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KR101578674B1 - 카복스아미드 화합물 및 칼페인 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

카복스아미드 화합물 및 칼페인 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR101578674B1
KR101578674B1 KR1020097016007A KR20097016007A KR101578674B1 KR 101578674 B1 KR101578674 B1 KR 101578674B1 KR 1020097016007 A KR1020097016007 A KR 1020097016007A KR 20097016007 A KR20097016007 A KR 20097016007A KR 101578674 B1 KR101578674 B1 KR 101578674B1
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헬무트 막
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디트마르 제만
빌프리트 루비쉬
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아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게
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Abstract

본 발명은 신규한 카복스아미드 화합물 및 의약을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 상기 카복스아미드 화합물은 칼페인(칼슘 의존성 시스테인 프로테아제)의 억제제이다. 따라서, 본 발명은 또한 상승된 칼페인 활성과 관련된 장애를 치료하기 위한 상기 카복스아미드 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 카복스아미드 화합물은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 약제학적으로 적합한 이의 염이다. 특히, 상기 화합물은 화학식 IA.a' 및 IA.a"의 화합물, 이의 호변이성체 및 약제학적으로 적합한 이의 염이다.
화학식 I
Figure 112009046671546-pct00091
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3a, R3b, W, Y 및 X는 청구항 및 명세서 15면에서 언급한 의미를 갖는다.
화학식 IA.a'
Figure 112009046671546-pct00092
화학식 IA.a'b
Figure 112009046671546-pct00093
위의 화학식 IA.a' 및 IA.a"에서,
m, E, R1, R3a, R3b, R2, Ry, Rw 및 Rw6 *은 청구항에서 언급한 바와 같고,
n은 0, 1 또는 2이다.
카복스아미드, 칼페인, 카텝신, 인터루킨-I, TNF

Description

카복스아미드 화합물 및 칼페인 억제제로서의 이의 용도 {Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors}
본 발명은 신규한 카복스아미드 화합물 및 의약의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 카복스아미드 화합물은 칼페인(칼슘 의존성 시스테인 프로테아제)의 억제제이다. 따라서, 본 발명은 또한 상승된 칼페인 활성과 관련된 장애를 치료하기 위한 카복스아미드 화합물의 용도에 관한 것이다.
칼페인은 시스테인 프로테아제 그룹으로부터의 세포내, 단백질 분해 효소이며, 다수의 세포에서 발견된다. 효소 칼페인은 상승된 칼슘 농도에 의해 활성화되는데, 칼슘 이온 μ-몰 농도에 의해 활성화되는 칼페인 I 또는 μ-칼페인과 칼슘 이온 m-몰 농도에 의해 활성화되는 칼페인 II 또는 m-칼페인이 구별된다. 현재, 추가의 칼페인 동종효소가 또한 가정된다[참조: M.E. Saez et al.; Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), pp. 917-923; K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), pp.523-9].
칼페인은 다양한 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 당해 과정은 상이한 조절 단백질, 예를 들면, 단백질 키나제 C, 세포골격 단백질, 예를 들면, MAP2 및 스펙트린, 및 근육 단백질의 분열, 류머티스성 관절염에서의 단백질 분해, 혈소판의 활성에서의 단백질, 신경펩티드 대사, 유사분열에서의 단백질 및 문헌[참조: M.J.Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, pp.1659-69; K. Wang et al., Trends in Pharmacol.Sci. 1994, 15, pp. 412-419]에 열거된 기타를 포함한다.
상승된 칼페인 수준은 다양한 병태생리학적 과정에서, 예를 들면, 심장의 허혈(예: 심근경색증), 신장 또는 중추신경계(예: 발작), 염증, 근육 이영양증, 눈의 백내장, 당뇨병, HIV 장애, 중추 신경계에 대한 손상(예: 뇌 외상), 알츠하이머병, 헌팅턴 병, 파킨슨병, 다발경화증 등에서 측정되어 왔다(참조: 위의 문헌 K.K. Wang). 이들 질환과 일반적으로 또는 지속적으로 상승된 세포내 칼슘 수준 사이의 관계가 존재한다고 추정된다. 이는 과활성화되고 더이상 통상의 생리학적 조절의 적용을 받지 않는 칼슘 의존성 과정을 발생시킨다. 칼페인의 상응하는 과활성화는 또한 병태생리학적 과정을 촉발시킬 수 있다.
이러한 이유로, 칼페인의 억제제가 이들 질환을 치료하는 데 사용될 수 있을 것이라고 가정되었다. 이러한 전제는 다양한 연구에 의해 확인되었다. 따라서, 문헌[참조: Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), pp. 663-669, and R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, pp. 249-258]에는 칼페인 억제제가 대뇌 발작 후에 발생하는 것과 같은 급성 신경퇴행성 손상 또는 허혈에 신경보호 효과를 갖는다고 나타나 있다. 문헌[참조: K. E. Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, pp. 3428-3433]에는 실험적 뇌 외상 후, 칼페인 억제제가 또한 기억 성능 결함 및 신경운동 손상으로부터의 회복을 개선시킨다고 기재되어 있다. 문헌[참조: C. L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, pp. 7662-6]에는 칼페인 억제제가 저산소증 손상된 신장에 대한 보호 효 과를 갖는다고 밝혀져 있다. 문헌[참조: Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), pp. 40-48]에는 칼페인 억제제가 허혈 또는 재관류에 의해 생성된 심장 손상 이후의 유리한 효과를 갖는다고 지적되어 있다.
최근, 알츠하이머병의 전개에 관련된 다수의 중요한 단백질의 기능과 대사 둘 다가 칼페인에 의해 조절된다는 것이 밝혀져 왔다. 다양한 외부 영향, 예를 들면, 흥분독소(excitotoxin), 산화 스트레스 또는 그 밖의 아밀로이드 단백질의 작용은 신경 세포의 칼페인의 과활성을 유도하여, 연속단계로서, CNS 특이성 키나제 cdk5의 조절장애 및 후속적으로 이른바 tau 단백질의 과인산화를 초래한다. tau 단백질의 실제 임무는 미세관 및 이에 따라 세포골격의 안정화로 이루어지는 반면, 인산화 tau는 더이상 이러한 기능을 충족시킬 수 없는데; 세포골격은 붕괴하고, 물질의 축삭 운송은 손상되어, 궁극적으로 신경 세포가 퇴화된다[참조: G. Patrick et al., Nature 1999, 402, pp. 615-622; E. A. Monaco et al.; Curr. Alzheimer Res. 2004, 1 (1), pp. 33-38]. 인산화 tau의 축적은 추가로 이른바 신경원섬유(neurofibrillary tangle)(NFT)를 유도하고, 이는 익히 공지된 아밀로이드 플라크와 함께, 알츠하이머병의 중요한 특색을 나타낸다. 일반적으로 타우파시(tauopathy)라고 하는, tau 단백질의 유사한 변화가 기타 (신경)퇴행성 장애, 예를 들면, 발작 이후, 뇌의 염증, 파킨슨병, 정상압 뇌수종 및 크로이펠트-야콥 병에서 또한 관찰된다.
적합한 억제제의 도움으로 이식유전자 마우스의 신경퇴행성 과정에서의 칼페인의 관련을 나타내는 것이 가능해졌다[참조: Higuchi et al.; J. Biol. Chem. 2005, 280 (15), pp. 15229-15237]. 칼페인 억제제의 도움으로 다발성 경화증이 있는 마우스 모델의 급성 자가면역 뇌척수염의 임상적 징후를 현저히 감소시키는 것이 가능하였다[참조: F. Mokhtarian et al.; J. Neuroimmunology 2006, Vol. 180, pp. 135-146]. 칼페인 억제제가 한편으로는 Aβ 유도된 신경 퇴행을 차단하고[참조: Park et al.; J. Neurosci. 2005, 25, pp. 5365-5375], 또한 β-아밀로이드 전구체(β APP)의 방출을 감소시킨다[참조: J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, pp. 651-659]는 것이 추가로 나타났다. 이러한 배경하에, 충분한 CNS 유용성을 갖는 칼페인 억제제는 일반적으로 신경퇴행성 장애 및 특히 또한 알츠하이머병의 치료에 대한 신규한 치료학적 원리를 나타낸다.
인터루킨-lα가 또한 칼페인 억제제에 의해 억제된다[참조: N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), pp. 597-601]. 칼페인 억제제가 종양 세포에 대한 세포독성 효과를 나타낸다는 것이 추가로 밝혀졌다[참조: E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25.-28.Sept., Int. J. Oncol. S(Suppl.), 1994, 381].
HIV 장애에 있어서의 칼페인의 관련성은 최근에야 나타났다. 따라서, HIV 유도된 신경독성이 칼페인에 의해 매개된다고 나타났다[O'Donnell et al.; J. Neurosci. 2006, 26 (3), pp. 981-990]. HIV 바이러스의 복제에 있어서의 칼페인 관련성이 또한 나타났다[참조: Teranishi et al.; Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003, 303 (3), pp. 940-946].
최근의 연구로, 칼페인이 통증의 지각인 이른바 노시셉틴에 한 역할을 한다 는 것이 나타났다. 칼페인 억제제는 통증의 다양한 임상전 관련 모델에서, 예를 들면, 래트의 열 유도된 통각과민(참조: Kunz et al.; Pain 2004, 110, pp.409-418), 탁솔 유도된 신경병증(참조: Wang et al.; Brain 2004, 127, pp.671-679) 및 급성 및 만성 염증성 과정(참조: Cuzzocrea et al.; American Journal of Pathololgy 2000, 157 (6), pp. 2065-2079)에서 명백하게 유리한 효과를 나타내었다
칼페인 억제제의 추가의 가능한 적용은 문헌[참조: M.E. Saez et al.; Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), pp. 917-923; N. O. Carragher, Curr. Pharm. Design 2006, 12, pp. 615-638; K. K. Wang et al.; Drugs of the Future 1998, 23 (7), pp. 741-749; and Trends in Pharmacol.Sci., 1994, 15, pp. 412-419]에 상술되어 있다.
이제까지 기재한 칼페인 억제제로 비가역적인 억제제와 가역적 억제제, 및 펩티드와 비펩티드 억제제 사이에 일반적인 차이가 존재한다.
비가역적 억제제는 통상적으로 알킬화 물질이다. 이는 우선 선택적이지 않게 반응하고/하거나 체내에서 불안정성인 단점이 있다. 따라서, 상응하는 억제제는 독성과 같은 불필요한 부작용을 종종 나타내며, 따라서 이의 적용은 현저히 제한된다. 비가역적 억제제는 예를 들면, E64, α-할로 케톤 및 디설파이드와 같은 에폭사이드를 포함한다.
대다수의 공지된 가역적 칼페인 억제제는 특히 디펩티드 또는 트리펩티드, 예를 들면, Z-Val-Phe-H(MDL 28170)로부터 유도된 펩티드 알데히드이다. 구조적으 로 알데히드로부터 유도된 유도체 및 프로드럭, 특히 상응하는 아세탈 및 헤미아세탈(예: 하이드록시테트라하이드로-푸란, 하이드록시옥사졸리딘, 하이드록시모르폴린 등) 뿐만 아니라 이민 또는 하이드라존이 또한 기재되어 있다. 그러나, 생리학적 조건하에, 펩티드 알데히드 및 관련 화합물은 통상적으로 이의 반응성으로 인하여, 종종 불안정하다는 단점이 있고, 신속하게 대사되며, 또한 독성 효과를 초래할 수 있는 불특정 반응을 하는 경향이 있다[참조: J. A. Fehrentz and B.Castro, Synthesis 1983, pp. 676-78].
최근, 아민 잔기에 β-켑토 관능기를 갖고 칼페인을 억제하는 다수의 비펩티드 카복스아미드가 기재된 바 있다. 따라서, 제WO 98/16512호에는 아미노 그룹이 4-피페리딘카복실산 화합물로 아미드화된 3-아미노-2-옥소 카복실산 유도체가 기재되어 있다. 제WO 99/17775호에는 퀴놀린카복실산으로 아미드화된 유사한 화합물이 기재되어 있다. 제WO 98/25883호, 제WO 98/25899호 및 제WO 99/54294호에는 아미노 그룹이 치환된 벤조산으로 아미드화된 3-아미노-2-옥소 카복실산 유도체가 기재되어 있다. 제WO 99/61423호에는 아미노 그룹이 테트라하이드로퀴놀린/이소퀴놀린 및 2,3-디하이드로인돌/이소인돌 잔기를 갖는 방향족 카복실산으로 아미드화된 3-아미노-2-옥소 카복실산 유도체가 기재되어 있다. 방향족 카복실산 잔기가 링커를 통하여 임의로 연결된 헤테로사이클로알킬 라디칼 또는 (헤테로)아릴 라디칼을 갖는 유사한 화합물이 제WO-99/54320호, 제WO-99/54310호, 제WO-99/54304호 및 제WO-99/54305호에 기재되어 있다. 제WO-99/54293호에는 4-아미노-3-옥소 카복실산 유도체의 벤즈아미드가 기재되어 있다. 제WO-03/080182호에는 위에서 폐 질환을 치 료하기 위한 위에서 언급한 아미드의 용도가 기재되어 있다. 여기에 언급된 비펩티드 칼페인 억제제는 또한 다수의 단점이 있는데, 특히 또한 불필요한 부작용을 유도할 수 있는, 관련 시스테인 프로테아제, 예를 들면, 다양한 카텝신에 대한 낮은 선택성 또는 선택성 부재의 단점이 있다.
따라서, 본 발명은 낮은 혈청 농도에서도 특히 선택적으로 칼페인을 억제하는 화합물을 제공하는 목적을 기반으로 한다. 화합물은 칼페인의 억제에 관하여 높은 선택도를 나타내도록, 즉, 기타 시스테인 프로테아제, 예를 들면, 카텝신을 전혀 억제하지 않거나 높은 농도에서만 억제하도록 의도되었다.
당해 목적 및 추가의 목적은 아래에 기재한 화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 약제학적으로 적합한 염, 프로드럭 및 호변이성체에 의해 달성된다.
Figure 112009046671546-pct00001
위의 화학식 I에서,
R1은 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐(여기서, 언급된 마지막 3개의 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 R1a 치환체를 가질 수 있다), C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 2개의 라디칼의 사이클로알킬 잔기의 CH2 그룹은 O, NH 또는 S에 의해 대체될 수 있거나, 인접한 2개의 C 원자는 이중 결합을 형성할 수 있고, 사이클로알킬 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 R1b 라디칼을 추가로 가질 수 있다), 아릴, 헤트아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C2-C6-알케닐, 헤트아릴-C1-C4-알킬 또는 헤트아릴-C2-C6-알케닐(여기서, 언급된 마지막 6개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 R1c 라디칼을 가질 수 있다)이고,
R1a는 서로 독립적으로 OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C3-C7-사이클로알킬옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4, NRa6Ra7로부터 선택되고,
R1b는 서로 독립적으로 OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, 할로겐, 1, 2 또는 3개의 R1d 치환체를 임의로 갖는 페닐, 또는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오(여기서, 언급된 마지막 3개의 치환체의 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 R1a 치환체를 가질 수 있다), COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4, NRb6Rb7로부터 선택되고, 또한 2개의 R1b 라디칼은 함께 C1-C4-알킬렌 그룹을 형성할 수 있거나, 사이클로알킬의 인접한 C 원자에 결합된 2개의 R1b 라디칼은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 벤젠 환을 형성할 수 있고,
R1c는 서로 독립적으로 OH, SH, 할로겐, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬티오(여기서, 언급된 마지막 4개의 치환체의 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 R1a 치환체를 가질 수 있다), C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-사이클로알킬옥시(여기서, 언급된 마지막 3개의 라디칼의 사이클로알킬 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 R1b 라디칼을 가질 수 있다), 아릴, 헤트아릴, O-아릴, O-CH2-아릴(여기서, 언급된 마지막 3개의 라디칼은 아릴 잔기가 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4개의 R1d 라디칼을 가질 수 있다), COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7(여기서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6), O-(CH2)q-NRc6Rc7(여기서, q는 2, 3, 4, 5 또는 6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Ra1, Rb1 및 Rc1는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 R1a 치환체를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 R1d 치환체를 갖는다)이고,
Ra2, Rb2 및 Rc2는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 R1a 치환체를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 R1d 치환체를 갖는다)이고,
Ra3, Rb3 및 Rc3은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 R1a 치환체를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키 닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 R1d 치환체를 갖는다)이거나, 2개의 라디칼 Ra2와 Ra3, Rb2와 Rb3 또는 Rc2와 Rc3은 N 원자와 함께 환 구성원으로서 O, N 및 S그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는, 임의로 치환된 3원 내지 7원 질소 헤테로사이클을 형성하고,
Ra4, Rb4 및 Rc4는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 R1a 치환체를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 R1d 치환체를 갖는다)이고,
Ra5, Rb5 및 Rc5는 서로 독립적으로 Ra1, Rb1 및 Rc1에 대해 언급한 의미들 중의 하나이고,
Ra6, Rb6 및 Rc6은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 R1a 치환체를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, CO-C1-C6-알킬, CO-O-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, 아릴, 헤트아릴, O-아릴, OCH2-아릴, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴-C1-C4-알킬, CO-아릴, CO-헤트아릴, CO-(아릴-C1-C4-알킬), CO-(헤트아릴-C1-C4-알킬), CO-O-아릴, CO-O-헤트아릴, CO-O-(아릴-C1-C4-알킬), CO-O-(헤트아릴-C1-C4-알킬), SO2-아릴, SO2-헤트아릴, SO2-(아릴-C1-C4-알킬) 또는 SO2-(헤트아릴-C1-C4-알킬)(여기서, 언급된 마지막 18개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 R1d 치환체를 갖는다)이고,
Ra7, Rb7 및 Rc7은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 R1a 치환체를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴 또는 헤트아 릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 R1d 치환체를 갖는다)이거나, 2개의 라디칼 Ra6과 Ra7, Rb6과 Rb7, 또는 Rc6과 Rc7은, N 원자와 함께, 환 구성원으로서의 O, N 및 S 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는, 3원 내지 7원의 임의로 치환된 질소 헤테로사이클을 형성하거나,
인접한 C 원자에 결합된 2개의 라디칼 R1b와 R1c는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, 임의로 치환된 4, 5, 6 또는 7원 카보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클(이는 환 구성원으로서의 O, N 및 S 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 갖는다)을 형성하고,
R1d는 할로겐, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, CO-C1-C6-알킬, CO-O-C1-C6-알킬, NH-C1-C6-알킬, NHCHO, NH-C(O)C1-C6-알킬 및 SO2-C1-C6-알킬로부터 선택되고,
R2는 수소, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 R2a 치환체를 가질 수 있다), C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬- C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 2개의 라디칼의 사이클로알킬 잔기의 CH2 그룹은 O, NH 또는 S에 의해 대체될 수 있거나, 인접한 2개의 C 원자는 이중결합을 형성할 수 있고, 사이클로알킬 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 R2b 라디칼을 추가로 가질 수 있다), 아릴, O-아릴, O-CH2-아릴, 헤트아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C2-C6-알케닐, 헤트아릴-C1-C4-알킬 또는 헤트아릴-C2-C6-알케닐(여기서, 언급된 마지막 8개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 R2c 라디칼을 갖는다)이고,
R2a는 R1a에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
R2b는 R1b에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
R2c는 R1c에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
R3a 및 R3b는 서로 독립적으로 하이드록시 또는 C1-C4-알콕시이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C=O이고,
X는 수소 또는 화학식 C(=O)-O-Rx1, C(=O)-NRx2Rx3, C(=O)-N(Rx4)-(C1-C6-알킬렌)-NRx2Rx3 또는 C(=O)-N(Rx4)NRx2Rx3의 라디칼이고,
Rx1은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 Rxa 치환체를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 6개의 라디칼의 알킬, 알케닐, 알콕시, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 Rxa 치환체를 갖는다) 또는 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 Rxd 치환체를 갖는다)이고,
Rx2는 H, OH, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 Rxa 치환체를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, CO-C1-C6-알킬, CO-O-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, O-C1-C6-알킬(여기서, 언급된 마지막 10개의 라디칼의 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 Rxa 치환체를 갖는다), 아릴, O-아릴, O-CH2-아릴, 헤트아릴, O-CH2-헤트아릴, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴-C1-C4-알킬, CO-아릴, CO-헤트아릴, CO-(아릴-C1-C4-알킬), CO-(헤트아릴-C1-C4-알킬), CO-O-아릴, CO-O-헤트아릴, CO-O-(아릴-C1-C4-알킬), CO-O-(헤트아릴-C1-C4-알킬), SO2-아 릴, SO2-헤트아릴, SO2-(아릴-C1-C4-알킬) 또는 SO2-(헤트아릴-C1-C4-알킬)(여기서, 언급된 마지막 19개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 Rxd 치환체를 갖는다)이고,
Rx3은 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 Rxa 치환체를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 6개의 라디칼의 알킬, 알케닐, 알콕시, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 Rxa 치환체를 갖는다), 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 Rxd 치환체를 갖는다)이거나; 2개의 라디칼 Rx2와 Rx3은 N 원자와 함께 환 구성원으로서 O, N, S 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 임의로 가질 수 있고, 1, 2 또는 3개의 Rxb 치환체를 가질 수 있는, 3원 내지 7원 질소 헤테로사이클을 형성하고,
Rx4는 H, OH, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 Rxa 치 환체를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, CO-C1-C6-알킬, CO-O-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬(여기서, 언급된 마지막 9개의 라디칼의 알킬, 알케닐, 알콕시, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 Rxa 치환체를 갖는다), 아릴, O-아릴, O-CH2-아릴, 헤트아릴, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴-C1-C4-알킬, CO-아릴, CO-헤트아릴, CO-(아릴-C1-C4-알킬), CO-(헤트아릴-C1-C4-알킬), CO-O-아릴, CO-O-헤트아릴, CO-O-(아릴-C1-C4-알킬), CO-O-(헤트아릴-C1-C4-알킬), SO2-아릴, SO2-헤트아릴, SO2-(아릴-C1-C4-알킬) 또는 SO2-(헤트아릴-C1-C4-알킬)(여기서, 언급된 마지막 18개 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 Rxd 치환체를 갖는다)이고,
Rxa는 R1a에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고, Rxb는 R1b에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고, Rxd는 R1d에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Y는 2가의 방향족 또는 6원 헤테로방향족 라디칼(이는 환 구성원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 갖고, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 Ry 치환체를 임의로 갖는다)이고,
Ry는 서로 독립적으로 OH, SH, 할로겐, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬티오(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 Rya 치환체를 가질 수 있다), C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-사이클로알킬-O(여기서, 언급된 마지막 3개의 라디칼의 사이클로알킬 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 Ryb 라디칼을 가질 수 있다), 아릴, O-아릴, CH2-아릴, O-CH2-아릴(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼은 아릴 잔기가 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4개의 Ryd 라디칼을 가질 수 있다), COORy1, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4, NH-CO-Ry5, SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7(여기서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6), O-(CH2)q-NRy6Ry7(여기서, q는 2, 3, 4, 5 또는 6)로부터 서로 독립적으로 선택되거나, 인접한 C 원자에 결합된 2개의 Ry 라디칼은, 이들이 결합된 C 원자와 함께, 4, 5, 6 또는 7원의, 임의로 치환된 카보사이클 또는 환 구성원으로서 O, N, S 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고,
Rya는 R1a에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Ryb는 R1b에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Ryd는 R1d에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Ry1은 Rc1에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Ry2는 Rc2에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Ry3은 Rc3에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Ry4는 Rc4에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Ry5는 Rc5에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Ry6은 Rc6에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Ry7은 Rc7에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
W는 질소를 통하여 연결된 화학식 W1 또는 W2의 라디칼이거나, R2와 함께 질소를 통하여 연결된 화학식 W3, W4, W5, W6, W7 또는 W8의 이환식 또는 삼환식 라디칼을 형성한다.
