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KR20230175010A - 신규한 신남아마이드 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 신남아마이드 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230175010A
KR20230175010A KR1020220076360A KR20220076360A KR20230175010A KR 20230175010 A KR20230175010 A KR 20230175010A KR 1020220076360 A KR1020220076360 A KR 1020220076360A KR 20220076360 A KR20220076360 A KR 20220076360A KR 20230175010 A KR20230175010 A KR 20230175010A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
composition
present
cells
formula
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020220076360A
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English (en)
Inventor
권병목
한동초
이유진
최지연
박경찬
박성환
Original Assignee
한국생명공학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to PCT/KR2023/007746 priority patent/WO2023249288A1/ko
Priority to US18/561,624 priority patent/US20250082620A1/en
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Abstract

본 발명은 신규한 신남아마이드 유도체 및 이의 암 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 신남아마이드 유도체 및 이의 용도{Novel cinnamamide derivatives and use thereof}
본 발명은 신규한 신남아마이드 유도체 및 이의 암 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
2021년 5월에 발표된 통계(Global Cancer Statistics 2020)에 따르면 전세계적으로 2020년 기준 1,930만명의 신규 암 환자가 발생하고 있으며, 암으로 인한 사망자가 1,000만명에 이른다(H. Sung et al., CA Cancer J. Clin. 71, 209, 2021).
최초의 화학항암제가 사용된 1940년대 이래로 암세포를 근원적으로 제거해 궁극적으로 암을 정복하는 것을 목표로 다양한 항암제들이 개발되었다. 1990년대 중반까지 개발된 1세대 항암제는 빠르게 성장하는 암 세포의 성장을 억제하는 약물로서 정상세포에도 영향을 주는 부작용이 문제가 되었다. 이를 해결하기 위하여, 1990년대 후반부터 선택적으로 암세포를 공격하는 2세대 항암제, 즉 표적 항암제가 개발되었으나, 일정 기간이 지나면 내성이 생겨 약 효과가 감소하는 문제점이 발견되었다(P. Cohen et al. Nature Rev. Drug Discov. 20, 551, 2021).
이를 해결하기 위하여, 2010년대에 이르러 3세대 항암제, 즉 면역 항암제가 개발되고 있다. 면역치료법은 생체 내 면역 시스템의 활성 및 억제를 통하여 암의 성장 억제 또는 제거하는 치료법이며, 그 방법으로는 면역체크포인트억제제(immune checkpoint inhibitor), 면역세포치료제(immune cell therapy), 치료용 항체 (therapeutic antibody) 등이 있다. 면역체크포인트억제제는 T 세포 억제에 관여하는 면역체크포인트 단백질(immune checkpoint protein)의 활성화를 차단하여 T 세포을 활성화시켜 암세포를 공격하는 약제로서 CTLA-4, PD-1, PD-L1 억제제 등이 있다. 면역세포치료제는 자가세포이식(ACT) 방법으로 체내의 T 세포를 채집하여 강화 및 변형시켜 주입한 후 암세포에 대한 세포성면역을 강화시키는 약제로서 CAR T 세포치료제와 선천 면역 반응을 유도하여 암 세포의 사멸을 유도하는 자연살해세포 (Natural Killer cell, NK cell) 치료제 등이 있다. 또한 치료용 항체는 항체-약물결합체가 암세포에 결합하면 약물이 유리되어 암세포를 공격하는 약제로서 항체-약물접합체(antibody-drug conjugate, ADC) 등도 있다 (Y. Zhang, et al., Cell. Mol. Immunol. 17, 807, 2020).
면역항암제는 화학요법, 표적치료제를 잇는 새로운 항암제로 환자의 생존율을 획기적으로 증가시키며 임상적인 성공을 이뤄냈다 (A. D. Waldman, et al., Nature Rev. Immunol. 20, 651, 2020). 그러나 암세포의 낮은 면역반응성은 면역항암제 그 중에서도 면역관문억제제에 대한 반응률을 낮추는 원인으로 여겨지고 있다. 특히 고형 암에서 전체적인 반응 성이 낮고(예를 들어, 폐암의 경우 15 내지 20%), 면역 항암제에 대한 부작용 및 내성이 보고되고 있어 그 한계점이 명확한 상황이다(G. Morad, et al., Cell 184, 5309, 2021).
2014년 Nature에 “Three known unknowns” 라는 제목의 글에는 비록 암 치료에 대한 진보가 있었지만 우리가 암에 대해 잘 알지 못한다고 알려진 세 가지(항암제 내성, 암 전이, 암세포주변의 정상세포의 역할 즉, 종양미세환경)를 논하고 있다 (K. Bourzac, Nature 509, S69, 2014). 상기 세 가지에 대한 답과 조절제의 개발이 이루어져야 인류는 암이라는 질병으로부터 자유로워질 수 있을 것으로 생각 된다.
항암제 내성의 발생은 크게 두 가지로 분류되는데 초기부터 약물에 대한 내성을 가진 요인이 암세포에 존재하여 약물이 반응하지 않는 선천적인 내성 (intrinsic resistance)과 약물에 의한 항암 효과를 보이다 약물의 지속적 투여 과정에서 변이(mutations)가 발생하거나 다른 신호 전달 체계와의 상호작용으로 약물이 더는 반응을 하지 않게 되는 후천적인 내성 (acquired resistance)이 있다.
내성을 일으키는 원인은 매우 많으며, 그 중에서 최근에 관심의 대상이 되고 있는 것은 종양미세환경이다. 종양은 그 자체도 매우 복잡한 이질성 (heterogeneity)을 가지고 있고 그 주위에 매우 다양한 세포들과 상호 작용하고 있다. 이를 총칭하여 종양 미세환경 (tumor microenvironment, TME)이라고 한다. 종양 미세 환경은 종양 세포뿐만 아니라 정상 상피세포, 내피세포, 섬유아세포 및 면역세포 들을 포함하고 있다. 이러한 세포들은 서로 유기적으로 연결이 되어 있으며, 항암제 내성과도 밀접한 관련을 가지고 있다(M.R. Junttila, Nature 501, 346, 2013). 예를 들어, 종양미세환경에 중요한 면역세포로 조절 T 세포 (regulatory T cell, Treg), 골수유래 억제세포 (myeloid-derived suppressor cell, MDSC), 섬유아세포 (cancer-associated fibroblast, CAF), 자연 살해 세포(NK cell, Natural killer cell) 등이 있다.
