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CN1245486A - 用作钙蛋白酶抑制剂的酮苯甲酰胺 - Google Patents

用作钙蛋白酶抑制剂的酮苯甲酰胺 Download PDF

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CN1245486A
CN1245486A CN97181748A CN97181748A CN1245486A CN 1245486 A CN1245486 A CN 1245486A CN 97181748 A CN97181748 A CN 97181748A CN 97181748 A CN97181748 A CN 97181748A CN 1245486 A CN1245486 A CN 1245486A
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phenyl
alkyl
ketone
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benzamides
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W·卢比施
A·默勒
H·J·特雷贝尔
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Original Assignee
BASF SE
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Abstract

本发明描述了下列通式的酮苯甲酰胺类及其制备方法,其中R1、R2、R3、R4、X和n具有本说明书中给定的含义。该类新型化合物用于防治疾病。

Description

用作钙蛋白酶抑制剂的酮苯甲酰胺
本发明涉及新型酮苯甲酰胺类、其制备方法及其在防治疾病方面的用途。
钙蛋白酶是来自所谓半胱氨酸蛋白酶类的胞内蛋白水解酶并且在许多细胞中被发现。钙蛋白酶被升高的钙浓度所激活以便将由μ摩尔浓度的钙离子所激活的钙蛋白酶I或μ-钙蛋白酶与由m摩尔浓度的钙离子所激活的钙蛋白酶II或m-钙蛋白酶区别开来(P.Johnson，《国际生物化学杂志》(Int.J.Biochem.)1990，22(8)，811-22)。另外，通常需要钙蛋白酶同工酶(K.Suzuki等，《生物化学》(Biol.Chem.)Hoppe-Seyler，1995，376(9)，523-9)。
人们猜想钙蛋白酶在各种生理过程中起重要作用。这些过程包括裂解下列蛋白质：诸如蛋白激酶C这样的调节蛋白、诸如MAP 2和血影蛋白这样的细胞骨架蛋白和肌肉蛋白质(类风湿性关节炎中的蛋白质降解)；在血小板激活中的蛋白质(神经肽的代谢)；有丝分裂中的蛋白质；以及M.J.Barrett等在《生命科学》(Life Sci.)1991，48，1659-69和K.K.Wang等在《药物科学发展趋向》(Trends inPharmacol.Sci.)1994，15，412-9中所列举的其它实例。
在各种病理生理过程中可以测定升高的钙蛋白酶水平，例如：心脏局部缺血(例如心肌梗塞)、肾脏或中枢神经系统的局部缺血(例如中风)、炎症、肌肉营养不良、眼部白内障、中枢神经系统损伤(例如外伤)、阿尔茨海默病等(参见上述K.K.Wang所述)。人们猜想这些疾病与升高的和持续不断的细胞内钙水平之间存在一种关系。它导致出现超活化和不能再进行生理控制的钙依赖性过程。与此相应钙蛋白酶的超活化还可引发病理生理过程。
由于这一原因，假定可以将钙蛋白酶抑制剂用于治疗这些疾病。这种假设通过各种研究而得到了证实。因此，Seung-Chyul Hong等在《中风》(Stroke)1994，25(3)，663-9和R.T.Bartus等在《神经学研究》(Neurological Res.)1995，17，249-58中已经证实钙蛋白酶抑制剂对急性神经变性疾病或诸如大脑中风后发生的局部缺血具有神经保护作用。在发生实验性脑外伤后，钙蛋白酶抑制剂可促进出现的记忆功能缺损和神经运动障碍的恢复(K.E.Saatman等《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1996，93，3428-3433)。C.L.Edelstein等《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1995，92，7662-6)发现钙蛋白酶抑制剂对缺氧损伤的肾脏具有保护作用。Yoshida，Ken Ischi等在《日本循环杂志》(Jap.Circ.J.)1995，59(1)，40-8中指出钙蛋白酶抑制剂对由局部缺血或再灌注产生的心脏损害具有良好的作用。由于钙蛋白酶抑制剂抑制了β-AP4蛋白质的释放，所以建议它们具有用作阿尔茨海默病的治疗剂的潜在用途(J.Higaki等《神经学》(Neuron)1995，14，651-59)。白细胞介素-1α的释放也受到钙蛋白酶抑制剂的抑制(N.Watanabe等《细胞因子》(Cytokine)1994，6(6)，597-601)。此外，已经进一步发现钙蛋白酶抑制剂对肿瘤细胞具有细胞毒性作用(E.Shiba等“国际乳腺癌研究协会第20届会议”(20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res.)，Sendai Jp，1994，25-28，9月，《国际肿瘤学杂志》(Int.J.Oncol.)5(增刊)，1994，381)。
K.K.Wang等在《药物科学发展趋向》(Trends in Pharmacol.Sci.)1994，15，412-8中所列举了钙蛋白酶抑制剂另外可能的用途。
文献中已经记载了钙蛋白酶抑制剂。然而，它们主要是不可逆抑制剂或肽抑制剂。一般来说，不可逆抑制剂是烷基化的物质并且具有缺陷，即它们不能选择性地在有机体内反应或是不稳定的。因此，这些抑制剂通常表现出不希望的副作用，诸如毒性，且结果是在使用中受到限制或根本不能使用。在不可逆抑制剂中可以包括例如环氧化物类E 64(E.B.McGowan等《生物化学和生物物理学研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)1989，158，432-5)、α-卤代酮类(H.Angliker等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1992，35，216-20)和二硫化物类(R.Matsueda等《化学通讯》(Chem.Lett.)1990，191-194)。
许多公知的半胱氨酸蛋白酶，诸如钙蛋白酶的可逆抑制剂是肽醛类，尤其是二肽或三肽醛类，诸如Z-Val-Phe-H(MDL 28170)(S.Mehdi，《生物学科学发展趋向》(Trends in Biol.Sci.)1991，16，150-3)和EP 520336中记载的化合物。在生理条件下，肽醛类通常具有缺陷，即由于高的反应性它们是不稳定的，它们可以被快速代谢并且易于发生非特异性反应，而该反应是毒性作用的原因(J.A.Fehrentz和B.Castro，《合成》(Synthesis)1983，676-78)。因此，在疾病的治疗过程中，肽醛类因而在应用上受到限制或根本无法应用。
发现某些肽酮衍生物也是半胱氨酸蛋白酶尤其是钙蛋白酶的抑制剂这代表了一种未来的发展方向。因此，其中酮基被诸如CF3这样的释放电子的基团活化的酮衍生物是公知作为例如丝氨酸蛋白酶的抑制剂。就半胱氨酸蛋白酶来说，含被CF3或类似基团活化的酮的衍生物仅有轻度的作用、或者根本无效(M.R.Angelastro等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1990，33，11-13)。令人意外地是，至今已经发现仅酮衍生物是钙蛋白酶的有效抑制剂，其中一方面α-末端离去基团产生不可逆的抑制作用而另一方面酮基被一种羧酸衍生物所活化(参见(M.R.Angelastro等，同上；WO 92/11850；WO 92，12140；WO 94/00095和WO 95/00535)。然而，至今已经报导有效的仅是这些酮酰胺类和酮酯类的肽衍生物(Zhao Zhao Li等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1993，36，3472-80；S.L.Harbenson等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1994，37，2918-29并参见M.R.Angelastro等，同上)。
此外，酮苯甲酰胺类被记载在文献中。因此，WO 91/09801、WO94/00095和92/111850中已经描述了酮酯PhCO-Abu-COOCH2CH3。然而，M.R.Angelastro等(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1990，33，11-13)发现类似的苯基衍生物Ph-CONH-CH(CH2Ph)-CO-COOCH3仅是钙蛋白酶的弱抑制剂。该衍生物由J.P.Burkhardt在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1988，3433-36中进行了描述。不过，取代的苯甲酰胺类的重要性至今从未被研究过。
目前已经发现了具有增强作用的取代的非肽的酮苯甲酰胺衍生物。
本发明涉及通式I的酮苯甲酰胺类、其互变异构和同分异构形式以及生理上可接受的盐，其中可变量具有下列含义：
Figure A9718174800071
R1是苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、哒嗪基(pyridazyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、呋喃基、吲哚基、异喹啉基(isoquinoline)、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinoline)或四氢喹啉基(tetrahydroquinoline)，其中芳香环和芳香杂环可以被一个、两个或三个R5基团所取代，
R2是氯、溴、氟、C1-C6-烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基苯基、C2-C6链烯基苯基、C2-C6炔基苯基、苯基、NHCO-C1-C4烷基、-NHCO-苯基、-NHCO-萘基、H2N-SO2-C1-4烷基、COOH、-COO-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、C1-4烷氧基、NO2或NH2，
