9.7Hz，J＝8.7Hz，H-4’)，6.68(bs，1H，NH)，4.62(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)。熔点183-184℃。
WP1018的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：8.38(s，1H，H-3)，8.06(d，2H，J＝8.6Hz，H-2’，6’)，7.93(s，1H，H-2”)，7.53(d，2H，J＝8.6Hz，H-3’，5’)，7.40-7.30(6H，H-5”和来自苄基的芳族H)，7.25(d，1H，J＝4.1Hz，H-4”)，6.77(d，1H，J＝6.2Hz，NH)，4.62(d，2H，J＝5.8Hz，CH2)。熔点187-188℃。
WP1019的合成。1H-NMR(DMSO-d6400MHz，δ)：9.04(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.29(bs，2H，OH)，8.22(s，1H，H-3)，7.94(d，2H，J＝8.5Hz，H-2’，6’)，7.90(d，2H，J＝8.4Hz，H-3’，4’)，7.37-7.24(m，5H，来自苄基的芳族H)，4.43(d，2H，J＝5.8Hz，CH2)。
WP1020的合成。1H-NMR(DMSO-d6300MHz，δ)：12.87(bs，1H，NH)，12.45(bs，1H，NH)，7.82(s，1H，H-3)，7.49(s，1H，H-3’)，7.26-7.11(m，6H，H-5’和来自苄基的芳族H)，4.37(d，2H，J＝5.5Hz，CH2)。熔点230-231℃。
WP1021的合成。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，δ)：12.42(bs，1H，H-1’)，8.83(dd，1H，J＝5.7Hz，NH)，8.49，8.47(2s，1H ea，H-2’，3)，8.01(d，1H，J＝2.0Hz，H-4’)，7.56(d，1H，J＝8.5Hz，H-7’)，7.33-7.32(5H，来自苄基的芳族H)，7.26(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.1Hz，H-6’)，4.44(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)。对C19H14ClN3O的元素分析计算，理论值：C；67.96，H；4.20，Cl；10.56，N；12.51，实测值：C；68.15，H；4.34，Cl；10.78，N；12.31。熔点229-230℃。
WP1022的合成。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz，δ)：12.46(bs，1H，H’)，8.87(dd，1H，J＝5.9Hz，NH)，8.50(s，1H，H-3)，8.49(d，1H，J＝2.6Hz，H-2’)，8.17(d，1H，J＝1.7Hz，H-4’)，7.53(d，1H，J＝8.6Hz，H-7’)，7.40(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2Hz，H-6’)，7.36-7.23(5H，来自苄基的芳族H)，4.43(d，2H，J＝5.9Hz，CH2)。熔点224-225℃。
WP1026的合成。1H-NMR(CDCl3，300MHz，δ)：8.30(s，1H，H-3)，8.01(s，1H，H-6’)，7.89(d，1H，J＝8.0Hz，H-4’)，7.66(d，1H，J＝8.1Hz，H-2’)，7.40-7.30(m，6H，H-3’和来自苄基的芳族H)，6.68(bs，1H，NH)，4.61(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)。熔点150-151℃。
WP1027的合成。1H-NMR(DMSO-d6300MHz，δ)：8.81(bs，1H，OH)，8.74(t，1H，J＝5.8Hz，NH)，7.32-7.09(m，5H，来自苄基的芳族H)，6.66(d，1H，J＝2.3Hz，H-2’)，6.64(d，1H，J＝8.3Hz，H-5’)，6.50(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝2.1Hz，H-6’)，4.32(dd，1H，J＝15.2Hz，J＝6.3Hz，CH2)，4.22(dd，1H，J＝15.2Hz，J＝5.5Hz，CH2)，3.87(dd，1H，J＝7.1Hz，CH)，2.98(dd，1H，J＝13.4Hz，J＝7.3Hz，3-CH2)，2.90(dd，1H，J＝13.4Hz，J＝8.2Hz，3-CH2)。熔点131-132℃。
WP1034的合成。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，δ)：8.41(s，1H，H-3)，8.33(d，2H，J＝8.8Hz，H-3’，5’)，8.05(d，2H，J＝8.7Hz，H-2’，6’)，7.41-7.26(m，5H，来自苄基的芳族H)，6.60(d，1H，J＝7.6Hz，NH)，5.28-5.21(m，1H，CH)，1.62(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)。熔点172-173℃。
