CN1283627A - 一种从淫羊藿中提取淫羊藿苷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种从淫羊藿中提取淫羊藿苷的方法,该方法包括以下工艺步骤:采用水作起步溶剂,将淫羊藿地上部分加水浸泡、煎煮后滤渣取液;将液体减压浓缩;浓缩液体经大孔树脂吸附,乙醇洗脱,得洗脱液;洗脱液中加入药用活性炭,加热回流脱色并收集滤液;减压回收滤波中的乙醇溶剂,并将余留物质喷雾干燥或减压干燥,即得产品。本发明实施后与现有技术相比具有成本低,无有机溶剂残留以及生产过程中对环境无污染等优点。
Description
本发明涉及一种从植物中提取药物的方法，确切地说是一种从淫羊藿中提取淫羊藿苷的方法。
淫羊藿是一种生理活性物质，具有滋阴补肾，强筋壮骨之功效，并且可以治疗阳痿早泄，是男性保健之佳品，同时也是治疗中老年人骨质疏松症的重要物质。长期以来，国内外专家学者已发明了不少从淫羊藿植物中提取淫羊藿苷的方法，利用这些方法制取淫羊藿苷时都要大量地使用甲醇、氯仿或氯仿与甲醇的混合物等有机溶剂。利用现有的方法提取淫羊藿苷时存在的主要问题是：1、生产成本较高；2、产品中残留有害有机溶剂；3、生产过程中对环境污染比较严重。
本发明的目的是为人们提供一种从淫羊藿中提淫羊藿苷的新方法，以便克服现有技术中存在的问题。
本发明提供的从淫羊藿中提取淫羊藿苷的方法包括以下工艺步骤：
A、原料即淫羊藿地上部分的浸泡及煎煮
(A)按原料与自来水的重量比为1∶12-16向原料中加入自来水，常温浸泡0.5-2小时，然后，将两者的混合物加热至100℃，保温2-3小时，之后，滤渣取液；
(B)按所述原料与自来水的重量份数比为1∶6-10向工艺步骤(A)滤出的渣中加入自来水，并将两者混合物加热至100℃，保温2-2.5小时之后，滤渣取液；
(C)按所述原料与自来水的重量份数比为1∶6-10向工艺步骤(B)滤出的渣中加入自来水，并将两者混合物加热至100℃，保温1.5小时之后，滤渣取液；
B、将分别通过所述各工艺步骤(A)、(B)、(C)制取的液体混合一起后减压浓缩，直至其重量与所述原料重量之比为1∶1-2为止；
C、吸附、洗脱
使浓缩后的液体通过经活化处理后的大孔树脂柱，使液体中的淫羊藿苷被树脂柱吸附，并弃去流出液，继用蒸馏水与浓缩后液体的体积比为0.5-1∶1的比例取用蒸馏水冲洗树脂柱、弃去冲洗流出液，继用浓度为65％的乙醇洗脱树脂柱，使吸附于其上的淫羊藿苷被完全洗脱为止，并收集保留洗脱液；
D、脱色
按其与所述原料的重量份数比为0.4-100的比例将药用活性碳加入所述洗脱液中，继将两者混合液加热回流20分钟，然后将其温度降至50℃，并使之通过澄清板过滤，之后收集滤液；
E、回收溶剂、干燥
回收脱色工序D制得的滤液中的溶剂，余留物质，喷雾干燥或减压干燥后即得成品；
本发明实现后与现有技术相比具有以下优点：1、产品的生产成本较低；2、彻底消除了产品中有害的有机物质残留；3、生产过程对环境无污染。
下面结合实施例对本发明做进一步详细地说明。
实施例一
A、淫羊藿地上部分浸泡及煎煮
(A)取淫羊藿的地上部分10kg放入容器内，再向容器中加入自来水12升，常温浸泡0.5小时，然后，将两者的混合物加热至100℃，保温2小时，之后，滤渣取液；
(B)向工步(A)滤出的渣中加入自来水6升，并将两者的混合物加热至100℃，保温2小时，之后，滤渣取液；
(C)向工步(B)滤出的渣中加入自来水6升，并将两者混合物加热至100℃，保温1.5小时，之后，滤渣取液；
B、液体浓缩
将分别通过上述各工步(A)、(B)、(C)制取的液体混合一起后减压浓缩，直至其浓缩至约20升为止；
C、吸附、洗脱
使浓缩后的液体通过经活化处理后的大孔树脂柱，使液体中的淫羊藿苷被树脂柱吸附，并弃去流出液，再用10升蒸馏水冲洗树脂柱，弃去流出液，继用浓度为65％的乙醇清洗树脂柱，使吸附于其上的淫羊藿苷被完全洗脱止，并收集洗脱液；
D、脱色
将含药用活性碳0.04kg加入所述洗脱液中，继将两者混合物加热回流20分钟，然后该混合物的温度降至50℃，并使之通过澄渣板过滤，之后集滤液；
E、回收溶剂、干燥
回收工序D制得滤液中的溶剂，余留物质通过减压真空干燥或喷雾干燥方式干燥后，即可得到淫羊藿苷成品。
实施例二
A、淫羊藿地上部分的浸泡及煎煮
(A)取淫羊藿的地上部分10kg放入容器内，再向容器中加入自来水14升，常温浸泡1.5小时，然后，将两者的混合物加热至100℃，保温2.5小时，之后，滤渣取液；
(B)向工步(A)滤出的渣中加入自来水8升，并将两者的混合物加热至100℃，保温2小时，之后，滤渣取液；
(C)向工步(B)滤出的渣中加入自来水8升，并将两者混合物加热至100℃，保温1.5小时，之后，滤渣取液；
B、液体浓缩
将分别通过上述各工步(A)、(B)、(C)制取的液体混合一起后减压浓缩，直至其浓缩至约15升为止；
