CN1312167C - 淫羊藿提取物及其生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及淫羊藿提取物及其生产工艺，属于中药制药技术领域，该提取物是由淫羊藿中药材经过水煮，醇沉，大孔树脂吸附，收集洗脱液，浓缩洗脱液得到，该提取物可制成抗骨质疏松的药物。
Description
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域。特别是涉及淫羊藿提取物及其制备工艺。
背景技术：
骨质疏松症是中、老年人的常见病、多发病，目前尚未有十分理想的治疗药物。淫羊藿为国内传统补肾阳中药，在民间沿用已有千年历史，其主要化学成分为黄酮类化合物、多糖、木脂素、生物碱及油脂等。目前研究表明其中有效物质为黄酮类成分，目前对淫羊藿防治骨质疏松症的研究多在复方和单味药水平上进行，近年来，美、日、德等国学者特别注重从植物中提取天然抗病药物，他们先后从豆科植物中提取到了具有抗骨质疏松作用的黄酮类化合物或衍生物。这些化合物具有雌激素样作用，因而也被称作植物雌激素。它们防治骨质疏松症的机制已基本搞清，主要包括：(1)促进成骨细胞的增殖，增加骨形成量；(2)抑制破骨细胞的募集活性，降低骨吸收水平；(3)作用于骨基质细胞，促进胶原合成和基质的矿化。
由于淫羊藿富含黄酮类化合物，是一种具有药理作用的有效群体，通过这一有效群体的作用，对治疗骨质疏松症具有非常明显的效果，但由于淫羊藿药材中总黄酮的含量较低，淫羊藿的提取方式多为水煮醇沉法，本发明结合现代制药工业的技术手段，采用了大孔树脂洗脱的方法，提高了淫羊藿总提取物的收率，为淫羊藿更有效的治疗骨质疏松症提供了必要的保证。
本试验通过对不同工艺方法进行比较，得出采用水煮醇沉及大孔树脂洗脱相结合的工艺能够提高淫羊藿总黄酮纯度的结论。这种工艺既能够适应于工业化生产，又能起到了充分发挥药物疗效的作用。
发明内容：
本发明提供一种淫羊藿提取物，通过以下过程制得，其特征在于，淫羊藿中药材经过水煮，醇沉，大孔树脂吸附，收集洗脱液，浓缩洗脱液得到。
本发明的提取物，水煮过程中加水量为药材量的10-30倍，共煎煮2-4次，每次煎煮1-3小时。
本发明的提取物，醇沉过程中，加入的是乙醇，加入量使溶液的含醇量达70％，加入乙醇后，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩。
本发明的提取物，在大孔树脂吸附过程中，使用的是D101型大孔树脂(内径10cm，长100cm)，先以蒸馏水(3倍量柱床体积)洗脱，流速为40ml/分，弃去水洗脱液，再以85％乙醇(4倍量柱床体积)洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并浓缩至稠膏(相对密度为1.30-1.35，50℃测)，减压干燥(控制真空度：0.08Mpa；温度：75-8050℃)，粉碎成细粉，过筛，制得。
本发明还涉及本发明的提取物的鉴别方法，本发明的提取物有如下特征
a.为黄褐色粉末；气微，味苦；
b.在冰醋酸、60-85％乙醇中易溶，在丙酮及醋酸乙酯中几乎不溶；
c.取提取物0.1g，加60％乙醇10ml，超声处理使溶解，取溶液作为供试品溶液。另取淫羊藿对照药材1.0g，加乙醇15ml，回流提取30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，通过D101型大孔树脂(内径1.5cm，长10cm，装D101型大孔树脂5ml，流速为1ml/分)，以水15ml洗脱，弃去水洗液，再用85％乙醇20ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加85％乙醇5ml溶解，作为对照药材溶液。再取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部，附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10，4℃左右放置的下层溶液)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
d.提取物含总黄酮的量以淫羊藿苷(C33H40O15)计，不少于50％。
本发明还涉及本发明的提取物中总黄酮的测定方法，该测定方法经过以下步骤，取提取物约30mg，精密称定，置25ml量瓶内，加60％乙醇20ml，超声处理使溶解，加60％乙醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜滤过，得溶液。精密吸取溶液0.5ml，置50ml的容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含10μg的溶液，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，以试剂为空白，照分光光度法(中国药典2000年版一部，附录VA)在270nm波长处测定吸收度，计算，即得。
本发明还涉及本发明的提取物的药物组合物，由0.1-99.9％的提取物和0.1-99.9％药物可接受的载体组成。