R3是携带有苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吲哚基、吡啶基或萘基的环的C1-C6烷基，上述环可以被一个或两个R5基团所取代，
X是一个键、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)o-、-(CH2)n-S-(CH2)m-、-(CH2)n-SO-(CH2)m-、-(CH2)n-SO2-(CH2)m-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-CH＝CH-、CO-(CH2)m-、-(CH2)m-NHCO-(CH2)o-、-(CH2)m-CONH-(CH2)o-、-(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-、-NH-CO-CH＝CH-、-CH＝CH-CO-NH-、-(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-或基团
Figure A9718174800081
R4是OR6、NR7R8，
Figure A9718174800082
R5是氢、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4烷基、-NHCO-C1-C4烷基、-NHCO-苯基、-NHSO2-C1-C4烷基、-NHSO2-苯基、-SO2-C1-C4烷基或-SO2-苯基，
R6是氢或可被一个苯环取代的C1-C6烷基，其中所述的苯环自身也可被一个或两个R9基团所取代，
R7是氢或C1-C6烷基，
R8是氢或还可被一个苯环或被下列基团之一取代的C1-C6烷基，其中所述的苯环可带有一个或两个R9基团：
Figure A9718174800091
R9是氢、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4烷基、-NHCO-C1-C4烷基、-NHCO-苯基、-NHSO2-C1-C4烷基、-NHSO2-苯基、-SO2-C1-C4烷基或-SO2-苯基，
R10是氢或可被一个苯环取代的C1-C6烷基，其中所述的苯环也可被一个或两个R9基团所取代，
n是0、1或2，
m是0、1、2、3或4，且
o是0、1、2、3或4。
优选的是通式I的化合物，其中
R2是氢、C1-C4烷基、氟或氯，
R3是-CH2-苯基、-CH2-环己基、正丁基或正戊基，它们各自可被一个R5基团取代，
R4是-NR8，且
R1、X和n具有权利要求1中所述的含义。
可以将通式I的化合物以外消旋物或以对映体形式的纯化合物或以非对映体使用。如果需要对映体形式的纯化合物，那么使用合适的旋光碱或酸，通过对通式I的化合物或其中间产物进行常规的外消旋物拆开而获得它们。通过使用商购的化合物，例如苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸这样的旋光氨基酸也可以制备对映体化合物。
本发明还涉及与通式I化合物相关的内消旋或互变异构的化合物，例如其中通式I的酮基作为烯醇互变异构体存在的那些化合物。
某些新型化合物I可以含有一种碱性或一种酸性基团。在这些情况中，化合物I可以以其生理上可接受的盐的形式存在，通过使化合物I与一种合适的酸或碱反应来获得它们。
与含有一种碱性基团的本发明新型化合物I形成盐的合适的酸的实例是盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸和硫酸。合适的碱的实例是氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、α，α，α-三(羟甲基)甲胺和其它胺类。
通过合成图解1和2中概括的不同途径可以制备本发明的酮苯甲酰胺类I。
在室温或在升温，诸如25-100℃条件下，使用诸如盐酸、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾这样的酸或碱，在水介质或在水与诸如醇类或四氢呋喃这样的有机溶剂的混合物中将羧酸酯类II转化成酸III。使用例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学法]第4版，E5，Ch.V，和C.R.Larock，《综合有机转换》(Comprehensive Organic Transformation)，Publisher VCH，1989，Ch.9.中所列的常规条件，将酸III与一种α-氨基酸衍生物进行键合。
将羧酸III转化成一种“活化的”酸衍生物R1-L，其中L是诸如Cl、咪唑和N-羟基苯并三唑这样的离去基团，并通过与一种氨基酸衍生物H2N-CHR3-COOR反应而将羧酸III转化成衍生物IV。在-20℃至+25℃的温度下，该反应在诸如二氯甲烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺这样的无水惰性溶剂中进行。图解I
Figure A9718174800111
按照类似于上述的水解方式将衍生物IV(一般是酯类)转化成酮羧酸类V。使用Zhao Zhao Li等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1993，36，3472-80中所述的一种方法，在Dakin-West-模拟反应中制备酮酯类I’。在这一反应中，在升温(50-100℃)下和诸如四氢呋喃这样的溶剂中使一种诸如V这样的羧酸与草酰氯一酯反应，并在25-80℃的乙醇中使用诸如乙醇钠这样的碱将所得产物转化成本发明的酮酯I’。例如，如上所述可以将该酮酯类I’水解以便得到本发明的酮羧酸类。
生成酮苯甲酰胺类I的反应也可以按照类似于Zhao Zhao Li等的方法(参见上述)进行。在室温下，在诸如二氯甲烷这样的惰性溶剂中，例如使用醚合三氟化硼，在路易斯酸的催化下，通过加入1，2-乙二硫醇使I’中的酮基得到保护，得到一种二噻烷。在0-80℃的温度下，在极性溶剂诸如醇类中使这些衍生物与胺类R4-H进行反应，从而形成酮酰胺类I(例如R4＝NR7R8)。图解II
Figure A9718174800121
图解2中表示了另一种方法。使用常规的肽偶合法(参见上述Houben-Weyl所述)使酮羧酸类III与氨基羟基羧酸衍生物IV反应(IV制备方法，参见S.L.Harbenson等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1994，37，2918-29)，从而形成酰胺类VII。将这些醇衍生物VII氧化成本发明的酮羧酸衍生物I。为了达到这一目的，可以使用各种常规的氧化反应(参见C.R.Larock，《综合有机转换》(ComprehensiveOrganic Transformation)，Publisher VCH，1989，604页)，诸如Swern氧化反应和Swern模拟氧化反应，其中优选在诸如二氯甲烷或四氢呋喃这样的溶剂中使用二甲基亚砜/吡啶-三氧化硫(T.T.Tidwell《合成》(Synthesis)1990，857-70)或次氯酸钠/TEMPO(S.L.Harbenson等，参见上述)，反应是在室温或在-50℃-25℃、添加或不添加二甲基亚砜的条件下进行。
当化合物VII是α-羟基酯类(X＝O-烷基)时，在室温下可以按照类似于上述的方法将它们水解成羧酸VIII，而在水/四氢呋喃混合物中优选使用氢氧化锂。在已经描述过的偶合条件下，通过与醇类或胺类的反应来制备其它的酯类或酰胺类X。将醇衍生物X再次氧化，从而生成本发明的酮羧酸衍生物I。
已经部分地描述了羧酸酯类II的合成，或者其合成按照常规的化学方法来进行。
通过常规的芳香偶合法，例如在钯催化剂下与硼酸衍生物和卤化物的Suzuki偶合法，或者芳族卤化物的铜催化偶合法，制备其中X是一种键的化合物。通过还原类似的酮类或通过使有机锂化合物、例如邻苯基噁唑烷或其它有机金属化合物烷基化可以制备烷基桥连的基团(X＝-(CH2)m-)(参见I.M.Dordor等《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)Perkin Trans.I，1984，1247-52)。
通过使用卤化物使相应的醇类或酚类烷基化来制备醚桥连的衍生物。
通过使相应的硫醚氧化可以获得亚砜类和砜类。
使用Heck反应，例如由芳族卤化物和相应的烯烃类和炔类来制备烯烃桥连的和炔桥连的化合物(参见I.Sakamoto等《药物化学通报》(Chem.Pharm.Bull.)1986，34，2754-59)。
通过将乙酰苯类与醛类缩合来制备查耳酮，并且也可以通过氢化作用将它们转化成类似的烷基衍生物。
按照类似于上述的方法由胺类和酸衍生物来制备酰胺类和氨磺酰类。
本发明的酮苯甲酰胺类I是半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，尤其是半胱氨酸蛋白酶诸如钙蛋白酶I和II以及组织蛋白酶B和L的抑制剂。
使用文献中常规的酶检测法来确定酮苯甲酰胺类I的抑制作用，将50％的酶活性受到抑制时的抑制剂浓度测定为功效标准。将这一方法用于测定苯甲酰胺类I对钙蛋白酶I、钙蛋白酶II和组织蛋白酶B的抑制作用。
组织蛋白酶B的检测法
按照由S.Hasnain等在《生物化学杂志》(J.Biol.Chem)1993，268，235-40中所述的方法来测定组织蛋白酶B的抑制作用。
将由抑制剂和DMSO制成的2μl抑制剂溶液(最终浓度：100μM-0.01μM)添加到88μL组织蛋白酶B(人体肝脏组织蛋白酶B(《钙生物化学》(Calbiochem))，将其在500μM缓冲液中稀释成5个单位)。在室温(25℃)下将该混合物预培养60分钟，然后通过添加10μL的10mM Z-Arg-Arg-pNA(在含有10％DMSO的缓冲液中)来引发反应。用微量滴定板读出器在405nm处将该反应监测30分钟。随后由最大斜率来确定IC50’。
钙蛋白酶I和钙蛋白酶II检测法