C、吸附、洗脱
使浓缩后的液体通过经活化处理后的大孔树脂柱，使液体中的淫羊藿苷被树脂柱吸附，并弃去流出液，再用15升蒸馏水冲洗树脂柱，弃去流出液，继用浓度为65％的乙醇清洗树脂柱，使吸附于其上的淫羊藿苷被完全洗脱止，并收集洗脱液；
D、脱色
将药用活性碳0.06kg加入所述洗脱液中，继将两者混合物加热回流20分钟，然后该混合物的温度降至50℃，并使之通过澄渣板过滤，之后集滤液；
E、回收溶剂、干燥
回收工序D制得滤液中的溶剂，余留物质通过减压真空干燥或喷雾干燥方式干燥后，即可得到淫羊藿苷成品。
实施例三
A、淫羊藿地上部分的浸泡及煎煮
(A)取淫羊藿的地上部分10kg放入容器内，再向容器中加入自来水16升，常温浸泡2.0小时，然后，将两者的混合物加热至100℃，保温3小时，之后，滤渣取液；
(B)向工步(A)滤出的渣中加入自来水10升，并将两者的混合物加热至100℃，保温2.5小时，之后，滤渣取液；
(C)向工步(B)滤出的渣中加入自来水10升，并将两者混合物加热至100℃，保温1.5小时，之后，滤渣取液；
B、液体浓缩
将分别通过上述各工步(A)、(B)、(C)制取的液体混合一起后减压浓缩，直至其浓缩至约10升为止；
C、吸附、洗脱
使浓缩后的液体通过经活化处理后的大孔树脂柱，使液体中的淫羊藿苷被树脂柱吸附，并弃去流出液，再用20升蒸馏水冲洗树脂柱，弃去流出液，继用浓度为65％的乙醇清洗树脂柱，使吸附于其上的淫羊藿苷被完全洗脱止，并收集洗脱液；
D、脱色
将药用活性碳0.1kg加入所述洗脱液中，继将两者混合物加热回流20分钟，然后该混合物的温度降至50℃，并使之通过澄渣板过滤，之后集滤液；
E、回收溶剂、干燥
回收工序D制得滤液中的溶剂，余留物质通过减压真空干燥或喷雾干燥方式干燥后，即可得到淫羊藿苷成品。
本发明所述的淫羊藿地上部分是指淫羊藿的茎或叶或茎叶混合物。其中，茎的淫羊藿苷含量较低，叶的淫羊藿苷含量较高。
Claims (1)
1、一种从淫羊藿中提取淫羊藿苷的方法，由以下工艺步骤组成：
A、原料即淫羊藿地上部分的浸泡及煎煮；
(A)按原料与自来水的重量比为1∶12-16向原料中加入自来水，常温浸泡0.5-2小时，然后，将两者的混合物加热至100℃，保温2-3小时，之后，滤渣取液；
(B)按所述原料与自来水的重量份数比为1∶6-10向工艺步骤(A)滤出的渣中加入自来水，并将两者混合物加热至100℃，保温2-2.5小时之后，滤渣取液；
(C)按所述原料与自来水的重量份数比为1∶6-10向工艺步骤(B)滤出的渣中加入自来水，并将两者混合物加热至100℃，保温1.5小时之后，滤渣取液；
B、将分别通过所述各工艺步骤(A)、(B)、(C)制取的液体混合一超后减压浓缩，直至其重量与所述原料重量之比为1∶1-2为止；
C、吸附、洗脱
使浓缩后的液体通过经活化处理后的大孔树脂柱，使液体中的淫羊藿苷被树脂柱吸附，并弃去流出液，继用蒸馏水与浓缩后液体的体积比为0.5-1∶1的比例取用蒸馏水冲洗树脂柱、弃去冲洗流出液，继用浓度为65％的乙醇洗脱树脂柱，使吸附于其上的淫羊藿苷被完全洗脱为止，并收集保留洗脱液；
D、脱色
按其与所述原料的重量份数比为0.4-1∶100的比例将药用活性碳加入所述洗脱液中，继将两者混合液加热回流20分钟，然后将其温度降至50℃，并使之通过澄清板过滤，之后收集滤液；
E、回收溶剂、干燥
回收脱色工序D制得的滤液中的溶剂，余留物质，喷雾干燥或减压干燥后即得成品；
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|---|---|
| CN (1) | CN1283627A (zh) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1312167C (zh) * | 2003-06-05 | 2007-04-25 | 北京科锐多科技有限公司 | 淫羊藿提取物及其生产工艺 |
| CN101812100A (zh) * | 2010-04-08 | 2010-08-25 | 苏州宝泽堂医药科技有限公司 | 一种制备淫羊藿苷的方法 |
| CN101845067A (zh) * | 2010-05-21 | 2010-09-29 | 甘肃亚兰特种药材饮片生产有限公司 | 高含量淫羊藿苷的制备方法 |
| CN101200743B (zh) * | 2007-12-17 | 2010-12-15 | 北京珅奥基医药科技有限公司 | 水合淫羊藿素的制备方法 |
| CN101669980B (zh) * | 2008-09-09 | 2011-08-17 | 劲牌有限公司 | 从淫羊藿中提取分离淫羊藿苷及总黄酮的方法 |
| CN102718819A (zh) * | 2012-07-10 | 2012-10-10 | 刘志强 | 一种制备淫羊藿苷的工艺 |