WP1035的合成。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz，δ)：11.07(s，1H，OH)，8.90(t，1H，J＝5.8Hz，NH)，8.10(s，1H，H-3)，7.85(dd，1H，J＝12.5Hz，J＝2.1Hz，H-6’)，7.69(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz，H-5’)，7.37-7.22(m，5H，来自苄基的芳族H)，7.12(d，1H，J＝8.8Hz，H-2’)，4.41(d，2H，J＝5.9Hz，CH2)。熔点211-212℃。
WP1036的合成。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，δ)：10.71(bs，1H，OH)，8.86(t，1H，J＝6.2Hz，NH)，8.05(s，1H，H-3)，7.96(d，1H，J＝1.9Hz，H-2’)，7.66(d，1H，J＝2.0Hz，H-6’)，7.34-7.21(m，5H，来自苄基的芳族H)，4.40(d，2H，J＝5.8Hz，CH2)，3.85(s，3H，OMe)。熔点206-207℃。
WP1037的合成。1H-NMR(CDCl3，500MHz，δ)：7.37-7.21(m，5H，来自苄基的芳族H)，7.11(d，1H，J＝11.4Hz，H-3)6.40(bs，1H，NH)，4.56(d，1H，J＝5.8Hz，CH2)，2.10-2.03(m，1H，H-1’)，1.30(ddd，2H，J＝12.8Hz，J＝7.6Hz，J＝5.0Hz，CH2)，0.98(ddd，2H，J＝8.9Hz，J＝7.3Hz，J＝4.6Hz，CH2)。熔点106-107℃。
WP1038的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：10.54(s，1H，OH)，8.27(s，1H，H-3)，8.21(d，1H，J＝8.8Hz，H-5’)，7.60(d，1H，J＝2.2Hz，H-2’)，7.50(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.0Hz，H-6’)，7.40-7.20(5H，来自苄基的芳族H)，6.60(d，1H，J＝6.5Hz，NH)，5.28-5.21(m，1H，CH)，1.60(d，1H，J＝6.9Hz，CH3)。熔点178-179℃.。
WP1040的合成。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，δ)：10.07，9.54(2s，1H ea，OH)，8.62(d，1H，J＝7.8Hz，NH)，7.92(s，1H，H-3)，7.52(d，1H，J＝2.0Hz，H-2’)，7.37-7.20(5H，来自苄基的芳族H)，7.26(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝2.1Hz，H-6’)，6.86(d，1H，J＝8.3Hz，H-5’)，5.06-4.99(m，1H，CH)，1.45(d，1H，J＝7Hz，CH3)。熔点141-142℃。
WP1041的合成。1H-NMR(CDCl3，500MHz，δ)：8.20(s，1H，H-3)，7.98(d，2H，J＝9Hz，H-2’，6’)，7.37-7.28(m，5H，来自苄基的芳族H)，6.69(d，2H，J＝9Hz，H-3’，5’)，6.54(bs，1H，NH)，4.59(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，3.09(s，6H，CH3N)。熔点185-186℃。
WP1042的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：8.27(s，1H，H-3)，7.69(d，1H，J＝2.1Hz，H-6’)，7.44-7.26(12H，H-2’，5’和来自苄基的芳族Hs)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz，H-3’)，6.6(t，1H，J＝5.7Hz，NH)，5.24(s，2H，H-7’)，4.61(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，3.94(s，3H，OMe)。熔点132-133℃。
WP1043的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：8.72(d，1H.J＝1.7Hz，H-4’)，8.55(s，1H，H-3)，8.15(m，2H，H-5，H-2’)，7.54(ddd，1H，J＝8.2Hz，J＝1.3Hz，H-6’)，7.46(m，2H，H-1’，8’)，7.38-7.29(m，6H，H-7’和来自苄基的芳族H)，6.66(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，4.65(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，4.40(q，2H，J＝7.3Hz，H-10’)，1.47(t，3H，H-11’)。熔点182-183℃。
