JP4621351B2 - カルパインインヒビターとしての複素環式的に置換されたアミド - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は複素環式的に置換された新規のアミドに関する。該アミドは酵素、特にシステインプロテアーゼ、例えばカルパイン（＝カルシウム依存性システインプロテアーゼ）及びそのイソ酵素及びカテプシン、例えばＢ及びＬのインヒビターである。
【０００２】
カルパインは所謂システインプロテアーゼの群からの細胞内タンパク質分解酵素であり、多数の細胞で発見されている。酵素カルパインはカルシウム濃度の増大によって活性化され、カルシウムイオンのμモルの濃度によって活性化されるカルパインＩ又はμ−カルパイン及びカルシウムイオンのｍモルの濃度によって活性化されるカルパインＩＩ又はｍ−カルパインの区別がある（Ｐ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９０，２２（８），８１１〜２２）。今日他のカルパイン酵素の存在が仮定されている（Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，１９９５，３７６（９），５２３〜９）。
【０００３】
カルパインは種々の生理学的過程で重要な役割を演じると考えられている。それには、調節性タンパク質、すなわちプロテインキナーゼＣの分解、細胞骨格タンパク質、例えばＭＡＰ２及びスペクトリンンの分解、筋タンパク質の分解、リウマチ様関節炎におけるタンパク質分解、血小板の活性化の際のタンパク質分解、神経ペプチドの代謝、有糸分裂におけるタンパク質分解等が含まれるが、これらはＭ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９１，４８，１６５９〜６９及びＫ．Ｋ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９４，１５，４１２〜９に記載されている。
【０００４】
種々の病態生理学的過程の場合、例えば心臓の虚血（例えば心筋梗塞）、腎臓の虚血又は中枢神経系の虚血（例えば卒中）、炎症、筋ジストロフィー、眼の白内障、中枢神経系の損傷（例えば外傷）、アルツハイマー病等の際カルパイン活性の増大が測定される（Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇ，上記参照）。これらの疾患と細胞内のカルシウム水準の増大及び持続との関係が推測されている。これによってカルシウムに依存する過程が過度に活性化されて、もはや生理学的調節に従わなくなる。したがってカルパインの過度の活性化がまた病態生理学過程も起こす可能性がある。それゆえにカルパイン酵素のインヒビターがこれら疾患の治療のためには役立ちうると予想された。これは種々の検査によって裏付けられる。すなわちＳｅｕｎｇ−Ｃｈｙｕｌ Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，（Ｓｔｒｏｋｅ １９９４，２５（３），６６３〜９）及びＲ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓ ｅｔ ａｌ．，（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．１９９５，１７，２４９〜５８）は、脳卒中後に生じるような急性神経変性障害又は虚血におけるカルパインインヒビターの神経保護作用を示した。同様にカルパインインヒビターは、実験的脳外傷後に惹起する記憶力欠損及び神経運動障害の回復も改善する（Ｋ．Ｅ．Ｓａａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，３４２８〜３４３３）。Ｃ．Ｌ．Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，９２，７６６２〜６）は、低酸素によって障害を受けた腎臓に対するカルパインインヒビターの保護作用を発見した。Ｙｏｓｈｉｄａ、Ｋｅｎ Ｉｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，（Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．１９９５，５９（１），４０〜８）は虚血又は再灌流によって形成された心臓傷害後のカルパインインヒビターの有利な効果を証明することができた。カルパインインヒビターはβ−ＡＰ４−タンパク質の遊離を抑制するので、アルツハイマー病の治療薬としての使用の可能性が提案された（Ｊ．Ｈｉｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９５，１４，６５１〜５９）。同様にインターロイキン−１αの遊離もカルパインインヒビターによって阻害された（Ｎ．Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １９９４，６（６），５９７〜６０１）。さらにカルパインインヒビターが腫瘍細胞に対する細胞毒性作用を示すことも発見された（Ｅ．Ｓｈｉｂａ ｅｔ ａｌ．２０ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｔ．Ａｓｓ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，Ｓｅｎｄａｉ Ｊａ，１９９４，２４〜２８．Ｓｅｐｔ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．５（Ｓｕｐｐｌ．），１９９４，３８１）。
【０００５】
カルパインインヒビターの他の可能な使用は、Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９４，１５，４１２〜８に記載されている。カルパインインヒビターは文献にもすでに記載されている。しかしこれらは主として不可逆性又はペプチドインヒビターである。不可逆性インヒビターは一般にアルキル化物質であり、これらは生体内で非選択的に反応するか又は不安定であるという欠点を有する。すなわちこれらのインヒビターはしばしば毒性のような不所望の副作用を示し、したがって使用の点で限定されているか又は使用できない。不可逆性インヒビターには、例えばエポキシドＥ ６４（Ｅ．Ｂ．ＭｃＧｏＷａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９，１５８，４３２〜５）、α−ハロゲンケトン（Ｈ．Ａｎｇｌｉｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２１６〜２０）又は二硫化物（Ｒ．Ｍａｔｓｕｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９０，１９１〜１９４）が属している。
【０００６】
カルパインのようなシステインプロテアーゼの多数の公知の可逆的インヒビターは、ペプチドアルデヒド、特にジペプチド及びトリペプチドアルデヒドであり、例えばＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ２８１７０）（Ｓ．Ｍｅｈｄｉ，Ｔｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．１９９１，１６，１５０〜３）及びＥＰ ５２０３３６からの化合物である。
【０００７】
同様にペプチドケトン誘導体もシステインプロテアーゼ、特にカルパインのインヒビターとして認められている。しかし一つにはα−位脱離基が不可逆的阻害を引起こし、他面ではケト基がカルボン酸誘導体を活性化するケトンのみが有効なインヒビターとして考えられている（Ｍ．Ｒ．Ａｎｇｅｌａｓｔｒｏ ｅｔ ａｌ．，上記参照；ＷＯ ９２／１１８５０；ＷＯ ９２／１２１４０；ＷＯ ９４／０００９５及びＷＯ ９５／００５３５）。しかしこれらのケトアミド及びケトエステルのうち、従来はペプチド誘導体のみが有効であると記載されている（Ｚｈａｏｚｅｔ Ｌｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，３４７２〜８０；Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２９１８〜２９及びＭ．Ｒ．Ａｎｇｅｌａｓｔｒｏ ｅｔ ａｌ．参照）。
【０００８】
従来はまだ、非ペプチドケトンが同様に効力のある可逆性カルパインインヒビターであることは明らかになっていない。したがってカルボニル化合物から誘導されかつペプチドの一般的課題（代謝的安定性、細胞膜の不良な連結（Ｕｅｂｅｒｗｉｎｄｕｎｇ）等）を改善する非ペプチドインヒビターを得ることが目標である。
【０００９】
ケトベンズアルデヒドはすでに文献から公知である。すなわちケトエステルＰｈＣＯ−Ａｂｕ−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃はＷＯ ９１／０９８０１、ＷＯ ９４／０００９５及び９２／１１８５０に記載されている。類似のフェニル誘導体Ｐｈ−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂Ｐｈ）−ＣＯ−ＣＯＣＯＯＣＨ₃がＭ．Ｒ．Ａｎｇｅｌａｓｔｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１１〜１３に記載されているが、単に弱いカルパインインヒビターとして認められる。この誘導体はまたＪ．Ｐ．Ｂｕｒｋｈａｒｄｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８８，３４３３〜３６にも記載されている。しかし複素環式的に置換されたアミドの重要性は従来検討されたことはなかった。
【００１０】
他方可逆性非ペプチドカルパインインヒビターを見出だす努力も成されている。すなわちＪＰ ８１８３７５９、ＪＰ ８１８３７６９、ＪＰ ８１８３７７１及びＥＰ ５２０３３３６にはすでにジペプチドから誘導されたアルデヒドが記載されており、飽和炭素環状環、例えばシクロヘキサン、又は飽和複素環式環、例えばピペリジンがアミノ酸の代わりにこれらのペプチドインヒビター中に組込まれ、新規アルデヒドがカルパインインヒビターとして得られた。
【００１１】
本発明には、置換された非ペプチドの、複素環式的に置換されたアミド誘導体が記載されている。これらの化合物は新規であり、意外にも硬質構造の断片の組込みによって、システインプロテアーゼ、例えばカルパインの効力のある非ペプチドインヒビターを得ることができることを示す。
【００１２】
本発明の対象は、一般式Ｉ：
【００１３】
【化３】

【００１４】
〔式中置換基は次ぎのものを表す：
Ａはピペラジン、ホモペペラジン、ピペリジン及びピロリジンを表し、これらはなお基Ｒ⁵を有していてもよく、
Ｂはフェニル−、ピリジン−、ピリミジン−、ピラジン−又はピリダジン環を表し、
Ｒ¹及びＲ²は相互に独立的に水素、枝分れ又は枝なしのＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、枝分れ又は枝なしのＯ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨＣＯ−フェニル、ＣＯＮＨＲ⁹、ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨＳＯ₂−フェニル、ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル及びＳＯ₂−フェニルを表し、Ｒ¹及びＲ²は鎖ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく、この鎖はなお１個又は２個の置換基Ｒ⁶を有していてもよく、
Ｒ³は枝分れ又は枝なしのＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、同アルキルはなお１個のＳ−ＣＨ₃基、シクロヘキシル−、シクロペンチル−、シクロヘプチル−、フェニル−、ピリジル−、ピリミジル−、ピリダジル−、ピラジル−、インドリル−、チエニル−又はナフチル環を有していてもよく、同環は最大２個のＲ⁷基で置換されておりかつＲ⁷は水素、枝分れ又は枝なしのＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＣＯＮＨＲ⁹、ＮＨＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨＣＯ−フェニル、ＮＨＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨＳＯ₂−フェニル、ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル及びＳＯ₂−フェニルを表し、
Ｒ⁴は水素、−ＣＯＲ⁸を表し、ここでＲ⁸は−ＯＲ⁹及び−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰であってよく、Ｒ⁵は水素、枝分れ又は枝なしのＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、同アルキルはなお１個の置換基Ｒ¹¹を有していてもよく、又はＲ⁵はフェニル−、ピリジル−、ピリミジル−、ピリダジル−、ピラジニル−、ピラジル−、ナフチル−、チエニル−、ピペリジニル−、ピロリジニル、イミダジル環であってもよく、同環はなお１個または２個の置換基Ｒ⁶を有していてもよく、
Ｒ⁶は水素、枝分れ又は枝なしのＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、枝分れ又は枝なしのＯ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル及びＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−ＮＲ⁹Ｒ¹³を表し又は２個のＲ⁶基は橋ＯＣ（Ｒ⁹）₂Ｏを表してもよく、
Ｒ⁹は水素、枝分れ又は枝なしのＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、
Ｒ¹⁰は水素、枝分れ又は枝なしのＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、同アルキルはなお他の基Ｒ¹²を有していてもよいフェニル環及び次ぎの環：
【００１５】
【化４】

【００１６】
で置換されていてもよく、
Ｒ¹¹はフェニル−、ピリジル−、ピリミジル−、ナフチル−、チエニル−、フリル−、ピリダジル−、ピラジニル−、ピラジル−、ピロリル−、イミダジル環であってよく、同環はさらに１個または２個の置換基Ｒ⁶を有していてもよく、
Ｒ¹²は水素、枝分れ又は枝なしのＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、枝分れ又は枝なしのＯ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、
Ｒ¹³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−及びＣ₀〜Ｃ₄−アルキルフェニル鎖を表し、ここでフェニル環はなお１個又は２個のＲ¹²基を有していてもよく、
ｘは０、１及び２の数を表す〕で示される複素環式的に置換されたアミド及びそれらの互変異性体、異性体、可能な鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに可能な生理学的認容性塩である。
【００１７】
式Ｉの化合物は、ラセミ体又は鏡像異性体的に純粋な化合物又はジアステレオマーとして使用することができる。鏡像異性体的に純粋な化合物を所望する場合には、このような化合物は例えば適当な光学的活性の塩基又は酸を用いて式Ｉの化合物又はそれらの中間生成物による古典的ラセミ体分割を行うことによって得ることができる。他面において鏡像異性体化合物は、同様に商業的に得られる化合物、例えば光学的活性アミノ酸、すなわちフェニルアラニン、トリプトファン及びチロシンの使用によって製造することもできる。
【００１８】
また本発明の対象は、式Ｉの化合物に対してメソメリーの又は互変異性の化合物、例えば式Ｉのケト基がそこではエノール−互変異性体として存在するような化合物である。
【００１９】
本発明はまた生理学的認容性酸による式Ｉの化合物の酸付加塩も包含する。生理学的認容性有機及び無機酸は例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸又は安息香酸が適当である。使用できる他の酸はＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，１０巻，２２４頁以降（Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ ｕｎｄ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６）に記載されている。
【００２０】
本発明のアミドＩの製造は種々の方法で行うことができるが、これらは合成図式１、２、３及び４に略記してある。
【００２１】
カルボン酸エステルＩＩＩは、カルボン酸エステルＩＩ（Ｘは脱離基、すなわち塩化物、臭化物、ヨウ化物又はトシラートである）と相応のピペラジン又はピペリジン誘導体との反応によって得られる。この反応は第二アミンのナトリウ−又はカリウムアミドからの常用の条件下でＴＨＦ、ＤＭＦ、トルオール又はベンゾールのような溶剤中で又はＣｕ−触媒の存在で行う（参照：Ｃ．Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８９，３９７頁）。Ｂが窒素を含む芳香族化合物である例においては、反応は高められた温度で、好ましくはＤＭＦ又はＴＨＦのような溶剤中で、場合によりトリエチルアミン、ＮａＨ又は炭酸カリウムのような塩基及びクラウンエーテルの存在で行う。Ｂがフェニル環であり、Ａがピペリジン誘導体であり、Ａ−Ｂ−結合がＣ−Ｃ−結合下で安定化されている例では、スズキカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，ＴＨＬ １９８６，２７，６３６９）又は錫オルガニル（Ｚｉｎｎｏｒｇａｎｙｌｅｎ）とのカップリングを行う（参照：Ｃ．Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８９，６４頁）。
【００２２】
カルボン酸エステルＩＩＩは、酸又は塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて水性媒体中で又は水及び有機溶剤、例えばアルコール又はテトラヒドロフランから成る混合物中で室温又は高められた温度、例えば２５〜１００℃で酸ＩＶに変えられる。酸ＩＶはα−アミノ酸誘導体と結合されるが、この際通常の条件を用いる。このような条件は例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４判，Ｅ５，Ｋａｐ，Ｖ及びＣ．Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８９，Ｃｈ．９に記載されている。
【００２３】
カルボン酸ＩＶは、“活性化”酸誘導体Ｒ′−ＣＯＯＬ（ここでＬは脱離基、すなわちＣｌ、イミダゾール及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである）に変えられ、次ぎにアミノ酸誘導体Ｈ₂Ｎ−ＣＨ（Ｒ³）−ＣＯＯＲとの反応によって誘導体Ｖに変えられる。この反応は無水の不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミド中で−２０〜＋２５℃の温度で行われる。
【００２４】
誘導体Ｖは上記の加水分解と同様にしてケトカルボン酸ＶＩに変えられる。ダキン−ウスト（Ｄａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ）と同様の反応でケトエステルＩ′が製造され、この際ＺｈａｏＺｈａｏ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，３４７２〜８０）により作業される。この場合ＶＩのようなカルボン酸が高められた温度（５０〜１００℃）で溶剤、例えばテトラヒドロフラン中でシュウ酸モノエステル塩化物と反応され、次いでこのようにして得られた生成物はエタノール中で２５〜８０℃の温度でナトリウムエトキシド（Ｎａｔｒｉｕｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）のような塩基と反応されて本発明のケトエステルＩ´を生じることができる。ケトエステルＩ´は前記のように加水分解されて例えば本発明のケトカルボン酸を生じる。
【００２５】
【化５】

【００２６】
ケトアミドＩ′を生じる反応も同様にＺｈａｏＺｈａｏ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（上記参照）の方法と同様に行う。Ｉ′におけるケト基はリュイス酸触媒、例えば三フッ化ホウ素エーテラートの下で塩化メチレンのような不活性溶剤中で室温で保護されて、ジチアンが生じる。これらの誘導体はアルコールのような極性溶剤中で０〜８０℃の温度でアミンＲ⁸−Ｈと反応されて、ケトアミドＩ（Ｒ⁸＝ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）が生じる。
【００２７】
【化６】

【００２８】
他の方法を図式２で図示してある。カルボン酸ＩＶは常用のペプチドカップリング法（上記参照：Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）の下でアミノヒドロキシカルボン酸誘導体ＶＩＩ（ＩＶの製造：Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２９１８〜２９）と反応されて、アミドＶＩＩＩが生じる。これらのアルコール誘導体ＶＩＩＩは酸化されて本発明のケトカルボン酸誘導体Ｉを形成することができる。このためには種々の常用の酸化反応（参照：Ｃ．Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８９，６０４頁以降）、例えば室温又は−５０〜２５℃の温度で、場合によりジメチルスルホキシドの添加下でのスワーン及びスワーン類似酸化（Ｓｗｅｒｎ ｎｕｎｄ Ｓｗｅｒｎ−ａｎａｌｏｇｅ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｅｎ）、好ましくは塩化メチレン又はテトラヒドロフランのような溶剤中でのジメチルスルホキシド／ピリジン−三酸化硫黄（Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０，８５７〜７０）又は次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，上記参照）を使用することができる。
【００２９】
ＶＩＩＩがα−ヒドロキシエステルである（Ｘ＝Ｏ−アルキル）場合には、これらは加水分解されてカルボン酸ＩＸを生成することができるが、上記の方法のように作業し、好ましくは室温で水／テトラヒドロフラン混合物中の水酸化リチウムを用いる。他のエステル又はアミドＸの製造はすでに記載したカップリング条件でのアルコール又はアミンとの反応によって行う。アルコール誘導体Ｘは酸化されて再び本発明のケトカルボン酸誘導体Ｉを生成しうる。
【００３０】
式Ｉの本発明のアルデヒド（Ｒ⁵＝水素）は合成図式３により製造することができる。カルボン酸誘導体ＩＶは適当なアミノアルコールＸＩと結合して相応のアミドＸＩＩを生成する。この場合には常用のペプチドカップリング法（Ｃ．Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８９，９７２頁以降又はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４判，Ｅ５，Ｋａｐ．Ｖに記載されている）を使用する。好ましくはＩＩＩの“活性化”酸誘導体を用いて反応を行うが、酸基ＣＯＯＨは基ＣＯＬに変えられる。Ｌは例えばＣｌ、イミダゾール及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような脱離基である。この活性化酸は次ぎにアミンと反応してアミドＸＩＩを生成する。この反応は無水の不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミド中で−２０〜＋２５℃の温度で行う。
【００３１】
このアルコール誘導体ＸＩＩは酸化されて本発明のアルデヒド誘導体Ｉを生成することができる。このためには種々の酸化反応（参照：Ｃ．Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８９，６０４頁以降）、例えばスワーン及びスワーン類似酸化（Ｓｗｅｒｎ ｕｎｄ Ｓｗｅｒｎ−ａｎａｌｏｇｅ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｅｎ）（Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０，８５７〜７０）、次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，上記参照）又はデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）（ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，４１５５）を使用することができる。この場合好ましくは不活性の非プロトン溶剤、すなわちジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩化メチレン中で、酸化剤すなわちＤＭＳＯ／ピリジン×ＳＯ₃又はＤＭＳＯ／塩化オキサリルを用いて方法に応じて−５０〜＋２５℃の温度で反応を行う。（上記文献参照）。
【００３２】
【化７】

【００３３】
またカルボン酸ＩＶをエステル又はアミドＸＩＩＩと反応させることもできる。生じるアミドＸＩＶは還元によって本発明のアルデヒドＩに変えることができる。これらの方法はＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８９，６１９〜２６頁に記載されている。
