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CN105384786B - 一种化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN105384786B
CN105384786B CN201510781028.8A CN201510781028A CN105384786B CN 105384786 B CN105384786 B CN 105384786B CN 201510781028 A CN201510781028 A CN 201510781028A CN 105384786 B CN105384786 B CN 105384786B
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Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种化合物及其制备方法和应用，本发明所述的具有式(I)所示结构的化合物，该化合物能够治疗骨质疏松症，且通过细胞实验发现，本发明所述的化合物对成骨细胞的增值有促进作用，且在样品浓度为10μM时，增值率可高达11.24％。

Description

一种化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种化合物及其制备方法和应用。
背景技术
骨质疏松症是以骨质减少，骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。随着社会老龄化的加快，骨质疏松症的患病人数正在以每年5.2％的速度增加。
淫羊藿为小檗科植物淫羊藿属的植物，具有补肝肾、健筋骨、助阳益精等功效，目前，关于淫羊藿的基础研究报道比较少。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种化合物及其制备方法和应用。
本发明提供了一种化合物，具有式(I)结构，
本发明提供了一种式(I)所示化合物的制备方法，包括：
1)对淫羊藿属的植物进行提取，得到清膏；
2)将得到的清膏进行分离，得到式(I)所示化合物。
优选的，所述步骤1)所述的提取为采用水提醇沉法提取或醇提。
优选的，所述步骤2)具体为：
将得到的清膏依次通过大孔吸附树脂柱色谱、硅胶柱色谱、凝胶柱色谱和制备液相色谱分离得到式(I)所示化合物。
优选的，所述大孔吸附树脂柱色谱中的大孔吸附树脂为D101型大孔吸附树脂、HPD-100型大孔吸附树脂、HPD-100A型大孔吸附树脂和HPD-300型大孔吸附树脂中的一种或几种。
优选的，所述通过大孔吸附树脂柱色谱中色谱分离所用洗脱液为水和乙醇水溶液。
优选的，所述通过硅胶柱色谱中色谱分离的洗脱液为二氯甲烷和甲醇的混合液。
优选的，所述通过凝胶柱色谱中色谱分离的洗脱液为甲醇。
优选的，所述通过制备液相色谱分离中色谱分离的洗脱液为乙腈和水的混合溶液。
本发明还提供了一种式(I)所示的化合物在制备治疗骨质疏松症的药物中的应用，
与现有技术相比，本发明提供了一种式(I)所示结构的化合物，该化合物能够治疗骨质疏松症，且通过细胞实验发现，本发明所述的化合物对成骨细胞的增值有促进作用，且在样品浓度为10μM时，增值率可高达11.24％。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的HRESI(+)MS谱图；
图2为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的1H NMR谱图；
图3为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的13C NMR谱图；
图4为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的DEPT135谱图；
图5为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的HMQC谱图；
图6为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的HMBC谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种化合物，具有式(I)结构，
本发明还提供了一种式(I)所示化合物的制备方法，包括：
1)对淫羊藿属的植物进行提取，得到清膏；
2)将得到的清膏进行分离，得到式(I)所示化合物。
按照本发明，本发明对淫羊藿属的植物进行提取，得到清膏；所述淫羊藿属的植物优选为淫羊藿，在本发明的提取中，优选采用淫羊藿的叶；本发明对提取的方法没有特殊限制，本领域公知的用于溶剂提取中草药成分的方法均可，本发明优选采用水体醇沉法或醇提；
具体的，本发明将淫羊藿属的植物粉碎过筛后与水混合，提取，将提取液浓缩得到清膏，向得到的清膏中加入乙醇，静置，浓缩，得到醇沉清膏；其中，淫羊藿属的植物与水的质量比为1:20，所述提取的次数为2～4次，优选为3次；所述提取的时间优选为1～3小时，更优选为1.5～2小时；所述加入乙醇优选为使醇沉清膏中醇的含量为60wt％～90wt％，更优选为70wt％。
按照本发明，本发明将得到的清膏进行分离，得到式(I)所示化合物；所述分离步骤优选为：将得到的清膏依次通过大孔吸附树脂柱色谱、硅胶柱色谱、凝胶柱色谱和制备液相色谱分离得到式(I)所示化合物；即：
2-1)将得到的清膏通过大孔吸附树脂柱色谱分离，得到大孔树脂分离后的粗品；
2-2)将大孔树脂分离后的粗品通过硅胶柱色谱分离，得到硅胶分离后的粗品；
2-3)将硅胶分离后的粗品通过凝胶柱色谱分离，得到凝胶分离后的粗品；
2-4)将凝胶分离后的粗品通过制备液相色谱分离，得到式(I)所示化合物。
具体的，本发明中，将得到的清膏通过大孔吸附树脂柱色谱分离，得到大孔树脂分离后的粗品；其中，所述大孔吸附树脂优选为D101型大孔吸附树脂、HPD-100型大孔吸附树脂、HPD-100A型大孔吸附树脂和HPD-300型大孔吸附树脂中的一种或几种，更优选为D101型大孔吸附树脂、HPD-100型大孔吸附树脂、HPD-100A型大孔吸附树脂或HPD-300型大孔吸附树脂；所述洗脱液优选为水和乙醇水溶液；且为了充分的分离杂质与所需化合物，本发明优选依次采用水和乙醇与水的体积比为(65～90)：(35～10)的溶液洗脱，更优选为依次采用水和乙醇与水的体积比为(70～85)：(30～15)的溶液洗脱；其中，水的用量优选为3～6倍柱体积的用量，更优选为4～5倍柱体积的用量；所述乙醇水溶液的用量优选为3～6倍柱体积的用量，更优选为4～5倍柱体积的用量；
且为了使大孔树脂分离后的粗品纯度更高，本发明优选将依次用水和乙醇水溶液分离后得到的粗品再次用大孔吸附树脂柱色谱分离，其中，所述大孔吸附树脂优选为D101型大孔吸附树脂、HPD-100型大孔吸附树脂、HPD-100A型大孔吸附树脂和HPD-300型大孔吸附树脂中的一种或几种，更优选为D101型大孔吸附树脂、HPD-100型大孔吸附树脂、HPD-100A型大孔吸附树脂或HPD-300型大孔吸附树脂；所述分离过程采用梯度洗脱，所述梯度洗脱的洗脱液优选为乙醇与水的体积比为(x)：(100-x)的溶液，其中，0≤x≤95，更优选为依次采用水，(5～10)％的乙醇水溶液，(15～20)％的乙醇水溶液、(25～30)％的乙醇水溶液、(35～40)％的乙醇水溶液、(45～50)％的乙醇水溶液、(55～60)％的乙醇水溶液、(65～70)％的乙醇水溶液、(75～80)％的乙醇水溶液和(90～95)％的乙醇水溶液溶液洗脱，得到大孔树脂分离后的粗品；其中，每种洗脱液的用量均为1.5～4倍柱体积，更优选为2～3倍柱体积。另外需要指出的是，5％的乙醇水溶液是指，乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为5:95，其它百分含量的乙醇水溶液表示的含义与该解释相同。
本发明中，将硅胶分离后的粗品通过硅胶柱色谱分离，得到硅胶分离后的粗品；其中，所述硅胶优选为100～200目的硅胶；所述洗脱剂优选二氯甲烷甲醇溶液，其中，二氯甲烷与甲醇的体积比优选为(0～30)：1；且为了能够更好分离杂质和所需化合物，本发明优选依次采用二氯甲烷与甲醇的体积比为(30～20):1、(15～10):1、(10～5):1、(3～2):1以及0:1洗脱。
本发明中，将大孔树脂分离后的粗品通过凝胶柱色谱分离，得到凝胶分离后的粗品；所述凝胶柱色谱分离用凝胶优选为Sephadex LH-20；所述洗脱液优选为甲醇。
本发明中，将凝胶分离后的粗品通过制备液相色谱分离，得到式(I)所示化合物；其中，分离的流动相优选为乙腈水溶液；所述乙腈水溶液中乙腈与水的体积比优选为(10～30)：(70～90)，更优选为(15～20)：(80～85)，最优选为18:82；所述流速优选为10～30mL/min，更优选为15～25mL/min，最优选为17～20mL/min；检测的波长优选为210和280nm，得到化合物。
本发明对得到的化合物进行了结构鉴定，其检测结果见图1～图6，其中，图1为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的HRESI(+)MS谱图；图2为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的1H NMR谱图；图3为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的13C NMR谱图；图4为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的DEPT135谱图；图5为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的HMQC谱图；图6为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的HMBC谱图；从图可以看出，由图1可知，得到的化合物的高分辨质谱HR-ESI-MS m/z为681.2384[M+H]+，(计算值681.2389，C32H41O16 +)，提示化合物分子量为680；且通过图2～图6的核磁数据分析，结合1H NMR和13C NMR谱可判断该化合物为黄酮类化合物，具体的：
1H NMR(400MHz，CD3OD)中，δ8.01(2H，d，J＝7.6Hz)和7.07(2H，d，J＝7.6Hz)处的信号表明存在苯环上有2个对称的位点，故C环为4'取代；δ6.67(1H，s)处出现1个单峰，故可知在A、B环上有一个未取代的氢；δ3.89(3H，s)、1.27(6H，s)有3个甲基信号；δ5.47(1H，s)和5.00(1H，d，J＝6.4Hz)为两个糖的端基氢信号。
13C NMR(100MHz，CD3OD)中给出30个碳信号，共32个碳。δ60.96可能为葡萄糖的六位碳信号，δ16.15可能为鼠李糖的六位碳信号，除去两个六碳糖还余20个碳。其中δ178.69有1个共轭的羰基，δ154.21～162.05有5个与氧相连的不饱和碳信号，δ54.60有1个-OMe的碳信号，DEPT135谱中给出δ60.96和24.83两个CH2的信号，δ72.93为季碳信号。结合文献(FangJiang,Xin-Luan Wang,Nai-Li Wang,et al.2009)，发现本化合物比icarisid B在8位取代基上少了一个CH2。
HMQC谱中，直接相关的信号有：δH0.82-δC 16.15，δH 1.27-δC 22.64，δH 1.27-δC25.37，δH 3.89-δC 54.60，δH 5.00-δC 100.99，δH 5.47-δC 101.74，δH 6.67-δC 98.04(C-6)，δH 7.07-δC 113.68(C-3'，5')，δH 8.01-δC 130.93(C-2'，6')，δH 2.92，3.08-δC 24.83和δH 3.76，3.94-δC 60.96。结合1H NMR可知，δH 0.82-δC 16.15，δH 1.27-δC 22.64和δH1.27-δC 25.37为3个甲基的直接相关信号；δH 2.92，3.08-δC 24.83和δH 3.76，3.94-δC60.96为2个CH2的直接相关信号；其余均为CH的直接相关信号。
HMBC谱中，δH 8.01，7.07和δC 122.65相关，故δC 122.65为C-1'的碳信号。δH 8.01和δC 157.86相关，故δC 157.86为C-2的碳信号。δH 5.47和δC 134.64相关，δH 5.00和δC161.05相关，可知δH 5.47的糖与3位碳相连，δH 5.00的糖与7位碳相连。
综合以上分析，最终将化合物的结构鉴定为5-hydroxyl-4’-methoxy-8-(β-hydroxyl-β,β-dimethyl)-ethyl-3-O-α-L-rhamnopyrano syl-flavonol-7-O-β-D-glucopyranoside，中文名称为(5-羟基-4’-甲氧基-8-(β-羟基-β,β-二甲基)-乙基-3-O-α-L-鼠李糖基-黄酮醇-7-O-β-D-葡萄糖苷)，结构如式(I)所示，为一个新的黄酮类化合物。所有的碳氢信号归属见表1，表1为式(I)所示化合物的各个碳和氢的归属。
表1为式(I)所示化合物的各个碳和氢的归属