Figure 112009046671546-pct00002
Figure 112009046671546-pct00003
Figure 112009046671546-pct00004
Figure 112009046671546-pct00005
Figure 112009046671546-pct00006
Figure 112009046671546-pct00007
Figure 112009046671546-pct00008
Figure 112009046671546-pct00009
위의 화학식 W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7 및 W8에서,
*는 Y에 대한 연결을 의미하고,
#은 R2에 대한 연결을 의미하고,
m은 0, 1 또는 2이고,
Rw는 OH, SH, 할로겐, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬티오(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 Rwa 치환체를 갖는다), C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-사이클로알킬옥시(여기서, 언급된 마지막 3개의 라디칼의 사이클로알킬 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 Rwb 라디칼을 가질 수 있다), 아릴, O-아릴, O-CH2-아릴, 헤트아릴(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼은 아릴 잔기가 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4개의 Rwd 라디칼을 가질 수 있다), COORw1, CONRw2Rw3, SO2NRw2Rw3, NRw2-SO2-Rw4, NRw2-CO-Rw5, SO2-Rw4, -(CH2)p-NRw6Rw7(여기서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6) 및 O-(CH2)q-NRw6Rw7(여기서, q는 2, 3, 4, 5 또는 6)로부터 선택되거나, 인접한 C 원자에 결합된 2개의 Rw 라디칼은, 이들이 결합된 C 원자와 함께, 4, 5, 6 또는 7원의, 임의로 치환된 카보사이클, 또는 환 구성원으로서 O, N, S 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고,
Rwa는 R1a에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Rwb는 R1b에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Rwd는 R1d에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Rw1은 Rc1에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Rw2는 Rc2에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Rw3은 Rc3에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Rw4는 Rc4에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Rw5는 Rc5에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Rw6은 Rc6에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Rw7은 Rc7에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
Rw3 *, Rw4 *, Rw5 *, Rw6 *, Rw7 * 및 Rw8 *은 서로 독립적으로 Rw에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
E는 -CRE 2RE 3-, -CHRE 2-CHRE 3, CH2-CH2-CH2-, -CO-, -CO-NRE 1-, -NRE 1-CO-, -O-, -CH2-O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, -CH2-S-, -SO-, CH2-SO-, -SO-CH2-, -SO2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -NRE 1 -, -NRE 1-CH2-, -CH2-NRE 1, -SO2-NRE 1-, -NRE 1-SO2-, -CO-O-, -O-CO-, -C(=CRE 2RE 3)-, -CRE 2=CRE 3- 중의 하나이고,
RE 1은 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 RE 1a 치환체를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, CO-C1-C6-알킬, CO-O-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴-C1-C4-알킬, CO-아릴, CO-헤트아릴, CO-(아릴-C1-C4-알킬), CO-(헤트아릴- C1-C4-알킬), CO-O-아릴, CO-O-헤트아릴, CO-O-(아릴-C1-C4-알킬), CO-O-(헤트아릴-C1-C4-알킬), SO2-아릴, SO2-헤트아릴, SO2-(아릴-C1-C4-알킬) 또는 SO2-(헤트아릴-C1-C4-알킬)(여기서, 언급된 마지막 16개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 RE 1d 치환체를 갖는다)이고,
RE 2 및 RE 3은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 RE 1a 치환체를 갖는다), C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-사이클로알킬-O(여기서, 언급된 마지막 3개의 라디칼의 사이클로알킬 잔기의 CH2 그룹은 O, NH 또는 S에 의해 대체될 수 있거나, 인접한 2개의 C 원자는 이중 결합을 형성할 수 있고, 사이클로알킬 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 RE 1b 라디칼을 추가로 가질 수 있다), 아릴, 헤트아릴, 아릴-C1-C6-알킬 또는 헤트아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 RE 1d 라디칼을 가질 수 있다)로부터 선택되고,
RE 1a는 R1a에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
RE 1b는 R1b에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
RE 1d는 R1d에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖는다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체, 화학식 I의 카복스아미드의 약제학적으로 적합한 염, 화학식 I의 프로드럭 및 화학식 I의 프로드럭 또는 호변이성체의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 염, 이의 프로드럭 및 이의 호변이성체는 저농도에서도 칼페인을 효과적으로 억제한다. 이는 추가로 카텝신 B, 카텝신 K, 카텝신 L 및 카텝신 S 등의 기타 시스테인 프로테아제와 비교한 칼페인의 억제에 대해 높은 선택도로 구별된다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 염, 이의 프로드럭 및 이의 호변이성체는 상승된 칼페인 활성과 관련된, 생물, 특히 사람의 장애 및 상태 치료에 특히 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 의약, 특히 상승된 칼페인 활성과 관련된 장애 또는 상태의 치료에 적합한 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체 및 약제학적으로 적합한 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 의약, 특히 상승된 칼페인 활성과 관련된 장애 또는 상태의 치료에 적합한 의약에 관한 것이다. 당해 의약은 본원에 기재된 바와 같은 화 학식 I의 카복스아미드 화합물, 화학식 I의 화합물의 호변이성체 또는 약제학적으로 적합한 염 또는 화학식 I의 화합물의 호변이성체 또는 프로드럭, 또는 당해 프로드럭의 염 또는 호변이성체를 포함한다.
화학식 I의 카복스아미드 화합물은 β-케토 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물의 R3a 및 R3b 라디칼이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 도식 A의 좌측의 화학식에 나타낸 카보닐 그룹을 형성하는 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 수화물, 즉 R3a 및 R3b 라디칼이 각각 OH인 화합물, 즉 도식 A의 우측의 화학식에 나타낸 바와 같은 형태일 수도 있다. 도식 A의 R1, R2, W, X 및 Y는 위에서 언급한 의미를 갖는다.
도식 A:
Figure 112009046671546-pct00010
물의 부재하에, 특히 생리학적 조건하에, 통상적으로 β-케토 형태와 수화물 형태가 혼합되어 존재한다.
β-케토 형태만이 다음 화학식 및 설명에 나타나는 경우, 이는 달리 지시되지 않는 한, 수화물 및 β-케토 형태와 이의 혼합물도 포함하려는 것이다. 수화물 및 β-케토 형태는 통상적으로 칼페인 억제제로서 적합하다.
본 발명의 화학식 I의 카복스아미드 화합물은 또한 R3a 및 R3b가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하는 경우, 호변이성체를 형성할 수 있다. 호변이성체는 칼페인 억제제와 동등하게 적합하다. 언급되는 호변이성체의 특정 예는 화학식 IT의 화합물이다.
Figure 112009046671546-pct00011
위의 화학식 IT에서,
R1, R2, W, X 및 Y는 위에서 언급한 의미를 갖는다.
본 발명의 화학식 I의 카복스아미드 화합물은 또한 알칸올과 헤미아세탈, 헤미케탈, 아세탈 또는 케탈을 형성할 수 있다. 당해 화합물은 CR3aR3b이 카보닐 그룹(즉, C=O) 또는 C(OH)2인, 화학식 I의 프로드럭이므로 칼페인 억제제와 동등하게 적합하다. 따라서, R3a 및 R3b 라디칼 중의 하나 또는 둘 다가 알칸올로부터 유도된 라디칼, 특히 C1-C6-알콕시인 화합물이 또한 본 발명에 따라 사용될 수도 있다.
본원에서 사용되고 청구항에 기재된 용어 프로드럭은, 화학식 I의 화합물로의 대사 조건하에 변환되는 화합물을 말한다. 위에서 언급한 헤미아세탈, 헤미케탈, 아세탈 및 케탈과 별도로, 화학식 I의 화합물의 프로드럭은 R3a와 R3b가 함께 O- Alk-O, S-Alk-O 또는 S-Alk-S 그룹(여기서, Alk는 치환되지 않거나 C1-C4-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼로 치환될 수 있는, 선형 C2-C5-알칸디일이다)을 형성하는(이러한 그룹의 예는 O(CH2)2O, O(CH2)5O, O(CH2)4O, S(CH2)2O, S(CH2)5O, S(CH2)4O 등을 포함한다), 화학식 I의 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 추가의 프로드럭은 R3a와 R3b가 탄소 원자와 함께 C=NR3 그룹(여기서, R3은 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C32-C6-알케닐옥시, C3-C6-사이클로알킬옥시, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬옥시로부터 선택된다)을 형성하는, 화학식 I의 화합물을 포함한다. 대사 조건하에, 위에서 언급한 프로드럭은 상응하는 화학식 I의 β-케토 화합물(CR3aR3b는 C=O) 또는 이의 수화물(CR3aR3b는 C(OH)2)로 변환된다. 따라서, 당해 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체 또는 이의 프로드럭의 약제학적으로 적합한 염, 특히 생리학적으로 허용되는 유기 또는 무기산과의 산 부가염을 사용하는 것이 동등하게 가능하다. 적합한 생리학적으로 허용되는 유기산 및 무기산은 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 탄소수 1 내지 12의 유기 설폰산, 예를 들면, C1-C4-알킬설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 지환족 설폰산, 예를 들면, S- (+)-10-캄포설폰산 및 방향족 설폰산, 예를 들면, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산, 디- 및 탄소수 2 내지 10의 트리카복실산 및 하이드록시 카복실산, 예를 들면, 옥살산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 점액산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 글리콜산 및 아디프산, 및 시스- 및 트랜스-신남산, 푸란-2-카복실산 및 벤조산이다. 추가의 적합한 산은 문헌[참조: Fortschritte der Arzneimittelforschung, Volume 10, pages 224 et seq., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966]에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 분자당 위에서 언급한 산 분자 1, 2, 3 또는 4개를 포함함을 의미하는, 일염, 이염, 삼염 또는 사염의 형태일 수 있다. 산 분자는 이의 산 형태로 또는 음이온으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 부분입체이성체의 혼합물, 2개의 부분입체이성체중 하나가 풍부한 부분입체이성체의 혼합물 또는 본질적으로 부분입체이성체적으로 순수한 화합물(부분입체이성체적 과량 de > 90%)의 형태일 수 있다. 당해 화합물은 바람직하게는 본질적으로 부분입체이성체적으로 순수한 화합물(부분입체이성체적 과량 de > 90%)의 형태이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 추가로 거울상이성체(예를 들면, 라세미체)의 혼합물, 2개의 거울상이성체 중의 하나가 풍부한 거울상이성체의 혼합물 또는 본질적으로 거울상이성체적으로 순수한 화합물(거울상이성체적 과량 ee > 90%)의 형태일 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 R1 라디칼을 갖는 탄소 원자의 입체화학과 관련하여 종종 라세미화되는 경향이 있어서, 혼합물은 당해 탄소 원자와 관련하여 종종 수득되거나 C 원자와 관련하여 균일한 입체화학을 나타 내는 화합물이 생리학적 조건하에 혼합물을 형성하게 된다. 그러나, 이의 입체중심 및 이와 관련된 발생, 거울상이성체 및 부분입체이성체에 대해, 거울상이성체적으로 순수하거나 부분입체이성체적으로 순수한 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본원 설명과 관련하여, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬", "알콕시", "알킬티오", "할로알킬", "할로알콕시", "할로알킬티오", "알케닐", "알키닐", "알킬렌" 및 이로부터 유도된 라디칼은 언제나 분지되지 않거나 분지된 "알킬", "알콕시", "알킬티오", "할로알킬", "할로알콕시", "할로알킬티오", "알케닐", "알키닐" 및 "알킬렌"을 각각 포함한다.
접두어 Cn-Cm-은 탄화수소 단위의 각각의 탄소수를 나타낸다. 달리 지시되지 않는 한, 할로겐화 치환체는 바람직하게는 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 불소 원자 또는 염소 원자를 갖는다. 설명과 관련하여 C0-알킬렌, (CH2)0 또는 유사한 표현은 달리 지시되지 않는 한, 단일 결합을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 각각의 경우, 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
기타의 의미의 예는 다음과 같다:
알킬 및 예를 들면, 알콕시, 알킬티오, 아릴알킬, 헤트아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 알콕시알킬의 알킬 잔기: 하나 이상의 C 원자를 갖는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 4, 1 내지 6 또는 1 내지 10의 포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 라디 칼, 예를 들면, C1-C6-알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필. 본 발명의 양태에서, 알킬은 단쇄 알킬 그룹, 예를 들면, C1-C4-알킬을 나타낸다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 알킬은 보다 장쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, C5-C10-알킬을 나타낸다.
할로알킬: 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 할로겐 원자, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드에 의해 대체된, 위에서 언급한 바와 같은 탄소수 통상 1 내지 6, 또는 1 내지 4의 알킬 라디칼, 예를 들면, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 2-브로모프로필, 3-브로모프로필, 3,3,3-트리플 루오로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에틸, 1-(클로로메틸)-2-클로로에틸, 1-(브로모메틸)-2-브로모에틸, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸 및 노나플루오로부틸.
사이클로알킬, 및 예를 들면, 사이클로알콕시 또는 사이클로알킬-C1-C6-알킬의 사이클로알킬 잔기: 탄소수 3 이상의, 예를 들면, 탄소수 3 내지 7의 환 구성원을 갖는 일환식, 포화 탄화수소 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실.
알케닐, 및 예를 들면, 아릴-(C2-C6)-알케닐의 알케닐 잔기: 탄소수가 2 이상, 예를 들면, 2 내지 4, 2 내지 6 또는 2 내지 10이고 어느 위치에라도 한 개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 일불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들면, C2-C6-알케닐, 예를 들면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메 틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐.
알키닐: 탄소수가 2 이상, 예를 들면, 2 내지 4, 2 내지 6 또는 2 내지 10이고 비인접 위치를 제외하고 어느 위치에라도 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹, 예를 들면, C2-C6-알키닐, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-1-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐.
알콕시 또는 예를 들면, 알콕시알킬의 알콕시 잔기:
O 원자를 통하여 연결된, 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4의 위에서 정의한 바와 같은 알킬: 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시, 페녹시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥속시, 1-메틸페녹시, 2-메틸페녹시, 3-메틸페녹시, 4-메틸페녹시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 또는 1-에틸-2-메틸프로폭시.
할로알콕시: 이들 그룹의 수소 원자가 부분적으로 또는 완전히 할로겐 원자에 의해 대체된, 위에서 기재한 바와 같은 알콕시, 즉 예를 들면, C1-C6-할로알콕시, 예를 들면, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-요오도에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 2,3-디플루오로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,3-디클로로프로폭시, 2-브로모프로폭시, 3-브로모-프 로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 3,3,3-트리클로로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에톡시, 1-(클로로메틸)-2-클로로에톡시, 1-(브로모메틸)-2-브로모에톡시, 4-플루오로부톡시, 4-클로로부톡시, 4-브로모부톡시, 노나플루오로부톡시, 5-플루오로-1-페녹시, 5-클로로-1-페녹시, 5-브로모-1-페녹시, 5-요오도-1-페녹시, 5,5,5-트리클로로-1-페녹시, 운데카플루오로페녹시, 6-플루오로-1-헥속시, 6-클로로-1-헥속시, 6-브로모-1-헥속시, 6-요오도-1-헥속시, 6,6,6-트리클로로-1-헥속시 또는 도데카-플루오로헥속시, 구체적으로는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로-메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시.
알콕시알킬: 하나의 수소 원자가 통상 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4의 알콕시 라디칼로 대체된, 통상 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼. 이의 예는 CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-프로폭시메틸, CH2-OCH(CH3)2, n-부톡시메틸, (1-메틸프로폭시)메틸, (2-메틸프로폭시)메틸, CH2-OC(CH3)3, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸, 2-(n-프로폭시)에틸, 2-(1-메틸에톡시)에틸, 2-(n-부톡시)에틸, 2-(1-메틸프로폭시)에틸, 2-(2-메틸프로폭시)에틸, 2-(1,1-디메틸-에톡시)에틸, 2-(메톡시)프로필, 2-(에톡시)프로필, 2-(n-프로폭시)프로필, 2-(1-메틸-에톡시)프로필, 2-(n-부톡시)프로필, 2-(1-메틸프로폭시)프로필, 2-(2-메틸프로폭시)-프로필, 2-(1,1-디메틸에톡시)프로필, 3-(메톡시)프로필, 3-(에톡시)프로필, 3-(n-프로폭시)프로필, 3-(1-메틸에톡시)프로필, 3-(n-부톡시)프로필, 3-(1-메틸-프로폭시)프로필, 3-(2-메틸프로폭시) 프로필, 3-(1,1-디메틸에톡시)프로필, 2-(메톡시)-부틸, 2-(에톡시)부틸, 2-(n-프로폭시)부틸, 2-(1-메틸에톡시)부틸, 2-(n-부톡시)부틸, 2-(1-메틸프로폭시)부틸, 2-(2-메틸프로폭시)부틸, 2-(1,1-디메틸에톡시)부틸, 3-(메톡시)부틸, 3-(에톡시)부틸, 3-(n-프로폭시)부틸, 3-(1-메틸에톡시)부틸, 3-(n-부톡시)부틸, 3-(1-메틸프로폭시)부틸, 3-(2-메틸프로폭시)부틸, 3-(1,1-디메틸-에톡시)부틸, 4-(메톡시)부틸, 4-(에톡시)부틸, 4-(n-프로폭시)부틸, 4-(1-메틸-에톡시)부틸, 4-(n-부톡시)부틸, 4-(1-메틸프로폭시)부틸, 4-(2-메틸프로폭시)부틸, 4-(1,1-디메틸에톡시)부틸, 등이다.
알킬티오: S 원자를 통하여 연결된, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4의 위에서 정의한 바와 같은 알킬, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 등.
할로알킬티오: S 원자를 통하여 연결된, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4의 위에서 정의한 바와 같은 할로알킬, 예를 들면, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, 펜타플루오로에틸티오, 2-플루오로프로필티오, 3-플루오로프로필티오, 2,2-디플루오로프로필티오, 2,3-디플루오로프로필티오, 및 헵타플루오로프로필티오.
아릴: 일환식, 이환식 또는 삼환식 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐.
헤테로사이클릴: 통상적으로 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 환 원자를 갖고, 환 구성원으로서 탄소 원자 외에, 통상적으로 1, 2, 3 또는 4, 특히 1, 2 또는 3개의 환 원자가 N, S 또는 O의 헤테로원자인, 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있는 헤테로사이클릭.
포화 헤테로사이클의 예는 특히 다음과 같다:
헤테로사이클로알킬: 즉, 통상적으로 3, 4, 5, 6 또는 7개의 환 원자를 갖고 환 구성원으로사 탄소 원자 외에 통상적으로 1, 2 또는 3개의 환 원자가 N, S 또는 O 등의 헤테로원자인, 포화 헤테로사이클릭 라디칼. 이는 예를 들면, 다음을 포함한다:
C-결합된, 3-4원 포화 환, 예를 들면, 2-옥시라닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-아지리디닐, 3-티에타닐, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐.
C-결합된, 5원 포화 환, 예를 들면, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 테트라하이드로피롤-2-일, 테트라하이드로피롤-3-일, 테트라하이드로피라졸-3-일, 테트라하이드로-피라졸-4-일, 테트라하이드로이소옥사졸-3-일, 테트라하이드로이소옥사졸-4-일, 테트라하이드로이소옥사졸-5-일, 1,2-옥사티올란-3-일, 1,2-옥사티올란-4-일, 1,2-옥사티올란-5-일, 테트라하이드로이소티아졸-3-일, 테트라하이드로이소티아졸-4-일, 테트라하이드로이소티아졸-5-일, 1,2-디티올란-3-일, 1,2-디티올란-4-일, 테트라하이드로이미다졸-2-일, 테트라하이드로이미다졸-4-일, 테트라하이드로옥사졸-2-일, 테트라하이드로옥사졸-4-일, 테트라하이드로옥사졸-5-일, 테트라하이드로티아졸-2-일, 테트라하이드로티아졸-4-일, 테트라하이드로티아졸-5-일, 1,3-디옥솔란- 2-일, 1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-옥사티올란-2-일, 1,3-옥사티올란-4-일, 1,3-옥사티올란-5-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티올란-4-일, 1,3,2-디옥사티올란-4-일.
C-결합된, 6원 포화 환, 예를 들면, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일, 1,4-디옥산-2-일, 1,3-디티안-2-일, 1,3-디티안-4-일, 1,3-디티안-5-일, 1,4-디티안-2-일, 1,3-옥사티안-2-일, 1,3-옥사티안-4-일, 1,3-옥사티안-5-일, 1,3-옥사티안-6-일, 1,4-옥사티안-2-일, 1,4-옥사티안-3-일, 1,2-디티안-3-일, 1,2-디티안-4-일, 헥사하이드로피리미딘-2-일, 헥사하이드로피리미딘-4-일, 헥사하이드로피리미딘-5-일, 헥사하이드로피라진-2-일, 헥사하이드로피리다진-3-일, 헥사하이드로피리다진-4-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-2-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-4-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-5-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-6-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-2-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-4-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-5-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-6-일, 테트라하이드로-1,4-티아진-2-일, 테트라하이드로-1,4-티아진-3-일, 테트라하이드로-1,4-옥사진-2-일, 테트라하이드로-1,4-옥사진-3-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-3-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-4-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-5-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-6-일.
N-결합된, 5원 포화 환, 예를 들면, 테트라하이드로피롤-1-일, 테트라하이드로피라졸-1-일, 테트라하이드로이소옥사졸-2-일, 테트라하이드로이소티아졸-2-일, 테트라하이드로이미다졸-1-일, 테트라하이드로옥사졸-3-일, 테트라하이드로티아졸-3-일.
N-결합된, 6원 포화 환, 예를 들면, 피페리딘-1-일, 헥사하이드로피리미딘-1-일, 헥사하이드로피라진-1-일, 헥사하이드로-피리다진-1-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-3-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-3-일, 테트라하이드로-1,4-티아진-4-일, 테트라하이드로-1,4-옥사진-4-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-2-일.
통상적으로 4, 5, 6 또는 7개의 환 원자를 갖고 환구성원으로서의 탄소 원자 외에, 통상적으로 1, 2 또는 3개의 환 원자는 N, S 또는 O 등의 헤테로원자인, 불포화 헤테로사이클릭 라디칼. 이는 예를 들면, 다음을 포함한다:
C-결합된, 부분 불포화 5원 환, 예를 들면,
2,3-디하이드로푸란-2-일, 2,3-디하이드로푸란-3-일, 2,5-디하이드로푸란-2-일, 2,5-디하이드로-푸란-3-일, 4,5-디하이드로푸란-2-일, 4,5-디하이드로푸란-3-일, 2,3-디하이드로티엔-2-일, 2,3-디하이드로티엔-3-일, 2,5-디하이드로티엔-2-일, 2,5-디하이드로티엔-3-일, 4,5-디하이드로-티엔-2-일, 4,5-디하이드로티엔-3-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤-3-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 4,5-디하이드로-1H-피롤-2-일, 4,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 3,4-디하이드로-2H-피롤-2-일, 3,4-디하이드로-2H-피롤-3-일, 3,4-디하이드로-5H-피롤-2-일, 3,4-디하이드로-5H-피롤-3-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-4-일, 2,5-디하이 드로-1H-피라졸-5-일, 4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일, 4,5-디하이드로이소옥사졸-4-일, 4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일, 2,5-디하이드로이소옥사졸-3-일, 2,5-디하이드로이소옥사졸-4-일, 2,5-디하이드로이소옥사졸-5-일, 2,3-디하이드로이소옥사졸-3-일, 2,3-디하이드로이소옥사졸-4-일, 2,3-디하이드로이소옥사졸-5-일, 4,5-디하이드로이소티아졸-3-일, 4,5-디하이드로이소티아졸-4-일, 4,5-디하이드로이소티아졸-5-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-3-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-4-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-5-일, 2,3-디하이드로이소티아졸-3-일, 2,3-디하이드로이소티아졸-4-일, 2,3-디하이드로이소티아졸-5-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-5-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-5-일, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일, 4,5-디하이드로옥사졸-2-일, 4,5-디하이드로옥사졸-4-일, 4,5-디하이드로옥사졸-5-일, 2,5-디하이드로옥사졸-2-일, 2,5-디하이드로옥사졸-4-일, 2,5-디하이드로옥사졸-5-일, 2,3-디하이드로옥사졸-2-일, 2,3-디하이드로옥사졸-4-일, 2,3-디하이드로옥사졸-5-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 4,5-디하이드로티아졸-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-5-일, 2,5-디하이드로티아졸-2-일, 2,5-디하이드로티아졸-4-일, 2,5-디하이드로티아졸-5-일, 2,3-디하이드로티아졸-2-일, 2,3-디하이드로티아졸-4-일, 2,3-디하이드로티아졸-5-일, 1,3-디옥솔-2-일, 1,3-디옥솔-4-일, 1,3-디티올-2-일, 1,3-디티올-4-일, 1,3-옥사티올-2-일, 1,3-옥사티올-4-일, 1,3-옥사티올-5-일.
C-결합된, 부분 불포화 6원 환, 예를 들면,
2H-3,4-디하이드로피란-6-일, 2H-3,4-디하이드로피란-5-일, 2H-3,4-디하이드로피란-4-일, 2H-3,4-디하이드로피란-3-일, 2H-3,4-디하이드로피란-2-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-6-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-5-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-4-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-3-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-6-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-2-일, 2H-5,6-디하이드로피란-2-일, 2H-5,6-디하이드로피란-3-일, 2H-5,6-디하이드로피란-4-일, 2H-5,6-디하이드로피란-5-일, 2H-5,6-디하이드로피란-6-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-2-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-3-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-4-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-5-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-6-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-6-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-3-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-4-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-5-일, 2,3,4,5-테트라하이드로-피리딘-6-일, 4H-피란-2-일, 4H-피란-3-일, 4H-피란-4-일, 4H-티오피란-2-일, 4H-티오피란-3-일, 4H-티오피란-4-일, 1,4-디하이드로피리딘-2-일, 1,4-디하이드로피리딘-3-일, 1,4-디하이드로피리딘-4-일, 2H-피란-2-일, 2H-피란-3-일, 2H-피란-4-일, 2H-피란-5-일, 2H-피란-6-일, 2H-티오피란-2-일, 2H-티오피란-3-일, 2H-티오피란-4-일, 2H-티 오피란-5-일, 2H-티오피란-6-일, 1,2-디하이드로피리딘-2-일, 1,2-디하이드로피리딘-3-일, 1,2-디하이드로피리딘-4-일, 1,2-디하이드로피리딘-5-일, 1,2-디하이드로피리딘-6-일, 3,4-디하이드로피리딘-2-일, 3,4-디하이드로피리딘-3-일, 3,4-디하이드로피리딘-4-일, 3,4-디하이드로피리딘-5-일, 3,4-디하이드로피리딘-6-일, 2,5-디하이드로피리딘-2-일, 2,5-디하이드로피리딘-3-일, 2,5-디하이드로피리딘-4-일, 2,5-디하이드로피리딘-5-일, 2,5-디하이드로피리딘-6-일, 2,3-디하이드로피리딘-2-일, 2,3-디하이드로피리딘-3-일, 2,3-디하이드로피리딘-4-일, 2,3-디하이드로피리딘-5-일, 2,3-디하이드로피리딘-6-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-3,4-디 하이드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-3-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-4-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-5-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리다진-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로-피리다진-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-5-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-6-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-2-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-6-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-2-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-6-일, 3,4,5-6-테트라하이드로피리미딘-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-5-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-6-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-6-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-2-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-3-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-6-일, 2H-1,3-옥사진-2-일, 2H-1,3-옥사진-4-일, 2H-1,3-옥사진-5-일, 2H-1,3-옥사진-6-일, 2H-1,3-티아진-2-일, 2H-1,3-티아진-4-일, 2H-1,3-티아진-5-일, 2H-1,3-티아진-6-일, 4H-1,3-옥사진-2-일, 4H-1,3-옥사진-4-일, 4H-1,3-옥사진-5-일, 4H-1,3-옥사진-6-일, 4H-1,3-티아진-2-일, 4H-1,3-티아진-4-일, 4H-1,3-티아진-5-일, 4H-1,3-티아진-6-일, 6H-1,3-옥사진-2-일, 6H-1,3-옥사진-4-일, 6H-1,3-옥사진-5-일, 6H-1,3-옥사진-6-일, 6H-1,3-티아진-2-일, 6H-1,3-옥사진-4-일, 6H-1,3-옥사진-5-일, 6H-1,3-티아진-6-일, 2H-1,4-옥사진-2-일, 2H-1,4-옥사진-3-일, 2H-1,4-옥사진-5-일, 2H-1,4-옥사진-6-일, 2H-1,4-티아진-2-일, 2H-1,4-티아진-3-일, 2H-1,4-티아진-5-일, 2H-1,4-티아진-6-일, 4H-1,4-옥사진-2-일, 4H-1,4-옥사진-3-일, 4H-1,4-티아진-2-일, 4H-1,4-티아진-3-일, 1,4-디하이드로피리다진-3-일, 1,4-디하이드로-피리다진-4-일, 1,4-디하이드로피리다진-5-일, 1,4-디하이드로피리다진-6-일, 1,4-디하이드로-피라진-2-일, 1,2-디하이드로피라진-2-일, 1,2-디하이드로피라진-3-일, 1,2-디하이드로피라진-5-일, 1,2-디하이드로피라진-6-일, 1,4-디하이드로피리미딘-2-일, 1,4-디하이드로피리미딘-4-일, 1,4-디하이드로피리미딘-5-일, 1,4-디하이드로피리미딘-6-일, 3,4-디하이드로피리미딘-2-일, 3,4-디하이드로피리미딘-4-일, 3,4-디하이드로피리미딘-5-일 또는 3,4-디하이드로피리미딘-6-일.
N-결합된, 부분 불포화 5원 환, 예를 들면:
2,3-디하이드로-1H-피롤-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일, 2,3-디하이드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디하이드로이소옥사졸-2-일, 2,3-디하이드로이소옥사졸-2-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-2-일, 2,3-디하이드로이소옥사졸-2-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2,3-디하이드로옥사졸-3-일, 2,3-디하이드로티아졸-3-일.
N-결합된, 부분 불포화 6원 환, 예를 들면:
1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 1,4-디하이드로피리딘-1-일, 1,2-디하이드로피리딘-1-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-2-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-2-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-2-일, 2,3,4,5-테트라하이드로-피리다진-2-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-2-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-1-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-3-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-4-일, 2H-1,2-옥사진-2-일, 2H-1,2-티아진-2-일, 4H-1,4-옥사진-4-일, 4H-1,4-티아진-4-일, 1,4-디하이드로피리다진-1-일, 1,4-디하이드로피라진-1-일, 1,2-디하이드로피라진-1-일, 1,4-디하이드로피리미딘-1-일 또는 3,4-디하이드로피리미딘-3-일.
헤트아릴: 통상적으로 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자, 또는 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 및, 필요한 경우, 환 구성원으로서의 탄소 원자 외에 환 구성원으로서의 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 라디칼, 예를 들면,
1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자 또는 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 갖고, 필요한 경우, 환 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 갖는 C-결합 된 5원 헤테로방향족 라디칼, 예를 들면, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸릴-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 테트라졸-5-일.
환 구성원으로서 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 갖는 C-결합된, 6원 헤테로방향족 라디칼, 예를 들면, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-5-일, 1,2,4-트리아진-6-일, 1,2,4,5-테트라진-3-일.
환 구성원으로서 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 갖는 N-결합된, 5원 헤테로방향족 라디칼, 예를 들면, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일.
헤테로사이클릴은 또한 위에서 언급한 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환 중의 하나 및 여기에 융합된 추가의 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클을 갖는 이환식 헤테로사이클, 예를 들면, 벤젠, 사이클로헥산, 사이클로헥센 또는 사이클로헥 사디엔 환, 또는 여기에 융합된 추가의 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 후자는 또한 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다)을 포함한다. 이는 예를 들면, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조[b]티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴을 포함한다. 융합된 벤젠 환을 포함하는 5원 내지 6원 헤테로방향족 화합물의 예는 디하이드로인돌릴, 디하이드로인돌리지닐, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 크로메닐 및 크로마닐을 포함한다.
아릴알킬: 알킬렌 그룹, 특히 메틸렌, 1,1-에틸렌 또는 1,2-에틸렌 그룹을 통하여 연결된 위에서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼, 예를 들면, 벤질, 1-페닐-에틸 및 2-페닐에틸.
아릴알케닐: 알케닐렌 그룹, 특히 1,1-에테닐, 1,2-에테닐 또는 1,3-프로페닐 그룹을 통하여 연결된, 위에서 정의한 바와 같은 아릴 라디칼, 예를 들면, 2-페닐에텐-1-일 및 1-페닐에텐-1-일.
사이클로알콕시: 산소 원자를 통하여 연결된 위에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시.
사이클로알킬알킬: 알킬렌 그룹, 특히 메틸렌, 1,1-에틸렌 또는 1,2-에틸렌 그룹을 통하여 연결된 위에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸.
헤테로사이클릴알킬 및 헤트아릴알킬: 알킬렌 그룹, 특히 메틸렌, 1,1-에틸 렌 또는 1,2-에틸렌 그룹을 통하여 연결된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 또는 헤트아릴 라디칼.
용어 "임의로 치환된"은 본 발명과 관련하여 각각의 잔기가 치환되거나 1, 2 또는 3개, 특히 1개의 치환체를 가짐을 의미하며, 이의 치환체는 할로겐, C1-C4-알킬, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C3-C7-사이클로알킬, COO-C1-C6-알킬, CONH2, CONH-C1-C6-알킬, SO2NH-C1-C6-알킬, CON-(C1-C6-알킬)2, SO2N-(C1-C6-알킬)2, NH-SO2-C1-C6-알킬, NH-CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, O-페닐, O-CH2-페닐, CONH-페닐, SO2NH-페닐, CONH-헤트아릴, SO2NH-헤트아릴, SO2-페닐, NH-SO2-페닐, NH-CO-페닐, NH-SO2-헤트아릴 및 NH-CO-헤트아릴로부터 선택된다(여기서, 언급된 마지막 11개의 라디칼의 페닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다).
칼페인 억제제로서의 이의 용도와 관련하여, 변수인 R1, R2, W, X 및 Y는 바람직하게는 다음 의미를 가지며, 여기서, 이는 그 자체로 고려되거나 서로 배합하여, 화학식 I의 화합물의 특수 형태를 나타낸다:
R1 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 R1a 치환체를 갖는 C1-C10-알킬, 바람직하게는 C3-C8-알킬, 특히 치환되지 않은 C1-C10-알 킬, 특히 치환되지 않은 C3-C8-알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 C3-C7-사이클로알킬메틸, 1-(C3-C7-사이클로알킬)에틸 또는 2-(C3-C7-사이클로알킬)에틸(여기서, 사이클로알킬 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 R1b 라디칼을 가질 수 있다), 매우 특히 사이클로헥실메틸; 페닐-C1-C4-알킬 및 헤트아릴-C1-C4-알킬, 특히 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 헤트아릴메틸, 1-헤트아릴에틸, 2-헤트아릴에틸, 예를 들면, 티에닐메틸, 피리디닐메틸(여기서, 언급된 마지막 라디칼의 페닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 R1c 라디칼을 가질 수 있다).
이와 관련하여, R1a, R1b 및 R1c는 존재하는 경우, 위에서 언급한 의미를 갖는다. 특히,
R1a는 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이고,
R1b는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이고,
R1c는 할로겐, C1-C4-알킬, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C3-C7-사이클로알킬, COO-C1-C6-알킬, CONH2, CONH-C1-C6-알킬, SO2NH-C1-C6-알킬, CON-(C1-C6-알킬)2, SO2N-(C1-C6-알킬)2, NH-SO2-C1-C6-알킬, NH-CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, O-페닐, O-CH2-페닐, CONH-페닐, SO2NH-페닐, CONH-헤트아릴, SO2NH-헤트아릴, SO2-페닐, NH-SO2-페닐, NH-CO-페닐, NH-SO2-헤트아릴, NH-CO-헤트아릴(여기서, 언급된 마지막 11개의 라디칼의 페닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다), -(CH2)p-NRc6Rc7(여기서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 특히 0이다) 및 -O-(CH2)q-NRc6Rc7(여기서, q는 2, 3, 4, 5 또는 6, 특히 2이다)이고,
Rc6, Rc7는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 피페라진 잔기(여기서, 언급된 마지막 5개의 라디칼은 치환되지 않거나 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼을 가질 수 있다)이다. R1c는 특히 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이다.
R2 수소 이외의 위에서 언급한 라디칼 중의 하나, 특히:
부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 R2a 치 환체를 가질 수 있는 C1-C10-알킬,
아릴 또는 헤트아릴(여기서, 언급된 마지막 2개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 R2c 라디칼을 가질 수 있다),
아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C2-C6-알케닐 또는 헤트아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 3개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 R2c 라디칼을 가질 수 있다).
이들 중 R2가 아릴 및 헤트아릴, 특히 페닐, 티에닐 및 피리딜로부터 선택된(여기서, 아릴 및 헤트아릴(또는 페닐, 티에닐 및 피리딜)은 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4, 특히 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 R2c 라디칼을 가질 수 있다) 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
이와 관련하여, R2a, R2b 및 R2c는 존재하는 경우, 위에서 언급한 의미를 갖는다. 특히,
R2a는 OH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, COO-C1-C6-알킬, CONH2, CONH-C1-C6-알킬, SO2NH-C1-C6-알킬, CONH-페닐, SO2NH-페닐, CONH-헤트아릴, SO2NH-헤트아릴, CON-(C1-C6-알킬)2, SO2N-(C1-C6-알킬)2, NH-SO2-C1- C6-알킬, NH-CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, SO2-페닐, NH-SO2-페닐, NH-CO-페닐, NH-SO2-헤트아릴, NH-CO-헤트아릴, NRa6Ra7{여기서, Ra6, Ra7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 피페라진 잔기(여기서, 언급된 마지막 5개의 라디칼은 치환되지 않거나 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼을 가질 수 있다)를 형성한다}이고,
R2b는 할로겐, C1-C4-알킬, OH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, COO-C1-C6-알킬, CONH2, CONH-C1-C6-알킬, SO2NH-C1-C6-알킬, CONH-페닐, SO2NH-페닐, CONH-헤트아릴, SO2NH-헤트아릴, CON-(C1-C6-알킬)2, SO2N-(C1-C6-알킬)2, NH-SO2-C1-C6-알킬, NH-CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, SO2-페닐, NH-SO2-페닐, NH-CO-페닐, NH-SO2-헤트아릴, NH-CO-헤트아릴 또는 NRb6Rb7{여기서, Rb6, Rb7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나, 이들이 결합된 질소와 함께 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 피페라진 잔기(여기서, 언급된 마지막 5개의 라디칼은 치환되지 않거나 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼을 가질 수 있다)를 형성한 다}이고,
R2c는 할로겐, C1-C4-알킬, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C3-C7-사이클로알킬, COO-C1-C6-알킬, CONH2, CONH-C1-C6-알킬, SO2NH-C1-C6-알킬, CON-(C1-C6-알킬)2, SO2N-(C1-C6-알킬)2, NH-SO2-C1-C6-알킬, NH-CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, O-페닐, O-CH2-페닐, CONH-페닐, SO2NH-페닐, CONH-헤트아릴, SO2NH-헤트아릴, SO2-페닐, NH-SO2-페닐, NH-CO-페닐, NH-SO2-헤트아릴, NH-CO-헤트아릴(여기서, 언급된 마지막 11개의 라디칼의 페닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다), -(CH2)p-NRc6Rc7(여기서, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 특히 0이다) 및 -O-(CH2)q-NRc6Rc7(여기서, q는 2, 3, 4, 5 또는 6, 특히 2이다){여기서, Rc6, Rc7은 서로 독립적으로 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나, 이들이 결합된 질소와 함께 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 피페라진 잔기(여기서, 언급된 마지막 5개의 라디칼은 치환되지 않거나 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼을 가질 수 있다)를 형성한다}이다.
R3a, R3b는 특히 OH이거나, CR3aR3b그룹은 카보닐 그룹이다.
W는 화학식 W1 또는 W2의 라디칼 또는 W-R2 그룹은 화학식 W6의 라디칼이다.
화학식 W1 및 W2에서, R2는 바람직하게는 화학식 W1a, W1b 및 W2a에 나타낸 바와 같이, 3위치 또는 4위치에서 탄소에 결합된다.
화학식 W1a
Figure 112009046671546-pct00012
화학식 W1b
Figure 112009046671546-pct00013
화학식 W2a
Figure 112009046671546-pct00014
위의 화학식 W1a, W1b 및 W2a에서,
*, #, m 및 Rw는 위에서 정의한 바와 같다.