在含有50mM tris-HCL(pH 7.5)、0.1M NaCl、1mM二硫代三乙醇(dithiotreithol)、0.11mM CaCl2的缓冲液中，使用荧光钙蛋白酶底物Suc-Leu-Tyr-AMC(25mM，溶于DMSO，Bachem/Switzerland)来检测钙蛋白酶抑制剂的抑制特性(Sasaki等《生物化学杂志》(J.Biol.Chem)1984，第259卷，12489-12494)。在使用Groall和DeMartino(BBA 1984，第788卷，348-355)与Graybill等(《生物有机化学和药物学通讯》(Bioorg.& Med.Lett.)1995，第5卷，387-392)的方法后从红细胞中分离人体μ-钙蛋白酶。在几个色谱步骤(DEAE琼脂糖、苯基琼脂糖、Superdex 200和Blue Sepharose)后，正如SDS-PAGE、蛋白质印迹分析和N-末端序列测定所评价的，所获得的酶的纯度＜95％。随后在λex＝380nm和λem＝460nm处用Spex-Fluorolog荧光计发现了裂解产物7-氨基-4-甲基香豆素的荧光。当在12℃的温度下进行该实验时，在60分钟的测定时间内，底物的裂解是线性的，并且钙蛋白酶的自动催化活性较低(参见Chatterjee等1996《生物有机化学和药物学通讯》(Bioorg.&Med.Lett.)第6卷，1619-1622)。向作为DMSO溶液的实验混合物中添加抑制剂和钙蛋白酶底物，其中DMSO的最终浓度不应超过2％。
在一种一般的实验混合物中，向装有缓冲液的1ml小池中加入10μl的底物(250μm最终浓度)，然后加入10μl的μ-钙蛋白酶(2μg/ml最终浓度、即18nM)。对钙蛋白酶介导的底物裂解测定15-20分钟。然后加入10μl的抑制剂(50或100μM DMSO的溶液)并将裂解的抑制作用进一步测定40分钟。使用用于可逆抑制作用的常规等式来确定Ki值，即K：I(Vo/Vi)-I；其中I＝抑制剂浓度，Vo＝添加抑制剂前的起始速率；Vi＝达到平衡时的反应速率。
发现(S)-N(1-乙氧基羰基-1-氧基-3-苯基-丙-2-基)-2-苯基苯甲酰胺(实施例24)的KI＜10μM。因此，该衍生物比与之非常相关的N(1-乙氧基羰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-苯甲酰胺具有更显著的效果(来自M.R.Angelastro等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1990，33，11-13)。
钙蛋白酶是胞内半胱氨酸蛋白酶。钙蛋白酶抑制剂必须能够通过细胞膜以便由钙蛋白酯来阻止胞内蛋白质的降解。某些公知的钙蛋白酶抑制剂，诸如E 64和亮抑蛋白酶肽仅能够困难地通过细胞膜，因此，尽管它们是良好钙蛋白酶抑制剂，但是它们在细胞中起的作用很差。本发明的目的是发现能够更好地穿过膜的化合物。将人体血小板用于证明钙蛋白酶抑制剂的跨膜能力。
钙蛋白酶介导的血小板中酪氨酸激酶pp60src的降解
在激活血小板后通过钙蛋白酶裂解酪氨酸激酶pp60src。Oda等在《生物化学杂志》(J.Biol.Chem)1993第268卷12603-12608中详细研究了这一过程。该研究表明用作为一种钙蛋白酶抑制剂的钙蛋白酶肽(calpeptin)来防止pp60src的裂解。新型物质的细胞功效按照本文公开的方法来检测。将200g新鲜的掺入柠檬酸盐的人体血样离心15分钟。收集富集了血小板的血浆并用血小板缓冲液按1∶1进行稀释(血小板缓冲液：68mM NaCl，2.7mM KCl，0.5mM MgCl2×6H2O，0.24mM NaH2PO4×H2O，12mM NaHCO3，5.6mM葡萄糖，1mMEDTA，pH 7.4)。在离心并使用血小板缓冲液洗涤后，将血小板调节至107细胞/ml。以RT分离人体血小板。
在检测混合物中，用不同浓度的抑制剂(溶于DMSO)在37℃下将所分离的血小板(2×106)预培养5分钟。然后用1μM离子载体A23187和5mM CaCl2使血小板活化。在培养5分钟后，以13,000rpm将血小板短暂地离心并将沉淀溶于SDS样品缓冲液(SDS样品缓冲液：20mMtris-HCl，5mM EDTA，5mM EGTA，1mM DTT，0.5mM PMSF，5μg/ml亮抑蛋白酶肽，10μM抑胃酶肽，10％甘油和1％SDS)。在12％凝胶中分离蛋白质，并通过蛋白质印迹法来识别pp60src及其52 kDa和47 kDa裂解产物。从Biomol Feinchemikalien公司(Hamburg)获得所用的多克隆兔抗-Cys-src(pp60c-src)抗体。使用山羊HRP-偶合的二级抗体(Boehringer Mannheim，FRG)来检测这种初级抗体。按照公知的方法来进行蛋白质印迹法。
通过光密度分析的方式来对裂解的pp60src进行定量，本实验使用由非活化的血小板(对照1：未裂解)和用离子载体和钙处理的血小板(对照2：相当于100％裂解)作为对照物。ED50的值对应于抑制剂的浓度，在此处60 kDa谱带的显色反应的强度对应于以下的值：对照1的强度加对照2的强度后除以2。
皮层神经元中谷氨酸诱发的细胞死亡
本检测试验如Choi D.W.，Maulucci-Gedde M.A.和KriegsteinA.R.在《神经科学杂志》(J.Neurosci.)1989，7，357-368中的“皮层细胞培养物中谷氨酸的神经毒性”中所述来进行。
从生长15天的小鼠胚胎中解剖出均分的皮层并将各个细胞以酶来分离(胰蛋白酶)。将这些细胞(神经胶质和皮层神经元)分散在24孔平板上。3天(层粘连蛋白包被的平板)或7天(鸟氨酸包被的平板)后，使用FDU(5-氟-2-脱氧尿苷)来进行有丝分裂处理。在准备细胞后的第15天，通过添加谷氨酸来诱发细胞死亡(15分钟)。然后在除去谷氨酸后加入钙蛋白酶抑制剂。24小时后，通过测定细胞培养物上清液中的乳酸脱氢酶(LDH)来确定细胞的损伤程度。
假设钙蛋白酶对细胞程序死亡也起作用(M.K.T.Squier等《细胞生理学杂志》(J.Cell.Physiol.)1994，159，229-237；T.Patel等《美国实验生物学学会联合会杂志》(Faseb Journal)1996，590，587-597)。由于这一原因，在另一种模型，即人体细胞系中在有钙离子载体存在的情况下用钙来诱发细胞死亡。钙蛋白酶抑制剂必须进入细胞并且抑制钙蛋白酶以便防止已经诱发的细胞死亡。
NT2细胞中钙介导的细胞死亡
在人体细胞系NT2中，在有离子载体A 23187存在的情况下用钙来诱发细胞死亡。在实验前的20小时，以105细胞/孔的比例将细胞涂覆在微量滴定平板上。一旦过了20小时，就在有2.5μM离子载体和5mM钙存在的情况下用不同浓度的抑制剂来培养该细胞。5小时后，向各个反应混合物中加入0.05ml的XTT(细胞增生试剂盒II，Boehringer Mannheim)。约17小时后在一种SLT公司的EASY READEREAR 400中按照制造商的说明书来测定光密度。由不使用抑制剂的、在没有或有离子载体存在条件下培养的两种测定结果来计算半数细胞死亡时的光密度。达到这一最高光密度一半的抑制剂浓度是IC50值。
导致中枢神经系统(ZNS)中过度兴奋或毒性作用情况的谷氨酸活性的增加发生在许多神经性疾病或精神障碍疾病中。
因此，可以将抑制谷氨酸介导的作用的物质用于治疗这些疾病。还包括，特别是NMDA拮抗物或其调制剂以及AMPA拮抗物的谷氨酸拮抗物适合于用作抗神经变性疾病(亨廷顿舞蹈病和帕金森病)、如低氧、缺氧症或局部缺血(ischaemia)这样的神经毒性疾病、中风发作的治疗剂；或者用作镇癫痫药、抗抑郁药和抗焦虑药(参照Arzneim.Forschung 1990，40，511-514；TIPS，1990，11，334-338和《未来药物》(Drugs of the Future)1989，14(11)，1059-1071)。
兴奋性氨基酸(EAA)的大脑内给药诱发一种超兴奋过程，这一过程的大规模发生可快速导致动物的惊厥和死亡。这些症状可以受到系统性、例如腹膜内给予中枢作用EAA拮抗物的抑制。由于中枢神经系统中EAA受体的过量激活在各种神经性疾病的病理机制中起重要作用，所以可以推断将证实表现出体内EAA拮抗作用的物质用于治疗这类CNS疾病。这些疾病包括、尤其是：局部和全身性缺血；外伤；癫痫和诸如亨廷顿舞蹈病、帕金森病这样的各种神经变性疾病及其它。
已经证明钙蛋白酶抑制剂也表现出对EAA诱发的细胞培养物中的细胞死亡起保护作用(H.Cauer等，《大脑研究》(Brain Research)1993，607，354-356；Yu Cheg和A.Y.Sun《神经化学研究》(Neurochem. Res.)1994，19，1557-1564)。令人意外地是，包括在本申请中的钙蛋白酶抑制剂甚至对由EAA(例如NMDA或AMPA)诱发的惊厥也有效并因此表明了对上述CNS疾病的治疗作用。
因此，可以将作为半胱氨酸衍生物、诸如钙蛋白酶I和/或II以及组织蛋白酶B和/或L的抑制剂的酮苯甲酰胺类I用于控制与钙蛋白酶或组织蛋白酶的增加活性相关的疾病。将它们由此用于：治疗局部缺血、外伤、蛛网膜下出血和中风后发生的神经变性疾病，并且包括(尤其是)大脑中风和颅损伤；治疗诸如多梗死性痴呆、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病这样的神经变性疾病；此外，还治疗心脏局部缺血后的心脏损害、肾脏局部缺血后的肾脏损害、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、因平滑肌细胞增生导致的损害、冠状血管痉挛、大脑血管痉挛、眼部白内障和血管成形术后的血管再狭窄。此外，可将苯甲酰胺类I用于肿瘤及其转移瘤的化疗并用于治疗其中存在白细胞介素1水平升高(如炎症和风湿性疾病中)的疾病。除常规的药物辅助物质以外，本发明的药物制剂还包括治疗有效量的化合物I。
对于局部外用来说，例如在粉剂、软膏剂或喷雾剂中，本活性化合物可以以常规的浓度存在。一般来说，本活性化合物的存在量按重量计为0.001-1％、优选按重量计为0.01-0.1％。
对于体内使用来说，以单一剂量形式施用该制剂。在一个单一剂量中，每kg体重施用0.1-100mg。每日可以给予一个或多个剂量的该制剂，这取决于疾病的种类和严重程度。
除活性化合物以外，本发明的药物制剂还包括根据给药方式所需的常规的载体和稀释剂。可以将诸如乙醇、异丙醇、乙氧基化的蓖麻油、乙氧基化的氢化蓖麻油、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯、乙氧基化的脂肪族醇、石蜡油、黄矿脂和羊毛脂这样的药物辅助物质用于局部外用制剂。将例如乳糖、丙二醇、乙醇、淀粉、滑石和聚乙烯吡咯烷酮用于内服制剂。
此外，制剂中还可以含有诸如生育酚和丁基化的羟基茴香醚这样的抗氧化剂、以及丁基化的羟基甲苯、味道改善添加剂、稳定剂、乳化剂和助流剂。