| CN101747391B (zh) * | 2008-12-17 | 2013-01-02 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种淫羊藿苷化学对照品的分离制备方法 |
| CN103288900A (zh) * | 2013-05-13 | 2013-09-11 | 张洋 | 一种淫羊藿苷的制备工艺流程 |
| CN103396463A (zh) * | 2013-08-22 | 2013-11-20 | 内蒙古鑫吉利生物科技有限公司 | 一种从淫羊藿中提取淫羊藿苷的方法 |
| CN103910772A (zh) * | 2014-04-18 | 2014-07-09 | 成都合盛生物技术有限公司 | 一种从淫羊藿中同时提取淫羊藿苷及宝藿苷i、ii的方法 |
| CN104059116A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-09-24 | 西安岳达植物科技有限公司 | 一种从淫羊藿中分离淫羊藿甙的方法 |
| CN107973829A (zh) * | 2017-12-18 | 2018-05-01 | 四川合盛生物科技有限公司 | 一种从淫羊藿中提取淫羊藿苷的方法 |
-
2000
- 2000-07-12 CN CN 00110647 patent/CN1283627A/zh active Pending
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1312167C (zh) * | 2003-06-05 | 2007-04-25 | 北京科锐多科技有限公司 | 淫羊藿提取物及其生产工艺 |
| CN101200743B (zh) * | 2007-12-17 | 2010-12-15 | 北京珅奥基医药科技有限公司 | 水合淫羊藿素的制备方法 |
| CN101669980B (zh) * | 2008-09-09 | 2011-08-17 | 劲牌有限公司 | 从淫羊藿中提取分离淫羊藿苷及总黄酮的方法 |
| CN101747391B (zh) * | 2008-12-17 | 2013-01-02 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种淫羊藿苷化学对照品的分离制备方法 |
| CN101812100A (zh) * | 2010-04-08 | 2010-08-25 | 苏州宝泽堂医药科技有限公司 | 一种制备淫羊藿苷的方法 |
| CN101845067A (zh) * | 2010-05-21 | 2010-09-29 | 甘肃亚兰特种药材饮片生产有限公司 | 高含量淫羊藿苷的制备方法 |
| CN102718819A (zh) * | 2012-07-10 | 2012-10-10 | 刘志强 | 一种制备淫羊藿苷的工艺 |
| CN102718819B (zh) * | 2012-07-10 | 2013-07-03 | 刘志强 | 一种制备淫羊藿苷的工艺 |
| CN103288900A (zh) * | 2013-05-13 | 2013-09-11 | 张洋 | 一种淫羊藿苷的制备工艺流程 |
| CN103396463A (zh) * | 2013-08-22 | 2013-11-20 | 内蒙古鑫吉利生物科技有限公司 | 一种从淫羊藿中提取淫羊藿苷的方法 |
| CN103396463B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-05-18 | 内蒙古鑫吉利生物科技有限公司 | 一种从淫羊藿中提取淫羊藿苷的方法 |
| CN103910772A (zh) * | 2014-04-18 | 2014-07-09 | 成都合盛生物技术有限公司 | 一种从淫羊藿中同时提取淫羊藿苷及宝藿苷i、ii的方法 |
| CN103910772B (zh) * | 2014-04-18 | 2015-11-18 | 成都合盛生物技术有限公司 | 一种从淫羊藿中同时提取淫羊藿苷及宝藿苷i、ii的方法 |
| CN104059116A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-09-24 | 西安岳达植物科技有限公司 | 一种从淫羊藿中分离淫羊藿甙的方法 |
| CN107973829A (zh) * | 2017-12-18 | 2018-05-01 | 四川合盛生物科技有限公司 | 一种从淫羊藿中提取淫羊藿苷的方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |