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CN1297441A - 用作为钙蛋白酶抑制剂的杂环取代酰胺 - Google Patents

用作为钙蛋白酶抑制剂的杂环取代酰胺 Download PDF

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CN1297441A
CN1297441A CN99805242A CN99805242A CN1297441A CN 1297441 A CN1297441 A CN 1297441A CN 99805242 A CN99805242 A CN 99805242A CN 99805242 A CN99805242 A CN 99805242A CN 1297441 A CN1297441 A CN 1297441A
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nicotinic acid
hydrogen
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CN99805242A
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W·卢比施
A·梅勒
H·J·特雷贝尔
M·克诺普
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Original Assignee
BASF SE
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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ杂环取代酰胺、其互变异构体和异构体、对映异构体和非对映异构体、以及生理可接受盐,其中各变量具有权利要求1中所给出的意义,所述化合物适于作为酶抑制剂,尤其是半胱氨酸蛋白酶例如钙蛋白酶和组织蛋白的酶抑制剂。

Description

用作为钙蛋白酶抑制剂的杂环取代酰胺
本发明涉及新的杂环取代酰胺，所述化合物是酶抑制剂，尤其是半胱氨酸蛋白酶例如钙蛋白酶(calpain)(即钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)及其同工酶和组织蛋白酶例如组织蛋白酶B和L的抑制剂。
钙蛋白酶是属于半胱氨酸蛋白酶类的细胞内蛋白水解酶，并存在于多种细胞内。钙蛋白酶是由钙浓度增加而激活的，其分为由μ摩尔级浓度钙离子激活的钙蛋白酶Ⅰ或μ-钙蛋白酶和由毫摩尔级浓度钙离子激活的钙蛋白酶Ⅱ或m-钙蛋白酶(P.Johnson，Int.J.Biochem.1990，22(8)，811-22)。现在有人提出还存在其它钙蛋白酶同工酶的假说(K.Suzuki等人，Biol.Chem.Hoppe-Seyler，1995，376(9)，523-9)。
有人怀疑钙蛋白酶在多种生理过程中起重要作用。这些作用包括裂解调控蛋白例如蛋白激酶C、细胞骨架蛋白例如MAP2和血影蛋白、肌肉蛋白、类风湿性关节炎中的蛋白断裂、血小板活化中的蛋白、神经肽代谢、有丝分裂中的蛋白、以及在M.J.Barrett等人，Life Sci.1991，48，1659-69和K.K.Wang等人，Trends in Pharmacol.Sci.，1994，15，412-9中列出的蛋白。
已经在多种病生理过程中检测到了钙蛋白酶水平增高，例如：心脏局部缺血(例如心肌梗塞)、肾局部缺血或中枢神经系统局部缺血(例如“中风”)、炎症、肌肉营养不良、眼睛内障、中枢神经系统损伤(例如创伤)、阿尔茨海默氏病等(参见上述K.K.wang的文献)。人们怀疑这些疾病与细胞内钙水平持续增高有关。结果，钙水平持续增高导致钙依赖性过程被过度激活，从而不再受生理调控的支配。因此，钙蛋白酶过度活化也可能引起病生理过程。所以有人提出钙蛋白酶抑制剂可用于治疗这些疾病的假说。各种研究证实了这个假说。Seung-Chyul Hong等人，Stroke 1994，25(3)，663-9和R.T.Bartus等人，Neurological Res.1995，17，249-58表明了钙蛋白酶抑制剂在急性神经变性疾病或局部缺血例如脑中风后发生的局部缺血中的神经保护作用。同样，实验性脑损伤后，钙蛋白酶抑制剂改善了记忆力缺陷以及所发生的神经运动障碍的恢复(K.E.Saatman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996，93，3428-3433)。C.L.Edelstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，7662-6发现了钙蛋白酶抑制剂对由于氧不足导致的肾损伤的保护作用。Yoshida，Ken Ischi等人，Jap.Circ.J.1995，59(1)40-8能表明钙蛋白酶抑制剂对由局部缺血或再灌注引起的心脏损害的有利作用。因为钙蛋白酶抑制剂抑制β-AP4蛋白的释放，所以有人提出其在治疗阿尔茨海默氏病中的潜在应用(J.Higaki等人，Neuron，1995，14，651-59)。钙蛋白酶抑制剂还抑制白细胞介素-1α的释放(N.Watanabe等人，Cytokine 1994，6(6)，597-601)。此外，还发现钙蛋白酶抑制剂表现出对肿瘤细胞的细胞毒性作用(E.Shiba等人，20th MeetingInt.Ass.Breast Cancer Res.，Sendai Jp，1994，25-28Sept.，Int.J.Oncol.5(Suppl.)，1994，381)。
K.K.Wang，Trends in Pharmacol.Sci.，1994，15，412-8中列出了钙蛋白酶抑制剂的其它可能应用.文献中已经描述过钙蛋白酶抑制剂。然而，这些抑制剂主要是不可逆或肽抑制剂。一般而言，不可逆抑制剂通常是烷化物质，其缺点是在体内非选择性地反应，或者不稳定。因此这些抑制剂通常会表现出不利的副作用、例如毒性，从而限制了其应用或者不可使用。不可逆抑制剂可以包括例如环氧化物E64(E.B.McGowan等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1989，158，432-5)、α-卤代酮(H.Angliker等人，J.Med.Chem.1992，35，216-20)或二硫化物(R.Matsueda等人，Chem.Lett.1990，191-194)。
在半胱氨酸蛋白酶例如钙蛋白酶的已知可逆抑制剂中，有很多是肽醛，尤其是二肽和三肽醛，例如Z-Val-Phe-H(MDL 28170)(S.Mehdi，Trends in Biol.Sci.1991，16，150-3)和EP 520336中记载的化合物。
肽酮衍生物已作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂、尤其是钙蛋白酶抑制剂公开过。然而，人们发现只有其中一方面α-位离去基团引起不可逆抑制作用、并且另一方面羧酸衍生物激活酮基的酮是有效抑制剂(参见上述M.R.Angelastro等人的文献；WO92/11850；WO92/12140；WO94/00095和WO95/00535)。在这些酮酰胺和酮酯中，迄今为止据描述只有肽衍生物是有效的(Zhaozhao Li等人，J.Med.Chem.1993，36，3472-80；S.L.Harbenson等人，J.Med.Chem.1994，37，2918-29，以及上述M.R.Angelastro等人的文献)。
到目前为止，还没有人表明非肽酮也是有效的可逆钙蛋白酶抑制剂。因此人们的目标是获得衍生自羰基化合物的非肽抑制剂并改进肽的一般问题(代谢稳定性、细胞膜越过能力很弱等)。
酮苯甲酰胺在文献中是已知的.WO91/09801、WO94/00095和WO92/11850中描述了酮酯PhCO-Abu-COOCH2CH3。M.R.Angelastro等人，J.Med.Chem.1990，33，11-13中描述了类似的苯基衍生物Ph-CONH-CH(CH2Ph)-CO-COCOOCH3，然而，该衍生物仅是弱钙蛋白酶抑制剂。J.P.Burkhardt，Tetrahedron Lett.，1988，3433-36中也描述了该衍生物。迄今为止，还没有人研究杂环取代酰胺的重要性。
另一方面，人们试图发现可逆非肽类钙蛋白酶抑制剂。因此JP8183759、JP 8183769、JP 8183771和EP 520336中描述了衍生自二肽的醛，其中是将饱和碳环例如环己烷、或饱和杂环例如哌啶类并入这些肽类抑制剂内以替代氨基酸，结果获得了作为钙蛋白酶抑制剂的新醛。
在本发明中，描述了取代的非肽类杂环取代酰胺。这些化合物是新的，并且令人惊奇的是，通过并入刚性结构片段，其具有获得半胱氨酸蛋白酶、例如钙蛋白酶的有效非肽类抑制剂的可能性。
本发明涉及通式Ⅰ杂环取代酰胺、其互变异构体和异构体、可能的对映异构体和非对映异构体、以及可能的生理可接受盐，
Figure 9980524200081
其中各变量具有下述含义：A是哌嗪、高哌嗪、哌啶或吡咯烷，其中所述杂环还可携带基团R5，B是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪环，R1和R2彼此独立地为氢、支链或直链C1-C6-烷基、支链或直链O-C1-C6-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、NHCO-C1-C4-烷基、NHCO-苯基、CONHR9、NHSO2-C1-C4-烷基、NHSO2-苯基、SO2-C1-C4-烷基和SO2-苯基，并且R1和R2可以一起形成可携带1个或2个取代基R6的-CH=CH-CH=CH-链，R3是可携带下述基团的支链或直链C1-C6-烷基：S-CH3、环己基、环戊基、环庚基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基(pyrazyl)、吲哚基、噻吩基或萘基环，其中所述环被最多2个R7取代，R7是氢、支链或直链C1-C4-烷基、O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、CONHR9、NHCO-C1-C4-烷基、NHCO-苯基、NHSO2-C1-C4-烷基、NHSO2-苯基、SO2-C1-C4-烷基和SO2-苯基，R4是氢、-COR8，其中R8可以是-OR9和-NR9R10，R5是氢、可携带取代基R11的支链或直链C1-C6-烷基，或者R5是可携带1个或2个取代基R6的苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、萘基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基或咪唑基环，R6是氢、支链或直链C1-C6-烷基、支链或直链O-C1-C6-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、或C1-C4-烷基-NR9R13，或者两个R6可一起形成桥OC(R9)2O，R9是氢、支链或直链C1-C6-烷基，R10是氢、支链或直链C1-C6-烷基，该C1-C6-烷基可被携带R12的苯基环取代或者被取代，R11可以是可携带1个或2个取代基R6的苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基或咪唑基环，R12是氢、支链或直链C1-C6-烷基、支链或直链O-C1-C6-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基，R13是氢、C1-C4-烷基链和C0-C4-烷基苯基，其中该苯基环可携带1个或2个基团R12，x是0、1或2。
式Ⅰ化合物可以作为外消旋体或对映异构纯化合物或非对映异构体使用。如果需要对映异构纯化合物，可通过例如用适当的旋光性碱或酸将式Ⅰ化合物或其中间体进行常规外消旋体拆分来获得对映异构纯化合物。另一方面，对映异构化合物同样可通过使用市售化合物例如旋光性氨基酸如苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸来制得。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的内消旋体或互变异构体，例如其中式Ⅰ上的酮基呈烯醇互变异构体的式Ⅰ化合物。
本发明还包括式Ⅰ化合物与生理可接受酸形成的酸加成盐。合适的生理可接受有机酸和无机酸有例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其它可使用的酸描述在Fortschritte der Arzneimittelforschung，第10卷，page 224 ff.，Birkhuser Verlag，Basle和Stuttgart，1966中。
本发明酰胺可通过在合成方案1、2、3和4中概述的不同方法制得。
羧酸酯Ⅲ是通过将羧酸酯Ⅱ与相应的哌嗪或哌啶衍生物反应而制得的，其中X是离去基团例如氯、溴、碘或甲苯磺酸酯。该反应是在常规条件下，在溶剂例如THF、DMF、甲苯或苯中，用仲胺的氨基化钠或氨基化钾进行的，或者在Cu催化剂存在下进行的(参见C.R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，p.397)。当B是含氮芳环时，该反应优选在高温下、在溶剂例如DMF或THF中、适当时在碱例如三乙胺、NaH或碳酸钾和冠醚存在下进行。当B是苯环、A是哌啶衍生物、且A-B键是由C-C键合建立起来的时，则进行Suzuki偶合(Suzuki等人，THL 1986，27，6369)或者与有机锡化合物偶合(参见C.R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publisher，1989，p.64)。
在水介质或水与有机溶剂例如醇或四氢呋喃的混合物中，在室温或高温下、例如在25-100℃，用酸或碱例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾将羧酸酯Ⅲ转化成酸Ⅳ。采用常规条件，例如在Houben-Weyl，Methoden der Oragnischen Chemie[有机化学方法]，4thEdition，E5，Chap.V，和C.R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publisher，1989，Ch.9中描述的条件，将酸Ⅳ连接到α-氨基酸衍生物上。
将羧酸Ⅳ转化成“活化的”酸衍生物R’-COOL，其中L是离去基团例如Cl、咪唑或N-羟基苯并三唑，然后通过与氨基酸衍生物H2N-CH(R3)-COOR反应转化成衍生物Ⅴ。在-25℃-+25℃、在无水惰性溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺中进行该反应。
按照与上述水解相似的方法，将衍生物Ⅴ转化成酮羧酸Ⅵ。在与Dakin-West反应相似的反应中制备酮酯Ⅰ’，该反应是依据Zhaozhao Li等人，J.Med.Chem.1993，36，3472-80的方法进行的。在该反应中，在高温下(50-100℃)、在溶剂例如四氢呋喃中，将羧酸例如Ⅵ与草酸单酯酰氯反应，然后将所得产物与碱例如乙醇钠在乙醇中于25-80℃反应，以生成本发明酮酯Ⅰ’。可如上所述将酮酯Ⅰ’水解，以生成例如本发明酮羧酸。合成方案1
Figure 9980524200111
生成酮酰胺Ⅰ’的反应也可以通过与ZhaoZhao Li等人的方法(参见上文)相似的方法进行。在室温、在惰性溶剂例如二氯甲烷中，在路易斯酸例如三氟化硼合乙醚催化下，加入1,2-乙二硫醇将Ⅰ’中的酮基保护，获得了二噻烷。将这些衍生物与胺R8-H在极性溶剂例如醇中于0-80℃反应，获得了酮酰胺Ⅰ( )。
合成方案2
另一方法如反应方案2所示。采用常规肽偶合方法(参见上文Houben-Weyl)，将羧酸Ⅳ与氨基羟基羧酸衍生物Ⅶ反应(Ⅳ的制备，参见S.L.Harbenson等人，J.Med.Chem.1994，37，2918-29)，获得了酰胺Ⅷ。可将这些醇衍生物Ⅷ氧化成本发明酮羧酸衍生物Ⅰ。对于该氧化，可采用多种常规氧化反应(参见C.R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，page 604 f.)，例如Swern氧化和类Swern氧化，优选在室温或-50-25℃、在溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中、适当时加入二甲亚砜、优选用二甲亚砜/吡啶-三氧化硫复合物进行氧化(T.T.Tidwell，Synthesis 1990，857-70)，或用次氯酸钠/TEMPO进行氧化(参见上文S.L.Harbenson等人的文献)。
如果Ⅷ是α-羟基酯(X=O-烷基)，可将其水解成羧酸Ⅸ，采用类似于上述方法的方法进行该水解反应，但是优选用氢氧化锂在水/四氢呋喃混合物中于室温下进行水解。通过在上述偶合条件下与醇或胺反应来制备其它酯或酰胺Ⅹ。同样可将醇衍生物Ⅹ氧化成本发明酮羧酸衍生物Ⅰ。
本发明式Ⅰ醛(R5=氢)可按照类似于合成方案3的方法制备。将羧酸衍生物Ⅳ连接到合适的氨基醇Ⅺ上，以生成相应的酰胺Ⅻ。对于该连接，使用常规肽偶合方法，即在C.R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publisher，1989，page 972f.或Houben-Weyl，Methoden der Oragnischen Chemie[有机化学方法]，4th Edition，E5，Chap.V.中提及的方法。优选使用其中羧基COOH被转化成COL的Ⅲ“活化的”酸衍生物进行该反应。L是离去基团，例如Cl、咪唑或N-羟基苯并三唑。然后用胺将该活化羧酸转化成酰胺Ⅻ。在无水惰性溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺中于-20-+25℃进行该反应。
可将这些醇衍生物Ⅻ氧化成本发明醛衍生物Ⅰ。对于该氧化，可采用多种常规氧化反应(参见C.R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publisher，1989，page 604 f.)，例如Swern氧化和类Swern氧化(T.T.Tidwell，Synthesis 1990，857-70)，或用次氯酸钠/TEMPO氧化(参见上文S.L.Harbenson等人的文献)，或Dess-Martin(J.Org.Chem.1983，48，4155)。依据上述方法(参见上述文献)，优选在惰性非质子传递溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中于-50℃-+25℃、使用氧化剂例如DMSO/吡啶×SO3或DMSO/草酰氯进行该反应。
合成方案3
Figure 9980524200131
或者，也可将羧酸Ⅳ与酯或酰胺ⅩⅢ反应。通过还原可将所得酰胺Ⅺ转化成本发明醛Ⅰ。R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publisher，1989，第619-26页中列出了这些方法。
按照与最后方法类似的方法，可将苯甲酸Ⅳ与氨基异羟肟酸衍生物ⅩⅥ反应，以生成酰胺ⅩⅦ。对于该反应，使用与制备Ⅻ相同的反应方法。异羟肟酸衍生物ⅩⅥ也是由保护的氨基酸ⅩⅤ通过与羟基胺反应而制得的。在该方法中，使用上述酰胺制备方法。通过常规方法，例如在二氯甲烷中用三氟乙酸除去保护基Y2、例如Boc。通过还原将苯甲酰氨基异羟肟酸ⅩⅦ转化成本发明醛Ⅰ。在该方法中，在惰性溶剂例如四氢呋喃或乙醚中于-60-0℃使用氢化锂铝作为还原剂进行还原。
合成方案4
合成方案4描述了适于制备例如其中A是哌嗪衍生物且B是吡啶衍生物的实例的另一方法。上文中已经详细描述了该非常短的合成路线的各合成步骤。
本发明酮苯甲酰胺Ⅰ是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是半胱氨酸蛋白酶例如钙蛋白酶Ⅰ和Ⅱ以及组织蛋白酶B和L的抑制剂。酮苯甲酰胺Ⅰ的抑制作用是用文献中记载的常规酶测试法测定的，以酶活性被抑制50％时所测定的抑制剂浓度(=IC50)作为作用标度。在某些情况下，也测定Ki值。以该方式测定苯甲酰胺Ⅰ抑制钙蛋白酶Ⅰ、钙蛋白酶Ⅱ和组织蛋白酶B的作用。
组织蛋白酶B测试
按照类似于S.Hasnain等人，J.Bio1.Chem.1993，268，235-40的方法测定组织蛋白酶B抑制作用。
将用抑制剂和DMSO制得的2μL抑制剂溶液(终浓度：100μM-0.01μM)加到88μL组织蛋白酶B(得自人肝脏的组织蛋白酶B(Calbiochem)，在500μM缓冲液中稀释至5单位)中。将该混合物在室温(25℃)预培养60分钟，然后通过加入10μL 10mM Z-Arg-Arg-pNA(在含有10％DMSO的缓冲液中)来启动反应。用微量滴定板读数计在405nM监视反应30分钟。然后由最大梯度确定IC50。
钙蛋白酶Ⅰ和Ⅱ测试
在含有50mM tris-HCl、0.1M NaCl、1mM二硫苏糖醇、0.11mMCaCl2、pH为7.5的缓冲液中，用萤光钙蛋白酶底物Suc-Leu-Tyr-AMC(溶于DMSO中，浓度为25mM，Bachem/Switzerland)测定钙蛋白酶抑制剂的抑制特性。从红细胞中分离出人μ-钙蛋白酶，经过几个色谱法纯化步骤(DEAE-琼脂糖，苯基琼脂糖，Superdex200和BlueSepharose)之后，获得了纯度＞95％的酶，其中该酶的纯度是通过SDS-PAGE、Western印迹分析和N-末端序列分析测定的。在Spex-Fluorolog荧光计中于λex=380 nm和λem=460nm处测定裂解产物7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)的荧光度。在60分钟的测定期间内，底物的裂解与时间呈线性关系，并且如果实验是在12℃进行的话，钙蛋白酶的自动催化活性很低。将抑制剂和钙蛋白酶底物以DMSO溶液形式加到实验批料中，其中DMSO的终浓度不能超过2％。
将在实验批料中的10μl底物(终浓度为250μM)和10μlμ-钙蛋白酶(终浓度为2μg/ml，即18nM)依次加到含有缓冲液的1ml比色杯中。测定15-20分钟钙蛋白酶介导的底物裂解。然后加入10μl抑制剂(50-100μM的DMSO溶液)，测定40分钟对裂解的抑制。
Ki值是依据可逆抑制的经典公式确定的：Ki=I/(vo/vi)-1；其中I=抑制剂浓度，vo=加入抑制剂前的初速度，vi=平衡中的反应速度。
速度是由v=AMC释放/时间，即高度/时间计算的。
钙蛋白酶是细胞内半胱氨酸蛋白酶。为了阻止细胞内蛋白被钙蛋白酶断裂，钙蛋白酶抑制剂必须穿越细胞膜。有些已知的钙蛋白酶抑制剂例如E64和亮抑蛋白酶肽只能非常困难地越过细胞膜，因此，虽然它们是良好的钙蛋白酶抑制剂，但是在细胞内的作用很弱。人们的目标是发现具有更强膜进入能力的化合物。我们使用人血小板来确定钙蛋白酶抑制剂的膜进入能力。
钙蛋白酶介导的血小板中酪氨酸激酶pp60src的断裂
血小板活化后，酪氨酸激酶pp60src被钙蛋白酶裂解。Oda等人在J.Biol.Chem.，1993，Vol268，12603-12608中描述了对此的详细研究。该文章指出，pp60src的裂解可被calpeptin－一种钙蛋白酶抑制剂阻止。该文章发表以后，我们测定了本发明化合物的细胞有效性。将用柠檬酸盐处理的新鲜人血以200g的转速离心15分钟。收集富含血小板的血浆，并用血小板缓冲液(血小板缓冲液：68mMNaCl、2.7mM KCl、0.5mM MgCl2×6H2O、0.24mM NaH2PO4×H2O、12mM NaHCO3、5.6mM葡萄糖、1mM EDTA、pH7.4)进行1∶1稀释。离心并用血小板缓冲液洗涤后，将血小板浓度调节至107个细胞/ml。在室温分离人血小板。
在测试批料中，将分离的血小板(2×106)与不同浓度的抑制剂(溶于DMSO中)在37℃预培养5分钟。然后用1μM离子载体A23187和5mM CaCl2将血小板活化。培养5分钟后，以13000rpm转速将血小板简单地离心，把血小板置于SDS样本缓冲液中(SDS样本缓冲液：20mM tris-HCl、5mM EDTA、5mM EGTA、1mM DTT、0.5mM PMSF、5μg/ml亮抑蛋白酶肽、10μg/ml胃蛋白酶抑制剂、10％甘油和1％SDS)。在12％强度的凝胶中分离蛋白，通过Western印迹法鉴定pp60src及其52kDa和47kDa裂解产物。使用购自BiomolFeinchemikalien(Hamburg)公司的多克隆兔子抗体抗-Cys-src(pp60src)。用山羊的HRP偶合第二代抗体(Boehringer Mannheim，FRG)检测该初生抗体。依据已知方法进行Western印迹测定。
通过光密度法定量测定pp60src的裂解，所用对照是未活化血小板(对照1：未裂解)和用离子载体与钙处理的血小板(对照2：相当于100％裂解)。ED50值是颜色反应的强度降低50％时抑制剂的浓度。
皮层神经元中谷氨酸盐诱导的细胞死亡
该测试是按照Choi D.W.，Maulucci-Gedde M.A.和KriegsteinA.R.，“谷氨酸盐在皮层细胞培养物中的神经毒性”.J.Neurosci.1989，7，357-368进行的。
从15天大小的小鼠胚胎中把皮质解剖为两半，通过酶处理(胰蛋白酶)获得了独立细胞。将这些细胞(神经胶质和皮层神经元)接种到24孔板上。3天(涂布昆布氨酸的培养板)或7天(涂布鸟氨酸的培养板)后，用FDU(5-氟-2-去氧尿嘧啶核苷)进行有丝分裂处理。将细胞培养15天后，加入谷氨酸盐来诱导细胞死亡(15分钟)。除去谷氨酸盐后，加入钙蛋白酶抑制剂。24小时后，通过测定细胞培养物上清液中的乳酸脱氢酶(LDH)来确定细胞损伤。
有人提出钙蛋白酶也在细胞程序死亡中起作用的假说(M.K.T.Squier等人，J.Cell.Physiol.1994，159，229-237；T.Patel等人，Faseb Journal 1996，590，587-597)。因此，在另一模型中，在钙离子载体存在下、在人细胞系中用钙诱导细胞死亡。钙蛋白酶抑制剂必须进入细胞，并且抑制那里的钙蛋白酶，以便防止所诱导的细胞死亡。
NT2细胞中钙介导的细胞死亡
可在人细胞系NT2(Stratagene GmbH)中，在离子载体A 23187存在下、用钙诱导细胞死亡。在实验前20小时，将细胞以105个细胞/孔的量置于微量滴定板中20小时。20小时后，在2.5μM离子载体和5mM钙存在下、将细胞与不同浓度的抑制剂培养。5小时后，将0.05ml XTT(细胞增殖试剂盒Ⅱ，Boehringer Mannheim)加到该反应批料中。约17小时后，依据制造商的使用说明，用SLT公司生产的EasyReader EAR 400测定光密度。细胞死亡一半时的光密度是由不使用抑制剂、在或不在离子载体存在下培养细胞的两个对照组计算的。
在很多神经性疾病或心理障碍中，都发生导致中枢神经系统(CNS)过度兴奋或毒性作用的谷氨酸盐活性增加。谷氨酸盐通过多种受体介导其作用。其中有两种受体通过特异性激动剂被划分为NMDA受体和AMPA受体。能减弱谷氨酸盐介导作用的物质可用于治疗这些疾病，尤其是治疗神经变性疾病例如亨廷顿氏舞蹈病和帕金森氏病，低氧、缺氧、局部缺血和损伤后发生的神经毒害疾病，例如中风和创伤后发生的神经毒害疾病，或用作抗癫痫剂(参见Arzneim.Forschung 1990，40，511-514；TIPS，1990，11，334-338；Drugs of the Future 1989，14，1059-1071)。抗兴奋性氨基酸诱导的脑过度兴奋的保护作用(小鼠中的NMDA或AMPA拮抗作用)
脑内给予兴奋性氨基酸(EAA)，结果在短时间内诱导了严重的过度兴奋，导致动物(小鼠)痉挛和死亡。可通过系统给予例如腹膜内给予中枢活性化合物(EAA拮抗剂)来抑制这些症状。因为中枢神经系统的EAA受体的过度激活在多种神经性疾病的发病机制中起重要作用，所以可从体内证实的EAA拮抗作用得出这样的结论，即抗这种类型CNS障碍的物质可能有治疗作用。为了测定这种物质的效力，通过提前腹膜内给予标准物质，确定50％动物的由固定剂量NMDA或AMPA引起的症状被消除时的ED50值。
已经有人表明钙蛋白酶抑制剂还在细胞培养物中表现出抗EAA诱导的细胞死亡的保护作用(H.Cauer等人，Brain Research 1993，607，354-356；Yu Cheg和A.Y.Sun，Neurochem.Res.1994，19，1557-1564)。令人惊奇的是，本申请所提供的钙蛋白酶抑制剂甚至具有抗由EAA(例如NMDA或AMPA)在体内(小鼠)诱导的痉挛的活性，因此提供了对于上述CNS障碍的可能治疗应用。
本发明杂环取代酰胺Ⅰ是半胱氨酸衍生物例如钙蛋白酶Ⅱ或Ⅱ和组织蛋白酶B或L的抑制剂，并因此可用于控制与钙蛋白酶或组织蛋白酶的酶活性增加有关的疾病。因此本发明酰胺Ⅰ可用于治疗局部缺血、创伤、蛛网膜下出血和中风后发生的神经变性，和神经变性疾病例如多发性梗塞性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病和癫痫，以及可用于治疗心脏缺血后的心脏损伤、血管闭塞后的损伤和再灌注、肾局部缺血后的肾脏损伤、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由于平滑肌细胞增殖所导致的损伤、冠状血管痉挛、脑血管痉挛、眼睛内障、血管成形术后的血流再狭窄。此外，本发明酰胺Ⅰ可用于肿瘤和肿瘤转移的化学治疗，并且可用于治疗其中白细胞介素-1水平增加的疾病，例如炎症和风湿性疾病。
处理常规药物辅料以外，本发明药物制剂含有治疗有效量的化合物Ⅰ。
对于局部外用给药，例如以粉剂、软膏剂或喷雾剂形式给药，制剂中活性化合物的浓度可以为常规浓度。按重量计，活性化合物的含量一般为0.001-1％，优选为0.001-0.1％。
对于内部给药，制剂以不连续剂量给药。每单次剂量为0.1-100mg/kg体重。根据所治疗疾病的类型和严重程度，每天给予一个或多个单次剂量的制剂。
根据给药所需的剂型，本发明药物制剂含有除活性化合物以外的常规赋形剂和稀释剂。对于局部外用给药制剂，可使用药物辅料例如乙醇、异丙醇、乙氧基化蓖麻油、乙氧基化氢化蓖麻油、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯、乙氧基化脂肪醇、石蜡油、凡士林和羊毛脂。对于内部给药制剂，例如乳糖、丙二醇、乙醇、淀粉、滑石和聚乙烯吡咯烷酮是合适的。
本发明药物制剂还可含有抗氧化剂例如生育酚、叔丁基化的羟基苯甲醚以及丁基化羟基甲苯，矫味剂，稳定剂，乳化剂和润滑剂。
本发明药物制剂所含有的除活性化合物以外的物质和在药物制剂制备中所使用的物质在毒理学方面是可接受的，并且与各个活性化合物相配伍。本发明药物制剂是以常规方法制得的，例如通过将活性化合物与其它常规赋形剂和稀释剂混合而制得。
本发明药物制剂可以通过多种给药途径给药，例如口服给药，非胃肠道给药例如静脉内输注、皮下、腹膜内给药，和局部给药。因此可采用剂型例如片剂、乳剂、输液和注射液、糊剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、粉剂和喷雾剂。
实施例实施例12-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)烟酸甲酯
将3.4g氯烟酸甲酯、5.5g碳酸钾、3.3g 4-吡啶基哌嗪和一铲尖18-冠-6在75ml DMF中于100℃加热5小时，然后在室温搅拌60小时。滤除过量碳酸钾，将滤液浓缩，把残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用硫酸镁干燥后，把溶剂浓缩，获得了3.9g(82％)产物。b)2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)烟酸
将5.6g中间体化合物1a置于100ml THF中，在50ml水中于室温下用1.4g LiOH处理。加入10ml甲醇使该浑浊溶液变澄清。将该反应混合物在室温搅拌12小时，用等摩尔量的1M HCl水解。将该反应混合物浓缩至干，把残余物置于甲醇/甲苯中。除去溶剂后，获得了8.2g仍然含有盐的产物，无需纯化将其直接用于下一步反应。c)2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
将8.2g中间体化合物1b和5.2g三乙胺置于200ml二氯甲烷和50ml DMF中。加入5g硫酸钠，将该混合物搅拌30分钟。在0℃依次加入2.6g苯丙氨醇、2.3g HOBT和3.6g EDC，将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入蒸馏水中，用碳酸氢钠碱化，用氯化钠饱和，用100ml二氯甲烷萃取3次。将有机相用水洗涤2次，用硫酸镁干燥。将溶剂浓缩后，获得了0.61g(8％)产物。d)2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
在0.6g三乙胺存在下，将0.6g中间体化合物1c置于20ml DMSO中，将该混合物用0.9g SO3-吡啶复合物处理。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入250ml蒸馏水中，用碳酸氢钠碱化，用氯化钠饱和，用100ml二氯甲烷萃取，并用硫酸镁干燥。将溶剂浓缩后，把残余物溶于THF中，用溶于二氧杂环己烷中的HCl沉淀出盐酸盐。将产物抽滤，用乙醚洗涤数次。产量：0.08g(11％)MS：m/e=488(M+)实施例22-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酸甲酯
按照与实施例1a类似的方式，将3.4g氯烟酸甲酯、5.5g碳酸钾、和2.0g N-甲基哌嗪在50ml DMF中进行反应，获得了3.9g(82％)产物。b)2-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酸
按照与实施例1b类似的方式，将100ml THF中的3.5g中间体化合物2a与50ml水和10ml甲醇中的1.1g LiOH在室温反应。获得了6.1g仍然含有盐的产物，无需纯化将其直接用于下一步反应。c)2-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例1c类似的方式，在2.7g EDC、1.9g HOBT和5.0g三乙胺存在下，将6.1g中间体化合物2b与2.1g苯丙氨醇在100mlDMF中反应，获得了1.2g(23％)产物。d)2-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在1.2ml三乙胺存在下，在25mlDMSO中用1.9g SO3-吡啶复合物将1.0g中间体化合物2c氧化，获得了0.7g(60％)盐酸盐形式的产物。1H NMR(d6-DMSO)：δ=2.5(3H)，2.7-3.9(10H)，4.7(1H)，6.9-7.9(6H)，8.1-8.2(2H)，9.7(1H)，10.9(1H)ppm。实施例32-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸甲酯
按照与实施例1a类似的方式，将3.4g氯烟酸甲酯、11.1g碳酸钾、和4.7g N-(2-嘧啶基)哌嗪二盐酸盐在75ml DMF中进行反应，获得了4.6g(78％)产物。b)2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸
按照与实施例1b类似的方式，将100ml THF中的4.3g中间体化合物3a与50ml水和10ml甲醇中的1.0g LiOH在室温反应。获得了6.1g仍然含有盐的产物，无需纯化将其直接用于下一步反应。c)2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例1c类似的方式，在4.0g三乙胺和5g硫酸钠存在下，将3.8g中间体化合物3b置于200ml二氯甲烷和50ml DMF中，并依次用2.0g苯丙氨醇、2.7g EDC和1.8g HOBT处理，获得了1.5g(28％)产物。d)2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在1.2ml三乙胺存在下，在20mlDMSO中用1.9g SO3-吡啶复合物将1.3g中间体化合物3c氧化，获得了0.7g(48％)盐酸盐形式的产物。1H NMR(d6-DMSO)：δ=2.9(1H)，3.2-3.9(9H)，4.8(1H)，6.7(1H)，7.0-7.4(5H)，7.8(1H)，8.2(1H)，8.3(4H)，9.1(1H)，9.6(1H)ppm。实施例42-(4-苄基哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-苄基哌嗪-1-基)烟酸甲酯
按照与实施例1a类似的方式，将3.4g 2-氯烟酸甲酯、5.5g碳酸钾、和3.5g N-苄基哌嗪在75ml DMF中进行反应，获得了6.2g(100％)产物。b)2-(4-苄基哌嗪-1-基)烟酸
按照与实施例1b类似的方式，用1.4g LiOH将100ml THF中的6.2g中间体化合物4a水解。获得了8.70g仍然含有盐的产物，无需纯化将其直接用于下一步反应。c)2-(4-苄基哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例1c类似的方式，在5.7g三乙胺和5g硫酸钠存在下，将5.6g中间体化合物4b置于200ml二氯甲烷和50ml DMF中，并依次用2.9g苯丙氨醇、2.6g HOBT和4.0g EDC处理，获得了1.0g(12％)产物。d)2-(4-苄基哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在0.8g三乙胺存在下，在20ml DMSO中用1.2g SO3-吡啶复合物将0.9g中间体化合物4c氧化，获得了0.7g(72％)盐酸盐形式的产物。1H NMR(d6-DMSO)：δ=2.8-3.5(8H)，3.6(1H)，3.8(1H)，4.3(2H)，4.7(1H)，6.9-7.8(12H)，8.3(1H)，9.1(1H)，9.7(1H)，11.7(2H)ppm。实施例52-(4-(甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸甲酯
按照与实施例1a类似的方式，在4.2g碳酸钾存在下，将2.6g 2-氯烟酸甲酯与2.7g 2-甲基吡啶基哌嗪在50ml DMF中进行反应，获得了1.7g(36％)产物。b)2-(4-(甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸
将1.7g中间体化合物5a与20ml 2M NaOH在80℃加热1小时。一旦所有原料都已溶解，即将该反应混合物浓缩，将残余物用15ml 4M的HCl在二氧杂环己烷中的溶液处理，除去二氧杂环己烷后，将残余物置于甲醇中，滤除沉淀。将滤液用二氯甲烷处理，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了2.9g仍然含有盐的产物，无需纯化将其直接用于下一步反应。c)2-(4-(甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
在4.5ml三乙胺存在下，将3.0g中间体化合物5b置于50ml二氯甲烷和4ml DMF中，并依次用0.8g苯丙氨醇、0.7g HOBT和1.2g EDC处理，在室温搅拌12小时。将该反应混合物通过薄硅胶层过滤，用2M NaOH将滤液碱化，分离出有机相。将有机相用1H盐酸溶液萃取，把水相用NaOH中和，并用二氯甲烷萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了1.3g(56％)产物。d)2-(4-(甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在3.7g三乙胺存在下，在30ml二氯甲烷和4ml DMSO中用2.6g SO3-吡啶复合物将1.3g中间体化合物5c氧化。产物以盐酸盐形式沉淀出来，获得了0.3g(23％)盐酸盐形式的产物。1H NMR(d6-DMSO)：δ=3.0-3.8(10H)，4.5(3H)，7.0-7.3(4H)，7.4(3H)，7.7(2H)，8.0(2H)，8.4(1H)，8.7(1H)，9.6(1H)ppm。实施例62-(4-(甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)烟酸甲酯
按照与实施例1a类似的方式，在4.2g碳酸钾存在下，将2.6g 2-氯烟酸甲酯与2.7g 3-甲基吡啶基哌嗪在50ml DMF中进行反应，获得了1.2g(25％)产物。b)2-(4-(甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)烟酸
按照与实施例5b类似的方式，用20ml 2M NaOH将1.2g中间体化合物6a在80℃水解，获得了2.2g仍然含有盐的产物，无需纯化将其直接用于下一步反应。c)2-(4-(甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例5c类似的方式，在4ml三乙胺存在下，将2.2g中间体化合物6b溶于50ml二氯甲烷和4ml DMF中，并依次用0.6g苯丙氨醇、0.5g HOBT和0.9g EDC处理，获得了1.7g(42％)产物。d)2-(4-(甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在6.1ml三乙胺存在下，在6ml DMSO和30ml二氯甲烷中用4.1g SO3-吡啶复合物将1.7g中间体化合物6c氧化。产物以盐酸盐形式沉淀出来，获得了0.6g(32％)产物。1H NMR(d6-DMSO)：δ=3.0-3.6(10H)，4.5(3H)，7.0-7.5(7H)，8.0(1H)，8.2(1H)，8.4(1H)，8.8(1H)，9.0(1H)，9.2(1H)，9.6(1H)ppm。实施例72-(4-(甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)烟酸甲酯
按照与实施例1a类似的方式，在4.0g碳酸钾存在下，将3.7g 2-氯烟酸甲酯与2.5g 4-甲基吡啶-4-基哌嗪在50ml DMF中进行反应，获得了2.9g(62％)产物。b)2-(4-(甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)烟酸
按照与实施例5b类似的方式，用20ml 2 M NaOH将2.9g中间体化合物7a在60℃水解，获得了3.4g仍然含有盐的产物，无需纯化将其直接用于下一步反应。c)2-(4-(甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例5c类似的方式，在4ml三乙胺和分子筛存在下，将3.4g中间体化合物7b置于30ml二氯甲烷中，并依次用1.4g苯丙氨醇、1.1g HOBT和2.0g EDC处理，获得了3.6g(95％)产物。d)2-(4-(甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在6ml三乙胺存在下，在11ml DMSO和80ml二氯甲烷中用4.4g SO3-吡啶复合物将3.6g中间体化合物7c氧化。获得了0.9g(25％)盐酸盐形式的产物。1H NMR(d6-DMSO)：δ=2.7-3.9(10H)，4.3-4.6(3H)，7.0(1H)，7.1-7.3(3H)，7.4(1H)，7.8-8.0(2H)，8.3(3H)，9.0(3H)，9.7(1H)ppm。实施例82-(4-苄基高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-氯烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例1c类似的方式，在13.0g EDC、2.9g HOBT和9.6g三乙胺存在下，在250ml二氯甲烷中用9.7g苯丙氨醇处理10.0g氯烟酸，获得了17.3g(94％)产物。b)2-(4-苄基高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
在70ml DMF中，用3.3g苄基高哌嗪、4.8g碳酸钾、和一铲尖18-冠-6处理5.0g中间体化合物8a，将该混合物加热回流2小时。将该反应混合物倒入水中，用乙醚萃取。合并有机萃取液，用氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。进行MPLC纯化后，获得了1.0g(13％)产物。c)2-(4-苄基高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在0.9g三乙胺存在下，在20ml DMSO中用0.7g SO3-吡啶复合物将1.0g中间体化合物8b氧化。获得了0.5g(50％)游离碱形式的产物。1H NMR(CDCl3)：δ=1.8(2H)，2.6(2H)，2.7(2H)，3.2(2H)，3.3(2H)，3.4(2H)，3.6(2H)，4.9(1H)，6.8(1H)，7.1-7.3(11H)，7.9(1H)，8.3(1H)，9.7(1H)ppm。实施例92-(4-(甲基吡啶-2-基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(甲基吡啶-2-基)高哌嗪-1-基)烟酸甲酯
按照与实施例1a类似的方式，在3.8g碳酸钾存在下，将2.4g 2-氯烟酸甲酯与2.7g 2-甲基吡啶基高哌嗪在50ml DMF中进行反应，获得了3.7g(81％)产物。b)2-(4-(甲基吡啶-2-基)高哌嗪-1-基)烟酸
按照与实施例1b类似的方式，用30ml 5M NaOH将3.7g中间体化合物9a在10ml THF中于80℃水解，获得了3.0g(86％)产物。c)2-(4-(甲基吡啶-2-基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例1c类似的方式，在1.5g三乙胺存在下，将3.0g中间体化合物9b溶于60ml二氯甲烷中，将该溶液依次用1.5g苯丙氨醇、0.4g HOBT和2.0g EDC处理，获得了2.7g(62％)产物。d)2-(4-(甲基吡啶-2-基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在2.4g三乙胺存在下，在10ml DMSO中用2.9g SO3-吡啶复合物将2.7g中间体化合物9c氧化，获得了2.2g(83％)游离碱形式的产物。1H NMR(CDCl3)：δ=1.8(2H)，3.3-3.5(8H)，3.7(2H)，4.6(1H)，6.7(1H)，7.1-7.3(2H)，7.4(3H)，7.7(2H)，8.1(2H)，8.5(2H)，9.6(1H)ppm。实施例102-(4-(甲基吡啶-4-基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(甲基吡啶-4-基)高哌嗪-1-基)烟酸甲酯
按照与实施例1a类似的方式，在3.8g碳酸钾存在下，将2.4g 2-氯烟酸甲酯与2.6g 4-甲基吡啶基高哌嗪在50ml DMF中进行反应，获得了3.9g(88％)产物。b)2-(4-(甲基吡啶-4-基)高哌嗪-1-基)烟酸
按照与实施例1b类似的方式，用40ml 5M NaOH将3.9g中间体化合物10a在20ml THF中于80℃水解，获得了2.7g(70％)产物。c)2-(4-(甲基吡啶-4-基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例1c类似的方式，在1.7g三乙胺存在下，将2.6g中间体化合物10b溶于60ml二氯甲烷中，将该溶液依次用1.3g苯丙氨醇、0.4g HOBT和1.7g EDC处理，获得了1.7g(46％)产物。d)2-(4-(甲基吡啶-4-基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在1.6g三乙胺存在下，在20ml DMSO中用1.8g SO3-吡啶复合物将1.7g中间体化合物10c氧化，获得了1.5g(44％)游离碱形式的产物。1H NMR(CDCl3)：δ=1.9(2H)，2.6-2.8(4H)，3.1-3.8(8H)，4.7(1H)，6.8(1H)，7.0-7.4(5H)，8.0(1H)，8.2-8.3(2H)，8.4-8.7(4H)，9.8(1H)ppm。实施例112-(4-(2-吡啶-2-基)-1-乙基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(2-吡啶-2-基)-1-乙基)哌嗪-1-基)烟酸甲酯
按照与实施例1a类似的方式，在4.3g碳酸钾存在下，将3.3g 2-氯烟酸甲酯与3.0g N-(2-(吡啶-2-基)乙基)哌嗪在20ml丁醇中进行反应，获得了3.8g(72％)产物。b)2-(4-(2-吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸
按照与实施例5b类似的方式，用20ml 2M NaOH将3.8g中间体化合物11a在60℃水解，获得了3.6g仍然含有盐的产物，无需进一步纯化将其直接用于下一步反应。c)2-(4-(2-吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例5c类似的方式，在5.1ml三乙胺和分子筛存在下，将3.6 g中间体化合物11b置于50ml二氯甲烷和4ml DMF中，并依次用1.7g苯丙氨醇、1.4g HOBT和2.5g EDC处理，获得了4.6g(95％)产物。d)2-(4-(2-吡啶-2-基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在7.6g三乙胺存在下，在30ml二氯甲烷和15ml DMSO中用3.5g SO3-吡啶复合物将4.6g中间体化合物11c氧化，产物作为盐酸盐沉淀出来。获得了0.9g(20％)盐酸盐形式的产物。1H NMR(d6-DMSO)：δ=3.0-3.4(8H)，3.4-3.7(4H)，3.9-4.4(3H)，7.1-7.5(5H)，7.8(2H)，7.9(2H)，8.4(3H)，8.8(2H)，9.7(1H)ppm。实施例122-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例8b类似的方式，在5.7g碳酸钾和一铲尖18-冠-6存在下，在70ml DMF中将3.0g中间体化合物8a与2.9g N-(2-甲氧基苄基)哌嗪反应，获得了1.3g(27％)产物。b)2-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在1.1g三乙胺存在下，在20ml DMSO中用1.2g SO3-吡啶复合物将1.2g中间体化合物12a氧化，获得了0.7g(58％)游离碱形式的产物。MS：m/e=458(M+)实施例132-(4-(3,4-二氧代亚甲基苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(3,4-二氧代亚甲基苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例8b类似的方式，在2.9g碳酸钾和一铲尖18-冠-6存在下，在70ml DMF中将3.0g中间体化合物8a与2.3g N-(3,4-二氧代亚甲基苄基)哌嗪反应，获得了1.3g(27％)产物。b)2-(4-(3,4-二氧代亚甲基苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在0.5g三乙胺存在下，在20ml DMSO中用0.6g SO3-吡啶复合物将0.6g中间体化合物13a氧化，获得了0.3g(55％)游离碱形式的产物。1H NMR(CDCl3)：δ=2.3(2H)，2.4(2H)，3.0-3.2(4H)，3.3-3.4(4H)，4.9(1H)，5.9(2H)，6.7(2H)，6.8(1H)，7.1-7.3(7H)，8.4(2H)，9.8(1H)ppm。实施例142-(4-(1-哌啶基)哌啶-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(1-哌啶基)哌啶-1-基)烟酸甲酯
按照与实施例1a类似的方式，在5.5g碳酸钾和一铲尖18-冠-6存在下，将3.4g 2-氯烟酸甲酯与3.4g 4-哌啶子基哌啶在75ml DMF中进行反应，获得了5.9g(97％)产物。b)2-(4-(1-哌啶基)哌啶-1-基)烟酸
按照与实施例1b类似的方式，将100ml THF中的5.5g中间体化合物14a与50ml水和10ml甲醇中的1.3g LiOH反应，获得了8.1g仍然含有盐的产物，无需纯化将其直接用于下一步反应。c)2-(4-(1-哌啶基)哌啶-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例1c类似的方式，在5.2g三乙胺和5g硫酸钠存在下，将7.1g中间体化合物14b置于200ml二氯甲烷和50ml DMF中，并依次用2.6g苯丙氨醇、2.3g HOBT和3-6g EDC处理，获得了0.7g(10％)产物。d)2-(4-(1-哌啶基)哌啶-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在0.6g三乙胺存在下，在20ml DMSO中用1.0g SO3-吡啶复合物将0.6g中间体化合物14c氧化，获得了0.1g(19％)游离碱形式的产物。MS：m/e=420(M+)实施例152-(4-(4-N,N-二甲基氨基)苄基高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(高哌嗪-1-基)烟酸乙酯
将10.0g 2-氯烟酸乙酯与21.6g高哌嗪在150ml乙醇中加热回流2小时。除去溶剂后，将残余物在氯化钠溶液和乙酸乙酯之间分配，将水相用乙酸乙酯萃取数次。合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩，获得了11.1g(83％)产物。b)2-(4-(4-N,N-二甲基氨基苄基)高哌嗪-1-基)烟酸乙酯
将2.0g中间体化合物18a和1.3g 4-N,N-二甲基氨基苯甲醛置于40ml乙醇中，在室温用1.1ml硼烷-吡啶复合物处理。将该混合物在室温搅拌18小时。除去溶剂后，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用2N盐酸萃取有机相，将水相用乙酸乙酯洗涤2次，并用2N NaOH碱化。用乙酸乙酯萃取产物，合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸镁干燥，浓缩，获得了2.9g(93％)产物。c)2-(4-(4-N,N-二甲基氨基苄基)高哌嗪-1-基)烟酸
将2.8g中间体化合物18b与30ml 5N NaOH在30ml甲醇中于60℃加热2小时。将溶剂浓缩后，把该混合物用浓盐酸中和，用乙醇和三乙胺盐析，滤除盐，将滤液浓缩，获得了2.5g(100％)产物。d)2-(4-(4-N,N-二甲基氨基苄基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
将2.3g中间体化合物18c溶于50ml二氯甲烷，依次用0.8g三乙胺、0.6g苯丙氨醇、0.2g HOBT和0.8g EDC处理。将该混合物与分子筛一起在室温搅拌5小时。将该反应混合物用水和2N NaOH洗涤，用1N盐酸萃取产物。将水相用乙酸乙酯洗涤，用2N NaOH调节至pH9。用乙酸乙酯萃取产物。合并有机相，用硫酸镁干燥，浓缩，获得了1.2g(69％)产物。e)2-(4-(4-N,N-二甲基氨基苄基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
在1.0g三乙胺和2ml DMSO存在下，将1.2g中间体化合物18d与1.2g SO3-吡啶复合物和分子筛在40ml二氯甲烷中搅拌。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用氯化钠溶液洗涤3次，用硫酸镁干燥并浓缩，获得了1.1g(97％)产物。1H NMR(CDCl3)：δ=1.8(2H)，3.0(6H)，3.1(4H)，3.2(4H)，3.4(2H)，4.4(2H)，4.8(1H)，6.6(3H)，6.8(1H)，7.2(5H)，8.0(1H)，8.2(1H)，8.7(1H)，9.8(1H)ppm。实施例162-(4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照与实施例18a类似的方式，将10.0g 2-氯烟酸乙酯与27.8g哌嗪在400ml乙醇中反应，获得了6.9g(54％)产物。b)2-(4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照与实施例18b类似的方式，将1.0g中间体化合物19a与2-氟苯甲醛和0.5g硼烷-吡啶复合物在40ml乙醇中反应，获得了1.2g(39％)产物。c)2-(4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)烟酸
按照与实施例18c类似的方式，将1.2g中间体化合物19b溶于15ml甲醇，并用30ml 5N NaOH水解，获得了0.7g(63％)产物。d)2-(4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例18d类似的方式，在0.5g三乙胺存在下，将0.7g中间体化合物19c置于50ml二氯甲烷，依次用0.3g苯丙氨醇、0.5g EDC和0.1g HOBT处理。获得了0.5g(48％)产物。e)2-(4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例18e类似的方式，在0.4g三乙胺存在下，在40ml二氯甲烷和1ml DMSO中用0.5g SO3-吡啶复合物将0.5g中间体化合物19d氧化，获得了0.5g(100％)产物。MS：m/e=446(M+)实施例172-(4-苯基哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-苯基哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照与实施例1a类似的方式，在2.5g碳酸钾和一铲尖18-冠-6存在下，将2.0g 2-氯烟酸乙酯与1.8g苯基哌嗪在40ml丁醇中于80℃反应2.5小时，获得了1.2g(35％)产物。b)2-(4-苯基哌嗪-1-基)烟酸
按照与实施例18c类似的方式，用30ml 5M NaOH将1.2g中间体化合物20a在30ml甲醇中水解，获得了1.8g粗产物，无需进一步纯化将其直接用于下一步反应。c)2-(4-苯基哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例18d类似的方式，在0.8g三乙胺存在下，将1.8g中间体化合物20b置于50ml二氯甲烷中，并依次用0.6g苯丙氨醇、0.8g EDC和0.2g HOBT处理，获得了1.1g(72％)产物。d)2-(4-苯基哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例18e类似的方式，在1.1g三乙胺存在下，在40ml二氯甲烷和2ml DMSO中用1.2g SO3-吡啶复合物将1.1g中间体化合物20c氧化，获得了0.8g(72％)产物。MS：m/e=414(M+)实施例182-(4-(甲基吡啶-2-基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺a)2-(4-(甲基吡啶-2-基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(1-氨基甲酰基-1-醇-3-苯基丙-2-基)酰胺
按照与实施例18d类似的方式，在1.9g三乙胺存在下，将1.8g中间体化合物9b置于50ml二氯甲烷中，并依次用1.1g 3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺盐酸盐、1.2g EDC和0.3g HOBT处理，获得了0.5g(18％)产物。b)2-(4-(甲基吡啶-2-基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺
按照与实施例18e类似的方式，在0.4g三乙胺存在下，在40ml二氯甲烷和2.5ml DMSO中用0.4g SO3-吡啶复合物将0.5g中间体化合物21a氧化，获得了0.2g(54％)产物。MS：m/e=486(M+)实施例192-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照与实施例18b类似的方式，将2.0g中间体化合物19a与6.0ml茴香醛和1.1ml硼烷-吡啶复合物在40ml乙醇中反应，获得了3.0g(94％)产物。b)2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)烟酸
按照与实施例18c类似的方式，用25ml 5M NaOH将1.5g中间体化合物22a在10ml甲醇中水解，获得了1.6g(61％)产物。c)2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例18d类似的方式，在1.4ml三乙胺存在下，将1.0g中间体化合物22b置于50ml二氯甲烷中，并依次用0.5g苯丙氨醇、0.8g EDC和0.5g HOBT处理，获得了1.2g(88％)产物。d)2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例18e类似的方式，在2.1ml三乙胺存在下，在50ml二氯甲烷和3.5ml DMSO中用3.0g SO3-吡啶复合物将1.2g中间体化合物22c氧化，获得了0.5g(46％)产物。MS：m/e=458(M+)实施例202-(4-(4-甲氧基苄基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(4-甲氧基苄基)高哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照与实施例18b类似的方式，将2.5g中间体化合物18a与1.4ml茴香醛和1.3ml硼烷-吡啶复合物在30ml乙醇中反应，获得了3.6g(98％)产物。b)2-(4-(4-甲氧基苄基)高哌嗪-1-基)烟酸
按照与实施例18c类似的方式，用20ml 5M NaOH将3.6g中间体化合物23a在10ml甲醇中水解，获得了2.9g(87％)产物。c)2-(4-(4-甲氧基苄基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例18d类似的方式，在1.75g三乙胺存在下，将1.3g中间体化合物23b置于50ml二氯甲烷中，并依次用0.6g苯丙氨醇、0.9g EDC和0.6g HOBT处理，获得了1.3g(69％)产物。d)2-(4-(4-甲氧基苄基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例18e类似的方式，在2.1ml三乙胺存在下，在50ml二氯甲烷和3.5ml DMSO中用3.0g SO3-吡啶复合物将1.2g中间体化合物23c氧化，获得了0.6g(46％)产物。MS：m/e=472(M+)实施例212-(4-(4-正丁氧基苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(4-正丁氧基苄基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照与实施例18b类似的方式，将2.4g中间体化合物19a与2.1ml 4-丁氧基苯甲醛和1.3ml硼烷-吡啶复合物在30ml乙醇中反应，获得了3.5g(89％)产物。b)2-(4-(4-正丁氧基苄基)哌嗪-1-基)烟酸
按照与实施例18c类似的方式，用15ml 5M NaOH将3.5g中间体化合物24a在30ml甲醇中水解，获得了3.2g(97％)产物。c)2-(4-(4-正丁氧基苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例18d类似的方式，在1.9ml三乙胺存在下，将1.5g中间体化合物24b置于50ml二氯甲烷中，并依次用0.7g苯丙氨醇、1.0g EDC和0.7g HOBT处理，获得了1.3g(62％)产物。d)2-(4-(4-正丁氧基苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例18e类似的方式，在2.1ml三乙胺存在下，在40ml二氯甲烷和3.5ml DMSO中用2.0g SO3-吡啶复合物将1.3g中间体化合物24c氧化，获得了0.8g(52％)产物。MS：m/e=500(M+)实施例223-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺a)3-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酸
将1.5g 3-苄基哌嗪-1-基苯基腈在14ml浓盐酸中加热回流2小时。在冷却至室温过程中，沉淀出1.7g(100％)产物，将其抽滤并用水充分洗涤。b)3-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酸N-(1-氨基甲酰基-1-醇-3-苯基丙-2-基)酰胺
按照与实施例1c类似的方式，在2.9ml三乙胺存在下，将1.5g中间体化合物26a置于50ml DMF中，并依次用0.7g HOBT、1.2g 3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺盐酸盐、和1.1g EDC处理，获得了1.7g(71％)产物。c)3-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，将1.5g中间体化合物26b溶于30ml DMSO中，并在2ml三乙胺存在下用1.5g SO3-吡啶复合物将其氧化，获得了0.5g(33％)产物。MS：m/e=470(M+)实施例232-(4-(2-萘基甲基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-丁氧基羰基哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例1c类似的方式，将13g 2-(4-丁氧基羰基哌嗪-1-基)烟酸溶于150ml二氯甲烷和14.7ml三乙胺中，并依次用6.4g苯丙氨醇、1.9g HOBT和8.11g EDC处理，获得了16.7g(90％)产物。b)2-(哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
将16.7g中间体化合物27a溶于300ml二氯甲烷中，并用30ml浓三氟乙酸处理。将该混合物在室温搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入冰水中，碱化，并用二氯甲烷萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥并浓缩，获得了12.8g(98％)产物。c)2-(4-(2-萘基甲基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
将1.9g中间体化合物27b置于75ml乙醇中，并用1.3g 2-α-溴甲基萘和0.8g碳酸钾处理。将该混合物在室温搅拌18小时。将该反应混合物浓缩，把残余物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机相用硫酸镁干燥并浓缩，获得了2.3g(86％)产物。d)2-(4-(2-萘基甲基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在1.7ml三乙胺存在下，在25mlDMSO中用1.5g SO3-吡啶复合物将1.5g中间体化合物27c氧化，获得了0.9g(59％)产物。MS：m/e=478(M+)实施例242-(4-(2-甲苯基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(2-甲苯基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例27c类似的方式，将2.0g中间体化合物27置于100ml乙醇中，并用1.1g 2-(溴甲基)甲苯和0.8g碳酸钾处理，获得了1.6g(62％)产物。b)2-(4-(2-甲苯基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在1.7ml三乙胺存在下，在25mlDMSO中用1.0g SO3-吡啶复合物将1.4g中间体化合物28a氧化，获得了0.7g(48％)产物。MS：m/e=460(M++H2O)实施例252-(4-(3-甲苯基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(3-甲苯基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例27c类似的方式，将2.0g中间体化合物29b置于80ml乙醇中，并用1.1g 3-(溴甲基)甲苯和0.8g碳酸钾处理，获得了1.8g(70％)产物。b)2-(4-(3-甲苯基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在2.0ml三乙胺存在下，在25mlDMSO中用1.2g SO3-吡啶复合物将1.6g中间体化合物29a氧化，获得了0.4g(26％)产物。MS：m/e=442(M+)实施例262-(4-(4-甲苯基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(4-甲苯基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例27c类似的方式，将1.6g中间体化合物27b置于80ml乙醇中，并用1.1g 4-(溴甲基)甲苯和0.8g碳酸钾处理，获得了1.8g(69％)产物。b)2-(4-(4-甲苯基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在2.0ml三乙胺存在下，在25mlDMSO中用1.2g SO3-吡啶复合物将1.6g中间体化合物30a氧化，获得了0.7g(46％)产物。MS：m/e=460(M++H2O)实施例272-(4-(4-甲氧基羰基苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺a)2-(4-(4-甲氧基羰基苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醇-2-基)酰胺
按照与实施例27c类似的方式，将2.5g中间体化合物27b置于100ml乙醇中，并用1.7g溴甲基苯甲酸甲酯和1.0g碳酸钾处理，获得了1.9g(54％)产物。b)2-(4-(4-甲氧基羰基苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺
按照与实施例1d类似的方式，在1.0ml三乙胺存在下，在5ml DMSO中用0.6g SO3-吡啶复合物将0.9g中间体化合物31a氧化，获得了0.1g(15％)产物。MS：m/e=485(M+-1)
下述实施例是按照与实施例1-27类似的方式合成的：实施例282-(4-甲基吡啶-3-基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺MS：m/e=443(M+)实施例292-(4-苄基哌嗪-1-基)烟酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺二盐酸盐MS：m/e=471(M+)实施例302-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺MS：m/e=470(M+)实施例312-(4-苄基哌嗪-1-基)烟酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代己-2-基)酰胺MS：m/e=437(M+)实施例322-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-4-甲酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺MS：m/e=428(M+)实施例332-(4-苄基哌嗪-1-基)烟酸N-(N-(2-哌啶-1-基-1-乙基)-1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺MS：m/e=582(M+)实施例342-(4-苄基哌嗪-1-基)烟酸N-(N-(2-哌啶-1-基-1-乙基)-1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺MS：m/e=584(M+)实施例352-(4-苄基哌嗪-1-基)烟酸N-(N-(2-吡啶-2-基-1-乙基)-1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺MS：m/e=576(M+)实施例362-(4-苄基哌嗪-1-基)烟酸N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙基)-1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺MS：m/e=611(M+)实施例372-(4-苄基哌嗪-1-基)烟酸N-(N-(3-(N,N-二乙基氨基-1-丙基)-1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺MS：m/e=584(M+)实施例382-((3-N,N-二甲基氨基甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺×3富马酸MS：m/e=500(M++1)实施例392-(4-苯基哌嗪-1-基)苯甲酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺MS：m/e=456(M+)实施例405-硝基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)苯甲酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺MS：m/e=501(M+)实施例412-(4-苄基哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺MS：m/e=515(M+)实施例422-(3-苯基吡咯烷-1-基)烟酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺1H-NMR(CF3COOD)：δ=2.0-2.7(2H)；3.0(1H)；3.3-4.0(6H)；
                5.9(1H)；6.9(1H)，7.0-7.4(10H) and
                7.9(2H)ppm实施例432-(4-(4-(N,N-二甲基氨基)苄基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺MS：m/e=471实施例442-(4-(3-(2-(N,N-二乙基氨基)-1-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺1H-NMR(Methanol-D4)：δ=1.4(6H)；3.0-4.0(17H)；4.5(2H)；
                    7.0-7.5(7H)；8.0-9.0(5H)实施例454-(4-苄基哌嗪-1-基)烟酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺MS：m/e=471实施例462-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺MS：m/e=415实施例472-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺1H-NMR(DMSO-D6)：δ=2.9-4.1(10H)；5.5(1H)；6.7-8.2(14H)；
                9.1(1H)实施例482-(4-苄基哌嗪-1-基)烟酸N-(戊-1-醛-2-基)酰胺1H-NMR(CDCl3)：δ=1.0-2.0(7H)；2.7-3.8(8H)；4.8(1H)；
              7.3-8.4(8H)；9.7(2H)实施例492-(4-苄基哌嗪-1-基)烟酸N-(3-(吲哚-3-基)丙-1-醛-2-基)酰胺1H-NMR(CDCl3)：δ=2.0-3.5(12H)；5.0(1H)；7.3-8.0(13H)；
              8.4(2H)；9.6-9.8(2H)实施例502-(4-(甲基吡啶-2-基)高哌嗪-1-基)烟酸N-(3-(吲哚-3-基)丙-1-醛-2-基)酰胺1H-NMR(CDCl3)：δ=1.7(2H)；2.6-3.7(12H)；5.0(1H)；
              6.8-8.6(14H)；9.8(1H)实施例512-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-4-甲酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺MS：m/e=471实施例522-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-4-甲酸N-(1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)酰胺1H-NMR(D2O)：δ=2.8(1H)；3.0(3H)；3.2-4.5(9H)；
            6.7-7.8(10H)实施例532-(4-苄基高哌嗪-1-基)吡啶-4-甲酸N-(3-苯基丙-1-醛-2-基)酰胺MS：m/e=442
表
Figure 9980524200421
Figure 9980524200431
Figure 9980524200441
Figure 9980524200481
Figure 9980524200491
Figure 9980524200501
Figure 9980524200561
Figure 9980524200581
Figure 9980524200591
Figure 9980524200601
Figure 9980524200611
Figure 9980524200621
Figure 9980524200631
Figure 9980524200681
Figure 9980524200691
Figure 9980524200701
Figure 9980524200711
Figure 9980524200721
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Figure 9980524200761
Figure 9980524200771
Figure 9980524200831
Figure 9980524200851
Figure 9980524200861
Figure 9980524200881

Claims (22)

1．通式Ⅰ杂环取代酰胺、其互变异构体和异构体、对映异构体和非对映异构体、以及生理可接受盐，
Figure 9980524200021
其中各变量具有下述含义：A是哌嗪、高哌嗪、六氢氮杂䓬、哌啶或吡咯烷，其中所述杂环还可携带基团R5，B是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪环，R1和R2独立地为氢、支链或直链C1-C6-烷基、支链或直链O-C1-C6-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、NHCO-C1-C4-烷基、NHCO-苯基、CONHR9、NHSO2-C1-C4-烷基、NHSO2-苯基、SO2-C1-C4-烷基和SO2-苯基，并且R1和R2可以一起形成还可携带1个或2个取代基R6的-CH=CH-CH=CH-链，R3是还可携带下述基团的支链或直链C1-C6-烷基：S-CH3、环己基、环戊基、环庚基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吲哚基、噻吩基或萘基环，其中所述环被最多2个R7取代，R7是氢、支链或直链C1-C4-烷基、O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、CONHR9、NHCO-C1-C4-烷基、NHCO-苯基、NHSO2-C1-C4-烷基、NHSO2-苯基、SO2-C1-C4-烷基和SO2-苯基，R4是氢、-COR8，其中R8可以是-OR9和-NR9R10，R5是氢、可携带取代基R11的支链或直链C1-C6-烷基，或者R5是可携带1个或2个取代基R6的苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、萘基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基或咪唑基环，R6是氢、支链或直链C1-C6-烷基、支链或直链O-C1-C6-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、或C1-C4-烷基-NR9R13，或者两个R6可一起形成桥OC(R9)2O，R9是氢、支链和直链C1-C6-烷基，R10是氢、支链或直链C1-C6-烷基，该C1-C6-烷基可被携带R12的苯基环和被下列各式
Figure 9980524200031
取代，R11可以是可携带1个或2个取代基R6的苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基或咪唑基环，R12是氢、支链或直链C1-C6-烷基、支链或直链O-C1-C6-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基，R13是氢、C1-C4-烷基链和C0-C4-烷基苯基，其中该苯基环还可携带1个或2个基团R12，X是0、1或2。
2．权利要求1的式Ⅰ杂环取代酰胺，其中R4是氢。
3．权利要求1的式Ⅰ杂环取代酰胺，其中R4是CONR9R10。
4．权利要求1的式Ⅰ杂环取代酰胺，其中B是吡啶或苯基，且
R4是氢。
5．权利要求1的式Ⅰ杂环取代酰胺，其中B是吡啶或苯基，且R4是CONR9R10。
6．权利要求1的式Ⅰ杂环取代酰胺，其中A是哌嗪，B是吡啶或苯基，且R4是氢。
7．权利要求1的式Ⅰ杂环取代酰胺，其中A是哌嗪，B是吡啶或苯基，且R4是CONR9R10。
8．权利要求1的式Ⅰ杂环取代酰胺，其中A是哌嗪，B是邻位取代的吡啶或苯基，且R4是氢。
9．权利要求1的式Ⅰ杂环取代酰胺，其中A是哌嗪，B是邻位取代的吡啶或苯基，且R4是CONR9R10。
10．权利要求1-8任一项的式Ⅰ杂环取代酰胺在控制疾病中的应用。
11．权利要求1-8任一项的式Ⅰ杂环取代酰胺作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的应用。
12．权利要求9的应用，其中所述应用是作为半胱氨酸蛋白酶例如钙蛋白酶和组织蛋白酶B和L的抑制剂的应用。
13．权利要求1-8任一项的式Ⅰ杂环取代酰胺在制备用于治疗其中钙蛋白酶活性增加的疾病的药物中的应用。
14．权利要求1-8任一项的式Ⅰ杂环取代酰胺在制备用于治疗神经变性疾病和神经元损伤的药物中的应用。
15．权利要求12的应用，其中所述应用是在治疗由局部缺血、创伤或大量出血引起的神经变性疾病和神经元损伤中的应用。
16．权利要求12的应用，其中所述应用是在治疗脑中风和颅脑创伤中的应用。
17．权利要求12的应用，其中所述应用是在治疗阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏舞蹈病中的应用。
18．权利要求1-8任一项的式Ⅰ杂环取代酰胺在制备用于治疗下述疾病的药物中的应用：心脏局部缺血后的心脏损伤、血管闭塞后的损伤和再灌注、肾局部缺血后的肾脏损伤、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由于平滑肌细胞增殖所导致的损伤、冠状血管痉挛、脑血管痉挛、眼睛内障、和血管成形术后的血流再狭窄。
19．权利要求1-8任一项的式Ⅰ杂环取代酰胺在制备用于治疗肿瘤和肿瘤转移的药物中的应用。
20．权利要求1-8任一项的式Ⅰ杂环取代酰胺在制备用于治疗其中白细胞介素-1水平增加的疾病的药物中的应用。
21．权利要求1-8的应用，其中所述应用用于治疗炎症和风湿性疾病。
22．用于口服给药、非胃肠道给药和腹膜内给药的药物制剂，所述药物制剂每一单位剂量包含至少一种权利要求1-8任一项的式Ⅰ杂环取代酰胺和常规药物辅料。
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