制剂中除活性化合物外还存在的这些物质以及用于生产药物制剂的物质在毒理学上是无害的并且在每种情况下可与相应的活性化合物相容。按照常规的方法，例如通过将活性化合物与其它常规载体和稀释剂进行混合而生产本药物制剂。
可以通过各种施用方式，例如口服、诸如经静脉输液这样的非肠道、皮下、腹膜内和局部的方式施用本药物制剂。因此，可能的制剂形式是片剂、乳剂、大输液、注射液、糊剂、软膏剂、凝胶体、霜剂、洗剂、粉剂和喷雾剂。
实施例实施例1
(S)-2-(E-2-(萘-2-基)乙烯-1-基)-N-(1-(N-(3-吗啉代-1-基-丙-1-基)氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure A9718174800191
a)2-(2-(E-萘-2-基)乙烯-1-基)苯甲酸乙酯
在100℃下，将29.7g(0.13mol)的2-乙烯基萘、25g(0.16mol)的2-溴苯甲酸乙酯、22.5ml(0.16mol)的三乙胺、0.54g的二乙酸钯和1.44g的三苯膦在200ml乙腈中加热20个小时。此后，全部倾入水中并将混合物用乙酸乙酯萃取几次。在真空中浓缩有机相并通过硅胶色谱法来纯化残余物。产量：34g(71％)。
b)2-(E-2-(E-萘-2-基)乙烯-1-基)苯甲酸
将34g(112.5mmol)中间产物1a溶于200ml的四氢呋喃中，并将溶于150ml水中的9.5g(168.7mmol)的80％浓度的氢氧化钾加入该溶液中。将整个体系在回流下加热10个小时。然后将反应混合物用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯进行萃取。用水洗涤有机相、干燥并在真空中进行浓缩。用另外小量的乙酸乙酯处理残余物并用抽吸法进行过滤。产量：23.8g(78％)。
c)(S)-O-(叔丁基)-N-(1-(N-(3-吗啉代-1-基-丙-1-基)氨基甲酰基-3-苯基丙-1-醇-2-基)氨基甲酸酯
在-5℃下，向溶于50ml无水二甲基甲酰胺的2.95g(10mmol)O-(叔丁基)2-(S)-N-(1-羧基-2-羟基-3-苯基丙-1-醇-2-基)-氨基甲酸酯(S.L.Harbeson等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1994，37，2918-29)和1.4g(10mmol)N-(3-氨基丙-1-基)吗啉中依次加入1.6g(10mmol)氰基磷酸二乙酯和1.0g(10mmol)三乙胺。在-5℃下将整个体系搅拌1小时，接着在室温下搅拌16小时。然后将整个体系倾入水中并用乙酸乙酯萃取该混合物。用柠檬酸水溶液萃取有机相。然后用稀氢氧化钠溶液将该有机相进行碱化并用乙酸乙酯进行萃取。将该有机相干燥并在真空中进行浓缩，得到2.3g(55％)的产物。
d)3-(S)-3-氨基-2-羟基-3-苯基-N-(3-吗啉-1-基丙-1-基)丁酰胺
将2.1g(5mmol)的中间产物1c溶于60ml的二氯甲烷中，并向该溶液中加入60ml的三氟乙酸。在室温下将该混合物搅拌30分钟。此后，在真空中将其浓缩并将残余物溶于二氯甲烷/乙醚、并从二氯甲烷/乙醚中再次沉淀出来。获得2.4g的粗产物。
e)2-(S)-2-(E-2-(萘-2-基)乙烯-1-基)-N-(1-(N-(3-吗啉代-1-基-丙-1-基)氨基甲酰基)-1-羟基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
在-5℃下，向溶于30ml无水二甲基甲酰胺的2.4g(4mmol)的中间产物1d和1.1g(4mmol)的中间产物1b中依次加入0.65g(4mmol)氰基磷酸二乙酯和0.8g(8mmol)三乙胺。在-5℃下将整个体系搅拌1小时并在室温下进一步搅拌16小时。此后，向该混合物中加入200ml水中并用二乙醚萃取该混合物。用稀氢氧化钠溶液中和有机相并用乙酸乙酯进行萃取。将该有机相干燥并在真空中进行浓缩。将残余物从乙酸乙酯中重结晶。产量：0.8g(35％)。
f)2-(S)-2-(E-2-(萘-2-基)乙烯-1-基)-N-(1-(N-(3-吗啉代-1-基丙-1-基)氨基甲酰基)-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
在室温下，向溶于8ml二甲基亚砜的0.46g(0.8mmol)中间产物1e和0.3g(3.2mmol)三乙胺中加入溶于4ml二甲基亚砜的0.38g(2.4mmol)吡啶/三氧化硫复合物。将整个体系搅拌16个小时。此后，首先用水稀释该混合物，然后用二氯甲烷萃取。干燥有机相并在真空中浓缩。用乙醚处理残余物，得到0.3g(65％)的产物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.7(2H)，2.4(6H)，3.2(1H)，
3.5(3H)，3.7(4H)，5.8(1H)，6.5(1H)，7.0-8.0(19H)
和8.8(1H)ppm。实施例2
(S)-2-(E-2-萘-2-基-乙烯-1-基)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure A9718174800211
a)2-(S)-O-(叔丁基)-N-(1-氨基甲酰基-3-苯基丙-1-醇-2-基)氨基甲酸酯
按照与实施例1c中类似的方式使217.7g(60mmol)的O-(叔丁基)2-(S)-N-(1-羧基-2-羟基-3-苯基丙-1-醇-2-基)氨基甲酸酯(S.L.Harbeson等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1994，37，2918-29)与乙醇氨溶液反应。产量：13.5g(76％)。
b)3-(S)-3-氨基-2-羟基-3-苯基丁酰胺
按照与实施例1d中类似的方式使13.4g(45.5mmol)的中间体化合物2a进行反应。获得12.3g(88％)的产物。
c)2-(S)-2-(E-2-(萘-2-基)乙烯-1-基)-N-(1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
在-5℃下，向溶于10ml无水二甲基甲酰胺的1.65g(6mmol)的中间体化合物2b和0.81g(6mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)中依次加入1.26g(6.6mmol)N’-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、1.85g(6mmol)中间体化合物1b和1.2g(12mmol)N-甲基吗啉。此后，在-5℃下将整个体系搅拌1小时，然后在室温下进一步搅拌16小时。随后加入水并用抽吸法滤出沉淀。产量：1.3g(48％)的产物。
d)(S)-2-(2-(萘-2-基)乙烯-1-基)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.45g(1mmol)的中间体化合物2c氧化。产量：0.28g(62％)。
MS：m/e＝458(M+)实施例3
2-(S)-2-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯-1-基)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure A9718174800221
a)2-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯-1-基)苯甲酸乙酯
在120℃下，按照与实施例1a中类似的方式使5g(30.5mmol)的3，4-二甲氧基苯乙烯与2-溴苯甲酸乙酯反应。获得7.2g(94％)的产物。
b)2-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯-1-基)苯甲酸
按照与实施例1b中类似的方式用4M氢氧化钠溶液皂化7g(22mmol)的中间产物3a。产量：6.2g(98％)。
c)2-(S)-2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯-1-基)-N-(1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使1.7g(6mmol)的中间体化合物2b与化合物3b反应。产量：2.1g(76％)。
d)2-(S)-2-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯-1-基)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.45g(1mmol)的中间体化合物3c氧化。获得0.28g(62％)的产物。
MS：m/e＝479(M+)。实施例4
(S)-4-(2-萘基酰氨基)甲基-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure A9718174800231
a)4-(2-萘基酰氨基)甲基苯甲酸
在10℃下，向溶于150ml吡啶的10g(66.2mmol)4-氨甲基苯甲酸中逐滴加入溶于150ml四氢呋喃的12.6g(66.2mmol)2-萘甲酰氯。然后在室温下将整个体系搅拌16个小时。在真空中浓缩该混合物并将所得残余物通过色谱法(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10/1)进行纯化，得到11.3g(56％)的产物。
b)4-(2-萘基酰氨基)甲基-N-(3-(S)-1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使1.2g(4mmol)的中间产物4a与3-(S)-3-氨基-2-羟基-3-苯基丁酰胺2b反应。得到1.7g(88％)的产物。
c)(S)-4-(2-萘基酰氨基)甲基-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.48g(1mmol)的中间体化合物4b氧化。产量：0.31g(65％)。
1H NMR(D6-DMSO)：δ＝2.9(1H)，3.2(1H)，
4.5(2H)，5.2(1H)，7.0-8.0(16H)，8.2(1H)，
8.7(1H)和9.1(2H)ppm。实施例5
(S)-2-苯基-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure A9718174800232
a)2-苯基-N-(3-(S)-1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使0.8g(4mmol)的2-联苯基羧酸与1.2g(4mmol)的中间体化合物2b反应。产量：1.2g(80％)。
b)(S)-2-苯基-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.75g(2mmol)的中间体化合物5a氧化。产量：0.35g(47％)。
1H NMR(D6-DMSO)：δ＝2.8(1H)，3.1(1H)，
5.2(1H)，7.0-7.5(14H)，7.9(1H)，
8.1(1H)和8.9(1H)ppm。实施例6
(S)-2-(萘-2-基甲基)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
a)4，4-二甲基-2-(2-(萘-2-基羟甲基)苯基)-2-噁唑啉
在-78℃下，向溶于400ml无水四氢呋喃的25g(0.14mol)4，4-二甲基-2-苯基-2-噁唑啉和0.1g三苯甲烷中缓慢地逐滴加入104ml、1.6M的丁基锂溶液。将整个体系搅拌1小时。此后，加热该混合物至-30℃并逐滴加入溶于200ml无水四氢呋喃的20.3g(0.13mol)2-萘醛的溶液。将该混合物在-20至-30℃下进一步搅拌1小时。随后加热反应溶液至室温并在真空中除去溶剂。将残余物加入到冰水中，用乙醚萃取该混合物。干燥有机相并在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(流动相：正庚烷/丙酮＝40/3)进行纯化。产量：25.3g(54％)。
b)3-萘-2-基苯并[c]呋喃酮
使22g(66mmol)的中间产物6a在250ml乙醇和100ml、1M盐酸的混合物中在回流条件下沸腾2小时。此后，在真空中除去乙醇并用抽吸法将所得沉淀滤出。产量：16.4g(95％)。
c)2-萘-2-基苯甲酸
将16g(61.5mmol)中间产物6a溶于100ml四氢呋喃和250ml乙醇的混合物中并在加入5g硫酸钯/钡后使之氢化。此后，将整个体系进行过滤并在真空中将滤液浓缩。在甲苯中将残余物进行重结晶，得到13.6g(85％)的产物。
d)2-(萘-2-基)甲基-N-(-3-(S)-1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使1.05g(4mmol)的中间产物6c与中间产物2b反应。得到1.7g(97％)的产物。
e)(S)-2-(萘-2-基)甲基-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.88g(2mmol)的中间体化合物6d氧化。产量：0.52g(60％)。
1H NMR(D6-DMSO)：δ＝2.8(1H)，3.2(1H)，
4.1(2H)，5.3(1H)，7.1-8.0(17H)，
8.1(1H)和8.9(1H)ppm。实施例7
(S)-3-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure A9718174800251
a)3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酸乙酯
在0℃下，向溶于400ml四氢呋喃的25g(0.15mol)3-氨基苯甲酸乙酯和63ml(0.45mol)三乙胺中逐滴加入溶于250ml四氢呋喃的34.3g(0.15mol)2-萘磺酰氯。此后，将整个体系在回流下加热1小时。在真空中除去有机溶剂并用乙酸乙酯和水分配残余物。干燥乙酸乙酯相并在真空中浓缩。产量：55.g(100％)。
b)3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酸
将55g(0.15mol)的中间体化合物7a溶于400ml四氢呋喃，并加入400ml、4M的氢氧化钠溶液。在60℃下将整个体系搅拌1.5小时。在真空中除去有机溶剂。将剩余的水相搅拌入稀盐酸中。将所得沉淀溶于乙酸乙酯，并将该溶液用水洗涤、干燥并在真空中浓缩。然后用二氯甲烷处理残余物。此后，获得37.3g(75％)的产物。
c)3-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(-3-(S)-1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使0.55g(1.68mmol)的中间体化合物7a与化合物2b反应。产量：0.72g(86％)。
d)(S)-3-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.7g(1.4mmol)的中间体化合物7c氧化。产量：0.68g(98％)。
1H NMR(D6-DMSO)：δ＝2.9(1H)，3.1(1H)，
5.2(1H)，7.0-8.1(17H)，8.2(1H)，
8.8(1H)和10.5(1H)ppm。实施例8
(S)-3-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(1-N-(3-(咪唑-1-基丙-1-基)氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure A9718174800271
a)3-(S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯
在500ml、1M的氯化氢乙醇溶液中使28g(0.12mol)的3-(S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(S.L.Harbeson等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1994，37，2918-29)在回流条件下沸腾3小时。此后，将整个体系在真空中浓缩并用水和乙酸乙酯分配残余物。用碳酸氢钠水溶液使乙酸乙酯相碱化，分离出与之结合的油状物。将这种油状物溶于乙酸乙酯并将该溶液进行干燥且在真空中浓缩。产量：18g。
b)3-(萘-2-基)亚磺酰氨基-N-(2-(S)-1-乙氧基羰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使16.5g(50.4mmol)的中间体化合物7b与11.2g(50.4mmol)的化合物8a反应。产量：7.8g(30％)。
c)3-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(2-(S)-1-羧基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
将7.8g(14.6mmol)的中间体化合物8b溶于150ml四氢呋喃，并加入溶于20ml水的1.1g(44mmol)氢氧化锂。在室温下将整个体系搅拌1小时。此后，在真空中除去有机溶剂并用1M的盐酸将水相弱酸化。用抽吸法滤出所得的沉淀。产量：7.2g(98％)。
d)3-(萘-2-基)亚磺酰氨基-N-(2-(S)-1-N-(3-(咪唑-1)-基丙-1-基)氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使1g(2mmol)的中间体化合物8c与3-氨基丙-1-基-1-咪唑反应。产量：0.63g(53％)。
e)(S)-3-(2-萘基)亚磺酰氨基-N-(1-N-(3-(咪唑-1-基丙-1-基)氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.6g(0.98mmol)的中间体化合物8d氧化。得到0.55g(92％)的产物。实施例9
(S)-N-(1-N-(N-苄基哌啶-4-基)氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-3-(萘-2-基)亚磺酰氨基)苯甲酰胺
a)N-(2-(S)-1-N-(N-苄基哌啶-4-基)氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-3-(萘-2-基)亚磺酰氨基苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使1g(2mmol)的中间体化合物8c与4-氨基-N-苄基哌啶反应。得到0.67g(50％)的产物。
b)(S)-N-(1-N-(N-苄基哌啶-4-基)氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-3-(萘-2-基)亚磺酰氨基)苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.65g(1mmol)的中间体化合物9a氧化。得到0.59g(91％)的产物。实施例10
(S)-2-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯-1-基)-N-(1-N-(3-吗啉代-1-基丙-1-基)氨基甲酰基)-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure A9718174800282
a)2-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯-1-基)-N-(2-(S)-1-N-(3-吗啉代-1-基丙-1-基)氨基甲酰基)-1-羟基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使1.7g(6mmol)的中间体化合物3b与化合物2b反应。产量：1.2g(34％)。
b)(S)-2-(E-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯-1-基)-N-(1-N-(3-吗啉代-1-基丙-1-基)氨基甲酰基)-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.6g(1mmol)的中间体化合物氧化。产量：0.12g(20％)。
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.8(2H)，2.4-2.7(6H)，
3.1(1H)，3.5(2H)，3.6-3.8(5H)，3.9(6H)，
5.7(1H)，6.3(1H)，6.8-7.9(14H)和8.5(1H)ppm。实施例11