本发明还提供了一种式(I)所示化合物在制备治疗骨质疏松症药物中的应用，
通过本发明实施例可知，该化合物能够治疗骨质疏松症，且通过细胞实验发现，本发明所述的化合物对成骨细胞的增值有促进作用，且在样品浓度为10μM时，增值率可高达11.24％。
本发明通过对淫羊藿属的植物进行研究，对淫羊藿属的植物进行提取，得到清膏；然后将得到的清膏进行分离，选择特定出峰时间的化合物，即得到式(I)所示化合物，且通过细胞实验发现，本发明所述的化合物对成骨细胞的增值有促进作用，且在样品浓度为10μM时，增值率可高达11.24％。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1)干燥的淫羊藿叶3.5kg，粉碎过筛后加入20倍量的水，提取3次，每次1.5h，过滤，合并滤液，减压浓缩得到清膏；清膏中加入乙醇使含醇量达到70wt％，室温静置，过滤浓缩、回收乙醇得到醇沉清膏；
2)取步骤1)的醇沉清膏加入纯化水使溶化，室温静置，取上清液经D101大孔吸附树脂柱分离，以4倍柱体积的纯化水洗脱，弃去洗脱液，再以同体积的85％乙醇洗脱，收集85％乙醇洗脱部位；85％乙醇洗脱部位再经D101大孔树脂柱，以不同浓度的乙醇进行梯度洗脱(纯水、10％乙醇、20％乙醇、30％乙醇、40％乙醇、50％乙醇、60％乙醇、70％乙醇、80％乙醇、95％乙醇，每种洗脱液收集2个柱体积)，收集30％乙醇洗脱部位；
3)取步骤2)的30％乙醇洗脱部位，经硅胶柱(100-200目硅胶)色谱分离，以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂进行梯度洗脱(二氯甲烷-甲醇体积比分别为20:1、10:1、5:1、3:1、0:1，每种洗脱液收集800mL)，收集二氯甲烷-甲醇比例为5:1的馏分；
4)取步骤3)的二氯甲烷-甲醇5:1的馏分，经Sephadex LH-20柱色谱分离，甲醇等度洗脱，100mL/馏分，收集第8馏分1.65g；第8馏分经制备液相HPLC分离，以比例为18:82的乙腈-水为流动相，检测波长为210与280nm，流速17mL/min，在制备液相上的保留时间为32.3min。分离所得溶液干燥，得到本发明所述的式(I)结构的化合物13.27mg。
实施例1得到的化合物为黄棕色粉末；
通过对实施例1得到的化合物进行了结构鉴定，通过对图1～图6进行分析，其中，图1为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的HRESI(+)MS谱图；图2为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的1H NMR谱图；图3为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的13C NMR谱图；图4为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的DEPT135谱图；图5为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的HMQC谱图；图6为本发明实施例1制得的式(I)结构的化合物的HMBC谱图；
通过对检测结果分析可知，本发明得到的化合物的结构为式(I)所示的化合物。
实施例2
1)干燥的淫羊藿叶3.5kg，粉碎过筛后加入20倍量的水，提取3次，每次1.5h，过滤，合并滤液，减压浓缩得到清膏；清膏中加入乙醇使含醇量达到70wt％，室温静置，过滤浓缩、回收乙醇得到醇沉清膏；
2)取步骤1)的醇沉清膏加入纯化水使溶化，室温静置，取上清液经HPD-100A大孔吸附树脂柱分离，以4倍柱体积的纯化水洗脱，弃去洗脱液，再以同体积的85％乙醇洗脱，收集85％乙醇洗脱部位；85％乙醇洗脱部位再经HPD-100A大孔树脂柱，以不同浓度的乙醇进行梯度洗脱(纯水、10％乙醇、20％乙醇、30％乙醇、40％乙醇、50％乙醇、60％乙醇、70％乙醇、80％乙醇、95％乙醇，每种洗脱液收集2个柱体积)，收集30％乙醇洗脱部位；
3)取步骤2)的30％乙醇洗脱部位，经硅胶柱(100-200目硅胶)色谱分离，以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂进行梯度洗脱(二氯甲烷-甲醇体积比分别为20:1、10:1、5:1、3:1、0:1，每种洗脱液收集800mL)，收集二氯甲烷-甲醇比例为5:1的馏分；