WP1044的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：8.25(s，1H，H-3)，8.00(s，1H，H-2’)，7.54(d，1H，J＝2Hz，H-5’)，7.39-7.29(5H，来自苄基的芳族H)，7.18(d，1H，J＝2Hz，H-4’)，6.56(bs，1H，NH)，4.59(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)。熔点188-189℃。
WP1049的合成。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，δ)：8.75(t，1H，J＝5.8Hz，NH)，8.26(dd，2H，J＝8.8Hz，J＝1.9Hz，H-3’，5’)，7.84(dd，2H，J＝8.7Hz，J＝2.4Hz，H-2’，6’)，7.59(d，1H，J＝15.9Hz，H-3)，7.38-7.24(m，5H，来自苄基的芳族H)，6.89(d，1H，J＝15.9Hz，H-2)，4.43(d，2H，J＝5.9Hz，CH2)。熔点193-194℃。
WP1050的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：8.38(s，1H，H-3)，8.33(d，2H，J＝8.9Hz，H-3’，5’)，8.04(d，2H，J＝8.9Hz，H-2’，6’)，7.41-7.29(5H，来自苄基的芳族H)，6.60(d，1H，J＝8.2Hz，NH)，5.28-5.21(m，1H，CH)，1.62(d，3H，J＝7.0Hz，CH3)。熔点173-174℃。
WP1051的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：10.56(bs，1H，OH)，8.28(s，1H，H-3)，8.21(d，1H，J＝8.8Hz，H-5’)，7.61(d，1H，J＝1.8Hz，H-2’)，7.50(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝1.8Hz，H-6’)，7.41-7.30(5H，来自苄基的芳族H)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz，NH)，5.27-5.21(m，1H，CH)，1.61(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)。熔点176-177℃。
WP1052的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：10.93(s，1H，OH)，8.64(d，1H，J＝2.3Hz，H-2’)，8.25(s，1H，H-3)，8.24(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz，H-6’)，7.40-7.28(6H，H-5’和来自苄基的芳族H)，6.54(d，1H，J＝6.4Hz，NH)，5.28-5.21(m，1H，CH)，1.61(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)。熔点182-183℃。
WP1053的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：8.34(s，1H，H-3)，8.57(dd，1H，J＝2.1Hz，H-6’)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz，H-2’)，7.40-7.30(10H，来自苄基的芳族H)，7.16(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝2.4Hz，H-3’)，6.67(bs，1H，NH)，5.12(s，2H，H-7’)，4.62(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)。熔点190-191℃。
WP1054的合成。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，δ)：11.4(s，1H，OH)，8.89(t，1H，J＝5.8Hz，NH)，8.09(s，1H，H-3)，8.05(d，1H，J＝2.2Hz，H-2’)，7.83(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.2Hz，H-6’)，7.40-7.22(5H，来自苄基的芳族H)，7.12(d，1H，J＝8.6Hz，H-5’)，4.41(d，1H，J＝5.9Hz，CH2)。熔点213-214℃。