특히, m은 0 또는 1, 특히 0이다. m이 1인 경우, Rw는 바람직하게는 할로 겐, C1-C6-알킬, 1, 2 또는 3개의 Rwa 치환체에 의해 치환된 C1-C6-알킬, 또는 OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C3-C7-사이클로알킬, COO-C1-C6-알킬, CONH2, CONH-C1-C6-알킬, SO2NH-C1-C6-알킬, CON-(C1-C6-알킬)2, SO2N-(C1-C6-알킬)2, NH-SO2-C1-C6-알킬, NH-CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, O-페닐, O-CH2-페닐, CONH-페닐, SO2NH-페닐, CONH-헤트아릴, SO2NH-헤트아릴, SO2-페닐, NH-SO2-페닐, NH-CO-페닐, NH-SO2-헤트아릴, NH-CO-헤트아릴(여기서, 언급된 마지막 11개의 라디칼의 페닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다)로부터 선택된다. Rw는 특히 OH, F, Cl, CN, CF3, 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 Rwa 치환체를 가질 수 있는 C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시 및 C3-C7-사이클로알킬로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rwa는 위에서 언급한 의미이고, 특히 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이다. Rw는 특히 바람직하게는 F, Cl, CN, CF3, CH3, C2H5 및 OCH3으로부터 선택된다.
W-R2 그룹이 화학식 W6의 라디칼인 경우, m은 바람직하게는 0 또는 1, 특히 0이다. m이 1인 경우, Rw6 *은 바람직하게는 할로겐, C1-C6-알킬, 1, 2 또는 3개의 Rwa 치환체에 의해 치환된 C1-C6-알킬, 또는 OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C3-C7-사이클로알킬, COO-C1-C6-알킬, CONH2, CONH-C1-C6-알킬, SO2NH-C1-C6-알킬, CON-(C1-C6-알킬)2, SO2N-(C1-C6-알킬)2, NH-SO2-C1-C6-알킬, NH-CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, O-페닐, O-CH2-페닐, CONH-페닐, SO2NH-페닐, CONH-헤트아릴, SO2NH-헤트아릴, SO2-페닐, NH-SO2-페닐, NH-CO-페닐, NH-SO2-헤트아릴, NH-CO-헤트아릴(여기서, 언급된 마지막 11개의 라디칼의 페닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다)로부터 선택된다. Rw6 *는 특히 OH, F, Cl, CN, CF3, 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 Rwa 치환체를 가질 수 있는 C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시 및 C3-C7-사이클로알킬로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rwa는 위에서 언급한 의미를 갖고, 특히 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이다. 화학식 W6의 E는 CH2, CH2CH2, CO, CO-NH, O, CH=CH, CH2O, OCH2, SO2, SO2NRE 1 또는 NRE 1SO2, 특히 CH2, CH2CH2, O, CH=CH, CH2O, OCH2, SO2, SO2NRE 1 또는 NRE 1SO2 중의 하나이다. 이와 관련하여, RE 1은 위에서 언급한 의미들 중의 하나이고, 특히 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 W가 화학식 W1a의 라디칼이고, m이 0 또는 1, 특히 0인 화합물이 이들 중에서 특히 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 중에서 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 W-R2가 화학식 W6의 라디칼인 것이고, m이 0 또는 1, 특히 0인 화합물이 이들 중에서 특히 바람직하다.
X는 C(=O)-NRx2Rx3의 라디칼(여기서, Rx2 및 Rx3은 위에서 언급한 의미들 중의 하나를 갖는다)이다. 이들 중에서 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물이다.
Rx2가 H, OH, CN, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 Rxa 치환체를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 헤트아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 Rxd 치환체를 갖는다)이다. 특히, Rx2가 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1 또는 2개의 Rxa 치환체를 갖는 C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 헤트아릴-C1-C4-알킬이다. Rx2는 매우 특히 바람직하게는 수소이다.
Rx3이 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 Rxa 치환체를 갖는 C1-C6-알킬이다. 특히, Rx3은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1 또는 2개의 Rxa 치환체를 갖는 C1-C6-알킬이다. Rx3은 매우 특히 바람직하게는 수소이다.
역시 바람직한 화학식 I의 화합물은 NRx2Rx3 그룹이 화학식
Figure 112009046671546-pct00015
,
Figure 112009046671546-pct00016
,
Figure 112009046671546-pct00017
,
Figure 112009046671546-pct00018
또는
Figure 112009046671546-pct00019
(여기서, Rx5는 수소 또는 Rxb에 대해 기재한 의미를 갖는다)의 질소 헤테로사이클인 화합물이다.
특히, Rx5는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 Rxa 치환체를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴-C1-C4-알킬 또는 헤트아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 2개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 Rxd 치환체를 갖는다), 또는 COO-C1-C6-알킬, CONH2, CONH-C1-C6-알킬, SO2NH-C1-C6-알킬, CON-(C1-C6-알킬)2, SO2N-(C1-C6-알킬)2, NH-SO2-C1-C6-알킬, CONH-페닐, SO2NH-페닐, CONH-헤트아릴, SO2NH-헤트아릴(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 페닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다)이다. 특히, Rx5은 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, X는 C(O)-NH2이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, X는 수소이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, X는 C(O)ORx1(여기서, Rx1은 위에서 언급한 의미를 갖는다)이다. 특히, R1은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 Rxa 치환체를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 헤트아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지않거나 1, 2 또는 3개의 Rxd를 갖는다)이다.
이와 관련하여, Rxa는 위에서 언급한 의미를 가고, 특히 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이다. 이와 관련하여, Rxd는 위에서 언급한 의미를 갖고, 바람직하게는 F, Cl, OH, COOH, C(O)NH2, CN, NH2, OCH2COOH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬티오, CO-C1-C4-알킬, CO-O-C1-C4-알킬, NH-C1-C4-알킬, NH-C(O)C1-C4-알킬 또는 SO2-C1-C4-알킬이다.
Y 환 구성원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 갖고 바람직하게는 피리딘디일 및 피리미딘디일로부터 선택되고 임의로 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 Ry 치환체를 갖는 2가 6원 헤테로방향족 라디칼. Y는 특히 치환되지 않거나 하나의 Ry 치환체를 갖는다.
W는 바람직하게는 카보닐 그룹에 연결된 Y의 C 원자에 대한 오르토 위치에 위치한, Y의 C 원자에 결합된다. 따라서, Y는 바람직하게는 피리딘-2,3-디일, 피리딘-3,4-디일 및 피리미딘-5,6-디일로부터 선택된다. 질소 원자는 바람직하게는 W가 결합된 Y의 C 원자에 대한 오르토 이외의 위치에 존재한다.
Ry가 존재하는 경우, Ry는 바람직하게는 OH, F, Cl, NH2, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-디알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, C1-C4-알콕시, C1-C4- 알콕시-C1-C4-알킬, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, NH-SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7, NH-CO-Ry5(여기서, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7은 위에서 언급한 의미를 갖고, 바람직하게는 아래에 바람직하다고 언급한 의미를 갖고, 특히 H 및 C1-C6-알킬이다), 페닐, 벤질 및 O-벤질(여기서, 언급된 마지막 3개의 그룹의 페닐 환은 할로겐, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, CO-C1-C6-알킬, CO-O-C1-C6-알킬, NH-C1-C6-알킬, NHCHO, NH-C(O)C1-C6-알킬 및 SO2-C1-C6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다)로부터 선택된다.
특히, Ry는 OH, F, Cl, NH2, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-디알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, CONH-C1-C6-알킬, SO2N(C1-C6-알킬)2, NH-SO2-C1-C6-알킬, NH-CO-C1-C6-알킬, (CH2)p-N(C1-C6-알킬)2(여기서, p는 2, 3 또는 4이다)이다.
Ry는 특히 바람직하게는 F, Cl, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F 또는 C1-C3-알킬이다.
또는, 라디칼 Rx4, Rya, Rwa, RE 1a, Ryb, Rwb, RE 1b, Ryd, Rwd, RE 1d, Ra1, Rb1, Rc1, Ry1, Rw1, Ra2, Rb2, Rc2, Ry2, Rw2, Ra3, Rb3, Rc3, Ry3, Rw3, Ra4, Rb4, Rc4, Ry4, Rw4, Ra5, Rb5, Rc5, Ry5, Rw5, Ra6, Rb6, Rc6, Ry6, Rw6, Ra7, Rb7, Rc7, Ry7 및 Rw7은 달리 지시되지 않는 한, 서로 독립적으로 바람직하게는 다음 의미들 중의 하나를 갖는다:
Rx4: 수소 또는 C1-C6-알킬.
Rya, Rwa, RE 1a 서로 독립적으로: C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시.
Ryb, Rwb, RE 1b 서로 독립적으로: 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시.
Ryd, Rwd, RE 1d 서로 독립적으로: F, Cl, OH, COOH, C(O)NH2, CN, NH2, OCH2COOH, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬티오, CO-C1-C4-알킬, CO-O-C1-C4-알킬, NH-C1-C4-알킬, NH-C(O)C1-C4-알킬 또는 SO2-C1-C4-알킬.
Ra1, Rb1, Rc1, Ry1, Rw1 서로 독립적으로: 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 페닐, 벤질, 헤트아릴 및 헤트아릴메틸(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 페 닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다).
Ra2, Rb2, Rc2, Ry2, Rw2 서로 독립적으로: 수소, C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 헤트아릴 및 헤트아릴메틸(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 페닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다).
Ra3, Rb3, Rc3, Ry3, Rw3 서로 독립적으로: 수소 또는 C1-C6-알킬, 또는 Ra2와 Ra3(및 또한 Rb2와 Rb3, Rc2와 Rc3, Ry2와 Ry3 및 Rw2와 Rw3)은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 피페라진 잔기(여기서, 언급된 마지막 5개의 라디칼은 치환되지 않거나 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼을 가질 수 있다)를 형성한다.
Ra4, Rb4, Rc4, Ry4, Rw4 서로 독립적으로: 수소, C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 헤트아릴 및 헤트아릴메틸(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 페닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다).
Ra5, Rb5, Rc5, Ry5, Rw5 서로 독립적으로: 수소, C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 헤트아릴 및 헤트아릴메틸(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 페닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다).
Ra6, Rb6, Rc6, Ry6, Rw6 서로 독립적으로: 수소, C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, 헤트아릴 및 헤트아릴메틸(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼의 페닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다).
Ra7, Rb7, Rc7, Ry7, Rw7 서로 독립적으로: 수소 또는 C1-C6-알킬, 또는 Ra6과 Ra7(및 또한 Rb6과 Rb7, Rc6과 Rc7, Ry6과 Ry7 및 Rw6과 Rw7)은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 피페라진 잔기(여기서, 언급된 마지막 5개의 라디칼은 치환되지 않거나 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼을 가질 수 있다)를 형성한다.
본 발명의 화학식 I의 카복스아미드 화합물 중에서 바람직한 화합물은 화학식 IA에 상응하는 화합물이다.
화학식 IA
Figure 112009046671546-pct00020
위의 화학식 IA에서,
X, W, R1, R2, R3a, R3b, Ry는 위에서 언급한 의미, 특히 바람직한 의미를 갖고,
n은 0, 1 또는 2, 특히 0 또는 1이고,
변수 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나는 질소 원자이고, 나머지 변수 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 CH(또는 n이 0이 아닌 경우, C-Ry이다)이다.
화학식 IA의 호변이성체, 약제학적으로 적합한 이의 염 및 이의 호변이성체 또한 바람직하다.
본 발명의 화학식 IA의 카복스아미드 화합물 중에서 차례로 바람직한 화합물은 화학식 IA' 또는 IA"에 상응하는 화합물이다.
화학식 IA'
Figure 112009046671546-pct00021
화학식 IA"
Figure 112009046671546-pct00022
위의 화학식 IA' 및 IA"에서,
m, X, E, R1, R2, R3a, R3b, Ry, Rw 및 Rw6*은 위에서 언급한 의미, 특히 바람직하다고 언급한 의미를 갖고,
n은 0, 1 또는 2, 특히 0 또는 1이고,
변수 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나는 질소 원자이고, 나머지 변수 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 CH(또는 n이 0이 아닌 경우, C-Ry이다)이다.
화학식 IA' 및 IA"의 호변이성체, 약제학적으로 적합한 이의 염 및 이의 호변이성체 또한 바람직하다.
본 발명의 화학식 IA의 카복스아미드 화합물 중에서 차례로 바람직한 화합물은 화학식 IA.a에 상응하는 화합물이다.
화학식 IA.a
Figure 112009046671546-pct00023
위의 화학식 IA.a에서,
X, W, R1, R2, R3a, R3b, Ry는 위에서 언급한 의미, 특히 바람직하다고 언급한 의미를 갖고,
n은 0, 1 또는 2, 특히 0 또는 1이다.
또한, 화학식 IA.a의 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 호변이성체가 바람직하다.
본 발명의 화학식 IA의 카복스아미드 화합물 중에서 차례로 바람직한 화합물은 화학식 IA.a' 및 IA.a"에 상응하는 화합물이다.
화학식 IA.a'
Figure 112009046671546-pct00024
화학식 IA.a'b
Figure 112009046671546-pct00025
위의 화학식 IA.a' 및 IA.a"에서,
m, E, R1, R3a, R3b, R2, Ry, Rw 및 Rw6 *은 위에서 언급한 의미, 특히 바람직하 다고 언급한 의미를 갖고,
n은 0, 1 또는 2, 특히 0 또는 1이다.
또한, 화학식 IA.a' 및 IA.a"의 호변이성체, 약제학적으로 적합한 이의 염 및 이의 호변이성체가 바람직하다.
아래 표 1 내지 표 20에 나타낸 화학식 IA.a의 화합물(여기서, CR3aR3b는 카보닐 관능기 또는 C(OH)2 그룹이다), 이의 호변이성체, 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 본 발명의 바람직한 양태를 나타낸다. 아래 표 A에 나타낸 R1, R2 및 W에 대한 의미는 역시 서로 독립적으로 및 특히 함께 바람직한 본 발명의 양태를 나타낸다.
Figure 112009046671546-pct00026
(화학식 IA.a의 화합물)
표 1
C(R3aR3b) 그룹이 C=O이고, X가 카바모일이고, n이 0, 즉 (Ry)n이 존재하고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학 식 IA.a의 화합물.
표 2
C(R3aR3b) 그룹이 C=O이고, X가 카바모일이고, (Ry)n이 5-F이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 3
C(R3aR3b) 그룹이 C=O이고, X가 카바모일이고, (Ry)n이 5-Cl이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 4
C(R3aR3b) 그룹이 C=O이고, X가 카바모일이고, (Ry)n이 5-CN이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 5
C(R3aR3b) 그룹이 C=O이고, X가 카바모일이고, (Ry)n이 5-CH3이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 6
C(R3aR3b) 그룹이 C=O이고, X가 -C(O)NHCH3이고, n이 0, 즉 (Ry)n이 부재하고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 7
C(R3aR3b) 그룹이 C=O이고, X가 -C(O)NHCH3이고, (Ry)n이 5-F이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 8
C(R3aR3b) 그룹이 C=O이고, X가 -C(O)NHCH3이고, (Ry)n이 5-Cl이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 9
C(R3aR3b) 그룹이 C=O이고, X가 -C(O)NHCH3이고, (Ry)n이 5-CN이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 10
C(R3aR3b) 그룹이 C=O이고, X가 -C(O)NHCH3이고, (Ry)n이 5-CH3이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 11
C(R3aR3b) 그룹이 C(OH)2이고, X가 카바모일이고, n이 0, 즉 (Ry)n이 부재하고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 12
C(R3aR3b) 그룹이 C(OH)2이고, X가 카바모일이고, (Ry)n이 5-F이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 13
C(R3aR3b) 그룹이 C(OH)2이고, X가 카바모일이고, (Ry)n이 5-Cl이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a 의 화합물.
표 14
C(R3aR3b) 그룹이 C(OH)2이고, X가 카바모일이고, (Ry)n이 5-CN이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 15
C(R3aR3b) 그룹이 C(OH)2이고, X가 카바모일이고, (Ry)n이 5-CH3이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 16
C(R3aR3b) 그룹이 C(OH)2이고, X가 -C(O)NHCH3이고, n이 0, 즉 (Ry)n이 부재하고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 17
C(R3aR3b) 그룹이 C(OH)2이고, X가 -C(O)NHCH3이고, (Ry)n이 5-F이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a 의 화합물.
표 18
C(R3aR3b) 그룹이 C(OH)2이고, X가 -C(O)NHCH3이고, (Ry)n이 5-Cl이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 19
C(R3aR3b) 그룹이 C(OH)2이고, X가 -C(O)NHCH3이고, (Ry)n이 5-CN이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
표 20
C(R3aR3b) 그룹이 C(OH)2이고, X가 -C(O)NHCH3이고, (Ry)n이 5-CH3이고, 각각의 경우 화합물에 대한 R1, R2 및 W의 조합이 표 A의 한 라인에 상응하는, 화학식 IA.a의 화합물.
Figure 112009046671546-pct00027
Figure 112009046671546-pct00028
Figure 112009046671546-pct00029
Figure 112009046671546-pct00030
Figure 112009046671546-pct00031
Figure 112009046671546-pct00032
Figure 112009046671546-pct00033
Figure 112009046671546-pct00034
Figure 112009046671546-pct00035
Figure 112009046671546-pct00037
Figure 112009046671546-pct00038
Figure 112009046671546-pct00039
Figure 112009046671546-pct00040
Figure 112009046671546-pct00041
Figure 112009046671546-pct00042
Figure 112009046671546-pct00043
Figure 112009046671546-pct00044
Figure 112009046671546-pct00045
Figure 112009046671546-pct00046
Figure 112009046671546-pct00047
Figure 112009046671546-pct00048
Figure 112009046671546-pct00049
Figure 112009046671546-pct00050
Figure 112009046671546-pct00051
Figure 112009046671546-pct00052
Figure 112009046671546-pct00053
Figure 112009046671546-pct00054
Figure 112009046671546-pct00055
Figure 112009046671546-pct00056
Figure 112009046671546-pct00057
Figure 112009046671546-pct00058
Figure 112009046671546-pct00059
Figure 112009046671546-pct00060
Figure 112009046671546-pct00061
Figure 112009046671546-pct00062
Figure 112009046671546-pct00063
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 제조에 사용되는 출발 물질은 유기 화학의 표준 작업[참조: Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, Jerry March "Advanced Organic Chemistry", 5th edition, Wiley & Sons 및 여기에 인용된 문헌; R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd edition, Weinheim, 1999 및 여기에 인용된 문헌]에 기재된 바와 같은 공지된 유기 화학 공정과 유사하게 제조할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 카복스아미드 화합물은 아래에 기재된 방법 및/또는 실험 부문의 방법으로 유리하게 제조한다.
화학식 I의 화합물은 제WO 99/54305호, 6-10면에 기재된 반응식 및 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물에 대한 중요한 접근을 반응식 1에 나타낸다.
Figure 112009046671546-pct00064
위의 반응식 1에서,
R1, R2, W, Y 및 X는 위에서 언급한 의미를 나타낸다.
제1 단계(i)에서, 카복실산(II)은 아미노 알콜(III)과 반응시켜 상응하는 하이드록시 아미드(IV)로 전환시킨다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌[참조: R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, pages 972-976; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4th edition, E5, Chap. V]에 기재된 바와 같은, 통상적인 펩티드 커플링 방법이 통상적으로 사용된다. 우선 카복실산(II)을 활성화시키는 것이 유리할 수 있다. 이를 위하여, 예를 들면, 카복실산(II)을 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 니트로페놀, 펜타플루오로페놀, 2,4,5-트리클로로페놀 또는 N-하이드록시석신이미드의 존재하에 카보디이미드, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC)와 반응시켜 활성화 에스테르(IIa)를 수득한다. 염기, 예를 들면, 3급 아민의 존재하에 활성화 에스테르(IIa)를 제조하는 것이 추가로 유리할 수 있다. 활성화 에스테르(IIa)는 후속적으로 아미노 알콜(III) 또는 이의 하이드로할라이드 염과 반응시켜 하이드록시 아미드(IV)를 수득한다. 당해 반응은 통상적으로 무수 불활성 용매, 예를 들면, 염소화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄, 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산 또는 카복스아미드, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 중에서 수행한다. 단계(i)은 통상적으로 -20 내지 +25℃의 온도 범위에서 수행한다.
후속적으로, 제2 단계(ii)에서, 하이드록시 아미드 화합물(IV)을 본 발명의 카복스아미드 화합물(I)로 산화시킨다. 다양한 통상적인 산화 반응, 예를 들면, 스원 산화 및 스원 유사 산화(T.T. Tidwell, Synthesis 1990, pp. 857-870) 또는 피츠너-모팟(Pfitzner-Moffatt) 산화가 이에 적합하다(참조: R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, page 604 et seq.). 적합한 산화제는 사이클로헥실카보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드와 배합한 디메틸 설폭사이드(DMSO), 피리딘-SO3 착체와 배합한 디메틸 설폭사이드 또는 옥살릴 클로라이드, 차아염화나트륨/EMPO와 배합한 디메틸 설폭사이드(S. L. Harbenson et al., J. MED: Chem. 1994, 37, 2918-2929), 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(J. Org. Chem. 1983, 48, 4155)이다. 사용된 산화제에 따라, 하이드록시 아미드 화합물(IV)의 산화를 -50 내지 +25℃의 온도에서 수행한다.
X가 COOH인 화학식 I의 화합물을 화학식 NH(Rx4)NRx2Rx3의 하이드라진 화합물 또는 화학식 NH(Rx4)-(C1-C6-알킬렌)-NRx2Rx3의 디아민 화합물과 반응시켜 X가 -C(O)N(Rx4)-(C1-C6-알킬렌)-NRx2Rx3 또는 -C(O)N(Rx4)NRx2Rx3인 화학식 I의 화합물{여기서, Rx2, Rx3 및 Rx4는 위에서 언급한 의미를 갖는다}을 추가로 제조할 수 있다. 반응을 반응식 1의 단계(i)과 유사하게 수행할 수 있다.
아미노 알콜(III)은 구입하여 입수할 수 있거나 문헌에 기재된 공정(아미노 하이드록시 카복실산 유도체에 대해서는 예를 들면, 다음 참조: S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-2929; J. P. Burkhardt et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3433-3436)으로 또는 제조 실시예에 기재된 공정과 유사하게 제조할 수 있다.