한편, STAT3(signal transducer and activator of transcription 3)는 사이토카인 또는 호르몬 등에 의해 그 기능이 조절되고 세포의 성장 및 분화 등에 관여하는 세포 내 신호 전달에 중요한 단백질로 확인 되었다. STAT3의 지속적인 활성은 종양세포의 생존과 전이를 촉진 할 수 있다는 것이 많은 연구를 통하여 검증되었다 (M. El-Tanani, et al., Cellular Signalling 92, 100275, 2022). 이와 더불어 지난 10여 년 동안의 다양한 연구를 통하여 STAT3가 항암제 내성 유발 및 암 줄기 세포 (cancer stem cell)의 유지와 관련이 있다는 결과들이 발표 되고 있다 (P. Shih, et al., Drug Discov. Today, 26, 1450, 2021). 앞에서 언급한 것과 같이 STAT3는 항암제 내성의 주요원인인 종양 미세환경 그 중에서도 면역세포로 조절 T 세포, 골수유래 억제세포, 및 자연 살해 세포의 기능 조절에 관련이 있다 (D. Bayik, et al., Nature Rev. Cancer, 21, 526, 2021).
이와 관련하여, 종양미세환경을 면역항암제에 반응하지 않는 암(Cold tumor)에서 면역항암제에 반응하는 암(Hot tumor)으로 전환시키는 항암면역 활성화를 통하여 항암제의 내성을 극복하고 활성을 높여주는 약물 개발을 위한 연구의 필요성이 대두되고 있다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 암 세포의 성장과 암세포 미세환경을 조절함으로써 더욱 효과적으로 암 치료 또는 예방할 수 있는 방법을 개발하고자 예의 노력한 결과, 신규한 신남아마이드 유도체를 합성하고, 상기 화합물이 STAT3 활성을 억제함으로써 암 세포의 성장억제 및 종양미세환경에서 중요한 역할을 하는 면역세포의 활성 증대 효과를 나타냄을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 C1-6 알킬; 하이드록시; 할로겐; C1-6 알키닐옥시; 또는 비치환 또는 치환된 C1-6 알콕시고;
상기 치환된 C1-6 알콕시는 C1-6 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴을 치환기로 포함하고,
*상기 헤테로아릴은 O, N 또는 S를 하나 이상 포함하고,
R2는 수소 또는 알킬임.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을, 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 C1-6 알킬; 하이드록시; 할로겐; C1-6 알키닐옥시; 또는 비치환 또는 치환된 C1-6 알콕시고;
상기 치환된 C1-6 알콕시는 C1-6 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴을 치환기로 포함하고,
상기 헤테로아릴은 O, N 또는 S를 하나 이상 포함하고,
R2는 수소 또는 알킬임.
예를 들어, 본 발명의 화합물에서,
R1은 -OCH3, -CH3, -OH, -Cl,, 또는 이고,
R2는 수소 또는 메틸일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
예를 들어, 본원발명의 화합물은 하기 화합물 구조를 가지는 화합물일 수 있다.
한편, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산가염이 유용하다. 본 발명의 용어, "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이　화학식　1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기　화학식　1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 신남아마이드 유도체 화합물의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 신남아마이드 유도체 화합물과 동등한 약리활성을 나타내는 신남아마이드 유도체의 염이면 제한 없이 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 상기　화학식　1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한 없이 포함한다. 상기　화학식　1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여　화학식　1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 상기　화학식　1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기　화학식　1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기　화학식　1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예방 및 치료는 상기에서 설명한 것과 같다.
본 발명의 용어, "유효성분"은 단독으로 목적으로 하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체 등과 함께 목적으로 하는 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 암 관련 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 스탯3(signal transducers and activators of transcription 3, STAT3)의 활성을 억제함으로써 암 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용어 “스탯 3(STAT 3)”는 세포 외부로부터의 다양한 사이토카인과 성장인자들에 대응하는 신호를 세포 내로 전달하여 세포성장, 분화 및 사멸 등에 관련된 유전자의 발현을 조절하는 전사조절 인자를 의미한다. 스탯 3는 다양한 암세포에서 과발현 및 비이상적인 활성화를 통하여 암세포의 악성화에 기여한다고 알려져 있다(H. Q. Wang, et al., MedChem. 3, e124, 2022). 또한, 스탯 3가 활성화되면 종양 미세환경의 자연 살해 세포 등 다양한 면역세포의 기능을 조절하여 면역항암 효과를 약화시킨다고 알려져 있다(J. Huynh, Nature Rev. Cancer, 19, 82, 2019).
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 스탯 3의 활성을 억제하여 면역세포인 자연 살해 세포 또는 골수 유래 대식 세포의 활성을 조절함으로써 암 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서는, 본 발명의 신규한 화합물이 암 세포에서 스탯 3의 인산화를 억제하고, 암 세포의 성장을 억제하며, 스탯 3 표적 유전자 및 세포 사멸 유전자들의 발현을 억제하고, 세포 사멸 마커 단백질을 분해하여 암 세포 사멸을 유도하며, 자연 살해 세포 및 골수 유래 대식 세포에서도 스탯 3의 활성을 억제함을 확인하였는 바, 본 발명의 신규한 화합물이 STAT3 활성을 억제함으로써 암 세포의 성장억제 및 종양미세환경에서 면역세포의 활성 증대 효과를 나타냄을 확인하였다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물로 예방 또는 치료 가능한 암은 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 난소암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분으로서　화학식　1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 최종 조성물 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9 중량%, 구체적으로는 0.01 내지 80 중량%, 보다 구체적으로는 1 내지 10중량%의 함량으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예컨대, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
구체적으로, 본 발명의 약학 조성물의 투여량은 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물을 사람을 포함하는 동물에 하루 동안 1 내지 10 mg/체중 kg으로 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물의 투여 빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 조성물은 항암제를 추가로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 구체적으로, 상기 항암제는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents), 항암 항생제 (anti-cancer antibiotics), 식물 알칼로이드(plant alkaloids), 표적 항암제 (targeted anti-cancer) 및 면역항암제 (cancer immunotherapy)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
더욱 구체적으로, 상기 항암제는 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠 (chlorambucil), 페닐알라닌 (phenylalanine), 무스타드 (mustard), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 이포스파미드 (ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부설판(busulfan), 티오테파 (thiotepa), 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토크산트론 (mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신(mitomycin), C 브레오마이신(C Bleomycin); 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 에토포사이드 (etoposide), 테니포사이드(teniposide), 토포테칸(topotecan), 이리도테칸(iridotecan), 글리벡(glivec), 타시그나 (tasigna), 허셉틴(Herceptin), 이레사(iressa), 넥사바 (nexsavar), 여보이(yervoy), 옵디보(opdovo), 키트루다(keytruda) , 티센트릭(Atezol), 임핀지(tecentriq) 및 바벤시오(bavencio)으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
항암제 내성을 일으키는 원인은 매우 많으며, 그 중에서 최근에 관심의 대상이 되고 있는 것은 종양미세환경이다. 종양은 그 자체도 매우 복잡한 이질성 (heterogeneity)을 가지고 있고 그 주위에 매우 다양한 세포들과 상호 작용하고 있다. 이를 총칭하여 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)이라고 한다. 종양 미세 환경은 종양 세포뿐만 아니라 정상 상피세포, 내피세포, 섬유아세포 및 면역세포 들을 포함하고 있다. 이러한 세포들은 서로 유기적으로 연결이 되어 있으며, 항암제 내성과도 밀접한 관련을 가지고 있다(M.R. Junttila, Nature 501, 346, 2013). 예를 들어, 종양미세환경에 중요한 면역세포로 조절 T 세포 (regulatory T cell, Treg), 골수유래 억제세포(myeloid-derived suppressor cell, MDSC), 섬유아세포 (cancer-associated fibroblast, CAF), 자연 살해 세포(NK cell, Natural killer cell) 등이 있다.