(S)-3-(萘-2-基)亚磺酰氨基)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure A9718174800291
a)8-喹啉基-N-(3-乙氧基羰基)氨磺酰
在0℃下，按照与实施例7a中类似的方式使5g(30.3mmol)的3-氨基苯甲酸乙酯与8-喹啉磺酰氯反应，得到5.9g(76％)的产物。
b)N-(3-羧基)-8-喹啉基氨磺酰
按照与实施例1b中类似的方式使5.9g的中间体化合物11a皂化。产量：5.1g(95％)。
c)3-(萘-2-基)亚磺酰氨基)-N-(3-(S)-1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使1g(3mmol)的中间体化合物2b与0.95g(3mmol)的化合物11b反应，得到1.3g(87％)的产物。
d)(S)-3-(2-萘基)亚磺酰氨基)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使1.2g(2.4mmol)的中间体化合物11c氧化。产量：0.8g(70％)。
1H NMR(D6-DMSO)：δ＝2.9(1H)，
3.1(1H)，5.2(1H)，7.0-8.8(17H)，
8.1(1H)和10.2(1H)ppm。实施例12
(S)-4-(2-溴苯基亚磺酰氨基)甲基-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
a)N-(4-乙氧基羰基苄基)氨基甲酸O-(叔丁基)酯
将7g(34.7mmol)的4-氨甲基苯甲酸乙酯和9.6ml(39.4mmol)的三乙胺溶于150ml四氢呋喃/二甲基甲酰胺(2∶1)，并在0℃下逐滴加入溶于100ml四氢呋喃的8g(36.5mmol)BOC酐的溶液。在室温下将整个体系搅拌16小时。然后在真空中浓缩该混合物并用水和乙酸乙酯来分配残余物。干燥有机相并在真空中浓缩。得到8.5g(93％)的产物。
b)N-(4-羧基苄基)氨基甲酸O-(叔丁基)酯
按照与实施例8c中类似的方式使8.3g(31.3mmol)的中间体化合物12a水解。得到7.3g(93％)的产物。
c)4-(叔丁氧基酰氨基)甲基-N-(-3-(S)-1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使7g(27.9mmol)的中间体化合物12b与化合物2b反应，产量：9.2g(77％)。
d)4-氨甲基-N-(2-(S)-1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例1d中类似的方式用三氟乙酸裂解9.0g(21mmol)的中间体化合物12c。产量：10.8g(100％)。
e)4-(溴苯基亚磺酰氨基)甲基-N-(2-(S)-1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
在0℃下，按照与实施例7a中类似的方式使1.5g(3.4mmol)的中间体化合物12d与2-溴苯磺酰氯反应，得到1.2g(69％)的产物。
f)(S)-4-(2-溴苯基亚磺酰氨基)甲基-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使1.05g(1.9mmol)的中间体化合物12e氧化。产量：0.78g(75％)。
1H NMR(D6-DMSO)：δ＝2.9(1H)，
3.2(1H)，4.2(2H)，5.3(1H)，7.0-8.0(15H)，
8.4(1H)和8.8(1H)ppm。实施例13
(S)-N-(1-N-(3-吗啉-1-基-3-丙-1-基)氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-2-(萘-2-基甲基)苯甲酰胺
Figure A9718174800311
a)N-(2-(S)-1-(N-3-吗啉-1-基-3-丙-1-基)氨基甲酰基-2-羟基-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸O-(叔丁基)酯
按照与实施例2c中类似的方式使19.2g(65mmol)的2-(S)-N-(1-羧基-2-羟基-3-苯基丙-1-醇-2-基)氨基甲酸O-(叔丁基)酯(S.L.Harbeson等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.1994，37，2918-29)与1-(氨基丙-1-基)吗啉反应，得到23.5g(85％)的产物。
b)3-(S)-3-氨基-2-羟基-N-(3-吗啉-1-基丙-1-基)-4-苯基丁酰胺
按照与实施例1d中类似的方式用三氟乙酸使23.3g(55.3mmol)的中间体化合物13a裂解，得到28g的粗产物，使其在未经纯化的条件下进一步进行反应。
c)N-(2-(S)-1-N-(3-吗啉-1-基丙-1-基)氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-2-(萘-2-基甲基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使1.57g(6mmol)的中间体化合物6c与化合物13b反应，产量：1.1g(32％)。
d)(S)-N-(1-N-(3-吗啉-1-基-3-丙-1-基)氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-2-(萘-2-基甲基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使0.57g(1mmol)的中间体化合物13c氧化。产量：0.14g(25％)。
1H NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)，2.2(6H)，
2.9(1H)，3.2(3H)，3.5(4H)，4.1(2H)，
5.3(1H)，7.0-7.9(16H)和8.9(1H)ppm。实施例14
(S)-N-(1-N-(3-吗啉-1-基-3-丙-1-基)氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-4-(萘-2-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
Figure A9718174800321
a)N-(2-(S)-1-N-(3-吗啉-1-基-3-丙-1-基)氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-(萘-2-基酰氨基甲基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使3.1g(10mmol)的中间体化合物4a与化合物13b反应，得到1.9g的产物。
b)(S)-(1-N-(3-吗啉-1-基-3-丙-1-基)氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-4-(萘-2-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使1.2g(2mmol)的中间体化合物14a氧化。产量：0.83g(73％)。
1H NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)，2.2(6H)，
3.0(1H)，3-3.2(3H)，3.5(4H)，4.6(2H)，5.2(1H)，
6.9-8.0(16H)，8.4(1H)，8.8(1H)和9.0(1H)ppm。实施例15
(S)-N-(1-N-(3-吗啉-1-基丙-1-基)氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-2-苯基苯甲酰胺
Figure A9718174800331
a)N-(2-(S)-1-N-(3-吗啉-1-基-(丙-1-基)氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-2-苯基苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使2g(10mmol)的2-联苯基羧酸与中间体化合物13b反应，得到1.8g的产物。
b)(S)-N-(1-N-(3-吗啉-1-基丙-1-基)氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-2-苯基苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使1.0g(2mmol)的中间体化合物15a氧化。产量：0.45g(45％)。
1H NMR(D6-DMSO)：δ＝1.7(2H)，2.2(6H)，
2.8(1H)，3.2(3H)，3.6(4H)，5.2(1H)，
7.0-7.8(14H)和8.9(2H)ppm。实施例16
(S)-2-甲基-N-(1-N-(3-吗啉-1-基丙-1-基)氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-5-(萘-2-基-亚磺酰氨基)苯甲酰胺
Figure A9718174800341
a)5-氨基-2-甲基苯甲酸乙酯
在加入1g的钯/活性炭(10％浓度)后将26.5g(127mmol)的2-甲基-5-硝基苯甲酸乙酯在乙醇中氢化。过滤后，在真空中浓缩滤液。产量：0.1g(89％)。
b)2-甲基-5-(萘-2-基亚磺酰氨基)苯甲酸乙酯
在0℃下，按照与实施例7a中类似的方式使12.6g(70.4mmol)的中间体化合物16a与2-萘磺酰氯反应，得到20.1g的产物。
c)2-甲基-5-(萘-2-基亚磺酰氨基)苯甲酸
按照与实施例8c中类似的方式使20g(54mmol)的中间体化合物16b水解，得到15.8g的产物。
d)2-甲基-N-(2-(S)-1-N-(3-吗啉-1-基丙-1-基)氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-5-(萘-2-基-亚磺酰氨基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使3.4g(10mmol)的中间体化合物16c与化合物13b反应，产量：3.8g。