4)取步骤3)的二氯甲烷-甲醇5:1的馏分，经Sephadex LH-20柱色谱分离，甲醇等度洗脱，100mL/馏分，收集第8馏分1.65g；第8馏分经制备液相HPLC分离，以比例为18:82的乙腈-水为流动相，检测波长为210与280nm，流速17mL/min，在制备液相上的保留时间为32.3min。分离所得溶液干燥，得到本发明所述的式(I)结构的化合物10.12mg。
通过对检测结果分析可知，本发明得到的化合物的结构为式(I)所示的化合物。
实施例3
式(I)所示化合物对成骨细胞增殖实验
1.实验材料
1.1细胞株
hFOB 1.19人SV40转染成骨细胞，购自中国科学院细胞库。
1.2试剂
D-MEM/F-12培养基：GIBCO，货号12400024；G418：life technologyies，货号11811-098；powder(G-418Sulfate)；优质胎牛血清：Hyclone；0.25％胰蛋白酶：Solarbio公司；MTS，promega。
1.3仪器
M2e酶标仪，Molecular Devices。
2方法
2.1hFOB1.19的培养
用含有10％FBS及G418(geneticin 0.3mg/ml)的DMEM和F-12以1：1混合培养液，置于37℃、5％CO2饱和湿度细胞培养箱培养，3-4天换液1次。待细胞达到80％融合时，弃去培养液，用PBS冲洗1遍，然后用含0.02％EDTA的0.25％胰酶消化3分钟，用含血清的完全培养液终止消化，按1：4比例传代。
2.2式(I)所示化合物(YYH活性组分)给药96h对成骨细胞增殖的影响(不含血清)
细胞用含10％胎牛血清的DMEM/F12培养液正常培养，0.25％胰蛋白酶消化细胞约1min后，吹打细胞，调整细胞密度为5×104个/mL，200μL/孔接种于96孔板中，细胞培养24h后吸弃培养液，设空白对照组(给予无血清培养基)，DMSO组(给予含0.1％DMSO的无血清培养基)，本发明化合物浓度为0.1μM、1μM、10μM，设3个平行重复。于给药96h后，弃去培养上清，加入用培养液稀释后的CellTiter-溶液50uL/孔，震荡，反应10分钟后测得化学发光强度(A)，并计算细胞增殖率。
细胞增殖率＝(A给药组－ADMSO组)/ADMSO组×100％
资料数据以均数±标准差表示()，量反应资料统计方法采用Student-T检验法，统计软件用EXCEL软件。
3实验结果
式(I)所示化合物对成骨细胞增殖作用的活性检测结果见表2。
表2式1所示化合物对成骨细胞增殖作用的活性检测结果
样品浓度 0.1μM 1μM 10μM
本发明化合物增值率(％) 4.19 10.46 11.24
从表2可以看出，本发明所述式(Ⅰ)所示化合物在高、中、低3个浓度均对hFOB 1.19人SV40转染成骨细胞的增值有促进作用，且在高浓度10μM增殖率最大，为11.24％，表明本发明化合具有抗骨质疏松的作用。
对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (5)

1.一种化合物，具有式(I)结构，
2.一种式(I)所示化合物的制备方法，包括：
1)对淫羊藿属的植物进行提取，得到清膏；
2)将得到的清膏依次通过大孔吸附树脂柱色谱、硅胶柱色谱、凝胶柱色谱和制备液相色谱分离得到式(I)所示化合物；
所述通过大孔吸附树脂柱色谱中色谱分离所用洗脱液为水和乙醇水溶液；
所述通过硅胶柱色谱中色谱分离的洗脱液为二氯甲烷和甲醇的混合液；所述通过凝胶柱色谱中色谱分离的洗脱液为甲醇；
所述通过制备液相色谱分离中色谱分离的洗脱液为乙腈和水的混合溶液。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)所述的提取为采用水提醇沉法提取或醇提。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述大孔吸附树脂柱色谱中的大孔吸附树脂为D101型大孔吸附树脂、HPD-100型大孔吸附树脂、HPD-100A型大孔吸附树脂和HPD-300型大孔吸附树脂中的一种或几种。
5.一种式(I)所示的化合物在制备治疗骨质疏松症的药物中的应用，
CN201510781028.8A 2015-11-13 2015-11-13 一种化合物及其制备方法和应用 Active CN105384786B (zh)

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