이와 관련하여, 스탯 3가 활성화되면 종양 미세환경의 자연 살해 세포 등 다양한 면역세포의 기능을 조절하여 면역항암 효과를 약화시킨다고 알려져 있다(H. Yu, Nature Reviews Immunology 7, 41, 2007).
본 발명의 신규한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 STAT3 활성을 억제함으로써 암 세포의 성장억제 및 종양미세환경에서 면역세포의 활성 증대 효과를 나타내므로, 종양미세환경을 면역항암제에 반응하지 않는 암(Cold tumor)에서 면역항암제에 반응하는 암(Hot tumor)으로 전환시키는 항암면역 활성화를 통하여 항암제의 내성을 극복하고 활성을 높여주는 약물로서 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을, 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 예방 또는 치료방법을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 유효성분, 약학 조성물, 암, 예방 및 치료는 상기에서 설명한 것과 같다.
본 발명의 용어, "개체"는 암이 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이, 인간 등의 모든 동물을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 암이 발병하였거나 발병할 우려가 있는 개체에 상기 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 암 및 관련된 질병의 증상이 나타나거나 또는 나타날 우려가 있는 개체에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학 조성물의 투여량은 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물을 사람을 포함하는 동물에 하루 동안 1 내지 10 mg/체중 kg으로 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물의 투여 빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 약학적 조성물은 스탯3(signal transducers and activators of transcription 3, STAT3)의 활성을 억제함으로써 암 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 유효성분, 암 및 예방은 상기에서 설명한 것과 같다.
본 발명의 용어, "식품학적으로 허용 가능한 염"은 상기 "약학적으로 허용 가능한 염"에 정의된 바와 같다.
본 발명에서의 용어, “개선”은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강 기능　식품　및 건강　식품　등이 있으며, 통상적인 의미에서의　식품을 모두 포함한다.
본 발명의　식품　조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 높은 암의 개선 효과를 기대할 수 있으므로, 건강 증진 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의　식품　조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한　식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의　식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 상기　식품의 제형은　식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의　식품용　조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 천연물을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의　식품은 파킨슨병 개선 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 건강　식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는　식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의　식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강 기능　식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용된다.
구체적으로, 상기 건강 기능　식품은 본 발명의 추출물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의　식품　소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한　식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리　식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
상기　식품　조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기　식품　조성물은　식품　조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄; 및 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기　식품　조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의　식품　첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은　식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의　식품　조성물은 통상의　식품　첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품　첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한,　식품의약품안전처에 승인된　식품　첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품　첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다.
본 발명의　식품　조성물은　조성물　총 중량에 대하여　화학식　1의 화합물 또는 이의　식품학적으로 허용 가능한 염을 0.01 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 80 중량%로 포함할 수 있다. 아울러, 본 발명의　식품　조성물에 함유되는　화학식　1의 화합물 또는 이의　식품학적으로 허용 가능한 염은 상기 약학적　조성물의 제조에서 언급된 추출방법과 동일 또는 유사한 방법으로 수득할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의　식품　조성물은 암의 예방 또는 개선을 목적으로, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
예를 들어, 상기 정제 형태의 건강기능식품은　화학식　1의 화합물 또는 이의　식품학적으로 허용 가능한 염, 부형제, 결합제, 붕해제, 및 다른 첨가제와의 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축성형할 수 있다. 또한, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수 있으며, 필요에 따라 적당한 제피제로 제피할 수도 있다.
캡슐 형태의 건강기능식품　중 경질캡슐제는 통상의 경질캡슐에 가루가　화학식　1의 화합물 또는 이의　식품학적으로 허용 가능한 염, 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물 또는 그의 입상물 또는 제피한 입상물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질캡슐제는　화학식　1의 화합물 또는 이의　식품학적으로 허용 가능한 염 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물을 젤라틴 등 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은　화학식　1의 화합물 또는 이의　식품학적으로 허용 가능한 염, 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 적당한 제피제로 제피를, 또는 전분, 탈크 또는 적당한 물질로 환의를 입힐 수도 있다.
과립 형태의 건강기능식품은　화학식　1의 화합물 또는 이의　식품학적으로 허용 가능한 염, 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 12호(1680 μm), 14호(1410 μm) 및 45호(350 μm) 체를 이용하여, 다음 입도시험을 수행할 때에 12호체를 전량 통과하고 14호체에 남는 것이 전체량의 5.0% 이하이고, 또 45호체를 통과하는 것은 전체량의 15.0% 이하일 수 있다.
상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함할 수 있다(대한약전 해설편, 문성사, 한국약학대학협의회, 제 5 개정판, p33-48, 1989).
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 식품학적으로 허용 가능한 염, 유효성분, 암, 예방 및 개선은 상기에서 설명한 것과 같다.
본 발명의 용어,　"사료"는 동물이 섭취하는 먹이를 의미하며, 구체적으로 동물의 생명을 유지하거나 또는 고기, 젖 등을 생산하는 데에 필요한 유기 또는 무기 영양소를 공급하는 물질을 의미할 수 있다. 상기　사료는　사료　첨가제를 포함할 수 있으며, 당업계의 공지된 다양한 형태로 제조 가능하다.
본 발명의　상기 화학식　1의 화합물 또는 이의　식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는　조성물은 가축, 또는 반려동물과 같이 인간 이외의 개체의 암 발병 예방 또는 치료를 위하여 사용될 수 있으며, 기능성　사료첨가제, 또는　사료용　조성물로 활용할 수 있다.
본 발명에 따른　사료　조성물　내　화학식　1의 화합물 또는 이의　식품학적으로 허용 가능한 염의 함량은 적용 가축의 종류 및 연령, 적용 형태, 목적하는 효과 등에 따라서 적절하게 조절 가능하며, 예컨대 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 80 중량%로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기　사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는　사료를 사용할 수 있다. 상기　사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류,　식품　가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성　사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성　사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또는, 상기 본 발명의 화합물 또는 이의　식품학적으로 허용 가능한 염은　사료　조성물에 첨가되는　사료　첨가제로 사용될 수 있다. 상기　사료　첨가제는 대상 동물의 생산성 향상이나 건강을 증진시키기 위한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기　사료　첨가제는　사료　관리법 상의 보조사료에 해당할 수 있다.
본 출원의　사료　첨가제는, 추가로 구연산, 후말산, 아디픽산, 젖산 등의 유기산이나 폴리페놀, 카테친, 토코페롤, 비타민 C, 녹차 추출물, 키토산, 탄니산 등의 천연 항산화제 중 하나 이상의 성분을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 필요에 따라 액상, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화 할 수 있다.
상기　사료　또는　사료　첨가제는 영양소 보충 및 체중감소 예방,　사료　내 섬유소의 소화 이용성 증진, 유질 개선, 번식장애 예방 및 수태율 향상, 하절기 고온 스트레스 예방 등 다양한 효과를 나타내는 물질을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 아미노산, 무기염류, 비타민, 항산화, 항곰팡이, 미생물 제제 등과 같은 각종 보조제 및 분쇄 또는 파쇄된 밀, 보리, 옥수수 등의 식물성 단백질사료, 혈분, 육분, 생선분 등의 동물성 단백질　사료, 동물성 지방 및 식물성 지방 같은 주성분 이외에도 영양 보충제, 성장 촉진제, 소화 흡수 촉진제, 질병 예방제와 함께 사용될 수 있다.
본 출원의　사료　및　사료　첨가제는 포유류, 가금류를 포함하는 다수의 동물에 급이될 수 있다. 예컨대, 미관을 유지 또는 개선하기 위하여, 소, 염소 등의 가축; 개, 고양이 등의 애완동물에 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 암 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 유효성분, 암, 예방 및 치료는 상기에서 설명한 것과 같다.
본 발명의 신규한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 STAT3 활성을 억제함으로써 암 세포의 성장억제 및 종양미세환경에서 면역세포의 활성 증대 효과를 나타내므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 CG165의 1H-NMR 데이터이다.
도 2는 본 발명의 화합물 CG165에 의해 농도의존적으로 전립선 암 세포주에서 스탯 3 인산화가 억제됨을 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 화합물 CG165에 의해 시간의존적으로 전립선 암 세포주에서 스탯 3 인산화가 억제됨을 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 화합물 CG165의 전립선 암 세포주에서의 세포 성장 저해 활성을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 화합물 CG165가 정상 세포주에서 세포 성장 저해 활성이 없음을 검증한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 화합물 CG165에 의해 농도 의존적으로 유방암 및 폐암 세포주에서 스탯 3 인산화가 억제됨을 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 화합물 CG165의 유방암 세포주에서의 세포 성장 저해 활성을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 본 발명의 화합물 CG165에 의해 암 세포주에서 스탯 3 표적 단백질들의 발현이 억제되고, 세포 사멸이 유도됨을 나타낸 도이다.
도 9는 본 발명의 화합물 CG155 또는 CG165에 의해 면역세포인 자연 살해 세포(NKL)에서 스탯 3 인산화가 억제됨을 나타낸 도이다.
도 10은 본 발명의 화합물 CG155 또는 CG165에 의해 면역세포인 골수 유래 대식 세포(BMDM)에서 스탯 3 인산화가 억제됨을 나타낸 도이다.
도 11은 본 본 발명의 화합물 CG165를 전립선 암 피하 이식 마우스에 경구로 투여했을 때, 암 조직의 무게 변화를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 12는 본 발명의 화합물 CG165를 전립선 암 피하 이식 마우스에 경구로 투여했을 때, 암 조직의 크기 변화를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 13은 본 발명의 화합물 CG165를 전립선 암 피하 이식 마우스에 경구로 투여했을 때, 동물의 체중 변화를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 14는 본 발명의 화합물 CG126을 전립선 암 피하 이식 마우스에 복강 투여했을 때, 암 조직의 무게 변화를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 15는 본 발명의 화합물 CG165의 경구 투여 단회 독성 검증 시험 결과를 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
합성예 1: CG133의 합성
*화학식 1의 화합물 중에서 CG133을 하기 반응식 1과 같은 방법으로 합성하였다.
[반응식 1]
구체적으로, 메칠 2-하이드록시신나메이트 (methyl 2-hydroxycinnamate, 5 g)를 메칠렌클로라이드 (methylene chloride, 200 mL)에 녹인 후 3,4-디하이드로 피란 (3,4-dihydrooyran, 2.6 g, 1.1 equivalent)를 가한다. 반응 용액에 미량의 p-톨루엔설폰 산 (p-Toluene sulfonic acid, 5-10 mg)을 가하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 소량의 트리에칠 아민 (triethyl amine, 0.5 mL)을 가하여 반응을 종결 시킨 뒤 용매를 감안 하에서 농축 한 후에 에칠아세테이트(ethyl acetate, EA)와 물을 이용하여 3번 추출하였다. 그 후, 유기 층을 MgSO4를 이용하여 건조한 뒤, 필터 하고 감압 하에 농축시켰다. 농축액을 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
상기 농축액과 메타크릴아미드 (methacrylamide, 2.7 g, 1.1 equivalent)를
DMF (N,N-dimethylformamide, 100 mL)에 녹인 후에 혼합 용액에 수소화나트륨 (Sodium hydride, 800 mg, 1.2 equivalent)을 첨가 하고 상온에서 7 시간 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄(Ammonium Chloride) 용액 50 mL와 물을 넣어 반응을 종결 시킨 뒤 에칠아세테이트(ethyl acetate)와 물을 이용하여 3번 추출하였다. 그 후, 유기 층을 MgSO4를 이용하여 건조한 뒤, 필터 하고 감압 하에 농축시켰다. 농축액을 메칠알콜 (methyl alcohol) 100 mL에 녹인 후에 p-톨루엔설폰 산 (p-Toluene sulfonic acid, 20 mg)을 가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후에 용매를 감안 하에서 농축 한 후에 에칠아세테이트(ethyl acetate, EA)와 물을 이용하여 3번 추출하였다. 그 후, 유기 층을 MgSO4를 이용하여 건조한 뒤, 필터 하고 감압 하에 농축시켰다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (EA:Hexane = 20:80)를 이용하여 정제하여, 화합물 CG133 (3.1 g, 47.7%, light yellow powder)을 수득하였다.
화합물 CG133의 mp는 198 ℃이고 1H, 13C-NMR 분석 결과는 다음과 같다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ9.38 (brs, 1H), 9.30 (brs, 1H), 7.85 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 1.74 (s, 3H);
13CNMR (100 MHz, CDCl3)δ167.08, 166.96, 156.55, 140.48, 139.26, 130.86, 128.32, 121.82, 121.21, 119.02, 118.85, 115.87, 17.93.
합성예 2: CG164의 합성
화학식 1의 화합물 중에서 CG164를 하기 반응식 2와 같은 방법으로 합성하였다.