本发明的组合物，在制备成药剂时可加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体可以是：淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等，优选的是胶囊剂。
本发明的的药物组合物是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液。本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片。
本发明还涉及用本发明的提取物或组合物制备一种治疗骨质疏松病的药物。
本发明的组合物是胶囊剂，每1000粒胶囊含有权利要求的提取物100-250g，其余为药物可接受的载体。
本发明的提取物可用以下方法制备：
取淫羊藿药材100kg，煎煮三次，每次加水为药材量的20倍，每次煎煮2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.13(50℃测)的稠膏，放冷，加入乙醇，使含醇量达70％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.18-1.20(50℃测)的稠膏，放冷，加蒸馏水(与药材量相同)使溶解，室温静置约4小时，吸取上清液，通过D101型大孔树脂(内径10cm，长100cm)，以蒸馏水(3倍量柱床体积)洗脱，流速为40ml/分，弃去水洗脱液，再以85％乙醇(4倍量柱床体积)洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并浓缩至稠膏(相对密度为1.30-1.35，50℃测)，减压干燥(控制真空度：0.08Mpa；温度：75-80℃)，粉碎成细粉，过筛，制得。
本发明的组合物制剂可按以下方法制备
| 淫羊藿提取物 | 200-400g |
| 淀粉 | 适量 |
| 制成 | 1000粒 |
制法：取淫羊藿总提取物170g，加入淀粉适量，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
在进行工艺研究过程中进行了不同工艺路线的比较，具体工艺方法比较如下：
| 水提 | 乙醇(70％)提 | 水提，树脂洗脱 | 乙醇(70％)提，树脂洗脱 | 水煮醇沉 | 水煮醇沉树脂洗脱 | |
| 药材量(g) | 200(总黄酮含量5.145％，淫羊藿苷含量0.5321％) | 200(总黄酮含量5.145％，淫羊藿苷含量0.5321％) | 200(总黄酮含量5.145％，淫羊藿苷含量0.5321％) | 200(总黄酮含量5.145％，淫羊藿苷含量0.5321％) | 500(总黄酮含量5.375％，淫羊藿苷含量0.5416％) | 500(总黄酮含量5.375％，淫羊藿苷含量0.5416％) |
| 制备方法 | 提取3次，每次2小时，制成干浸膏 | 提取3次，每次2小时，制成干浸膏 | 提取3次，每次2小时，制成浸膏，再通过大孔树脂，用乙醇(90％)洗脱，制成干浸膏 | 提取3次，每次2小时，制成浸膏，再通过大孔树脂，用乙醇(90％)洗脱，制成干浸膏 | 用水提取3次，每次2小时，合并滤液，用70％乙醇静止24小时，再制成干浸膏 | 用水提取3次，每次2小时，合并滤液，用70％乙醇静止24小时，回收乙醇，做上树脂柱前处理，通过大孔树脂，用乙醇(85％)洗脱，制成干浸膏 |
| 干浸膏得量(g) | 40.2 | 28.8 | 6.76 | 6.356 | 64.833 | 15.667 |
| 干浸膏得率(％) | 20.1 | 14.4 | 3.38 | 3.18 | 12.97 | 3.13 |
| 总黄酮含量(mg/g) | 179.2 | 296.3 | 532.5 | 553.5 | 229.01 | 549.72 |
| 总黄酮转移率(％) | 70.0 | 82.9 | 34.98 | 33.06 | 55.25 | 32.05 |
| 干浸膏中 | 17.9 | 29.6 | 53.3 | 55.4 | 22.90 | 54.97 |
| 总黄酮纯度(％) | ||||||
| 总黄酮收率(％) | 3.6 | 4.3 | 1.80 | 1.76 | 2.97 | 1.72 |
| 淫羊藿苷含量(mg/g) | 20.9 | 29.8 | 90.39 | 94.19 | 29.05 | 90.80 |
| 淫羊藿苷转移率(％) | 78.8 | 80.8 | 57.42 | 56.26 | 69.55 | 52.53 |
| 干浸膏中淫羊藿苷纯度(％) | 2.09 | 2.98 | 9.04 | 9.42 | 2.91 | 9.08 |
| 淫羊藿苷收率(％) | 0.42 | 0.43 | 031 | 0.30 | 0.38 | 0.28 |
| 特点 | 工艺简便，总黄酮转移率高，但总黄酮纯度较低，不利于临床使用。 | 工艺简单，总黄酮转移率高，但总黄酮纯度较低，不利于临床使用，并且乙醇用量过大，不便于工业生产。 | 总黄酮纯度较高，符合临床用药要求，但由于水提液中含有较多的杂质，如果将水提液直接通过大孔树脂柱，使树脂污染严重，树脂再生极为困难，不利于工业化生产。 | 总黄酮纯度较高，符合临床用药要求，但乙醇用量过大，不利于工业化生产。 | 符合工业化生产的要求，但总黄酮纯度较低，不利于临床使用。 | 总黄酮纯度较高，符合临床用药要求，通过醇沉能够减少杂质对树脂的污染，有利于树脂的再生，适合工业化大生产的要求。 |
此外，对水煮醇沉及大孔树脂洗脱相结合的工艺中洗脱剂的种类进行了考察，结果如下：
| 解吸剂 | 水 | 10％乙醇 | 20％乙醇 | 30％乙醇 | 85％乙醇 | 95％乙醇 |
| 总黄酮含量(mg/ml) | 1.946 | 0.363 | 0.379 | 0.399 | 2.2433 | 0.143 |
通过薄层色谱法观察，水洗液虽然在270nm处有较强的吸收，但在薄层色谱中几乎无淫羊藿苷的斑点(药效试验证明，水洗脱物无药理活性)，而其它洗脱液中均有淫羊藿苷斑点。并通过对不同乙醇浓度下总黄酮含量的比较，说明淫羊藿总黄酮含量随乙醇浓度的不断提高而增加，在80-90％乙醇浓度的范围内为最高，在90-100％乙醇浓度下逐步下降。
为了保证淫羊藿总黄酮具有较高含量，又降低生产成本，有利于乙醇回收，在洗脱时，先选择水为解吸剂洗脱，以除去杂质；再以85％乙醇作为解吸剂洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，制成干浸膏。
本发明还涉及淫羊藿提取物的检测和鉴别方法，
性状：为黄褐色粉末；气微，味苦。
在冰醋酸、60-85％乙醇中易溶，在丙酮及醋酸乙酯中几乎不溶。
鉴别：取0.1g，加60％乙醇10ml，超声处理使溶解，取溶液作为供试品溶液。另取淫羊藿对照药材1.0g，加乙醇15ml，回流提取30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，通过D101型大孔树脂(内径1.5cm，长10cm，装D101型大孔树脂5ml，流速为1ml/分)，以水15ml洗脱，弃去水洗液，再用85％乙醇20ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加85％乙醇5ml溶解，作为对照药材溶液。再取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部，附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10，4℃左右放置的下层溶液)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
检查：水分、灰分应符合中国药典标准各项规定；
树脂残留物照有机溶剂残留量测定法(中国药典2000年版二部，附录VIII P)测定。
色谱条件与系统适用性试验以直径为0.25-0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为80-170℃。
标准溶液的制备精密称取有机溶剂苯、甲苯、二甲苯和苯乙烯适量，分别加入无有机物的水溶解并配制成为30、16、20、30μg/ml标准溶液。精密量取上述标准溶液各5ml，加无有机物的水稀释到50ml，混匀，即得。
供试品溶液的制备精密称取本品1.0g，置10ml量瓶内，加无有机物的水，超声处理使溶解并加无有机物的水至刻度，混匀，即得。
测定法精密量取标准溶液和供试品溶液各10ml，分别置于容积为25ml的项空取样瓶中，带螺扣具孔盖。瓶口带隔膜垫，与顶部空气接触的隔膜垫上应有聚四氟乙烯膜使与橡胶垫隔开，各瓶在60℃的水浴中加热30分钟，用在同一水浴中的空试管中加热的注射器抽取顶空气适量(通常为1ml)，进样，测得相应的峰面积，计算，即得。
苯残留不得超过2ppm、甲苯残留不得超过20ppm、二甲苯残留不得超过20ppm、苯乙烯残留不得超过20ppm。
含量测定：
总黄酮 精密吸取淫羊藿苷含量测定项下供试品溶液0.5ml，置50ml的容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含10μg的溶液，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，以试剂为空白，照分光光度法(中国药典2000年版一部，附录VA)在270nm波长处测定吸收度，计算，即得。
含总黄酮以淫羊藿苷(C33H40O15)计，不得少于50％。
淫羊藿苷 照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部，附录VID)测定。
色谱条件及系统适用性试验用十八烷基键合硅胶为填充剂；乙晴-水(30∶70)为流动相；检测波长为270nm，理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备精密称取淫羊藿苷对照品适量，用甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品约30mg，精密称定，置25ml量瓶内，加60％乙醇20ml，超声处理使溶解，加60％乙醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品含淫羊藿苷(C33H40O15)，不得少于7.8％。
对于以本发明提取物为有效成分制备的胶囊剂，本发明也提供了鉴别和测定方法
性状：为胶囊剂，内容物为黄褐色粉末、气微，味苦。