e)(S)-2-甲基-N-(1-N-(3-吗啉-1-基丙-1-基)氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-5-(萘-2-基-亚磺酰氨基)苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.92g(1.5mmol)的中间体化合物氧化。产量：0.3g(32％)。
1H NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)，2.0(3H)，
2.3(3H)，2.8(1H)，3.2(2H)，3.2-3.5(3H)，
3.6(4H)，5.2(1H)，6.9-8.1(14H)，8.3(1H)，
8.7(1H)，8.9(1H)和10.4(1H)ppm。实施例17
(S)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-2-甲基-5-(萘-2-基-亚磺酰氨基)苯甲酰胺
a)N-(2-(S)-1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-2-甲基-5-(萘-2-基-亚磺酰氨基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使2.7g(8mmol)的中间体化合物16c与化合物2b反应，产量：1.5g(46％)。
b)(S)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-2-甲基-5-(萘-2-基-亚磺酰氨基)苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使1.0g(2mmol)的中间体化合物17a氧化。产量：0.65g(65％)。
1H NMR(D6-DMSO)：δ＝2.0(3H)，2.8(1H)，
3.2(1H)，5.2(1H)，6.8-8.0(15H)，8.2(2H)，
8.6(1H)和10.2(1H)ppm。实施例18
(S)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-4-(喹喔啉-2-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
Figure A9718174800352
a)N-(2-(S)-1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-(喹喔啉-2-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
按照与实施例7a中类似的方式使1.2g(2.7mmol)的中间体化合物12d与2-喹喔啉羰基氯反应，得到0.8g(62％)的产物。
b)(S)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-4-(喹喔啉-2-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.78g(1.6mmol)的中间体化合物18a氧化。产量：0.42g(55％)。
MS：m/e＝481(M+)实施例19
(S)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-4-(喹啉-4-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
Figure A9718174800361
a)N-(2-(S)-1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-(喹啉-4-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使0.8g(1.8mmol)的中间体化合物12d与4-喹啉羧酸反应，得到0.4g(46％)的产物。
b)(S)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-4-(喹啉-4-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.39g(0.8mmol)的中间体化合物19a氧化。产量：0.27g(70％)。
1H NMR(D6-DMSO)：δ＝2.9(1H)，3.1(1H)，4.4(2H)
5.2(1H)，7.0-8.0(15H)，8.8(1H)，
8.9(1H)和9.3(2H)ppm。实施例20
(S)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-4-(喹喔啉-6-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
Figure A9718174800362
Figure A9718174800371
a)N-(2-(S)-1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-(喹喔啉-6-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使0.8(1.8mmol)的中间体化合物12d与6-喹喔啉羧酸反应，得到0.36g(42％)的产物。
b)(S)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-4-(喹喔啉-6-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.35g(0.72mmol)的中间体化合物20a氧化。产量：0.23g(66％)。
1H NMR(D6-DMSO)：δ＝2.8(1H)，3.2(1H)，
4.6(2H)，5.2(1H)，7.0-8.2(10H)，8.7(1H)，
8.8(1H)，9.0(2H)和9.4(2H)ppm。实施例21
(S)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-4-(喹啉-6-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
Figure A9718174800372
a)N-(2-(S)-1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-(喹啉-6-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使0.8g(1.8mmol)的中间体化合物12d与6-喹啉羧酸反应，得到0.41g(47％)的产物。
b)(S)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-4-(喹啉-6-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.4g(0.83mmol)的中间体化合物21a氧化。产量：0.34g(85％)。
1H NMR(D6-DMSO)：δ＝2.9(1H)，3.1(1H)，
4.4(2H)，5.2(1H)和7.0-9.2(19H)ppm。实施例22
(S)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-4-(喹啉-3-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
Figure A9718174800381
a)N-(2-(S)-1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-(喹喔啉-3-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使1.0g(2.3mmol)的中间体化合物12d与3-喹喔啉羧酸反应，得到0.89g(80％)的产物。
b)(S)-N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-4-(喹喔啉-6-基酰氨基)甲基苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.84g(1.7mmol)的中间体化合物22a氧化。产量：0.75g(90％)。
MS：m/e＝480(M+)。实施例23
N-(1-乙氧基羰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-4-(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺
Figure A9718174800382
a)3-(萘-2-基酰氨基)苯甲酸
将14.8g(0.11mol)的3-氨基苯甲酸溶于300ml吡啶中，并分几部分加入20.6g(0.11mol)的2-萘甲酰氯。在室温下将整个体系搅拌16个小时。然后在真空中浓缩该混合物并将残余物从乙醇中重结晶。产量：30.3g(97％)。
b)N-(1-乙氧基羰基-3-苯基丙-2-基)-4-(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使18.0g(61.8mmol)的中间体化合物23a与14.2g(61.8mmol)的D，L-丙氨酸乙酯反应，得到19.8g(71％)的产物。
c)N-(1-羧基-3-苯基丙-2-基)-4-(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺
按照与实施例8c中类似的方式使19.5g(41.8mmol)的中间体化合物23b水解。产量：15.2g(83％)。
d)N-(1-乙氧基羰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-4-(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺
将7.1ml(63.9mmol)的草酸单乙酯酰氯逐滴加入到溶于100ml无水四氢呋喃的14.0g(32mmol)中间体化合物23c、0.4g(3.2mmol)N，N-4-二甲氨基吡啶和10.3ml(127.7mmol)吡啶的溶液中，使温度上升至约40℃。然后将整个体系在回流条件下沸腾3小时。接着在室温下进一步搅拌16个小时。随后谨慎地加入100ml水并将该混合物再次搅拌30分钟。将大量水加入反应混合物中并用乙酸乙酯萃取整个混合物。干燥有机相并在真空中进行浓缩，由此产生17g的油状物。将该油状物溶于100ml无水乙醇并加入0.24g的叔丁醇钾。在室温下将该混合物进一步搅拌16个小时。然后在真空中将其浓缩并通过色谱法(流动相：二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)来纯化残余物。产量：7.5g(54％)。