WP1055的合成。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz，δ)：9.06(t，1H，J＝5.8Hz，NH)，8.77(d，1H，J＝4.6Hz，H-3’)，8.18(s，1H，H-3)，7.99(ddd，1H，J＝7.8Hz，J＝2.2Hz，H-5’)，7.85(d，1H，J＝7.7Hz，H-6’)，7.55(dd，J＝7.5Hz，J＝4.9Hz.H-4’)，7.38-7.23(5H，来自苄基的芳族H)，4.44(d，1H，J＝5.9Hz，CH2)。熔点184-185℃。
WP1060的合成。1H-NMR(CDCl3，300MHz，δ)：8.13(dd，2H，J＝8.7Hz，J＝2.4Hz，H-3’，5’)，7.42(d，2H，J＝8.7Hz，H-2’，6’)，7.37-7.17(m，5H，来自苄基的芳族H)，6.78(bs，1H，NH)，4.69(dd，1H，J＝7.1Hz，J＝4.5Hz，H-2)，4.49(dd，1H，J＝14.7Hz，J＝6.1Hz，CH2)，4.39(dd，1H，J＝14.7Hz，J＝5.7Hz，CH2)，3.55(dd，1H，J＝14.2Hz，J＝4.5Hz H-3)，3.46(dd，1H，J＝14.2Hz，J＝7.1Hz H-3)。熔点129-130℃。
合成了WP1063和WP1064。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz，δ)：8.23(t，1H，J＝6.1Hz，NH)，8.16(d，2H，J＝8.8Hz，H-3’，5’)，7.64(d，2H，J＝8.6Hz，H-2’，6’)，7.29-7.18(m，5H，来自苄基的芳族H)，5.68(d，1H，J＝6.2Hz，OH)，5.49(d，1H，J＝6.9Hz，OH)，5.07(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝2.9Hz，CH)，4.31(d，2H，J＝3.9Hz，CH2)，4.09(dd，1H，J＝7.0Hz，J＝2.9Hz，CH)。熔点160-161℃。
WP1065的合成。1H-NMR(CDCl3，300MHz，δ)：8.81(d，1H，J＝4.3Hz，H-3’)，8.30(s，1H，H-3)，7.80(ddd，1H，J＝7.7Hz，J＝0.8Hz，H-5’)，7.61(d，1H，J＝7.7Hz，H-6’)，7.42-7.28(m，6H，H-4’和来自苄基的芳族H)，6.79(d，1H，J＝6.8Hz，NH)，5.30-5.21(m，1H，CH)，1.61(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)。熔点153-154℃。
WP1066的合成。1H-NMR(CDCl3，300MHz，δ)：8.20(s，1H，H-3)，7.66(dd，1H，J＝7.6Hz，H-5’)，7.59-7.56(m，2H，H-4’，6’)，7.37-7.26(m，5H，来自苄基的芳族H)，6.80(d，1H，J＝7.0Hz，NH)，5.29-5.20(m，1H，CH)，1.61(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)。熔点143-144℃。
WP1067的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：8.80(s，1H，H-3)，8.27(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝0.6Hz，H-3’)，7.80-7.76(m，2H，H-5’，6’)，7.72-7.67(m，1H，H-4’)，7.41-7.26(m，5H，来自苄基的芳族H)，6.69(bs，1H，NH)，4.62(d，1H，J＝5.7Hz，CH2)。
WP1069的合成。1H-NMR(CDCl3，300MHz，δ)：9.09(d，1H，J＝2.2Hz，H-3’)，8.80(s，1H，H-3)，8.62(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝2.3Hz，H-5’)，7.97(d，1H，J＝8.5Hz，H-6’)，7.42-7.31(m，6H，来自苄基的芳族H)，6.69(bs，1H，NH)，4.63(d，2H，CH2)。
WP1076的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：8.59(s，1H，H-3)，8.01(d，1H，J＝9.0Hz，H-6’)，7.39-7.31(m，5H，来自苄基的芳族H)，4.77(d，1H，J＝2.7Hz，H-3’)，6.89(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.7Hz，H-5’)，6.58(bs，1H，NH)，4.60(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，3.13(s，6H，2 CH3)。