[반응식 2]
구체적으로, 메칠 2-하이드록시신나메이트 (methyl 2-hydroxycinnamate, 5 g)를 아세톤 (acetone, 200 mL)에 녹인 후 이 용액에 탄산칼륨(potassium carbonate, 4.7 g, 1.2 equivalent)을 가한다. 반응 용액에 프로파길브로마이드 (progargyl bromide, 4.0 g, 1.2 equivalent)가하고 용액을 50-60 ℃로 유지하며 6시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면 반응 용액을 상온에서 1시간 교반 후 필터 하고 감압 하에 농축시켰다. 농축액을 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
상기 농축액과 메타크릴아미드 (methacrylamide, 2.7 g, 1.1 equivalent)를 DMF (N,N-dimethylformamide, 100 mL)에 녹인 후에 혼합 용액에 수소화나트륨 (Sodium hydride, 800 mg, 1.2 equivalent)을 첨가 하고 상온에서 7 시간 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄(Ammonium Chloride) 용액 50 mL와 물을 넣어 반응을 종결 시킨 뒤 에칠아세테이트(ethyl acetate)와 물을 이용하여 3번 추출하였다. 그 후, 유기 층을 MgSO4를 이용하여 건조한 뒤, 필터 하고 감압 하에 농축시켰다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (EA:Hexane = 15:85)를 이용하여 정제하여, 화합물 CG164 (3.8 g, 50.4%, white powder)을 수득하였다.
화합물 CG164의 mp는 122 ℃이고 1H, 13C-NMR 분석 결과는 다음과 같다.
1HNMR (600 MHz, CDCl3)δ8.32 (brs, 1H), 8.25 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.89(s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.81 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3)δ167.61, 166.60, 156.45, 141.31, 139.93, 131.74, 128.92, 124.26, 122.50, 121.68, 119.73, 112.79, 78.19, 76.01, 56.17, 18.46.
합성예 3: CG165의 합성
화학식 1의 화합물 중에서 CG165를 하기와 같은 방법으로 합성하였다.
구체적으로, 탄산칼륨(potassium carbonate, K2CO3) 존재하에 상기 합성예 2에서 합성한 CG164와 요오드 메탄 (methyl iodide)을 아세톤에서 반응 시키어 화합물을 합성하고, 이를 CG165로 명명하였으며, 이의 1H-NMR 데이터를 도 1에 나타내었다.
화합물 CG165의 mp는 115 ℃이고 1H, 13C-NMR 분석 결과는 다음과 같다.
1HNMR (600 MHz, CDCl3)δ7.87(d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.43 (m, 2H), 4.77 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 1.2 Hz, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3)δ174.85, 170.07, 156.40, 142.26, 138.41, 131.30, 129.52, 124.15, 122.34, 121.82, 121.71, 112.73, 78.06, 76.07, 56.09, 32.62, 19.05.
합성예 4: CG126의 합성
화학식 1의 화합물 중에서 CG126을 하기와 같은 방법으로 합성하였다.
구체적으로, 출발 물질로 2-메톡시 신남산 (2-methoxycinnamaic acid)을 사용하여 상기 반응식 2와 같은 방법으로 CG126을 합성하였다.
화합물 CG126의 mp는 126 ℃이고 1H, 13C-NMR 분석 결과는 다음과 같다.
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ8.22(d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.20 (brs, 1H), 7.75 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.62 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.03 (s, 3H);
13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ167.61, 166.47, 158.66, 141.87, 140.00, 131.96, 129.12, 123.60, 122.34, 120.68, 119.32, 111.14, 55.53, 18.45.
합성예 5: CG127의 합성
화학식 1의 화합물 중에서 CG127을 하기와 같은 방법으로 합성하였다.
구체적으로, 출발 물질로 2-메칠 신남 산 (2-methylcinnamaic acid)을 사용하여 상기 반응식 2와 같은 방법으로 CG127을 합성하였다.
화합물 CG127의 mp는 135 ℃이고 1H, 13C-NMR 분석 결과는 다음과 같다.
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ8.21 (brs, 1H), 8.18(d, J = 16 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.04 (s, 3H);
13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ167.32, 166.46, 144.16, 139.87, 138.18, 133.47, 130.81, 130.44, 127.00, 126.35, 122.57, 120.08, 18.85, 18.42.
합성예 6: CG155의 합성
화학식 1의 화합물 중에서 CG155를 하기와 같은 방법으로 합성하였다.
구체적으로, 수소화나트륨 (Sodium hydride) 존재하에, 상기 합성예 1에서 제조한 CG133과 4-브로모메칠피리딘 [4-(bromomethyl)pyridine]을 반응시켜서 CG155를 합성하였다.
화합물 CG155의 mp는 156 ℃이고 1H, 13C-NMR 분석 결과는 다음과 같다.
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ8.65 (s, 2H), 8.44 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.05 (s, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ176.66, 166.55, 156.97, 150.02, 145.74, 141.18, 139.88, 131.89, 129.42, 124.13, 122.59, 121.61, 121.56, 120.11, 112.46, 68.63, 18.45.
합성예 7: CG168의 합성
화학식 1의 화합물 중에서 CG168을 하기와 같은 방법으로 합성하였다.
구체적으로, 출발 물질로 2-클로로 신남 산 (2-chlorocinnamaic acid)을 사용하여 상기 반응식 2와 같은 방법으로 CG168을 합성하였다.
화합물 CG168의 mp는 147 ℃이고 1H, 13C-NMR 분석 결과는 다음과 같다.
*1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ8.55 (brs, 1H), 8.29 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H);
13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ167.12, 166.71, 141.98, 139.68, 135.40, 132.84, 131.35, 130.16, 128.11, 127.08, 122.94, 121.79, 18.45.
합성예 8: CG187의 합성
화학식 1의 화합물 중에서 CG187을 하기와 같은 방법으로 합성하였다.
구체적으로, 출발 물질로 2-하이드록시 신남 산 (2-hydroxylcinnamaic acid)을 사용하여 상기 반응식 2와 같은 방법으로 CG187을 합성하였다.
화합물 CG187의 mp는 127 ℃이고 1H, 13C-NMR 분석 결과는 다음과 같다.
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ8.43 (brs, 1H), 8.31 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.5-7.3 (m, 6H), 6.98 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.04 (s, 3H);
13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ167.70, 166.55, 157.65, 141.56, 139.90, 136.59, 131.89, 120.01, 128.69, 128.64, 127.99, 127.77, 127.36, 124.06 122.47, 121.07, 121.04, 119.63, 112.73, 70.42, 18.45.
실험예 1: 세포 배양
상기 합성예 1 내지 합성예 8에서 제조한 화합물들의 in vitro 활성을 검증하기 위하여 사용한 모든 세포 주는 ATCC (Manassas, VA, USA)에서 구입하였다. 전립선암 세포주 DU-145, 유방암 세포주 MDA-MB-468, 폐암 세포주 HCC827 그리고 인간 포피 섬유아세포 HFF는RPMI-1640 (Gibco, Gaithersburg, MD, USA)배지에 10% FBS(Gibco), 100u/ml 페니실린을 사용하여 배양하였다. 사람의 유방상피세포인 MCF10A는 DMEM-F12 (Gibco) 배지에 10% Fetal bovine serum(FBS), 0.5% Penicilin/streptomycin, EGF (20ng/ml), Insulin(10ug/ml), Hydrocortisone (0.5mg/ml)fmf 사용하여 배양하였다. 자연살해세포 NKL 세포주는 RPMI-1640 (ATCC, 30-2001)배지에 10%FBS (Gibco), 50ng/ml hIL-2 (Peprotech, East Windsor, NJ, USA)를 사용하였다. 실험에 사용된 모든 세포주는 5% CO2 인큐베이터에서 유지하였다.