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.3(3H)，3.2(1H)，3.3(1H)，
4.2(2H)，5.6(1H)和6.9-8.4(18H)ppm。实施例24
(S)-N-(1-乙氧基羰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-2-苯基苯甲酰胺
Figure A9718174800401
a)N-(3-(S)-1-乙氧基羰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-2-苯基苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使2-联苯基羧酸与3-(S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸甲酯反应。
b)(S)-N-(1-乙氧基羰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-2-苯基苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使中间体化合物24a氧化。
MS：m/e＝387(M+)。实施例25
(S)-N(N-羧甲基-1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
Figure A9718174800402
a)O-叔丁基-N(3(S)-1-乙氧基羰基-2-羟基-4-苯基丙-2-基)尿烷
按照与实施例2c中类似的方式使2.3g(7.7mMol)的O-叔丁基-N-(3(S)-1-羧基-2-羟基-4-苯基丙-2-基)尿烷与1.1g(7.7mmol)盐酸甘氨酸乙酯反应，得到1.7g(57％)的产物。
b)3(S)-3-氨基-N-(乙氧基羰基甲基)-2-羟基-4-苯基丁酰胺×三氟乙酸
将1.4g(3.7mMol)的中间体化合物25a溶于25ml二氯甲烷并在加入10ml三氟乙酸后将该溶液在室温下搅拌2小时。然后在真空中浓缩整个混合物，得到1.5g(100％)的产物。
c)(S)-N(1-(N-乙氧基羰基甲基氨基甲酰基)-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
按照与实施例2c中类似的方式使中间体化合物7b与产物25b反应。产量：1.3g。
d)(S)-N-(1-(N-羧甲基氨基甲酰基)-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
按照与实施例8c中类似的方式用氢氧化锂水解1.2g(2mMol)的中间体混合物25c。产量：0.77g(67％)。
e)(S)-N(1-(N-羧甲基氨基甲酰基)-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使0.7g(1.2mMol)的中间体化合物25d氧化，得到0.16g(23％)的产物。
MS：m/e＝559(M+)。实施例26
N-(1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基)-3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
Figure A9718174800411
a)按照与实施例2c中类似的方式使中间体化合物7b与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯反应。
b)N(N-羧甲基-1-氨基甲酰基-1-氧基-3-苯基丙-2-基))-3-(2-萘基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
按照与实施例1f中类似的方式使中间体化合物26a氧化，获得产物。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2.5(2H)，5.2(1H)，
7.1-8.1(17H)，8.4(2H)，8.8(1H)和10.5(1H)ppm。
按照类似的方式可以制备下列化合物：
Figure A9718174800431
Figure A9718174800451
Figure A9718174800461
Figure A9718174800491
Figure A9718174800531
Figure A9718174800561
Figure A9718174800571

Claims (14)

1.一种通式I的酮苯甲酰胺、其互变异构和同分异构形式以及其生理上可接受的盐，其中可变量具有下列含义：
Figure A9718174800021
R1是苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、哒嗪基(pyridazyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、呋喃基、吲哚基、异喹啉基(isoquinoline)、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinoline)或四氢喹啉基(tetrahydroquinoline)，其中芳香环和芳香杂环可以另外被一个、两个或三个R5基团所取代，
R2是氯、溴、氟、C1-C6-烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6烷基苯基、C1-C6链烯基苯基、C2-C6链炔基苯基、苯基、NHCO-C1-C4烷基、-NHCO-苯基、-NHCO-萘基、H2N-SO2-C1-4烷基-、COOH、-COO-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、C1-4烷氧基、NO2或NH2，
R3是也可带有苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吲哚基、吡啶基或萘基的环的C1-C6烷基，上述基团环可以被一个或两个R5基团所取代，
X是一个键、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)o-、-(CH2)n-S-(CH2)m-、-(CH2)n-SO-(CH2)m-、-(CH2)n-SO2-(CH2)m-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-CH＝CH-、CO-(CH2)m-、-(CH2)m-NHCO-(CH2)o-、-(CH2)m-CONH-(CH2)o-、-(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-、-NH-CO-CH＝CH-、-CH＝CH-CO-NH-、-(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-或基团
Figure A9718174800022
R4是OR6、NR7R8，
Figure A9718174800031
R5是氢、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4烷基、-NHCO-C1-C4烷基、-NHCO-苯基、-NHSO2-C1-C4烷基、-NHSO2-苯基、-SO2-C1-C4烷基或-SO2-苯基，
R6是氢或可被一个苯环取代的C1-C6烷基，其中所述的苯环自身也可被一个或两个R9基团所取代，
R7是氢或C1-C6烷基，
R8是氢或还可被一个苯环或被下列基团之一取代的C1-C6烷基，其中所述的苯环可带有一个或两个R9基团：
R9是氢、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4烷基、-NHCO-C1-C4烷基、-NHCO-苯基、-NHSO2-C1-C4烷基、-NHSO2-苯基、-SO2-C1-C4烷基或-SO2-苯基，
R10是氢或可被一个苯环取代的C1-C6烷基，其中所述的苯环也可被一个或两个R9基团所取代，
n是0、1或2，
m是0、1、2、3或4，且
o是0、1、2、3或4。
2.一种如权利要求1所述的通式I的酮苯甲酰胺，其中
R2是氢、C1-C4烷基、氟或氯，
R3是-CH2-苯基、-CH2-环己基、正丁基或正戊基，它们各自可被一个R5基团取代，
R4是-NR8，且
R1、X和n具有权利要求1中所述的含义。
3.一种如权利要求1所述的通式I的酮苯甲酰胺在防治疾病方面的用途。
4.如权利要求1所述的通式I的酮苯甲酰胺类在生产用作半胱氨酸蛋白酶抑制剂的药物方面的用途。
5.如权利要求1所述的通式I的酮苯甲酰胺类在生产用于治疗发生钙蛋白酶活性增加的疾病的药物方面的用途。
6.如权利要求1所述的通式I的酮苯甲酰胺类在生产用于治疗神经变性疾病和神经元损伤的药物方面的用途。
7.如权利要求1所述的通式I的酮苯甲酰胺类在生产用于治疗由局部缺血(Ischamie)、外伤或大出血所诱发的疾病和神经元损伤的药物方面的用途。
8.如权利要求1所述的通式I的酮苯甲酰胺类在生产用于治疗大脑中风和颅/脑损伤的药物方面的用途。
9.如权利要求1所述的通式I的酮苯甲酰胺类在生产用于治疗阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病的药物方面的用途。
10.如权利要求1所述的通式I的酮苯甲酰胺类在生产用于治疗癫痫的药物方面的用途。
11.如权利要求1所述的通式I的酮苯甲酰胺类在生产用于治疗心脏局部缺血后出现的心脏损害、肾脏局部缺血后出现的肾脏损害、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由平滑肌细胞增生所导致的损伤、冠状血管痉挛、大脑血管痉挛、眼部白内障和血管成形术后血管再狭窄的药物方面的用途。
12.如权利要求1所述的通式I的酮苯甲酰胺类在生产用于治疗肿瘤及其转移瘤的药物方面的用途。
13.如权利要求1所述的通式I的酮苯甲酰胺类在生产用于治疗发生白细胞介素1水平上升的疾病的药物方面的用途。
14.一种药物制剂，含有至少一种如权利要求1所述的通式I的酮苯甲酰胺。
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