WP1074的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：8.71(dd，1H，J＝1.9Hz，H-2’)，8.44(s，1H，H-3)，8.38(ddd，1H，J＝8.2Hz，J＝2.1Hz，J＝0.8Hz，H-4’)，8.27(d，1H，J＝7.8Hz，H-6’)，7.72(dd，J＝8.0Hz，H-5’)，7.40-7.30(m，5H，来自苄基的芳族H)，6.71(bs，1H，NH)，4.63(d，1H，J＝5.8Hz，CH2)。
WP1073的合成。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，δ)：11.44(bs，1H，OH)，9.07(dd，1H，J＝5.9Hz，NH)，8.59(s，1H，H-3)，8.22(d，1H，J＝9.0Hz，H-3’)，7.38-7.25(m，5H，来自苄基的芳族H)，7.12(d，1H，J＝2.6Hz，H-6’)，7.08(dd，J＝9.1Hz，J＝2.6Hz，H-4’)，4.44(d，2H，J＝5.9Hz，CH2)。
WP1077的合成。1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)：8.35(d，1H，J＝2Hz，H-2’)，8.34(s，1H，H-3)，8.09(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，H-6’)，7.70(d，1H，J＝8.4Hz，H-5’)，7.40-7.26(m，5H，来自苄基的芳族H)，6.68(bs，1H，NH)，4.62(d，2H，J＝5.6Hz，CH2)。
WP1075的合成。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，δ)：9.08(dd，1H，J＝6.1Hz，NH)，8.98(d，1H，J＝2.3Hz，H-2’)，4.96(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz，H-4’)，8.37(ddd，1H，J＝8.2Hz，J＝2.0Hz，H-6’)，8.26(s，1H，H-3)，7.60(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝4.8Hz，H-5’)，7.35-7.23(m，5H，来自苄基的芳族H)，4.43(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)。
WP1119的合成。1H-NMR(CDCl3，300MHz，δ)：8.20(s，1H，H-3)，7.70-7.62(m，2H，H-4’，H-6’)，7.59-7.56(m，1H，H-5’)，7.14(m，1H，NH)，5.54(d，1H，H-1”，J＝4.97Hz)，4.63(dd，1H，H-3”，J＝2.23，J＝7.94Hz)，4.32(dd，1H，H-2”，J＝2.23，J＝4.97Hz)，4.29-4.26(m 1H，H-4”)，4.03-4.00(m，1H，H-5”)，3.93-3.85(m，1H，H-6”)，3.54-3.45(m，1H，H-6”)，1.51(s，3H CH3”)，1.49(s，3H，CH3”)，1.36(s，3HCH3”)，1.32(s，3H，CH3”)。
WP1126的合成。1H-NMR(DMSO，300MHz，δ)：8.42(m，1H，NH)，8.10(s，1H，H-3)，7.97-7.88(m，2H，H-4’，H-6’)，7.82-7.79(m，1H，H-5’)，5.75-6.50(bs，1H，OH)，4.94(d，1H，H-1”，J＝2.66Hz)，4.49-3.77(m，3H，OH)，4.02-3.98(m，1H)，3.67(m，1H)，3.60-3.50(m 2H)，3.40-3.36(m，2H，H-6”)。
WP1127的合成。1H-NMR(CDCl3，300MHz，δ)：8.21(s，1H，H-3)，7.72-7.59(m，3H，H-4’，H-5’，H-6’)，6.95-6.91(m，1H，NH)，6.41(m，1H，H-1”)，5.48(m，1H)，5.37(m，2H)，4.34-4.29(m，1H，H-5”)，3.66-3.47(m，2H，H-6”)，2.24(s，3H，CH3)，2.17(s，3H，CH3)，2.04(s，3H，CH3)，2.03(s，3H，CH3)。
                        实施例3
                    显示强抗癌作用的化合物
在多发性骨髓瘤(MM)和非Hodgkin’s淋巴瘤(NHL)细胞中IL-6刺激Stat3磷酸化。图1中，用IL-6(10ng/ml)处理MM细胞(MM-1，8226，8226/S，U266)或NHL(DBr，DB，DS，LP，LR，Mino，MS，FN，Jeko，JM)细胞10分钟后，制备细胞溶解产物，用免疫印迹(来自细胞信号发放的抗-pY705-Stat3)评价Stat3酪氨酸磷酸化。IL-6在所有MM细胞系及10种NHL细胞系中的5种(具体地说，DB，DS，LP，FN和JM细胞)中刺激Stat3磷酸化。应指出U266细胞组成型表达受外源性加入的IL-6进一步刺激的活化Stat3。
为了研究新合成的AG和WP化合物对细胞因子介导的Stat激活的作用，用2.5、12和25μM浓度的(持续2小时)AG490或AG1801预处理多发性骨髓瘤(MM-1)细胞后，用IL-6或IFN-α刺激10分钟。用免疫印迹分析Stat3和Stat1的表达和活化。AG1801(12和25μM)可有效抑制IL-6信号发放而不影响IFN-α信号发放。AG2019在12和25μM下具有类似的活性。在这些条件下AG490无活性。
为了测定AG1801是否影响MM细胞中的半胱天冬酶活化，如上所述处理OCI-My5细胞后，分析细胞溶解产物的半胱天冬酶活化和PARP分裂。在12.5和25μM，AG1801活化上游和下游半胱天冬酶(即，半胱天冬酶3和半胱天冬酶8)，AG1801增加PARP分裂。12.5和25μM下，AG490在这些细胞的半胱天冬酶活化和PARP分裂上不起作用。
为了测定这些化合物是否影响原始MM集落生长，从MM患者抽取的骨髓经磁珠分离法部分纯化，用PCR分析免疫球蛋白重链基因重排。在存在或不存在所指出的AG化合物的条件下，细胞在甲基纤维素中以集落生长7-10天。测定对照集落的Ig重链基因重排，以证实细胞群体的集落性质。如图1所示，AG1801和AG2019完全抑制MM集落形成，而AG490在较高浓度下不大有效。
为了测定化合物对Stat3活化和c-myc蛋白表达的影响，将MM-1、OCI-My5和U266细胞用25μM AG1801、AG490、WP1038、WP1039、WP1051或WP1052培养2小时后，用2ng/ml IL-6刺激细胞10分钟。制备细胞溶解产物，用免疫印迹分析p-Stat3、Stat3、c-myc和肌动蛋白(作为对照)。Stat3活化和c-myc表达都受到WP和AG化合物的影响。IL-6刺激Stat3活化，但不明显影响c-myc的表达。
为了测定AG和WP化合物对MM细胞生长/存活的影响，将MM细胞用指定浓度的AG或WP培养72小时后，用MTT试验测定细胞生长和存活。如图2A-C所示，具有下调c-myc和阻断IL-6介导的Stat3活化的活性的化合物在减少MM细胞系的生长和存活方面是有效的。
为了测定在MM细胞中AG490和AG1801对c-myc表达的暂时作用和作用机制，将MM-1细胞用0、25或50μM的AG490或AG1801培养，第30、60或120分钟收集。用免疫印迹分析溶解产物的c-myc或作为加蛋白样对照的肌动蛋白。在所有测定的培养时间内，25和50μM的AG1801可快速减少在MM-1细胞中的c-myc表达。相反，在试验浓度和培养时间内，AG490完全不能影响c-myc的表达。采用半定量PCR测定从用25μM AG1801处理30分钟的细胞中提取的c-myc mRNA的变化。GAPDH PCR用作对照。用上述技术评价时，AG1801对c-myc mRNA的表达的影响最小。
为了测定AG和WP化合物对MM细胞生长/存活的影响，将MM细胞用指定浓度的AG或WP培养72小时后，用MTT试验评价细胞生长和存活。本试验的结果如图3A-C所示。
最新的表格总结了本发明其它化合物的附加数据，如表1所示。下表1中显示了对于每种化合物，c-myc下调和Stat3抑制与IC50值的SAR。
表1：激酶抑制剂酪氨酸磷酸化抑制剂-生物评价
Figure A20048003704500381
Figure A20048003704500391
符号：
(大于)＝＞
(小于)＝＜
(未测)＝ND
(抑制＝↓
(无作用)＝-
基于前述SAR研究，合成了两种新化合物(WP1015和WP1066)，如图4所示。在多发性骨髓瘤、淋巴瘤和慢性髓细胞性白血病细胞系中评价这些化合物的信号抑制和抗增殖/凋亡性质。采用免疫印迹法，在一系列浓度(6、12和25μM)下试验WP1015、WP1034、AG1801和AG490抑制c-myc表达的能力。WP1015比先前合成的WP化合物在抑制c-myc蛋白的表达上活性大。AG490在高达50μM浓度下，对c-myc表达几乎没有或没有影响。类似地，在MM-1细胞中，WP1015比现有化合物更有效地抑制Stat3磷酸化。
然后合成了WP1066；WP1066中的进一步修饰(与WP1015相比)可改善活性。如上所述采用免疫印迹法评价，WP1066比WP1015在抑制c-myc蛋白的表达上活性大。这些免疫印迹测定了一系列浓度(WP化合物，1.56-25μM)，采用β-肌动蛋白作为对照。也用强的翻译抑制剂环己酰亚胺(CHX)处理细胞0-30分钟，以测定WP1066是否对c-myc蛋白表达介导类似作用。CHX在高得多的浓度下得不到在WP1066处理的细胞中所见的快速减少c-myc的结果，提示WP1066可能对c-myc翻译和/或降解两者有作用。
研究其它细胞类型对用WP1066处理的反应。如上所示使用免疫印迹法测定，WP1066可快速下调LP非Hodgkin′淋巴瘤细胞和MM细胞的c-myc蛋白，表明c-myc下调活性并不只限于多发性淋巴瘤细胞。对WP1066试验多种培养时间(5、15、30、60分钟)；最短(5分钟)培养时间时观察到c-myc大幅度减少。
进行进一步的研究，测定这些新化合物对LP和其它细胞类型的IL-6介导的Stat3活化、c-myc蛋白表达以及抗增殖的剂量和时间依赖性作用。如所示，采用免疫印迹法和一系列浓度(3-25μM的WP化合物)，WP1066和WP1015都在LP细胞中阻断IL-6介导的Stat3活化并减少c-myc的表达。WP1066的活性稍微优于WP1015，显示该化合物一致改善对多种细胞类型的作用。
还在已知过量表达c-myc的细胞系中研究WP1066的抗增殖/凋亡作用。如图5所示，WP1066处理可诱导对多发性骨髓瘤(MM-1)、套细胞淋巴瘤(Mino)和CML(WDT-2、WDT-3、K562、K562-R)细胞系的与剂量有关的抗肿瘤作用，包括那些耐激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼(K562-R)的细胞系。因此，WP1066在多种癌细胞系中可强效抑制细胞增殖和/或存活，WP1066将用作治疗剂。
根据本发明，无需过多实验即可制备和完成本文公开和要求的所有组合物。虽然用优选实施方式描述了本发明组合物和方法，本领域技术人员将明白，在不偏离本发明的概念、精神和范围情况下，对本文所述组合物、方法的步骤或方法步骤的顺序可进行许多改变。更具体地说，应明白，某些化学和生理学上相关的试剂可代替本文所述试剂，而达到相同或类似的结果。所有这些类似的取代和变化对本领域技术人员是显而易见的，认为在如所附权利要求书所述的本发明的精神、范围和概念内。
                        实施例4
                   显示体内强抗癌作用的化合物
根据实施例1所述方法合成化合物WP1129和WP1130。WP1129和WP1130的结构如图6所示。这些化合物抗MM-1骨髓瘤的IC50值如图6所示，这些化合物的IC50值甚至要优于化合物WP1066。WP1129和WP1130增加的效能支持采用这些化合物来治疗细胞增殖疾病如癌症。
观察到用WP1066、WP1130和WP1129提高了对c-myc/Stat3的抑制(图7)。比较这些化合物在MM-1细胞中的Stat3/c-myc抑制活性。发现WP1066、WP1130和WP1129可强效抑制c-myc/Stat3。
发现WP1066可减小体内肿瘤大小。人A375黑色素瘤接种裸鼠中，肿瘤达到可触摸大小后用WP1066处理的动物实验的结果如图8所示。采用下面的动物模型来评价化合物的抗肿瘤和抗癌作用：第0天，将A375细胞以20×106细胞/ml悬浮在RPMI 1640培养基中。第0天，将0.2ml含A375细胞的该悬浮液注射(s.c.)到6-7周龄的雌性瑞士裸鼠中。第7天，将在0.1ml DMSO/PEG300(50/50)的悬浮液中的40mg/kg WP1066注射(i.p.)到上述裸鼠中，每隔一天注射一次，共8次。每个试验组5只小鼠，包括运载体(DMSO/PEG300)对照组。每隔一天(QID)动物接受40mg/kg WP1066，共8次注射。第21天对照组达到最大肿瘤负荷，因而终止实验。WP1066显示体内强抗癌和抗肿瘤作用。这些结果表明WP1066和本文所述其它化合物可用于治疗过度增殖疾病如癌症。
                       参考文献
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Claims (50)

1.一种具有以下化学通式的化合物：
式中，R0选自R1和R1-Z1-；而
其中，Z1是烷基；和
R1选自：
Figure A2004800370450002C2
上式中，X1、X2、X3和X4各自独立地选自：氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、三卤代甲基和NO2；
Y1选自卤素和O2N；和
R2选自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷芳基、卤素、氢、OH、NO2、硫醚、胺、SH和NH2；
R3选自：
Figure A2004800370450003C1
上式中，Z3是烷基；和
m1＝1、2、3或4；和
R4选自：CN、取代胺、CH2S-烷基、烷基和CH2N3；
上式中，R5和R6各自独立地选自：
单糖、单糖衍生物、芳基和烷芳基；
Z选自：NH、S和O，和
X5和X6各自独立地选自氢和低级烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R4是CN。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，R2是氢。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，R1选自：
6.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是：
Figure A2004800370450004C1
7.如权利要求6所述的化合物，其中，X1是卤素。
8.如权利要求7所述的化合物，其中，X1是Br。
9.如权利要求1所述的化合物，其中，R5选自具有以下结构的烷芳基：
具有以下结构的芳基：
式中，m＝0、1、2、3、4、5、6或7，和
X5和X6各自独立地选自氢和烷基，以及