실험예 2: 웨스턴 블랏 분석
전립선 암 세포주 DU-145, 유방암 세포 MDA-MB 468, 폐암 세포 HCC827, 면역세포인 자연 살해 세포(NKL), 또는 골수 유래 대식 세포 (BMDM) (4 x 105 세포) 를 6 well plate에 플레이팅하였다. 24시간 후 0.1% DMSO 와 HCA, EA 및 상기 합성예 1 내지 합성예 8에서 제조한 화합물을 각각 농도별 및 시간별로 처리 후 PBS 세척 후 RIPA 버퍼를 이용해 세포를 회수하였다. Bio-Rad protein assay kit (Bio-Rad, Hercules, California, USA)를 이용해 정량이 된 20 g의 단백질을 8%의 SDS-PAGE 전기영동을하고 PVDF 멤브레인(EMD Millipore, Billerica, MA, USA)을 이용해 트랜스퍼를 진행하였다. 멤브레인을 5%의 skim milk가 들어있는 TBST로 블락킹 한 후 1차 와 2차 항체를 이용하여 실험을 진행하였다. 사용된 1차 항체는 p-STAT3(Y705) (Cell Signaling), STAT3 (Cell Signaling), Cyclin D1 (Santa Cruz), Cyclin A (Santa Cruz), Mcl-1(Santa Cruz), Survivin (Cell Signaling), Bcl-xL(Santa Cruz), PARP (Cell Signaling) GAPDH (Santa Cruz)이고, 2차 항체는 HRP-conjugated goat anti-rabbit, anti-mouse IgG (Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA, USA)를 이용하였다. 사용된 항체는 TBST를 이용해 각 3회 세척하였고 밴드 검출은 Luminata Forte Western HRP substrate (EMD Millipore) 시약과 LAS 4000 mini (GE Healthcare Life Sciences)기기를 사용해 검출하였다. 이어서, MultiGauge program (Fuji Photo Film, Tokyo, Japan) 프로그램을 이용해 GAPDH를 이용한 보정을 진행하였다.
실시예 1: 암 세포주에서 스탯 3 인산화 억제 효과 확인 -1
암 세포주에서 상기 합성예 1 내지 8에서 제조한 화학식 1의 신남아마이드 유도체들의 스탯 3 인산화 억제 효과를 웨스턴 블랏으로 확인하고자 하였다.
구체적으로, 대표적인 암종의 예시로서 직장암 세포주에서 스탯 3 인산화 억제 효과를 확인하고자 하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타냈다.
화합물 명 화합물 구조 스탯 3 활성(p-STAT3)을
50% 저해하는 농도
(μM; IC50)
CG126 3.7
CG127 8.1
CG133 6.2
CG155 5.0
CG164 3.5
CG165 1.8
CG168 2
CG187 3.5
그 결과, 본 발명의 합성예 1 내지 8에서 제조한 화학식 1의 신남아마이드 유도체 화합물들이 스탯 3 활성(p-STAT3)을 50% 이상 억제할 수 있음을 확인하였다.
이어서, 암 세포주에서 본 발명의 화합물 CG165의 스탯 3 인산화 억제 효과를 웨스턴 블랏으로 확인하고자 하였다.
그 결과, 도 2 및 도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 CG165를 처리하면 전립선 암 세포주 DU-145에서 농도 의존적으로 스탯 3 활성(p-STAT3)이 억제됨을 확인하였으며, 특히, 2μM 처리 시 스탯 3 활성(p-STAT3)을 50% 이상 억제함을 확인하였다(도 2).
또한, 본 발명의 화합물 CG165을 처리하면 전립선 암 세포주 DU-145에서 시간 의존적으로 스탯 3 활성(p-STAT3)이 억제됨을 확인하였다(도 3).
실시예 2: 암 세포주에서 스탯 3 인산화 억제로 인한 암 세포 성장 저해 효과 확인 -1
상기 실시예 1에서 상기 합성예 1 내지 8에서 제조한 화학식 1의 신남아마이드 유도체들을 처리하면 암 세포에서 스탯 3 활성(p-STAT3)이 억제됨을 확인한 바, 스탯 3 활성 억제가 암 세포 성장 억제에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 대표적인 암종인 전립선 암 세포주를 이용하여 Cell proliferation assay를 실시하였다.
구체적으로, 전립선 암 세포주 DU-145 (0.8 x 104 세포)를 96 well plate에 플레이팅 하였다. 24 시간후 DMSO(대조군), CG-165를 농도별로 24 또는 48 시간 처리한 후, WST-1(Dojindo Laboratories, Kumamoto, Japan)을 각 웰에 10 ul씩 처리하였. 약 1시간 처리 후 마이크로플레이트 리더 (Multiskan GO system, Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL, USA)으로 450nm 에서 흡광도를 측정한 값을 이용하여 세포 생존력을 계산하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 CG165는 농도 의존적으로 암 세포의 성장을 저해함을 확인하였다.
이에, 본 발명의 화합물 CG165가 암 세포에서 스탯 3의 활성을 억제하여 암 세포의 성장을 억제함을 확인하였다.
실시예 3: 본 발명의 화합물이 정상 세포에 미치는 영향 확인
본 발명의 화합물 CG165가 정상 세포의 성장에 영향이 없음을 확인하기 위하여 인간 포피 섬유아세포 HFF 및 사람의 유방상피세포인 MCF10A에 CG-165를 농도별로 48 시간 처리한 후, WST-1(Dojindo Laboratories, Kumamoto, Japan) 방법으로 세포 생존 정도를 측정 하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 CG165는 10 uM 농도 에서 48 시간 처리하여도 정상 세포의 성장에 큰 영향이 없음을 확인하였다.
이에, 본 발명의 화합물 CG165가 정상 세포에는 영향이 적고 암 세포의 성장을 선택적으로 억제함을 확인하였다.
실시예 4: 암 세포주에서 스탯 3 인산화 억제 효과 확인 -2
전립선 암 세포주 외의 대표적인 암종의 예시로서, 유방암 세포주 및 폐암 세포주에서도 상기 합성예 1 내지 8에서 제조한 화학식 1의 신남아마이드 유도체들의 스탯 3 인산화 억제 효과를 웨스턴 블랏으로 확인하고자 하였다.
구체적으로, 유방암 세포주 MDA-MB-468와 폐암 세포주 HCC827에서 본 발명의 CG165의 스탯 3 인산화 억제 효과를 웨스턴 블랏으로 확인하였다.
그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 CG165를 유방암 세포주 MDA-MB-468와 폐암 세포주 HCC827에 각각 처리하면 농도 의존적으로 스탯 3 활성(p-STAT3)이 억제됨을 확인하였으며, 특히, 5μM 처리 시 스탯 3 활성(p-STAT3)을 50% 이상 억제함을 확인하였다.