鉴别：取本品0.1g，加60％乙醇10ml，超声处理使溶解，取溶液作为供试品溶液。另取淫羊藿对照药材1.0g，加乙醇15ml，回流提取30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，通过D101型大孔树脂(内径1.5cm，长10cm，装D101型大孔树脂5ml，流速为1ml/分)，以水15ml洗脱，弃去水洗液，再用85％乙醇20ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加85％乙醇5ml溶解，作为对照药材溶液。再取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部，附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10，4℃左右放置的下层溶液)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
检查：本品应符合中国药典标准胶囊剂各项规定；
含量测定：
总黄酮精密吸取淫羊藿苷含量测定项下供试品溶液0.5ml，置50ml的容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含10μg的溶液，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，以试剂为空白，照分光光度法(中国药典2000年版一部，附录VA)在270nm波长处测定吸收度，计算，即得。
本品含总黄酮应为标示量的85-115％。
淫羊藿苷照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部，附录VID)测定。
色谱条件及系统适用性试验用十八烷基键合硅胶为填充剂；乙晴-水(30∶70)为流动相；检测波长为270nm，理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备精密称取淫羊藿苷对照品适量，用甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品约30mg，精密称定，置25ml量瓶内，加60％乙醇20ml，超声处理使溶解，加60％乙醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每粒含淫羊藿苷(C33H40O15)，不得少于23.5mg。
功能与主治：本品具有补肾阳，强筋骨之功效。主治骨质疏松症。
用法与用量：口服，一次3粒，一日3次。
规格：0.35g/粒
贮藏：密闭，置阴凉干燥处保存。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1提取物的制备
取淫羊藿药材100kg，煎煮三次，每次加水为药材量的20倍，每次煎煮2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.13(50℃测)的稠膏，放冷，加入乙醇，使含醇量达70％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.18-1.20(50℃测)的稠膏，放冷，加蒸馏水(与药材量相同)使溶解，室温静置约4小时，吸取上清液，通过D101型大孔树脂(内径10cm，长100cm)，以蒸馏水(3倍量柱床体积)洗脱，流速为40ml/分，弃去水洗脱液，再以85％乙醇(4倍量柱床体积)洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并浓缩至稠膏(相对密度为1.30-1.35，50℃测)，减压干燥(控制真空度：0.08Mpa；温度：75-8050℃)，粉碎成细粉，过筛，制得。
实施例2胶囊剂的制备
| 淫羊藿提取物 | 309g |
| 淀粉 | 41g |
| 制成 | 1000粒 |
制法：取淫羊藿总提取物309g，加入淀粉，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
Claims (4)
1.一种淫羊藿提取物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，淫羊藿中药材经过水煮，醇沉，D101型大孔树脂吸附，收集洗脱液，浓缩洗脱液。
2.权利要求1的制备方法，其特征在于，水煮过程中加水量为药材量的10-30倍，共煎煮2-4次，每次煎煮1-3小时。
3.权利要求1的制备方法，其特征在于，醇沉过程中，加入的是乙醇，加入量使溶液的含醇量达70％，加入乙醇后，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩。
4.权利要求1的制备方法，其特征在于，大孔树脂吸附过程中，使用的是内径10cm，长100cm的D101型大孔树脂，先以3倍量柱床体积的蒸馏水洗脱，流速为40ml/分，弃去水洗脱液，再以4倍量柱床体积85％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇并浓缩至50℃测时相对密度为1.30-1.35的稠膏，减压干燥，控制真空度为0.08Mpa；温度为75-80℃，然后粉碎成细粉，过筛，制得。
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