R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自：氢、卤素、烷基、烷氧基、OH、三卤代甲基和NO2。
10.如权利要求6所述的化合物，其中，R5是烷芳基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中，X1、X2、X3和X4是氢。
12.如权利要求1所述的化合物，其中，Z1是低级烷基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中，所述低级烷基是-(CH2)m3-，式中M3＝0、1、2、3或4。
14.如权利要求1所述的化合物，其中，Z3是低级烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中，所述低级烷基是-(CH2)m4-，式中M4＝0、1、2、3或4。
16.如权利要求1所述的化合物，其中，Y1是OxN。
17.如权利要求1所述的化合物，其中，Y1是卤素。
18.如权利要求17所述的化合物，其中，所述卤素是Cl。
19.如权利要求17所述的化合物，其中，所述卤素是Br。
20.如权利要求10所述的化合物，其中，R5选自：
Figure A2004800370450005C1
21.如权利要求20所述的化合物，其中R2是氢。
22.如权利要求1所述的化合物，其中，Y1选自O2N和Cl。
23.如权利要求22所述的化合物，其中，Y1是O2N。
24.如权利要求22所述的化合物，其中，Y1是Cl。
25.如权利要求6所述的化合物，其中，X1是卤素。
26.如权利要求25所述的化合物，其中，X1是Br。
27.如权利要求1所述的化合物，具有以下通式：
Figure A2004800370450005C2
28.如权利要求1所述的化合物，具有以下通式：
Figure A2004800370450005C3
29.如权利要求1所述的化合物，具有以下通式：
Figure A2004800370450006C1
30.如权利要求1所述的化合物，具有以下通式：
Figure A2004800370450006C2
31.如权利要求1所述的化合物，具有以下通式：
Figure A2004800370450006C3
32.如权利要求1所述的化合物，具有以下通式：
33.如权利要求1所述的化合物，具有以下通式：
Figure A2004800370450006C5
34.如权利要求1所述的化合物，具有以下通式：
Figure A2004800370450006C6
35.如权利要求1所述的化合物，具有以下通式：
Figure A2004800370450006C7
36.如权利要求1所述的化合物，具有以下通式：
Figure A2004800370450007C1
37.如权利要求1所述的化合物，具有以下通式：
38.如权利要求1所述的化合物，具有以下通式：
39.一种治疗细胞增殖疾病的方法，所述方法包括给予对象治疗相关量的如权利要求1-38所述的第一化合物。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述对象是哺乳动物。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人。
42.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述第一化合物包含在药学上可接受的赋形剂、稀释剂或运载体中。
43.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述细胞增殖疾病是癌。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述癌是黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺癌、肝癌、成视网膜细胞瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、白血病、血癌、脑癌、皮肤癌、眼癌、舌癌、胶质瘤、成神经细胞瘤、头癌、颈癌、乳房癌、胰腺癌、肾癌、骨癌、睾丸癌、卵巢癌、间皮瘤、宫颈瘤、胃肠癌、淋巴瘤、结肠癌或膀胱癌。
45.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述细胞增殖疾病是类风湿性关节炎、炎性肠病、骨关节炎、平滑肌瘤、腺瘤、脂肪瘤、血管瘤、纤维瘤、血管闭塞、再狭窄、动脉硬化、瘤前病变、原位癌、口腔毛状白斑或银屑病。
46.如权利要求39所述的方法，其特征在于，在所述对象的细胞中stat3活性降低。
47.如权利要求39所述的方法，其特征在于，在所述对象的细胞中c-myc表达减少。
48.如权利要求39所述的方法，其特征在于，与治疗相关量的第二化合物联合给予所述第一化合物。
49.如权利要求48所述的方法，其特征在于，所述第二化合物是抗癌化合物。
50.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述第一化合物与外科手术、放射疗法或基因疗法联合给予。
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