실시예 5: 암 세포주에서 스탯 3 인산화 억제로 인한 암 세포 성장 저해 효과 확인 -2
상기 실시예 1에서 본 발명의 화합물 CG165를 암 세포에 처리하면 스탯 3 활성(p-STAT3)을 50% 이상 억제함을 확인한 바, 스탯 3 활성 억제가 암 세포 성장 억제에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 대표적인 암종인 유방암 세포주를 이용하여 Cell proliferation assay를 실시하였다.
구체적으로, 유방암 세포주 MDA-MB-468에 CG-165를 농도별로 24 또는 48 시간 처리한 후, WST-1(Dojindo Laboratories, Kumamoto, Japan) 방법으로 세포 생존 정도를 측정하였다.
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 CG165는 농도 의존적으로 유방암 세포의 성장을 저해함을 확인하였다.
이에, 본 발명의 화합물 CG165가 대표적인 암종인 전립선 암 세포주 및 유방암 세포주에서 스탯 3의 활성을 억제하여 암 세포의 성장을 억제함을 확인하였다.
실시예 6: 암 세포주에서 스탯 3 표적 단백질들의 발현 억제 및 세포 사멸 효과 확인
상기 실시예 1에서 본 발명의 화합물 CG165를 처리하면 암 세포에서 스탯 3 활성(p-STAT3)이 억제됨을 확인한 바, 스탯 3 표적 단백질들의 발현 억제 효과 및 스탯 3 활성 억제로 인한 세포 사멸 효과를 웨스턴 블랏으로 확인하였다.
그 결과, 도 8에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 CG165는 스탯 3의 표적 단백질인 Cyclin A, Mcl-1, 그리고 Survivin의 발현을 현저하게 억제함을 확인하였다. 또한, 암 세포 사멸 관련 효소인 Caspase 3가 활성화되고, 그 결과로 세포 사멸 바이오 마커인 PARP 단백질의 분해를 촉진함을 확인하여, CG165가 세포 사멸을 통하여 항암 효과를 나타냄을 확인하였다.
실시예 7: 자연 살해 세포(NKL)에서 스탯 3 인산화 억제 효과 확인
면역세포인 자연 살해 세포(NKL)에서 상기 합성예 3에서 제조한 CG165 또는 상기 합성예 6에서 제조한 CG155의 스탯 3 인산화 억제 효과를 웨스턴 블랏으로 확인하였다.
구체적으로, NKL (4 x 105 세포)를 6 well에 플레이팅한 후 CG155 또는 CG165 2, 5, 10 uM을 각각 처리한 후, p-STAT3 항체로 스탯 3 인산화 정도를 western blot으로 측정하였다.
그 결과, 도 9에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 CG155 또는 CG165을 처리하면 면역세포에서 스탯 3의 인산화 정도가 농도 의존적으로 억제됨을 확인하였으며, 5 uM 이상을 처리하면 두 화합물 모두 스탯 3 활성화를 90% 이상 억제함을 확인하였다.
이에, 본 발명의 신남아마이드 유도체들은 자살세포의 활성을 증대시킬 수 있는 능력이 있음을 확인하였다.
실시예 8: 골수 유래 대식 세포 (bone marrow-derived macrophage, BMDM)에서 스탯 3 인산화 억제 효과 확인
골수 유래 대식 세포 (bone marrow-derived macrophage, BMDM)는 골수에서 분리한 세포로써, 병원균 및 세포 잔해를 제거하는 식세포작용 (phagocytosis), 면역반응을 유도하는 등과 같은 다양한 생물학적 기능을 가지고 있으며, 이러한 대식세포의 기능연구를 위하여 골수 유래 대식 세포를 이용한다.
이에, 골수 유래 대식세포에서 상기 합성예 3에서 제조한 CG165 또는 상기 합성예 6에서 제조한 CG155의 스탯 3 인산화 억제 효과를 웨스턴 블랏으로 확인하고자 하였다.
구체적으로, C57BL/6 마우스의 뼈 사이의 골강에 대식세포 배양액인 10% Fetal bovine serum (FBS), 1% penicillin/streptomycin, 2mM glutamine이 포함된 RPMI1640 10mL를 넣고 이로부터 골수세포를 채취하였다. 채취한 골수 세포로부터 보고된 방법을 활용하여 골수 유래 대식세포를 분리하고 배양하였다 (J. Weischenfeldt, et al., Cold Spring Harb. Protoc. 3, 5080, 2008).
이어서, 마우스 골수에서 분리한 골수 유래 대식세포에서의 CG155 및 CG165의 스탯 3 활성화 억제의 기능을 확인하기 위하여, 골수 유래 대식세포에 각각 DMSO, CG155 (5, uM, 10uM), 및 CG165 (2uM, 5uM)를 1시간 동안 전처리 하였다. 이어서 배양액을 제거한 후, 스탯 3를 활성화 시킬 수 있는 사이토카인의 일종인 interleukin-10 (IL-10)을 15분 동안 처리하고 CG155 및 CG165의 스탯 3 활성화 억제 기능을 p-STAT3 항체를 사용하여 western blot으로 측정하였다.
그 결과, 도 10에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 CG155 또는 CG165을 처리하면 대식세포에서 스탯 3의 인산화 정도가 농도 의존적으로 억제됨을 확인하였으며, CG165의 경우 5 uM을 처리하면 스탯 3 활성화가 90% 이상 억제됨을 확인하였다.
이에, 본 발명의 화합물은 자살 세포뿐만 아니라 대식세포의 활성을 조절할 수 있는 능력이 있음을 확인하였다.
실시예 9: 누드 마우스에서의 암 조직의 성장 저해 효과 확인
인체유래 전립선암 (DU-145)의 nude mouse 피하 이식 모델을 통하여 본 발명의 화합물 CG165의 경구투여에 의한 항암효능을 평가하고자 하였다.
구체적으로, 동물은 코아텍 (경기도 평택시)에서 공급한 Athymic-NCr NCr-nu 특정병원체 부재(SPF) 5 주령 누드 마우스를 사용하였다. 암 세포 농도를 3 × 107 cells/ml 로 조절 하여 세포 배양액을 마우스 당 0.3 mL씩 우측의 견갑부와 흉벽 사이의 액와 부위 피하에 주입하였다. 이어서, CG165은 DMAC 10% + Tween80 10% + 20% HPβCD 80%를 단계별로 첨가하여 해당농도로 조제하였으며 마우스 20 g 당 0.2 ml씩 30일 동안 총 23회 반복 경구로 투여하였다. 약물투여 개시 후 30 일째 DU-145 tumor 를 절제하여 그 무게를 측정하였다.
그 결과, 도 11에 나타난 바와 같이, 최종일(day 30) 기준, 용매 대조군(Vehicle) 대비, CG165(30 mg/kg) 또는 CG165(60 mg/kg) 투여 군에서 각각 43.3% (p<0.05), 64.3% (p<0.05)의 통계적으로 유의한 종양 무게 감소가 있음을 확인하였다.