카복실산(II)은 카복실산 에스테르(V)를 일반적으로 통상적인 조건하에 산 또는 염기로 가수분해시켜 제조할 수 있다. 가수분해는 바람직하게는 수성 매질 중에서 또는 물과 유기 용매, 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올, 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산와의 혼합물 중에서, 실온에서 또는 승온, 예를 들면, 25-100℃에서, 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 수행한다.
Figure 112009046671546-pct00065
화합물(II)에서 V, R2, W 및 Y는 위에서 언급한 의미를 갖는다. 화합물(V)에서, R'은 알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬이다.
카복실산 에스테르(V)는 카복실산 에스테르(VI)를 이미다졸 또는 피라졸 화합물(VII)과 반응시켜 유리하게 수득할 수 있다(반응식 2 참조).
Figure 112009046671546-pct00066
위의 반응식 2에서,
LG는 친핵적으로 대체 가능한 이탈 그룹이고,
R'은 알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬이고,
R2, Y 및 W는 위에서 언급한 의미를 갖는다.
적합한 친핵적으로 대체 가능한 이탈 그룹의 예는 할로겐, 예를 들면, 염소 또는 브롬, 또는 토실레이트이다.
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 에스테르(VI)는 적합한 이미다졸 또는 피라졸 화합물(VII)과 반응시킨다. 당해 반응은 통상적으로 승온에서 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 통상적인 조건하에 수행한다. 적합한 경우, 촉매적으로 활성인 양의 전이금속, 특히 주기율표의 10족 또는 11족의 금속의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유리할 수 있다.
Y가 2가 헤테로방향족 라디칼, 특히 2가 질소 함유 헤테로방향족 라디칼인 경우, 반응은 바람직하게는 승온에서 희석제 없이 또는 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 카복스아미드, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈, 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 o-, m- 또는 p-크실렌 중에서 수행한다. 반응은 무기 또는 유기 염기 및 크라운 에테르의 존재하에 수행한다. 적합한 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아미드, 예를 들면, 나트륨 아미드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카보네이트, 예를 들면, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 또는 알칼리 금속 하이드라이드, 예를 들면, 수소화나트륨이다. 적합한 유기 염기는 3급 아민, 예를 들면, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민이다. 적합한 크라운 에테르는 18-크라운-6이다. Cu(I) 염, 예를 들면, CuI, CuCN, Cu2O를 필요한 경우, 촉매로서 가한다(예를 들면, US 제4,826,835호 및 제WO 88/00468호 참조).
Y가 2가 방향족 라디칼인 경우, 카복실산 에스테르(VI)와 피라졸 또는 이미다졸 화합물(VII)의 반응은 바람직하게는 예를 들면, 문헌[참조: H.J. Cristeau et al., Eur. J. Org. Chem. 2004, pp. 695-709; S.L. Buchwald et al., J. Org. Chem. 2004, 69, pages 5578-5587]에 기재된 바와 같이, 전이금속 촉매된 N-아릴화에 의해 수행된다. 반응은 종종 촉매적 활성량의 주기율표 10족 금속의 존재하에, 특히, 니켈(II) 화합물, 니켈(0) 화합물, Pd(II) 화합물 또는 Pd(0) 화합물의 존재하에 수행한다. 적합한 방법의 예는 부흐발트(Buchwald) 교차 커플링이다.
부흐발트 교차-커플링은 통상적으로 인 함유 리간드, 특히 한자리 또는 두자리 포스핀 리간드의 존재하에 수행한다. 바람직한 팔라듐상 리간드는 벌키한, 한자리 또는 두자리 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(사이클로헥실)포스핀, BINAP(2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 또는 부흐발트 포스핀이다. 리간드는 팔라듐 화합물에 존재할 수 있거나 개별적으로 가할 수 있다. 적합한 팔라듐 화합물은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 팔라듐(II) 비스(o-톨릴)포스핀 클로라이드 아세트산팔라듐(II)을 포함한다. 부흐발트 교차-커플링은 통상적으로 유기 용매 중에서 수행한다. 적합한 유기 용매는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠 또는 톨루엔, 할로겐화 방향족 탄화수소, 예를 들면, 클로로벤젠, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 디클로로에탄, 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르, 또는 아미드, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 및 이들의 혼합물이다. 부흐발트 커플링 반응은 통상적인 조건하에 또는 마이크로웨이브를 사용하여 수행할 수 있다.
이미다졸 또는 피라졸 화합물(VII)은 구입할 수 있거나 구입하여 입수할 수 있는 전구체로부터, 아래에 간략하게 개략한, 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
이미다졸의 제조의 일반적인 개요는 문헌[참조: W. M. Menge, Pharmacochemistry Library 1998, 30, pages 145-158]에서 찾을 수 있다. 사용된 이미다졸 화합물(VII)은 알파-할로 또는 알파-하이드록시 케톤을, 통상적으로 가열하면서, 포름아미드와 반응시켜 이미다졸(VII)을 수득하는, 문헌(참조: Bredereck et al., Chem. Ber. 1953, 86, pages 88-96)에 기재된 방법으로 특히 유리하게 제조한다.
피라졸(VII)의 일반적인 제조방법은 예를 들면 문헌[참조: R. Fusco, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Pyrazoles, Pyrozolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings", Wiley, R. H., editor; Wiley: New York, 1967; Vol. 22, pages 1-174; J. Elguero, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry"; Potts, K. T., Ed.; Pergamon: Oxford 1984; Vol. 5, pages 291-298]에 기재되어 있다. 가장 통상적으로 사용되는 방법들 중의 하나는 1,3-디카보닐 화합물 또는 상응하게 반응성인 유사체와 하이드라진 또는 치환된 하이드라진 유도체의 축합환화이다.
3-아릴 또는 3-헤트아릴 치환된 피라졸(VII)은, 예를 들면, 문헌[참조: M.A. Halcrow et al.; J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1997, pages 4025-4035]에 기재된 방법과 유사하게 1-아릴- 또는 1-헤트아릴-3-디메틸아미노-2-프로펜 화합물을 하이드라진과 반응시켜 특히 유리하게 제조한다. 출발 물질로서 필요한 1-아릴- 또는 1-헤트아릴-3-디메틸아미노-2-프로펜은 유사한 방향족 아세틸 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 축합시켜(또는 상응하는 디에틸 아세탈을 사용하여 유 사하게) 용이하게 제조할 수 있다. 반응은 통상적으로 승온에서, 희석제 없이 또는 불활성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 톨루엔 중에서 수행한다. 문헌[참조: A.K. Pleier, Synthesis 2001, 1, pages 55-62]에 기재된 바와 같이, 반응에 필요한 활성화 에너지를 또한 마이크로웨이브에 의해 반응 혼합물로 도입하고 승온하에 반응을 수행하는 것이 특히 유리하다.
유사한 4-치환된 피라졸(VII)은, 예를 들면, 아릴- 또는 헤트아릴아세트산으로부터 출발하여 이를 빌스마이어 시약에 의해 상응하는 감마-디메틸아미노-2-프로펜알로 전환시시키고, 하이드라진으로 후속적으로 환화시켜 제조한다(예를 들면, US 제4,888,352호 참조).
치환된 피라졸(VII)을 제조하기 위한 추가의 일반적인 가능성은 예를 들면, 문헌[참조: N. Zhe et al.; J. Med. Chem. 2005, 48 (5), pages 1569-1609; Young et al.; J. Med. Chem. 2004, 47 (6), pp. 1547-1552; C. Slee et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, pages 3243-3253]에 기재된 바와 같은, 적합한 피라졸보론산 또는 피라졸보론산 에스테르의 스즈키(Suzuki) 커플링이다. 적합한 대체방법은 또한 예를 들면, 문헌[참조: J. Eluguero et al.; Synthesis 1997, 5, pp. 563-566]에 기재된 바와 같이, 할로겐화 피라졸 유도체를 적합한 주석 오가닐로 스틸(Stille) 커플링시키는 것이다.
1,4-디하이드로벤조피라노피라졸의 제조는 문헌[참조: Chandrasekhar, S. et al.; Tetrahedron Letters 2001, 42(37), 6599-6601]의 방법에 따라 수행할 수 있다.
반응 혼합물은 통상적인 방법으로, 예를 들면, 물과 혼합하고, 상을 분리하고, 필요한 경우, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 후처리한다. 일부 경우, 중간체 및 최종 생성물이 무색 또는 옅은 갈색조의 점성 오일 형태로 수득되며, 이로부터 휘발물을 제거하거나 감압하에 적당히 상승된 온도에서 정제한다. 중간체 및 최종 생성물을 고체로서 수득하는 경우, 정제는 또한 재결정화 또는 소화에 의해 수행할 수도 있다.
개별적인 화합물(I)이 위에서 기재한 경로에 의해 수득 가능하지 않은 경우, 이는 다른 화합물(I)의 유도체화로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 칼페인 억제와 관련하여 매우 낮은 Ki 값을 나타내고, 따라서 낮은 혈청 수준에서 칼페인, 특히 칼페인 I의 효율적인 억제를 가능하게 한다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 시험관내 칼페인의 억제와 관련하여 < 500nM, 특히 < 100nM, 특히 ≤ 40nM의 Ki 값을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상승된 칼페인 활성과 관련된 장애의 치료에 특히 적합하다.
또한, 본 발명의 화합물은 선택적인 칼페인 억제제이며, 즉 기타 시스테인 프로테아제, 예를 들면, 카텝신 B, 카텝신 K, 카텝신 L 또는 카텝신 S의 억제가 칼페인의 억제에 필요한 농도보다 명백히 높은 농도에서만 발생한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 칼페인의 억제와 관련하여 상대적으로 비선택적이고 또한 기타 시스테인 프로테아제를 억제하는 선행 기술분야의 화합물보다 명백히 적은 부작용을 나타낸다.
본 발명에 따라 바람직한 화합물은, 따라서, 카텝신 B의 억제에 대한 Ki 대 칼페인의 억제에 대한 Ki의 비 형태로 나타내는, 카텝신 B의 억제에 대한 선택도가 10 이상, 특히 30 이상이다.
본 발명에 따라 바람직한 화합물은, 따라서, 카텝신 K의 억제에 대한 Ki 대 칼페인의 억제에 대한 Ki의 비 형태로 나타내는, 카텝신 K의 억제에 대한 선택도가 10 이상, 특히 30 이상이다.
본 발명에 따라 바람직한 화합물은, 따라서, 카텝신 L의 억제에 대한 Ki 대 칼페인의 억제에 대한 Ki의 비 형태로 나타내는, 카텝신 L의 억제에 대한 선택도가 30 이상, 특히 50 이상이다.
본 발명에 따라 바람직한 화합물은, 따라서, 카텝신 S의 억제에 대한 Ki 대 칼페인의 억제에 대한 Ki의 비 형태로 나타내는, 카텝신 S의 억제에 대한 선택도가 50 이상, 특히 100 이상이다.
기타 시스테인 프로테아제와 비교한 칼페인에 대한 억제 효과 및 칼페인에 대한 이의 선택도 때문에, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 약제학적으로 적합한 이의 염은 예를 들면, 본원 초반에 인용된 선행 기술에 기재되어 있는 바와 같이 상승된 칼페인 활성가 관련된 장애 또는 상태의 치료에 특히 적합하다.
상승된 칼페인 활성과 관련된 장애는 특히 신경퇴행성 장애, 특히 만성 뇌 공급 결핍, 허혈(발작) 또는 뇌 외상 등의 외상의 결과로 발생하는 신경퇴행성 장애, 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증 및 헌팅톤병 등의 신경퇴행성 장애, 또한 다발성 경화증 및 이와 관련된 신경계, 특히 시신경(시신경염) 및 눈의 운동을 조절하는 신경에 대한 손상이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 신경퇴행성 장애, 특히 위에서 언급한 사람의 신경퇴행성 장애의 치료, 및 당해 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 약제학적으로 적합한 이의 염의 용도에 관한 것이다.
상승된 칼페인 활성과 관련된 장애는 또한 간질을 포함한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 사람의 간질의 치료, 및 간질 치료용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 약제학적으로 적합한 이의 염의 용도에 관한 것이다.
상승된 칼페인 활성과 관련된 장애는 또한 통증 및 통증 상태를 포함한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 포유동물, 특히 사람의 통증 및 통증 상태의 치료, 및 통증 및 통증 상태 치료용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 약제학적으로 적합한 이의 염의 용도에 관한 것이다.
상승된 칼페인 활성과 관련된 장애 또는 상태는 또한 심허혈 이후의 심장 손상, 신장 허혈 후의 신장 손상, 골격근 손상, 근육 위축증, 평활근 세포의 증식을 통하여 발생하는 손상, 관상동맥 연축, 뇌 연축, 황반 변성, 백내장 또는 혈관성형술 이후의 혈관의 재발협착증을 포함한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 포유동물, 특히 사람의 심허혈 이후의 심장 손상, 신장 허혈 후의 신장 손상, 골격근 손상, 근육 위축증, 평활근 세포의 증식을 통하여 발생하는 손상, 관상동맥 연축, 뇌 연축, 황반 변성, 백내장 또는 혈관성형술 이후의 혈관의 재발협착증과 관련된 질환 또는 상태의 치료, 및 당해 장애 치료용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 약제학적으로 적합한 이의 염의 용도에 관한 것이다.
칼페인의 억제가 종양 세포에 대한 세포독성 효과를 유발한다는 사실이 추가로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 종양 및 이의 전이의 화학치료에 적합하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 종양 및 전이의 요법에서의 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 약제학적으로 적합한 이의 염의 용도, 및 종양 및 전이의 요법용 의약을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
HIV 장애, 특히 신경 손상(HIV 유도된 신경독성)과 관련된 다양한 손상이 칼페인에 의해 매개되며, 따라서 칼페인의 억제는 이러한 손상을 치료하거나 경감시키도록 한다는 것이 추가로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 프로드럭 및 약제학적으로 적합한 이의 염은 HIV 환자의 치료에 적합하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 HIV-감염 환자의 치료용, 특히 HIV 유도된 신경독성에 의해 유발된 손상의 치료용 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 약제학적으로 적합한 이의 염의 용도, 및 HIV 환자의 치료용 의약을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
칼페인 억제제에 의해 인터루킨-I, TNF 또는 베타-아밀로이드 펩티드(Aβ 또는 Aβ-펩티드)가 환원되거나 완전히 억제될 수 있다는 것이 추가로 밝혀졌다. 따라서, 상승된 인터루킨-I, TNF 또는 Aβ 수준과 관련된 손상 또는 장애는 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 약제학적으로 적합한 이의 염을 사용하여 치료할 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 상승된 인터루킨-I, TNF 또는 Aβ 수준과 관련된 손상 또는 장애, 예를 들면, 류머티즘, 류머티스성 관절염을 치료하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도, 및 이러한 손상 또는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 특히 또한 우수한 대사 안정성으로 구별된다. 화합물의 대사 안정성은 예를 들면, 당해 화합물과 특정한 종(예: 래트, 개 또는 사람)으로부터의 간 마이크로솜의 용액을 배양하고, 이러한 조건하에 화합물의 반감기를 결정하여 측정할 수 있다(참조: RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44). 더 큰 반감기로부터 화합물의 대사 안정성이 개선되는 것이 결정될 수 있다. 사람 간 마이크로솜의 존재하의 안정성은, 사람 간의 화합물의 대사 퇴행을 예측하는 것을 가능하게 하기 때문에, 특히 중요하다. 따라서, 대사 안정성이 증가된 화합물은 또한 간에서 보다 서서히 분해될 수 있다(간 마이크로솜 시험에서 측정). 간에서의 보다 느린 대사 분해는 체내에서 화합물의 보다 높고/높거나 장기간 지속되는 농도(유효 수준)를 유도할 수 있어, 본 발명의 화합물의 제거 반감기가 증가하게 된다. 증가되고/거나 장기간 지속되는 유효 수준은 다양한 칼페인 의존성 질환의 치료 또는 예방에서의 화합물의 보다 우수한 효능을 유도할 수 있다. 개선된 대사 안정성은, 화합물이 장애 흡수된 후, 간에서 덜 대사 분해되도록 하기 때문에(제1 통과 효과라고 함), 경구 투여 후의 증가된 생체이용률을 추가로 유도할 수 있다. 증가된 경구 생체이용률은, 화합물의 농도(유효 수준)가 증가하기 때문에, 경구 투여 후의 화합물의 보다 우수한 효능을 유도할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 예후 진술에서 치료에 사용하도록 한 환자 또는 관련 동물 모델에서, 선행 기술에 기재된 화학식 I의 카복스아미드 화합물과 비교하여 개선된 약리학적 활성을 나타내는 것으로 추가로 구별된다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성체 또는 약제학적으로 적합한 염과, 필요한 경우, 하나 이상의 적합한 약제 담체를 포함하는 약제학적 조성물(즉, 의약)에 관한 것이다.
약제 담체는 약제학적 형태 및 목적하는 투여 방식에 따라 선택된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 당해 화합물의 약제학적으로 적합한 염은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여용 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있고, 위의 손상 또는 질환의 예방 또는 치료를 위하여 통상적인 약제학적 담체와 혼합된 단위 용량 형태로 동물 또는 사람에게 투여될 수 있다.
적합한 단위 용량 형태는 경구 투여용 형태, 예를 들면, 정제, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구 복용을 위한 용제 또는 현탁제, 설하, 복강, 기관내 또는 비내 투여용 형태, 에어로졸, 이식편, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여용 형태 및 직장 투여용 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 국소 투여용 크림, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
목적하는 예방 또는 치료 효과를 달성하기 위하여, 활성 염기성 성분의 용량은 체중 1kg당 1일 0.01 내지 50㎎으로 변화될 수 있다.
각각의 단위 용량은 약제학적 담체와 배합한 활성 성분을 0.05 내지 5000㎎, 바람직하게는 1 내지 1000㎎ 포함할 수 있다. 당해 단위 용량은 1일 1 내지 5회 투여될 수 있어서, 0.5 내지 25,000㎎, 바람직하게는 1 내지 5000㎎의 1일 용량이 투여된다.
고형 조성물이 정제의 형태로 제조되는 경우, 주 성분은 젤라틴, 전분, 락토스, 스테아르산마그네슘, 활석, 이산화규소 등의 약제학적 담체와 혼합한다.
정제는 수크로스, 셀룰로스 유도체 또는 또 다른 적합한 물질로 피복하거나 연장되거나 지연된 활성을 나타내기 위하여, 및 소정량의 활성 염기성 성분을 지속적으로 방출시키기 위하여 달리 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제제는 활성성분을 증량제와 혼합하고, 수득한 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 넣어서 수득한다.
시럽 또는 엘릭서 형태의, 또는 드롭제 형태로 투여하기 위한 제제는 활성 성분을 바람직하게는 무칼로리의, 방부제로서의 메틸파라벤 또는 프로필파라벤인 감미료, 향료 및 적합한 착색제와 함께 포함할 수 있다.
수 분산성 분말 또는 과립은 활성 성분을 분산제, 습윤화제 또는 현탁제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 및 감미료 또는 맛 개선제와 혼합하여 포함할 수 있다.
직장 투여는 직장내 온도에서 용융되는 결합제, 예를 들면, 코코버터 또는 폴리에틸렌 글리콜로 제조한 좌제를 사용하여 달성된다. 비경구 투여는 수성 좌제, 등장성 염 용액 또는 약리학적으로 적합한 분산제 및/또는 습윤화제, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 멸균 및 주사용제를 사용하여 수행한다.
활성 염기성 성분은 또한 적합한 경우, 하나 이상의 담체 또는 첨가제를 포함한 마이크로캡슐 또는 리포솜/센트로솜로서 제형화시킬 수도 있다.
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 또는 약제학적으로 적합한 염 외에, 본 발명의 조성물은 위에서 나타낸 손상 또는 질환 치료에 유리할 수 있는 추가의 활성 염기성 성분을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 복수의 활성 염기성 성분이 함께 존재하는(여기서, 이의 하나 이상은 본 발명의 화합물이다) 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 예시한다. 반응 및 후처리의 관리에 따라, 화학식 I의 화합물은 카보닐 형태의 혼합물 및 상응하는 수화물로서 수득된다. 순수한 카보닐 화합물로의 전환은 일반적으로 불활성 용매 중에서 물질을 HCl로 처리하여 수행한다.
제조 실시예
실시예 1:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
1.1 에틸 2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-카복실레이트
N,N-디메틸-포름아미드 18㎖ 중의 에틸 2-클로로니코티네이트(26.94mmol) 5.0g, 4-페닐이미다졸(23.58mmol) 3.4g, K2CO3 7.6g 및 18-크라운-6 80㎎의 혼합물 을 마이크로웨이브 속에서 160℃에서 약 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 흡수시키고, 물 및 NaCl 포화용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔상 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/메탄올 2 내지 5%)시켜 어두운색 오일 2g을 수득하고, 이를 즉시 추가로 반응시켰다; ESI-MS [M+H]+ = 294.15.
1.2 2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-카복실산
2N NaOH 용액 15m을 메탄올 30㎖ 중의 에틸 2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-카복실레이트 2.0g(6.82mmol)의 용액에 가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, H2O 10㎖와 혼합하고, 2N HCl을 가하여 중화시켰다. 흡인 여과시키고, 형성된 침전물을 건조시켜 갈색 무정형 고체로서 산 1.3g을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+ = 266.05.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 13.99-13.45 (s broad, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.25 (m, 1H).
1.3 N-[3-아미노-2-하이드록시-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(4-페닐-1H- 이미다졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC) 0.75g, 하이드록실-벤조트리아졸(HOBt) 0.51g 및 트리에틸아민(Et3N) 0.55㎖를 0 내지 4℃에서 디클로로메탄 50㎖ 중의 2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-카복실산(3.77mmol) 1.0g의 용액에 연속적으로 가하고, 혼합물을 0 내지 4℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드 0.9g(3.9mmol) 및 Et3N 0.55㎖를 가하고, 약 5분 후, Et3N 0.5㎖를 가하여 pH 8 내지 9를 조절하였다. 혼합물을 0 내지 4℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 용액 50㎖를 혼합물에 가하고, 유기 상을 분리하였다. 용매를 건조 및 증발시켜 불그스름한 오일 620㎎을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 즉시 추가로 반응시켰다.
ESI-MS [M+H]+ = 442.15.
1.4 N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
EDC 2.7g 및 디클로로아세트산 0.5㎖를 건조 디메틸 설폭사이드 15㎖ 중의 N-[3-아미노-2-하이드록시-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드 620㎎(1.45mmol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후처리하기 위하여, 이를 NaCl 용액 40㎖ 및 포 화 NaHCO3 용액(1:1)과 혼합하고, 수득한 고체를 흡인 여과하고, 건조시키고, 메틸 3급 부틸 에테르와 함께 교반하였다. 이러한 방법으로 수득한 잔사를 2N HCl에 이어서 1:1 아세토니트릴/물 10㎖와 교반하여 추가로 정제하였다. 잔존하는 잔사를 흡인 여과하고, 건조시켰다. 이러한 방법으로 목표 화합물 50㎎을 옅은 무정형 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H2O+H]+= 458.15.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.51 (d, 1H), 8.72 (dd, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.19(m, 1H), 6.54(m, 1H), 3.24(dd, 1H), 2.87(dd, 1H).
실시예 2:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
2.1 N-[1-(2-아미노-1-하이드록시-2-옥소에틸)펜틸]-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
3-아미노-2-하이드록시헵탄-아미드 하이드로클로라이드 0.23g(1.17mmol)을 사용하여 실시예 1.3과 유사하게 제조를 수행하였다. 통상적인 후처리 동안, 목표 생성물은 무정형 상으로부터 백색 고체로서 침전되었다. 고체를 흡인 여과시키고, 진공 건조 오븐 속에서 40℃에서 건조시켰다. 표제 화합물 219㎎을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 408.15.
2.2 N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
N-[1-(2-아미노-1-하이드록시-2-옥소에틸)펜틸]-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드 200㎎(0.49mmol)을 실시예 1.4와 유사한 방식으로 산화시켰다. 후처리 후 수득한 조 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/메탄올 0 내지 7%)로 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 37㎎을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 406.15.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.15(d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 1.77 및 1.50 (각각 m, H), 1.26 (m, 4H), 0.77 (m, 3H).
실시예 3:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
3.1 에틸 2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 30㎖ 중의 에틸 2-클로로니코티네이트(19.4mmol), 4-페닐피라졸(8.12mmol) 1.3g, K2CO3 4.4g, 18-크라운-6 40㎎ 및 KI 30㎎의 혼합물을 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, H2O를 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 H2O 및 NaCl 포화용액으로 세척하였다. 건조 및 용액 농축 후에 수득한 조 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/메탄올 1-10%)로 정제하였다. 총, 오일 1.9g이 수득되었고, 이를 냉장고에 방치하여 완전히 결정화시켰다.
ESI-MS [M+H]+ = 294.15.
3.2 2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복실산
에틸 2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복실레이트(6.48mmol) 1.0g을 실시예 1.2와 유사하게 가수분해시켰다. 카복실산 0.8g을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+ = 266.1
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.64 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.24 (m, 1H).
3.3 N-[1-(2-아미노-1-하이드록시-2-옥소에틸)펜틸]-2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
3-아미노-2-하이드록시헵탄-아미드 하이드로클로라이드(1.0mmol) 0.19g을 사용하여 실시예 1.3과 유사하게 제조를 수행하였다. 반응 완료 후에 농축시키고, H2O를 가하고, 수득한 침전물을 흡인 여과시키고, 건조시켰다. 조 생성물을 에탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물 290㎎을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 408.3.
3.4 N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
EDC 0.47g 및 디클로로아세트산 0.08㎖를 디메틸 설폭사이드 4㎖ 중의 N-[1-(2-아미노-1-하이드록시-2-옥소에틸)펜틸]-2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드 100㎎(0.25mmol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 H2O로 붓고, 수득한 침전물을 흡인 여과하고, 진공 건조 오븐 속에서 40℃에서 건조시켰다. 표제 화합물 77㎎을 무정형 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 406.2
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.87 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 4H), 0.85-0.82 (m, 3H).
실시예 4:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
4.1 N-[3-아미노-2-하이드록시-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부탄아미드 하이드로클로라이드 0.23g(1.0mmol)을 실시예 3.3과 유사하게 2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-카복실산과 반응시켜, 표제 화합물 280㎎을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 442.4.
4.2 N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
N-[3-아미노-2-하이드록시-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드 250㎎(0.57mmol)을 실시예 3.4와 유사하게 산화시켜 백색 고체인 표제 화합물 228㎎을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 440.1.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.92 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H).
실시예 5:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
5.1 에틸 2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복실레이트
3-페닐-1H-피라졸 4.3g(29.82mmol)을 실시예 3.1과 유사한 방식으로 반응시키고 수득한 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜(용출제: CH2Cl2) 옅은 오일로서의 표제 화합물 9.7g을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 294.0.
5.2 2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복실산
실시예 1.2와 유사하게 가수분해를 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 상을 2N HCl로 산성화시키고, 디클로로 메탄으로 추출하였다. H2O 및 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 옅은 고체로서 산 5.1g을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 266.0.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 13.2 (s broad, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.08 (m, 1H).
5.3 N-[1-(2-아미노-1-하이드록시-2-옥소에틸)펜틸]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
실시예 3.3과 유사한 방식으로 커 플링 및 후처리하여 표제 화합물 5.1g을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 442.1.
5.4 N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
실시예 3.4와 유사한 방식으로 N-[1-(2-아미노-1-하이드록시-2-옥소에틸)펜틸]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드(11.55mmol) 5.1g을 산화시키고, 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 정제하여 융점이 190℃인 백 색 고체로서의 표제 화합물 3.5g을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 440.0.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.93 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.7.73 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.19 (m, 5H), 7.02 (d,1H), 5.58 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H).
실시예 6:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복실산과 3-아미노-2-하이드록시헵탄아미드 하이드로클로라이드를 커플링시켜 실시예 5와 유사하게 제조하고, 후속적으로 산화시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 40㎎을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 406.1
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.73 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.15 (m, 4H), 0.70 (m, 3H).
실시예 7:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]-3-메틸부틸}-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
7.1 N-[1-(2-아미노-1-하이드록시-2-옥소에틸)-3-메틸부틸]-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
실시예 3.3과 유사한 방식으로 3-아미노-2-하이드록시-5-메틸헥산아미드 하이드로클로라이드 0.39g(1.0mmol)을 2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-카복실산과 커플링시켜 무정형 고체로서의 표제 화합물 280㎎을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 442.4.
7.2 N-{1-[아미노(옥소)아세틸]-3-메틸부틸}-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
N-[3-아미노-2-하이드록시-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드 200㎎(0.49mmol)을 산화시켜 옅은 고체로서의 표제 화합물 102㎎을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 406.24.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.18 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.53 (dd, 1H), 1.44 (dd, 1H).
실시예 8 내지 13의 화합물은 위의 실시예와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 8:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 458.15.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.34 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91-7.75 (m, 5H), 7.56 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 7H), 5.50 (m, 1H), 3.22 (m, H2O에 의해 겹쳐짐), 2.83 (dd, 1H).
실시예 9:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 474.15.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.38 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 5H), 5.45 (m, 1H), 3.23 (m, H2O에 의해 겹쳐짐), 2.82 (dd, 1H).
실시예 10:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 440.2.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.20 (m, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.89 (m, 3H), 7.61 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 1.78 및 1.52 (각각 dd, 1H), 1.26 (m, 4H), 0.79 (m, 3H).
실시예 11:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 424.2.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.17 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.24 (m 3H), 5.17 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.27 (m, 4H), 0.79 (m, 3H).
실시예 12:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 436.25.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.19 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 0.80 (m, 3H).
실시예 13:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일]니코틴아미드
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.45 (d, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 5H), 7.01 (d, 1H), 5.46 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H).
실시예 14:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-이미다졸-1-일]니코틴아미드
14.1 4-[4-(1H-이미다졸-4-일)페닐]모르폴린
2-브로모-1-(4-모르폴린-4-일페닐)에탄온 3.0g과 포름아미드 8㎖를 마이크로웨이브 속에서 180℃에서 약 30분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 H2O 150㎖로 붓고, pH를 2N NaOH 용액을 가하여 pH 10-12로 조절하고, 수득한 고체를 흡인 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물 2.2g을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 230.1.
14.2 에틸 2-[4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-이미다졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
4-[4-(1H-이미다졸-4-일)페닐]모르폴린 0.9g(3.93mmol)으로부터 출발하여 실시예 3.2와 유사하게 반응시켜 어두운색 오일로서의 표제 화합물 0.6g을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 379.15.
위의 실시예와 유사한 방식으로 추가의 반응을 수행하여 N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-이미다졸-1-일]니코틴아미드 78㎎을 수득하였다.
ESI-MS [M+H2O+H+]= 543.2.
실시예 15:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[4-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-이미다졸-1-일]니코틴아미드 하이드로클로라이드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 491.29.
실시예 16:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{4-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-이미다졸-1-일}니코틴아미드 하이드로클로라이드
16.1 N,N-디에틸-4-(1H-이미다졸-4-일)아닐린
실시예 14.1과 유사한 방법으로 제조하였다. 실리카 겔상 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/메탄올 2-7%)로 어두운색 고체로서의 표제 화합물 1.1g을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 216.15.
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여, N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{4-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-이미다졸-1-일}니코틴아미드 하이드로클로라이드 32㎎을 수득하였다.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.43 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68-7.52 (m, 5H), 7.35-7.17 (m, 7H), 6.72 (s broad, 2H), 5.47 (m, 1H), 3.38 및 3.28 (H2O에 의해 겹쳐짐), 2.86 (dd, 1H), 1.14 (m, 6H).
실시예 17:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-1-일}니코틴아미드 하이드로클로라이드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 474.21.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.24 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 6.13 (s broad), 5.17 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.25 (m, 4H), 0.77 (m, 3H).
실시예 18:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-1-일}니코틴아미드 하이드로클로라이드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 508.26.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.46 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.27 (s broad), 3.26 및 2.86 (각각 dd, 1H).
실시예 19:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]니코틴아미드 하이드로클로라이드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H2O+H+]= 492.17.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.46 (m, 1H), 8.71 (m, 2H), 8.14 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.23 및 2.84 (각각 dd, 1H).
실시예 20:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]니코틴아미드 하이드로클로라이드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/메탄올 1-10%)로 정제하고, HCl 1당량을 가한 후 동결 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 50㎎을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 440.21.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.17 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.09 (s broad), 1.75 및 1.49 (각각 m, 1H), 1.21 (m, 4H), 0.74 (m, 3H).
실시예 21:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 440.21.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.16 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.14-8.03 (m, 4H), 7.91-7.82 (m, 3H), 7.62 (m 1H), 7.44 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.25 (m, 4H), 0.79 (m, 3H).
실시예 22:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H3O]+= 492.14.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.40 (dd, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 3.26 (dd, H2O에 의해 겹쳐짐), 2.84 (dd, 1H).
실시예 23:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-5-클로로-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드
메틸 2,5-디클로로니코티네이트 5.4g(26.2mmol) 및 4-페닐이미다졸 2.8g을 실시예 3.1과 유사한 방법으로 반응시켰다. 크로마토그래피로 정제하여 어두운색 오일로서의 메틸 5-클로로-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-카복실레이트 1.7g을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 314.05.
메틸 5-클로로-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-카복실레이트로부터 출발하여 위의 실시예와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 110㎎을 옅은색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H2O+H+]= 492.11.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.54 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.97 (s broad), 3.26 및 2.89 (각각 dd, 1H).
실시예 24:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-5-클로로-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 440.19.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.26 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 1.79 및 1.54 (각각 m, 1H), 1.28 (m, 4H), 0.80 (m, 3H).
실시예 25:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]-3-메틸부틸}-5-클로로-2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 440.2.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.26 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.13 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 0.87 (m, 6H).
실시예 26:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{4-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-이미다졸-1-일}니코틴아미드 하이드로클로라이드
26.1 1-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에탄온
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘카복실레이트 4.7g 및 스칸듐 트리플레이트 1.3g을 아르곤하에 테트라하이드로푸란 100㎖ 중의 4-아세틸벤즈알데히드(18.56mmol) 2.75g, 모르폴린 1.7㎖ 및 4 분자 씨브 3g에 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합하고, 포화 NaHCO3 용액 및 NaCl 포화용액으로 세척하였다. 혼합물을 건조 및 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상 크로마토그래피(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 40-80%)로 정제하여 노르스름한 오일 1.85g을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 220.1.
26.2 4-{[4-(1H-이미다졸-4-일)페닐]메틸}모르폴린
브롬 0.55㎖(47% HBr 5㎖에 용해시킴)를 5℃에서 47% HBr 15㎖ 중의 1-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에탄온 1.76g(8.03mmol)에 적가하고, 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 가하고, NaHCO3를 가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 노르스름한 오일(2.7g)을 포름아미드 8㎖와 혼합하고, 마이크로웨이브 속에서 185℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, pH를 2N NaOH를 가하여 11 내지 12로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 NaCl 포화용액으로 다시 세척하여 후처리하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시킨 다음, 남아있는 잔사를 메틸 3급 부틸 에테르로 처리하여 갈색 오일로서의 표제 화합물 1.3g을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 244.15.
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{4-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-이미다졸-1-일}니코틴아미드 115㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 541.1.
실시예 27:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-5-클로로-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 474.2.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.02 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.21 (m, 6H), 5.59 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H).
실시예 28:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-5-클로로-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 440.2.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.84 (dd, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1h), 7.94 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.19 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.17 (m, 4H), 0.71 (m, 3H).
실시예 29:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드 하이드로클로라이드
29.1 4-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]모르폴린
4-모르폴리노아세토페논 2.05g(10mmol)과 N,N-디메틸-포름아미드 디메틸 아세탈의 혼합물을 환류하에 7시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 메탄올 30㎖와 혼합하고, 하이드라진 수화물 0.57㎖를 가한 후, 환류하에 약 6시간 동안 다시 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜 형성된 고체를 흡인 여과하고, 메탄올로 완전히 세척하여 표제 화합물 3.8g을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 230.1.
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드 하이드로클로라이드 82㎎을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 525.3.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.93 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.30 (m, 8H), 6.94 (d, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.86 (s broad), 3.87 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.16 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H).
실시예 30:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]-3-메틸부틸}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 406.02.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.73 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.78 (s broad, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 0.79 및 0.76 (각각 d, 3H).
실시예 31:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-5-클로로-2-[3-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 559.2.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.96 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.18 (m, 5H), .89 (m, 3H), 5.57 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.14 (m, 5H), 2.81 (dd, 1H).
실시예 32:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]-3-메틸부틸}-5-클로로-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H+]= 440.04.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.34 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s,1H), 7.83 (m, 3H), 7.40-7.37 (3H), 7.07 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 0.80 (m, 6H).
실시예 33:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[3-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H+]= 491.1.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.70 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.85 (s broad, H2O에 의해 겹쳐짐), 3.19 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.25-1.15 (m, 4H), 0.82 (m, 3H).
실시예 34:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]-3-메틸부틸}-2-[3-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 491.2.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.71 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.78 (m broad, 4H), 3.20 (m, 4H), 1.63 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 0.81 (m, 6H).
실시예 35:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(3-피리딘-2-일-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.97 (d, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.49 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80-7.69 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 5H), 7.04 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.79 (m, 1H).
실시예 36:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-(3-피리딘-2-일-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 407.2.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.73 (d, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.18 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.11 (m, 4H), 0.67 (m, 3H).
실시예 37:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 440.05.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.71 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.52 (s broad, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.12 (m, 4H), 0.69 (m, 3H).
실시예 38:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 458.1.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.93 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20-7.16 (m, 7H), 7.0 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.79 (m, 1H).
실시예 39:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 474.05.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.94 (dd, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.04 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 3.15 및 2.78 (각각 dd, 1H).
실시예 40:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(2-티에닐메틸)프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
40.1 페닐메틸 [2-하이드록시-1-(2-티에닐메틸)에틸]카바메이트
3-(2-티에닐)알라닌 24.8g(144.8mmol)을 테트라하이드로푸란 550㎖ 중의 LiAlH4 11.0g에 조금씩 가하고, 환류 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 8시간 동안 환류하에 가열하고, 후속적으로 실온에서 밤새 교반하였다. 10% NaOH 용액 17.6㎖를 가한 다음, H2O 22㎖를 서서히 적가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 우선 10% NaOH 용액 391㎖와, 이어서, -5℃에서 벤질 클로로포르메이트 22.2g(130.32mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 남아있는 잔사를 실리카 겔을 통하여 여과하였다(용출제: CH2Cl2/메탄올 2.5%). 표제 화합물 36.8g을 노르스름한 오일로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 292.
40.2 페닐메틸 [3-아미노-2-하이드록시-3-옥소-1-(2-티에닐메틸)프로필]카바메이트
피리딘-SO3 착체 40.2g을 16℃에서 디메틸 설폭사이드 220㎖ 중의 페닐메틸 [2-하이드록시-1-(2-티에닐메틸)에틸]카바메이트 36.8g(126.3mmol)과 트리에틸아민 51.2g의 혼합물에 조금씩 가하고, 혼합물으르 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 빙수(1.5ℓ)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 1N HCl 및 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 오일(38g)을 테트라하이드로푸란 150㎖에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 225㎖ 중의 NaCN 44.4g의 용액을 적가하였다. 2시간 후, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 H2O 및 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 이러한 방법으로 수득한 잔사를 테트라하이드로푸란 400㎖에 다시 용해시키고, 30분에 걸쳐, 농축 HCl 65㎖와 농축 H2SO4 150㎖를 동시에 적가하는 한편, 얼음 속에서 냉각시키고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 빙수로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 1N NaOH 및 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔여 유성 잔사를 디에틸 에테르와 교반하고, 수득한 고체를 흡인 여과하고, 건조시켜 회백색 무정형 고체로서의 표제 화합물 16.3g을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 335.
40.3 3-아미노-2-하이드록시-4-(2-티에닐)부탄아미드
빙초산 중의 30% HBr 70㎖를 빙초산 30㎖ 중의 페닐메틸 [3-아미노-2-하이드록시-3-옥소-1-(2-티에닐메틸)프로필]카바메이트 11g(29.66mmol)에 가하였다. 약 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔사를 먼저 사이클로헥산에 이어서 디클로로메탄과 교반하였다. 표제 화합물 7.8g을 하이드로브로마이드로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 201.
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 백색 고체로서의 N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(2-티에닐메틸)프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드 25㎎을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 446.05.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.01 (d, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 3.38 및 3.12 (각각 dd, 1H).
실시예 41:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 424.05.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.71 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.17 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.13 (m, 4H), 0.70 (m, 3H).
실시예 42:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드
위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 511.3.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.91 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.21 (m, 5H), 6.82 (d, 1H), 6.66 및 6.63 (각각 s, 1H), 5.57 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 3.17 및 2.84 (각각 dd, 1H), 1.15 (m, 6H).
실시예 43:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(3-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드
43.1 1-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}에탄온
디에틸아민 5.3g을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 150㎖ 중의 4-[클로로메틸]벤조니트릴 10g(65.96mmol), K2CO3 18.24g 및 KI 1.1g에 가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수로 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시키고, 4-[디에틸아미노메틸]벤조니트릴 12.1g을 오일로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 189.05.
톨루엔 40㎖ 중의 4-[디에틸아미노메틸]벤조니트릴 12.1g의 용액을 톨루엔 40㎖ 중의 메틸마그네슘 브로마이드 용액(디에틸 에테르 중의 3M 용액 43㎖)에 가하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 이어서, 빙수로 붓고, 메틸 3급 부틸 에테르로 추출하고, NaOH를 가하여 수성 상을 pH 11-12로 조절하고, 메틸 3급 부틸 에테르로 다시 추출하여 반응을 완료하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물 12.1g을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 206.15.
위의 실시예와 유사한 방식으로 N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(3-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드를 제조할 수 있었다.
ESI-MS [M+H]+= 525.35.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 10.02 (s broad, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 5H), 7.07 8m, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.10 (m, 5H), 2.80 (dd, 1H), 1.29 (m, 6H).
위의 실시예와 유사한 방식으로 실시예 44 내지 105의 화합물을 제조할 수 있었다.
실시예 44:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-(3-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 491.35.
실시예 45:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-{3-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 505.15.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.72 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82-7.78 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.71 및 1.43 (각각 m, 1H), 1.26-1.11 (m, 4H), 0.69 (m, 1H).
실시예 46:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 539.35
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.92 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.47 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 5.56 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.39 (m, 4H).
실시예 47:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-{3-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 477.15
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.71 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 1.74 및 1.50 (각각 m, 1H), 1.30-1.12 (m, 10H), 0.75 (m, 3H).
실시예 48:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 470.45.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.92 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.21 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.59 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.16 및 2.81 (각각 dd, 1H).
실시예 49:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 436.45.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.72 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.73 및 1.47 (각각 m, 1H), 1.17 (m, 4H), 0.72 (m, 3H).
실시예 50:
N-[3-아미노-1-(4-클로로벤질)-2,3-디옥소프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 474.13.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.57 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.18 (m, 4H), 7.0 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 3.12 및 2.77 (각각 m, 1H).
3-아미노-4-(4-클로로페닐)-2-하이드록시부탄아미드를 실시예 40의 3-아미노-2-하이드록시-4-(2-티에닐)부탄아미드의 제조와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 51:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-5-플루오로-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 458.6.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.01 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 5H), 7.02 (d, 1H), 5.58 (m, 1H), 3.17 및 2.83 (각각 dd, 1H).
실시예 52:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS [M+H]+= 539.35.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 10.89 (s, broad, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.15 (5H), 7.03 (d, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.38 (s broad, 2H), 3.95 및 3.77 (각각 m, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.80 (dd, 1H).
실시예 53:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-{3-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS [M+H]+= 505.35.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 11.03 (s broad, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.96 및 3.81 (각각 m, 2H), 3.3 (m, H2O에 의해 겹쳐짐), 3.15 (m, 2H), 1.67 및 1.43 (각각 m, 1H), 1.14 (m, 4H), 0.68 (m, 3H).
실시예 54:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 474.06.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.94 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (dd, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.13 (s, 5H), 7.02 (s, 1H), 5.48-5.53 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H).
실시예 55:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-티에닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 446.0.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.94 (d, 0.5H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 0.5H), 7.75-7.86 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.22-7.264 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 6.89 (s, 0.5H), 6.70 (s, 0.5H), 6.39 (s, 0.5H), 6.11 (s, 0.5H) 5.50-5.56 (m, 0.5H), 4.46-4.52 (m, 0.5H), 3.18 (dd, 0.5H), 3.06 (dd, 0.5H), 2.85-2.92 (m, 0.5H), 2.71-2.77 (m, 0.5H).
화합물은 카보닐과 수화물 형태의 혼합물 형태이다.
실시예 56:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-(3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H] + = 407.15.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.75 (d, 1H), 8.65-8.58 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.56 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.17 (m, 1H), 1.71 및 1.43 (각각 m, 1H), 1.12 (m, 4H), 0.69 (m, 3H).
실시예 57:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(2-티에닐메틸)프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)- 1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 464.45.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.75 (d, 1H), 8.65-8.58 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.56 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.17 (m, 1H), 1.71 및 1.43 (각각 m, 1H), 1.12 (m, 4H), 0.69 (m, 3H).
실시예 58:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(3-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 525.25.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.90 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.12 (m, 5H), 7.03 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 3.13 및 2.80 (각각 dd, 1H).
실시예 59:
N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[3-(3-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 491.25.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.68 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.14 (m, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.14 (m, 4H), 0.67 (m, 3H).
실시예 60:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 508.0.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.95 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.51 (d,1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.14-7.16 (m, 4H), 7.11-7.13 (m, 2H), 5.51-5.56 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H).
실시예 61:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(5-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 454.1
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.83 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.26-5.31 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.49 (s, 3H).
실시예 62:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 465.1.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.96 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (s,1H), 8.09 (s, 1H), 7.82-7.92 (m, 5H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.17 (s, 5H), 7.14 (s, 1H), 5.51-5.56 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H)
실시예 63:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(4,5-디하이드로-2H-벤조[g]인다졸-2-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 466.09
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.94 (d, 1H), 8.51(d, 1H), 8.23 (s,1H), 8.05 (s,1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.13-7.24 (m, 7H), 5.50-5.55 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2,90(t, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.73-2.79 (m, 2H).
실시예 64:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-피페리딘-1-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 523.18.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.91 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 6.91 (m, 3H), 5.58 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 3.15 (m 겹쳐짐, 1H), 1.66-1.60 (m, 6H).
실시예 65:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 441.16.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.98 (m, 1H), 8.62-8.53 (m, 4H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.18 (m, 6H), 5.56 (m, 1H), 3.15 및 2.78 (각각 m, 1H).
실시예 66:
N-[3-아미노-1-(사이클로헥실메틸)-2,3-디옥소프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 446.15.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.77 (d, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.54-1.24 (m, 7H), 1.01 (m, 2H), 0.89-0.68 (m, 3H).
실시예 67:
N-[3-아미노-1-(4-클로로벤질)-2,3-디옥소프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 492.09.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.91 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.19 (m, 6H), 6.98 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.75 (m, 1H).
실시예 68:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 538.24.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.91 (d, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 6.92 (m, 3H), 5.58 (m, 1H), 3.20 (m, 5H), 2.81 (m, 1H), 2.49 (m DMSO에 의해 겹쳐짐), 2.26 (s, 3H).
실시예 69:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 509.25.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.91 (d, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 8s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.22 (m, 5H), 6.83 (m, 1H), 6.54 (m, 2H), 5.59 (m, 1H), 3.29 (m H2O에 의해 겹쳐짐), 3.10 및 2.83 (각각 dd, 1H), 2.01 (m, 4H).
실시예 70:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 474.05.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.91 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.16 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.15 및 2.80 (각각 dd, 1H).
실시예 71:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 492.05
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.93 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.15 (m, 5H), 7.01 (d, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H).
실시예 72:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 508.06.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.94 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.50 (d,1H), 7.98 (s, 1H), 7.75-7.83 (m, 3H), 7.46-7.74 (m, 4H), 7.09 (s, 5H), 6.67 (s, 1H), 5.40-5.45 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.74-2.80 (dd, 1H).
실시예 73:
N-[1-벤질-3-(에틸아미노)-2,3-디옥소프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 468.10
1H-NMR (400MHz DMSO) d ppm: 8.92 (d, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.54 (dd,1H), 8.47 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 5H), 6.99(d, 1H), 5.56-5.61 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 3H), 2.76- 2.81 (dd, 1H), 1.05 (t, 3H).
실시예 74:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(3-피롤리딘-1-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 509.15.
실시예 75:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-5-일)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 482.1.
1H-NMR (400MHz DMSO) d ppm: 8.87 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.44 (d,1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.15-7.21 (m, 6H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.56-5.62 (m, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.11-3.20 (m, 3H), 2.81 (dd, 1H).
실시예 76:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 458.07.
1H-NMR (400MHz DMSO) d ppm: 8.91 (d, 1H), 8.57 (d,1H), 8.50 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d,1H), 7.49 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.15 (s, 5H ), 6.85 (dd, 1H), 5.50-5.56 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H)
실시예 77:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(1H-인다졸-1-일)니코틴아미드
77.1 에틸 2-(1H-인다졸-1-일)피리딘-3-카복실레이트 및 에틸 2-(2H-인다졸-2-일)피리딘-3-카복실레이트
에틸 2-클로로니코티네이트(25.39mmol) 4.7g을 인다졸(21.16mmol) 2.5g과 반응시켜 이성체의 혼합물을 수득하고, 이를 실리카 겔상 크로마토그래피(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 5 내지 40%)로 분리하였다.
분획 1: 에틸 2-(1H-인다졸-1-일)피리딘-3-카복실레이트 약 80%, 분획 2로 오염됨.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.74 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36(d, 1H), 8.23(d, 1H), 8.18(d, 1H), 7.61(m, 2H), 7.36(m, 1H), 4.23(q, 2H), 1.12(t, 3H).
분획 2: 에틸 2-(2H-인다졸-2-일)피리딘-3-카복실레이트
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.24(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.67(m, 2H), 7.36(m, 1h), 7.15(m, 1H), 4.26(q, 2H), 1.05(t, 3H).
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(1H-인다졸-1-일)니코틴아미드:
ESI-MS [M+H]+= 414.05.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.93 (d, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (m, 5H), 5.36 (m, 1H), 3.15 및 2.19 (각각 dd, 1H).
실시예 78:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(2H-인다졸-2-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]= 414.05.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.07 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32-7.19 (m, 6H), 7.12 (m, 1H), 5.41 (m 1H), 3.18 및 2.92 (각각 dd, 1H).
실시예 79:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 508.03
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.93 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.13 (s, 5H), 7.03 (s, 1H), 5.46-5.51 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H).
실시예 80:
N-[3-아미노-1-(4-메톡시벤질)-2,3-디옥소프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 470.25.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.89 (m, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80-7.58 (m, 4H), 7.49 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.06 및 2.76 (각각 dd, 1H).
실시예 81:
N-[3-아미노-1-(4-메톡시벤질)-2,3-디옥소프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 488.25.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.89 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07 및 2.73 (각각 dd, 1H).
실시예 82:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-5-시아노-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 465.3.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.03 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.18 (m, 5H), 6.91 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H).
실시예 83:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 508.05.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.91 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.09 (s, 5H), 5.42-5.47 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H).
실시예 84:
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+= 454.08.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.88 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.15 (s, 5H), 5.50-5.55 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.29 (s, 3H).
실시예 85:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,6-디플루오로페닐)- 1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 476.05.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.81 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.11 (s, 5H), 6.77 (s, 1H), 5.36-5.41 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H).
실시예 86:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 454.07.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.91 (d, 1H), 8.58 (s,1H), 8.52 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 2H ), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.23-7.32 (m, 5H), 7.19 (dd, 1H), 5.39-5.44 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.23 (s, 3H).
실시예 87:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[4-(1-메틸에틸)페닐]- 1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 482.09
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.92 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 6.95 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 1.26 (d, 6H).
실시예 88:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(피리딘-3-일메틸)프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS [M+H]+= 441.15.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.16 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 5.39 (m, 1H), 3.36 및 3.03 (각각 dd, 1H).
실시예 89:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(3,5-디클로로페닐)-1H- 피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H+]= 581.09.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.90 (d, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 6H), 7.49 (m, 1H), 3.15 및 2.79 (각각 dd, 1H).
실시예 90:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[2-(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 470.13.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.90 (d, 1H), 8.54 (d,1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (dd, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.15 (m, 5H ), 7.10 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.52-5.57 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H).
실시예 91:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 476.16.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.91 (d, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.14 (m, 7H), 5.47 (m, 1H), 3.14 및 2.77 (각각 dd, 1H).
실시예 92:
N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 488.15.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 3.86 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.51 (m 1H), 7.41 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.04 및 2.72 (각각 dd, 1H).
실시예 93:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 454.10.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.87 (d, 1H), 8.56 (d,1H), 8.49 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.54 (d,1H), 7.47 (t, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.11 (m, 5H ), 6.81 (m, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예 94:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 476.05.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.89 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (d,1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.15 (s, 5H), 7.06(dd, 1H), 6.81(dd, 1H), 5.48-5.53 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H).
실시예 95:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 508.05.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.92 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.08 (s, 5H), 6.60 (s, 1H), 5.22-5.27 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H).
실시예 96:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-{3-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 546.17.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.88 (d, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73-7.78(m, 2H), 7.45-7.50 (m, 4H), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.10-7.20 (m, 6H), 6.97-7.01 (d, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.12 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H).
실시예 97:
N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 506.15.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.85 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.04 및 2.70 (각각 dd, 1H).
실시예 98:
N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 538.05.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.87 (d, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.44 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.03 및 2.70 (각각 dd, 1H).
실시예 99:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2-클로로-4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 559.15.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.90 (d, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.17 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.56 (m, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 3.15 및 2.81 (각각 dd, 1H).
실시예 100:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 468.1.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.97 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (s, 5H), 7.18 (dd, 1H), 6.97 dd, 2H), 5.43-5.54 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.16 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H).
실시예 101:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 506.1.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.94 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H), 7.47 (dd, 1H), 7.13-7.19 (m, 6H), 7.06 (d, 1H), 5.56-5.60 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H).
실시예 102:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 543.2.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.99 (d, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 6.84-6.75 (m, 3H), 5.59 (m, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 5H), 2.78 (dd, 1H).
실시예 103:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(5-클로로-2-티에닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 480.5.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.91 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.17 및 2.86 (각각 dd, 1H).
실시예 104:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[4-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
4-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸
N,N-디메틸포름아미드 11.08㎖를 0 내지 5℃에서 POCl3 11.03㎖에 적가하는 한편, 교반하고, 5분 후, N,N-디메틸포름아미드 20㎖ 중의 2-플루오로페닐아세트산(6g, 38.9mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 약 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 후속적으로 빙수로 급냉시키고, NaOH를 가하여 혼합물을 알칼리성으로 만들었다. 수득한 고체를 여과하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 농축하였다. 이러한 방법으로 수득한 오일을 에탄올 50㎖에 직접 용해시켰다. 하이드라진 수화물 7.3㎖를 가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시키고, 잔여 고체를 물과 교반한 다음, 건조시켰다. 4-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸 2.65g을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 163.1.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 13.07 (s, 1H), 8.10 (s broad, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.24 (m, 3H).
이어서, 이러한 방법으로 수득한 4-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸을 위의 실시예와 유사한 방법으로 반응시켜 N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)-프로필]-2-[4-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드를 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+= 458.2.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.91 (d, 1H), 8.79 (s broad, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.35-7.20 (m, 7H), 7.18 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 3.18 및 2.90 (각각 dd, 1H).
실시예 105:
N-[(1S)-1-포르밀-2-페닐에틸]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
N-[(1S)-2-하이드록시-1-(페닐메틸)에틸]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복실산 1.0g(3.77mmol)을 L-페닐알라 닌올 0.63g과 커플링시켜 백색 고체로서의 N-[(1S)-2-하이드록시-1-(페닐메틸)-에틸]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드 1.14g을 수득하였다.
ESI-MS [M+H] += 399.2.
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 8.54 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.01 (1H), 4.70 (t, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.35 (m, H2O에 의해 겹쳐짐), 2.91 및 2.71 (각각 dd, 1H).
N-[(1S)-2-하이드록시-1-(페닐메틸)에틸]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드를 위의 실시예와 유사한 방법으로 산화시킨 다음, 수득한 조 생성물을 디옥산 중의 HCl로 처리하고, 수득한 잔사를 에테르와 함께 교반하여 백색 고체로서의 표제 화합물 71㎎을 수득하였다.
ESI-MS [M+H]+
1H-NMR (500MHz DMSO) δ ppm: 9.58 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.13 및 2.87 (각각 dd, 1H).
실시예 106:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)벤즈아미드
ESI-MS [M+H]+= 439.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 9.01 (d, 1H), 8.07 (s,1H), 7.8 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.34 (dd, 2H ), 7.23-7.28 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 5.35-5.41 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H).
(3S)-아미노-2-(R/S)-하이드록시-4-페닐-부티르아미드(예: 제WO 98/29401호 또는 DE 제19642591호에 따라 제조함)를 사용하여 실시예 107 및 108의 화합물을 실시예 5와 유사한 방법으로 제조하였다:
실시예 107:
N-[(1S)-3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 440.1;
[α]D 20: +71°(c: DMF 중의 1%; 새로이 제조된 용액)
실시예 108:
N-[(1S)-3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 458.2;
[α]D 20: +62.5°(c: 디메틸포름아미드(DMF) 중의 1%; 새로이 제조된 용액)
다음 실시예를 위의 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 109:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(3-클로로-2-티에닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 480.2
실시예 110:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-나프탈렌-1-일-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 490.0
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.90 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.59 (d,1H), 7.75 (dd, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48- 7.63 (m, 4H), 6.91-6.96 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 4H), 5.47-5.53 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H).
실시예 111:
N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 522.1
실시예 112:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,5-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 508.1.
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.88 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.52 (d,1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.02-7.10 (m, 6H), 5.35-5.41 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H).
실시예 113:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-({4-[(페닐메틸)옥시]페닐}메틸)프로필]-2-[3- (2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 615.2
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.87 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.30-7.43 (m, 6H), 7.04 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 5.39-5.45 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H).
실시예 114:
N-{-3-아미노-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 526.1
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.91 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.13 (dd, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (dd, 2H), 5.38-5.44 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H).
실시예 115:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,3-디클로로페닐)-1H- 피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 508.1
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.92 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.53 (d,1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.12 (s, 5H), 7.02 (d, 1H), 5.44-5.50 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H).
실시예 116:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 494.04
실시예 117:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[2,4-비스(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 500.2
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.88 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (t, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.17 (s, 5H), 6.88 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 5.54-5.59 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H).
실시예 118:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 520.1
실시예 119:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 520.1
실시예 120:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 526.1
1H-NMR (400MHz DMSO) δ ppm: 8.96 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (d,1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45-7.58 (m, 3H), 7.03-7.13 (m, 5H), 6.64 (d, 1H), 5.21-5.27 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H).
실시예 121:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[3,5-디메틸-2-(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 498.02
실시예 122:
N-{3-아미노-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 518.1
실시예 123:
N-{3-아미노-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 458.1
실시예 124:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-{2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 524.2
실시예 125:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[4-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 488.1.
실시예 126:
N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 537.5
실시예 127:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-({4-[(페닐메틸)옥시]페닐}메틸)프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 546.3
실시예 128:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-5-페닐-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 516.25.
실시예 129:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(1,3-벤즈옥사졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H2O+H]+= 499.1
실시예 130:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 488.1
실시예 131:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[5-클로로-2-(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 504.1
실시예 132:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 542.1
실시예 133:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 524.1
실시예 134:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)프로필]-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 592.1.
실시예 135:
N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-(3-나프탈렌-1-일-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 520.2
실시예 136:
N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[4-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 518.2
실시예 137:
N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 550.1
실시예 138:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)프로필]-2-(3-나프탈렌-1-일-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 573.5
실시예 139:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[4-클로로-2-(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 504.1
실시예 140:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(8-클로로크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 502.2
실시예 141:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(4,5-디하이드로-2H-[1]벤즈옥세피노[5,4-c]피라졸-2-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 482.1
실시예 142:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[7-(메틸옥시)크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 498.1
실시예 143:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(8-클로로-9-메틸크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 516.2
실시예 144:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[8-(1-메틸에틸)크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 510.2
실시예 145:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 492.1
실시예 146:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(4-플루오로나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 508.1
실시예 147:
N-{3-아미노-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 526.2
실시예 148:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{4-[(디에틸아미노)메틸]-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드 메탄설포네이트
ESI-MS [M+H]+= 543.20 (유리 염기)
실시예 149:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 메탄설포네이트
ESI-MS [M+H]+= 557.2 (유리 염기)
실시예 150:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[4-플루오로-2-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드 메탄설포네이트
ESI-MS [M+H]+= 557.2 (유리 염기)
실시예 151:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[2,5-비스(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 500.1
실시예 152:
N-{3-아미노-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-(3-{2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 542.1
실시예 153:
N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 538.2
실시예 154:
N-{3-아미노-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-[3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 511.1
실시예 155:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 542.2
실시예 156:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-이소퀴놀린-5-일-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 491.1
실시예 157:
N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 522.2
실시예 158:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-5-[(메틸설포닐)아미노]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 533.2
실시예 159:
N-{3-아미노-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-[3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 526.2
실시예 160:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-퀴놀린-8-일-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 491.1
실시예 161
N-{3-아미노-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-[3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 607.2
실시예 162:
N-{3-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-(3-{2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 542.2
실시예 163:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[2-(모르폴린-4-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 607.25
실시예 164:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 482.1
실시예 165:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)-4-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 571.2
실시예 166:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-{2-[(디플루오로메틸)옥시]페닐}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 506.1
실시예 167:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-{2-[(디에틸아미노)메틸]-4-플루오로페닐}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 543.25
실시예 168:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-{3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 524.15
실시예 169:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 541.25
실시예 170:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-(4-플루오로페닐)-4-[(메틸옥시)메틸]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 502.2
실시예 171:
N-{3-아미노-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 536.1
실시예 172:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-5-(디메틸아미노)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 483.25
실시예 173:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-티오크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 484.2
실시예 174:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 516.2
실시예 175:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(6-클로로크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 502.3
실시예 176:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{4-[(디메틸아미노)메틸]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 565.2
실시예 177:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{4-(모르폴린-4-일메틸)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 607.25
실시예 178:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{4-(피롤리딘-1-일메틸)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 591.25
실시예 179:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-(4-플루오로페닐)-4-[(페닐옥시)메틸]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 564.15
실시예 180:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-{2-[(디에틸아미노)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 593.15
실시예 181:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(8-플루오로크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 486.2
실시예 182:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[6-(에틸옥시)크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 512.3
실시예 183:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[8-(메틸옥시)크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 498.2
실시예 184:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[4-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 492.1
실시예 185:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[4-(디메틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 483.55
실시예 186:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(8-메틸크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 482.1
실시예 187:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)-4-{[(메틸설포닐)아미노]메틸}-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 565.15.
실시예 188:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-5-시아노-2-[3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 483.15
실시예 189:
에틸-3-[({2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}카보닐)아미노]-2-옥소-4-페닐부타노에이트
에틸-3-아미노-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트 was prepared according to WO 2005/124673. 위의 실시예와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
ESI-MS [M+H]+= 487.14
실시예 190:
2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[3-(메틸아미노)-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 472.15
실시예 191:
2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]-N-[3-(메틸아미노)-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 459.1
다음 실시예에 사용된 3-알킬- 및 3-사이클로알킬-1H-피라졸을 3-이소프로필-1H-피라졸에 대해 위에서 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다(참조: Trofimenko et al.; Inorganic Chemistry 1989, 28(6), 1091-1101).
실시예 192:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-사이클로헥실-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 446.2
실시예 193:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-tri사이클로[3.3.1.13,7]덱-1-일-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 498.2
실시예 194:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 434.2
실시예 195:
N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(1,1-디메틸에틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
ESI-MS [M+H]+= 420.2
칼페인 및 카텝신 억제의 생물학적 연구
다음 용액 및 완충액을 사용하였다:
- HBS(40㎖에 대해): 800㎕ 1M HEPES; 2.16㎖ 100mM KCl; 4.8㎖ 1M NaCl; 3.59㎖ 5% 글루코스; 60㎕ 1M MgSO4; 400㎕ 100mM Na 피루베이트, 28.19㎖ 물; pH 7.2-7.5.
- 용해 완충액(20㎖에 대해): 400㎕ 1M 트리스 pH 8.2; 2.74㎖ 1M NaCl; 520㎕ 0.5M EDTA; 2㎖ 10% 트리톤 X-100; 0.8㎖(= 1:25) 컴플릿플러스(CompletePlus)(1정/2㎖ H2O); 200㎕ 100mM 페파블록(Pefabloc); 13.34㎖ 물, pH 8.2.
- TBST(10x)(1ℓ에 대해): 100mM 트리스(12.1g); 1.5M NaCl(87g); 1% 트윈(Tween) 20(10g), pH 8로 조절됨.
I 시험관내 효소 억제:
운동 형광 검정(여기 390㎚, 발광 460㎚)에 의해 상응하는 효소 활성의 봉쇄에 대한 시험을 수행하였다.
가역적 경쟁적 효소 억제를 가정한 정-프루소프(Cheng-Prussof) 관계식에 의해 실험적으로 측정된 IC50 값으로부터 명백한 Ki 값을 계산하였다. 위에서 나타낸 검정 조건하에 사용된 기질의 Km 값은 다음과 같았다: 90μM(Z-Phe-Arg-AMC, 카텝신 B), 10μM(Z-Gly-Pro-Arg-AMC, 카텝신 K), 2μM(Z-Phe-Arg-AMC, 카텝신 L) 및 30μM(Z-Val-Val-Arg-AMC, 카텝신 S).
나타낸 Ki 값은 2 내지 4개의 비의존적 용량-효과 플롯을 기초로 하여 계산한 억제 상수의 평균이다.
다음 검정을 사용하였다:
1. 칼페인 I:
20nM 칼페인-I - 사람 적혈구로부터 분리함(Calbiochem #208713), 기질로서 pH 7.3에서의 62mM 이미다졸, 0.3mM CaCl2, 0.10% CHAPS, 0.05% BSA, 1mM DTT를 포함한 완충액 중의 100μM Suc-Leu-Tyr-AMC(Bachem #I-1355) 및 실온.
2. 카텝신 B:
0.25nM 카텝신 B - 사람 간으로부터 분리함(Calbiochem #219362), 기질로서 100μM Z-Phe-Arg-AMC(Bachem #I-1160), 50mM MES, 2mM EDTA, 0.05% Brij 35, 2.5mM L-시스테인, pH 6.0, 실온.
3. 카텝신 K:
3nM 카텝신 K - 이.콜라이(E. coli)로부터의 재조합 사람 프로카텝신으로부터 분리함(Calbiochem #342001), 기질로서 50mM MES 중의 10μM Z-Gly-Pro-Arg-AMC(Biomol #P-142), 2mM EDTA, 0.05% Brij 35, 2.5mM L-시스테인, pH 6.0, 실온.
4. 카텝신 L:
1nM 카텝신 L - 사람 간으로부터 분리함(Calbiochem #219402), 기질로서 50mM MES 중의 2μM Z-Phe-Arg-AMC(Bachem #I-1160), 2mM EDTA, 0.05% Brij 35, 2.5mM L-시스테인, pH 6.0, 실온.
5. 카텝신 S:
0.5nM 이. 콜라이로부터의 재조합 사람 카텝신 S(Calbiochem #219343), 기질로서 50mM MES 중의 20μM Z-Val-Val-Arg-AMC(Bachem #I-1540), 2mM EDTA, 0.05% Brij 35, 2.5mM L-시스테인, pH 6.0, 실온.
시험관내 측정의 결과를 표 1에 나타낸다. 다음 약어를 표 1에서 사용한다:
"칼페인 활성" 열에서, ++는 칼페인 Ki(Ki(칼페인))가 40nM 이하임을 나타내고, +는 40nM < Ki(칼페인) < 100nM을 의미한다.
"선택적 촉매 B" 열은 Ki(카텝신 B)/Ki(칼페인) 비를 나타낸다. 이와 관련하여, ++는 Ki(카텝신 B)/Ki(칼페인) 비가 30 이상임을 의미하고, +는 10 < Ki(카텝신 B)/Ki(칼페인) < 30을 의미한다.
"선택적 촉매 K" 열은 Ki(카텝신 K)/Ki(칼페인) 비를 나타낸다. 이와 관련하여, ++는 Ki(카텝신 K)/Ki(칼페인) 비가 30 이상임을 의미하고, +는 10 < Ki(카텝신 K)/Ki(칼페인) < 30을 의미한다.
"선택적 촉매 L" 열은 Ki(카텝신 L)/Ki(칼페인) 비를 나타낸다. 이과 관련하여, ++는 Ki(카텝신 L)/Ki(칼페인) 비가 50 이상임을 의미하고, +는 30 < Ki(카텝신 L)/Ki(칼페인) < 50을 의미한다.
"선택적 촉매 S" 열은 Ki(카텝신 S)/Ki(칼페인) 비를 나타낸다. 이와 관련하여, ++는 Ki(카텝신 S)/Ki(칼페인) 비가 100 이상임을 의미하고, +는 50 < Ki(카텝신 S)/Ki(칼페인) < 100을 의미한다.
Figure 112009046671546-pct00067
Figure 112009046671546-pct00068
Figure 112009046671546-pct00069
Figure 112009046671546-pct00070
II 세포 칼페인 억제를 측정하는 스펙트린 몰트-4 검정:
검정 계획 및 공정은 문헌(참조: Chatterjee; BMC 1998, 6, pp. 509-522)에 기재되어 있고; EC50 값은 용량의 함수로서 스펙트린의 백분율 감소로부터 계산한다.
세포 배양 조건: 몰트-4 세포를 10% FCS 및 50㎍/㎖ 겐타미신을 포함한 RPMI 1640 + Glutamax™ I 매질(Gibco)에서 37℃, 5% CO2에서 및 분할 1:15 주 2회로 유지시킨다.
몰트-4 세포의 제조: 세포를 세척하고, 계수하고, HBS 완충액 중의 2×107 세포/㎖의 농도로 체류시킨다.
억제 물질의 희석: 모든 억제제를 DMSO에 10-2M의 농도로 용해시킨다. 이어서, 모액을 DMSO에 1:15로 희석한다(= 6.67×10-4M). 그 후, 1:15로 희석된 모액을 DMSO에 1:4로 2단계로 희석한다(= 1.67×10-4M 및 4.17×10-5M). 그 후, 이들 세 용액을 HBS 완충액에 추가로 1:50으로 희석하여 농도가 1.33×10-5M, 3.36×10-6M 및 8.34×10-7M인 용액을 수득하였다.
시험 혼합물: 각각의 혼합물에 대해, 세포 106개(상기 참조)를 1.5㎖ 에펜도프 관(Eppendorf tube)으로 도입한다. 여기에 각각의 경우 희석된 물질 150㎕를 가하고(최종 농도 10-5M; 2.5×10-6M 및 6.25×10-7M), 완전히 혼합한다. 음성 대조군 및 양성 대조군을 대조군으로서 사용한다. 이러한 경우, 초기에는 HBS 완충액 150㎕만을 세포로 피펫팅한다. 모든 혼합물을 배양기 속에서 37℃, 5% CO2에서 10분 동안 배양한다. 그 후, 음성 대조군을 제외하고, 각각의 경우 CaCl2(최종 농도 5mM) 및 이오노마이신(최종 농도 5μM)을 가하고, 완전히 혼합하고, 배양기 속에서 37℃, 5% CO2에서 30분동안 배양한다. 이어서, 700g에서 5분 동안 원심분리한다. 상청액을 폐기하고, 펠릿을 세포용해 완충액 20㎕에 체류시킨다. 혼합물을 후속적으로 30-60분 동안 얼음에 부은 다음, 15000g에서 15분 동안 원심분리시킨다. 상청액을 제거하고, 새로운 에펜도프 관 속에 넣는다. 이어서, 예를 들면, MicroBCA 검정법(Pierce)으로, 그 위에서 단백질 측정을 수행한다.
SDS-PAGE 전기영동: 각각의 혼합물로부터의 전체 단백질 10㎍을 새로운 에펜도프 관 속에 넣고, 2×트리스-글리신 SDS 샘플 완충액(Invitrogen)과 동일한 용적 및 1M DTT의 1/10 용적으로 피펫팅한 후, 완전히 혼합하고, 95℃에서 15분 동안 가열한다. 용액을 짧게 원심분리하고, 6% SDS 겔(Invitrogen)로 가중시킨다. 겔을 마커의 하부 밴드가 겔의 기저에 이를 때까지 100V에서 1×트리스-글리신 램리 완충액(Biomol)으로 작동시킨다.
웨스턴 블로팅(Western blotting): 장치로부터 겔을 제거하고, 패스트블롯 챔버(FastBlot chamber)(Biometra)에서 1×트리스-글리신 전이 완충액(Invitrogen) + 20% 메탄올 중의 니트로셀룰로스로 1.5A/㎠로 30분 동안 블로팅한다. 니트로셀룰로스 필터를 제거하고, TBST 완충액에 잠깐 세척하고, TBST/5% 밀크 파우더 속에서 RT(실온)에서 1시간 동안 차단시킨다. 이어서, 차단된 니트로셀룰로스를 항-스펙트린 Ab(Chemicon) (TBST/5% 밀크 파우더 중의 1:10000)와 RT에서 3시간 동안, 또는 4℃에서 밤새 배양한다. 니트로셀룰로스를 TBST 완충액 중에서 3회 세척한다. 이어서, 이를 항-마우스 IgG(POD) 항체(Sigma)와 실온에서 1시간 동안 배양한(TBST/5% 밀크 파우더 중의 1:10000)다.
이어서, 니트로셀룰로스를 TBST 완충액에 5회 세척한다. 다음 단계에서, 수퍼시그널® 웨스트 피코(SuperSigna® West Pico) 화학발광 기질(Pierce)의 제조 용액 5㎖를 필터 위에 놓고, 5분 동안 배양한다. 이어서, 니트로셀룰로스를 용액에서 꺼내고, 부드럽게 두르려 건조시키고, 전개 폴더 필름(Tropix)으로 삽입한다. 디지털 이미지 분석 시스템(VersaDoc, Biorad)을 사용하여 ECL을 기록하고 정량화하고(QuantityOne), 스펙트린의 분해율(%)을 데이터로부터 계산한다. 그래프-패드 프리즘을 사용하여 용량의 함수로서의 스펙트럼 분해율(%)을 s자형 용량-효과 플롯(100%로 고정된 상부 및 0%의 하부)에 맞추고, EC 50%를 계산한다.

Claims (40)

  1. 화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체, 또는 약제학적으로 적합한 이의 염.
    화학식 I
    Figure 712015002894818-pct00094
    위의 화학식 I에서,
    R1은 C1-C10-알킬; C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬; 페닐-C1-C4-알킬(여기서, 마지막 라디칼의 페닐은 치환되지 않거나 1개의 라디칼 R1c를 가질 수 있다); 또는 티에닐메틸 및 피리디닐메틸로부터 선택되는 헤트아릴-C1-C4-알킬이고,
    R1c는 할로겐, CN, CF3, O-CF3, O-CHF2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 이미다졸릴로부터 선택되는 헤트아릴, O-CH2-페닐 및 -(CH2)p-NRc6Rc7(여기서, p는 0 또는 1이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rc6은 C1-C6-알킬이고,
    Rc7은 C1-C6-알킬이거나, 또는 2개의 라디칼 Rc6과 Rc7은, N 원자와 함께, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 또는 피페라진 잔기(여기서, 언급된 마지막 라디칼은 C1-C4-알킬로부터 선택된 1개의 라디칼을 갖는다)를 형성하고,
    R2는 C1-C10-알킬; C3-C7-사이클로알킬; 아릴; 또는 티에닐, 피리딜, 1,3-벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 헤트아릴(여기서, 언급된 마지막 2개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 라디칼 R2c를 가질 수 있다)이고,
    R2c는 R1c에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
    R3a 및 R3b는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C=O이고,
    X는 수소 또는 화학식 C(=O)-O-Rx1 또는 C(=O)-NRx2Rx3의 라디칼이고,
    Rx1은 C1-C6-알킬이고,
    Rx2는 H 또는 C1-C6-알킬이고,
    Rx3은 H이고,
    Y는 2가의 방향족 또는 6원 헤테로방향족 라디칼(이는 환 구성원으로서 1개의 질소 원자를 갖고, 1개의 치환제 Ry를 임의로 갖는다)이고,
    Ry는 할로겐, CN, 페닐, -NH-SO2-Ry4(여기서, Ry4는 C1-C6-알킬이다), 또는 -(CH2)p-NRy6Ry7(여기서, p는 0이고, Ry6은 C1-C6-알킬이고, Ry7은 C1-C6-알킬이다)이고,
    W는 질소를 통하여 연결된 화학식 W1의 라디칼이거나; R2와 함께, 질소를 통하여 연결된 화학식 W6의 삼환식 라디칼을 형성하고; 여기서, W는 카보닐 그룹에 연결된 Y의 C 원자에 대해 오르토 위치에 존재하는 Y의 C 원자에 결합되고,
    화학식 W1
    Figure 712015002894818-pct00095
    화학식 W6
    Figure 712015002894818-pct00100
    위의 화학식 W1 및 W6에서,
    *는 Y에 대한 연결을 의미하고,
    #은 R2에 대한 연결을 의미하고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    Rw는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 1개의 치환체 Rwa를 가질 수 있는 C1-C6-알킬(여기서, Rwa는 C1-C6-알콕시 또는 NRa2SO2Ra4이고, Ra2는 수소이고, Ra4는 C1-C6-알킬이다), 페닐, 및 -(CH2)p-NRw6Rw7(여기서, p는 0, 1 또는 2이고, Rw6은 Rc6에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고, Rw7은 Rc7에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖는다)로부터 선택되고,
    Rw6*은 서로 독립적으로 Rw에 대해 기재한 의미들 중의 하나를 갖고,
    E는 -CHRE 2-CHRE 3, -CH2-O-, -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-S-, -CH2-SO2- 또는 -SO2-CH2-이고,
    RE 2 및 RE 3은 서로 독립적으로 수소이고,
    상기 아릴은, 각각의 경우에, 페닐 또는 나프틸이다.
  2. 제1항에 있어서, m이 0 또는 1이고; m이 1인 경우, Rw가 F, Cl, 또는 치환되지 않거나 1개의 치환체 Rwa를 가질 수 있는 C1-C6-알킬로부터 선택되는, 카복스아미드 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 X가 C(=O)-NRx2Rx3 라디칼(여기서, Rx2 및 Rx3은 제1항에서 언급한 의미들 중의 하나를 갖는다)인, 카복스아미드 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X가 C(O)-NH2인, 카복스아미드 화합물.
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 C1-C10-알킬, 아릴 및 헤트아릴(여기서, 언급된 마지막 2개의 라디칼의 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 R2c 라디칼을 가질 수 있고, 헤트아릴은 티에닐, 피리딜, 1,3-벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로부터 선택된다)로부터 선택되는, 카복스아미드 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 아릴 및 헤트아릴(여기서, 아릴 및 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 R2c 라디칼을 가질 수 있고, 헤트아릴은 티에닐, 피리딜, 1,3-벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로부터 선택된다)로부터 선택되는, 카복스아미드 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ry가 F, Cl, CN, C1-C6-디알킬아미노, -NH-SO2-Ry4(여기서, Ry4는 C1-C6-알킬이다) 및 페닐로부터 선택되는, 카복스아미드 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IA' 또는 IA"에 상응하는 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체, 또는 약제학적으로 적합한 이의 염.
    화학식 IA'
    Figure 712015002894818-pct00114
    화학식 IA"
    Figure 712015002894818-pct00115
    위의 화학식 IA' 및 IA"에서,
    m, E, X, R1, R2, R3a, R3b, Ry, Rw 및 Rw6*은 위에서 언급한 의미를 갖고,
    n은 0 또는 1이고,
    변수 Y1, Y2, Y3 및 Y4 중의 하나는 질소 원자이고, 나머지 변수 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 CH이다.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 IA.a' 또는 IA.a"에 상응하는 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체, 또는 약제학적으로 적합한 이의 염.
    화학식 IA.a'
    Figure 712015002894818-pct00116
    화학식 IA.a"
    Figure 712015002894818-pct00117
    위의 화학식 IA.a' 및 IA.a"에서,
    m, E, R1, R3a, R3b, R2, Ry, Rw 및 Rw6*은 위에서 언급한 의미를 갖고,
    n은 0 또는 1이다.
  11. N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-5-클로로-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-5-클로로-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-5-클로로-2-[3-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-{1-[아미노(옥소)아세틸]-3-메틸부틸}-5-클로로-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[3-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-{1-[아미노(옥소)아세틸]-3-메틸부틸}-2-[3-(4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(3-피리딘-2-일-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-(3-피리딘-2-일-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(2-티에닐메틸)프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(3-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-(3-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-{3-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-{3-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-[3-아미노-1-(4-클로로벤질)-2,3-디옥소프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-5-플루오로-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-{3-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-티에닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-(3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(2-티에닐메틸)프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(3-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-{1-[아미노(옥소)아세틸]펜틸}-2-[3-(3-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(5-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(4,5-디하이드로-2H-벤조[g]인다졸-2-일)아미드니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-피페리딘-1-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-[3-아미노-1-(사이클로헥실메틸)-2,3-디옥소프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-[3-아미노-1-(4-클로로벤질)-2,3-디옥소프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    N-[1-벤질-3-(에틸아미노)-2,3-디옥소프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(3-피롤리딘-1-일페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-5-일)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-[3-아미노-1-(4-메톡시벤질)-2,3-디옥소프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-[3-아미노-1-(4-메톡시벤질)-2,3-디옥소프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-5-시아노-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[4-(1-메틸에틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(피리딘-3-일메틸)프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(3,5-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[2-(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-{3-[(페닐메틸)옥시]페닐}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2-클로로-4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(5-클로로-2-티에닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[4-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[(1S)-1-포밀-2-페닐에틸]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)벤즈아미드,
    N-[(1S)-3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[(1S)-3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(3-클로로-2-티에닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-나프탈렌-1-일-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,5-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-({4-[(페닐메틸)옥시]페닐}메틸)프로필]-2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-{-3-아미노-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-[3-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[2,4-비스(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[3,5-디메틸-2-(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드,
    N-{3-아미노-1-[(4-브로모페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-{3-아미노-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-{2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[4-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드,
    N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-({4-[(페닐메틸)옥시]페닐}메틸)프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-5-페닐-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(1,3-벤족사졸-5-일)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[5-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[5-클로로-2-(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)프로필]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)프로필]-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드,
    N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-(3-나프탈렌-1-일-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[4-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드,
    N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)프로필]-2-(3-나프탈렌-1-일-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[4-클로로-2-(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(8-클로로크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(4,5-디하이드로-2H-[1]벤족세피노[5,4-c]피라졸-2-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[7-(메틸옥시)크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(8-클로로-9-메틸크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[8-(1-메틸에틸)크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(4-플루오로나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-{3-아미노-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{4-[(디에틸아미노)메틸]-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드 메탄설포네이트,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)-4-(모르폴린-4-일메틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 메탄설포네이트,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[4-플루오로-2-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드 메탄설포네이트,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-{3-[2,5-비스(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드,
    N-{3-아미노-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-(3-{2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
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    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-이소퀴놀린-5-일-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
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    N-{3-아미노-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-[3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-{3-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-2,3-디옥소프로필}-2-(3-{2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
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    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-티오크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(5,5-디옥시도티오크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(6-클로로크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일)피리딘-3-카복스아미드,
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    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(8-플루오로크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[6-(에틸옥시)크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[8-(메틸옥시)크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[4-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[4-(디메틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(8-메틸크로메노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(4-플루오로페닐)-4-{[(메틸설포닐)아미노]메틸}-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-5-시아노-2-[3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드,
    에틸-3-[({2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}카보닐)아미노]-2-옥소-4-페닐부타노에이트,
    2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[3-(메틸아미노)-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]피리딘-3-카복스아미드,
    2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]-N-[3-(메틸아미노)-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-사이클로헥실-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-(3-트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 및
    N-[3-아미노-2,3-디옥소-1-(페닐메틸)프로필]-2-[3-(1,1-디메틸에틸)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 적합한 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드인 화합물 또는 약제학적으로 적합한 이의 염.
  13. 제1항에 있어서, N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드인 화합물 또는 약제학적으로 적합한 이의 염.
  14. 제1항에 있어서, N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드인 화합물 또는 약제학적으로 적합한 이의 염.
  15. 제1항에 있어서, N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드인 화합물 또는 약제학적으로 적합한 이의 염.
  16. 제1항에 있어서, N-(3-아미노-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,3-디옥소프로필)-2-{3-[4-플루오로-2-(메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-1-일}피리딘-3-카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 적합한 이의 염.
  17. 제1항, 제2항 및 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체, 또는 약제학적으로 적합한 이의 염을 포함하는, 류머티즘 및 류머티스성 관절염으로부터 선택되는 상승된 인터루킨-I, TNF 또는 Aβ 수준과 관련된 장애 또는 손상; 신경퇴행성 장애 또는 손상; 간질; 통증; 심허혈 이후의 심장 손상; 신장 허혈 후의 신장 손상; 골격근 손상, 근육 위축증, 평활근 세포의 증식으로부터 발생된 손상; 관상동맥 연축; 및 뇌 연축, 황반 변성, 백내장, 혈관성형술 이후의 혈관의 재발협착증으로부터 선택된 장애, 손상 또는 상태의 치료학적 또는 예방학적 치료를 위한 의약.
  18. 제1항, 제2항 및 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체, 또는 약제학적으로 적합한 이의 염을 포함하는, 종양 및 이의 전이의 화학치료를 위한 의약.
  19. 제1항, 제2항 및 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체, 또는 약제학적으로 적합한 이의 염을 포함하는, HIV 환자의 치료를 위한 의약.
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