또한, 도 12에 나타난 바와 같이, 최종일(day 30) 결과를 보면 용매 대조군과 비교하여CG165(P.O, 30 mg/kg) 또는 CG165(60 mg/kg) 군에서 각각 45.6%(p<0.05), 63.3%(p<0.05) 통계적으로 유의한 종양 성장 억제가 나타남을 확인하였다.
한편, 도 13에 나타난 바와 같이, 용매 대조군과 비교하여CG165(30 mg/kg) 또는 CG165(60 mg/kg) 군에서 체중의 감소는 관찰되지 않음을 확인하였다.
이에, 본 발명의 화합물 CG165는 동물 모델에서 암 조직의 성장을 효과적으로 억제함을 확인하였다.
이어서, 상기와 같은 방법으로 인체유래 전립선암 (DU-145)의 nude mouse 피하 이식 모델을 통하여 본 발명의 화합물 CG126의 복강투여에 의한 항암효능을 평가하고자 하였다.
그 결과, 도 14에 나타난 바와 같이, 최종일(day 25) 기준, 용매 대조군(Vehicle) 대비, CG126(30 mg/kg) 투여 군에서 각각 54.2% (p<0.06) 통계적으로 유의한 종양 무게 감소가 있음을 확인하였다.
이에, 본 발명의 화합물 CG126은 동물 모델에서 암 조직의 성장을 효과적으로 억제함을 확인하였다.
실시예 10: 마우스에서의 경구 투여 단회 독성 검증
동물모델에서 항암 효과가 검증된 본 발명의 화합물 CG165의 급성독성 정보를 얻기 위하여 수컷 마우스에 시험물질을 100, 200 및 300 mg/kg으로 단회 경구 투여하여 7일간의 사망률, 일반증상, 체중변화, 부검소견을 관찰하였다.
구체적으로, 동물은 코아텍 (경기도 평택시)에서 공급한 Athymic-NCr NCr-nu 특정병원체 부재(SPF) 5 주령 누드 마우스 20수를 사용하였다. 이어서, CG165은 DMAC 10% + Tween80 10% + 20% HPβCD 80%를 단계별로 첨가하여 각 용량 별로 투여 액을 조제하여 경구로 투여하였다.
일반증상 및 사망동물의 관찰은 투여당일은 최종 투여 후 1시간에서 6시간까지는 매시간마다, 투여 익일부터 7 일까지는 매일 1회 일반증상의 변화, 독성증상 및 사망동물의 유무를 관찰하였다.
체중의 변화를 관찰하기 위하여 시험에 사용된 모든 동물에 대하여 투여개시전과 투여 후 0, 1, 2, 4 및 7일에 체중을 측정하였다.
투여후 7 일째에 모든 동물을 CO2 가스를 이용하여 마취한 후 개복 하여 복대동정맥 절단으로 방혈치사 시킨 후 육안적으로 모든 내부 장기를 관찰하였다.
그 결과, 사망동물은 관찰되지 않았으며, 시험물질 투여에 기인한 어떠한 일반증상도 관찰되지 않았다.
또한, 도 15에 나타난 바와 같이, 체중변화에 있어서도 투여 후 시험 최종일 까지 통계적으로 유의한 체중감소는 없음을 확인하였다. 최종일 부검시 시험물질의 투여에 기인한 독성학적인 변화는 관찰되지 않았다.
이에 본 발명의 화합물 CG165는 수컷 마우스에 대한 단회경구 투여는 100, 200 및 300 mg/kg 용량에서 독성학적인 변화를 야기 시키지 않음을 확인하였다.
종합하면, 본 발명의 신규한 신남아마이드 유도체 화합물은 암 세포에서 스탯 3의 활성을 억제함을 확인하였으며, 스탯 3의 표적 분자들의 발현을 억제하고 세포 사멸을 유도함을 확인하였다. 또한, 면역세포인 자연 살해 세포 및 대식세포에서 스탯 3의 활성 억제를 확인하였으며, 이에, 본 발명의 화합물이 면역세포들의 활성을 조절하여 항암 효과를 증대시킬 수 있음을 확인하였다. 또한, 동물 모델에서 암 조직의 성장을 효과적으로 억제함을 확인하였다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 경구투여 단회 독성 검증에서 300 mg/kg 용량까지 독성학적인 변화를 야기시키지 않음을 확인하였다.
이에, 본 발명의 신규한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 STAT3 활성을 억제함으로써 암 세포의 성장억제 및 종양미세환경에서 면역세포의 활성 증대 효과를 나타내므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    R1은 C1-6 알킬; 하이드록시; 할로겐; C1-6 알키닐옥시; 또는 비치환 또는 치환된 C1-6 알콕시고;
    상기 치환된 C1-6 알콕시는 C1-6 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴을 치환기로 포함하고,
    상기 헤테로아릴은 O, N 또는 S를 하나 이상 포함하고,
    R2는 수소 또는 알킬임.
  2. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    R1은 C1-6 알킬; 하이드록시; 할로겐; C1-6 알키닐옥시; 또는 비치환 또는 치환된 C1-6 알콕시고;
    상기 치환된 C1-6 알콕시는 C1-6 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴을 치환기로 포함하고,
    상기 헤테로아릴은 O, N 또는 S를 하나 이상 포함하고,
    R2는 수소 또는 알킬임.
  3. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 스탯 3(signal transducers and activators of transcription 3, STAT3)의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 스탯 3의 활성을 억제하여 면역세포인 자연 살해 세포 또는 골수 유래 대식 세포의 활성을 조절하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 암은 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 난소암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 항암제를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항암제는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents), 항암 항생제 (anti-cancer antibiotics), 식물 알칼로이드(plant alkaloids), 표적 항암제 (targeted anti-cancer) 및 면역항암제 (cancer immunotherapy)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 항암제는 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠 (chlorambucil), 페닐알라닌 (phenylalanine), 무스타드 (mustard), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 이포스파미드 (ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부설판(busulfan), 티오테파 (thiotepa), 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토크산트론 (mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신(mitomycin), C 브레오마이신(C Bleomycin); 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 에토포사이드 (etoposide), 테니포사이드(teniposide), 토포테칸(topotecan), 이리도테칸(iridotecan), 글리벡 (glivec), 타시그나 (tasigna), 허셉틴(Herceptin), 이레사(iressa), 넥사바 (nexsavar), 여보이(yervoy), 옵디보(opdovo), 키트루다(keytruda) , 티센트릭(Atezol), 임핀지(tecentriq) 및 바벤시오(bavencio)으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
  10. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을, 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 예방 또는 치료방법:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    R1은 C1-6 알킬; 하이드록시; 할로겐; C1-6 알키닐옥시; 또는 비치환 또는 치환된 C1-6 알콕시고;
    상기 치환된 C1-6 알콕시는 C1-6 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴을 치환기로 포함하고,
    상기 헤테로아릴은 O, N 또는 S를 하나 이상 포함하고,
    R2는 수소 또는 알킬임.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 스탯 3(signal transducers and activators of transcription 3, STAT3)의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 방법.
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