【００３４】
最後の方法と同様にして、安息香酸ＩＶをアミノヒドロキサム酸誘導体と反応させてアミドＸＶＩＩを生成することができる。この場合ＸＩＩの製造の場合と同様の反応法を使用する。ヒドロキサム酸誘導体ＸＶＩはまたヒドロキシルアミンとの反応によって保護されたアミノ酸ＸＶからも得られる。この場合もまたすでに記載したアミド製造法が使用される。保護基Ｙ²、例えばＢｏｃの脱離は標準方法により、例えば塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いて行う。このようにして得られたベンズアミドヒドロキサム酸ＸＶＩＩは還元によって本発明のアルデヒドＩに変えることができる。この場合例えば還元剤としての水素化アルミニウムリチウムを−６０〜０℃の温度でテトラヒドロフラン又はエ−テルのような不活性溶剤中で使用する。
【００３５】
【化８】

【００３６】
例（Ａがピペラジン誘導体であり、Ｂがピリジン誘導体である）として適当な他の方法は図式４に記載してある。この極めて簡単な方法の個々の合成段階はすでに上記の説明で詳細に述べてある。
【００３７】
本発明に包含されるケトベンズアミドＩはシステインプロテアーゼ、特にカルパインＩ及びＩＩ及びカテプシンＢ又はＬのようなシステインプロテアーゼのインヒビターである。ケトベンズアミドＩの阻害効果は、文献中で通常の酵素試験で測定され、この際作用尺度として、酵素活性の５０％が阻害される（＝ＩＣ₅₀）際のインヒビターの濃度が測定された。若干の場合にはまたＫｉ値も測定された。ベンズアミドＩはこのようにしてカルパインＩ，カルパインＩＩ及びカテプシンＢの阻害作用に関して測定された。
【００３８】
カテプシンＢ試験
カテプシンＢの阻害はＳ．Ｈａｓｎａｉｎ ｅｔ ａｌ．，（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３，２６８，２３５〜４０）の方法により測定した。
【００３９】
カテプシンＢ（ヒトの肝臓からのカテプシンＢ（カルビオヒエ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、緩衝液５００μＭ中の５単位に希釈）８８μＬに、インヒビター及びＤＭＳＯ（最終濃度：１００μＭ〜０．０１μＭ）から製造されたインヒビター溶液２μＬを加える。この混合物を室温（２５℃）で６０分間予めインキュベートし、次ぎに１０ｍＭ Ｚ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（ＤＭＳＯ１０％を含む緩衝液中）１０μＬを加えて反応を開始した。反応をマイクロタイタープレートリーダー（Ｍｉｋｒｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｔｅｎｒｅａｄｅｒ）で４０５ｎＭで３０分追跡する。次ぎに最大勾配からＩＣ₅₀を測定する。
【００４０】
カルパインＩ及びＩＩ試験
カルパインインヒビターの阻害効果の試験は、トリス−ＨＣｌ ５０ｍＭ（ｐＨ７．５）；ＮａＣｌ０．１Ｍ；ジチオトレイトール１ｍＭ；ＣａＣｌ₂ ０．１１ｍＭを含有する緩衝液中で行い、蛍光原カルパイン基質Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（ＤＭＳＯ中に溶かした２５ｍＭ、Ｂａｃｈｅｍ／Ｓｃｈｗｅｉｚ）を使用する。ヒトのμ−カルパインを赤血球から単離し、数回のクロマトグラフィー工程（ＤＥＡＥ−セファロース、フェニルセファロース、スペルデクス（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ）２００及びブルーセファロース）後に純度＞９５％（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ウエスタンブロット分析及びＮ−末端配列により判定）を有する酵素を得る。分解生成物７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の蛍光を、スペクス−フルオローグ（Ｓｐｅｘ−Ｆｌｕｏｒｏｇ）蛍光計でλｅｘ＝３８０ｎｍ及びλｅｍ＝４６０ｎｍで追跡する。６０分の測定範囲では、実験を１２℃の温度で行うと、基質の分解は線状であり、カルパインの自動触媒活性は小さい。インヒビター及びカルパイン基質をＤＭＳＯ溶液としての実験バッチに加え、ＤＭＳＯは最終濃度で２％を超えるべきではない。
【００４１】
実験バッチにおいては、基質１０μｌ（最終２５０μＭ）及び次ぎにμ−カルパイン１０μｌ（最終２μｇ／ｍｌ、すなわち１８ｎＭ）を、緩衝液を含有する１ｍｌキュベットに加える。カルパインに媒介された基質の分解を１５〜２０分間測定する。次ぎにインヒビター（ＤＭＳＯ中の５０〜１００μＭ溶液）１０μｌを加え、分解の阻害をさらに４０分間測定する。
【００４２】
Ｋｉ値は可逆的阻害の古典的方程式により測定する：
Ｋｉ＝Ｉ／（ｖｏ／ｖｉ）−１；ここでＩ＝インヒビター濃度、ｖｏ＝インヒビターを加える前の初期速度；ｖｉ＝平衡における反応速度。
【００４３】
この速度はｖ＝ＡＭＣの遊離／時間、すなわち高さ／時間から計算される。
【００４４】
カルパインは細胞内システインプロテアーゼである。カルパインインヒビターは細胞内タンパク質の分解を防止するために細胞膜を通過しなければならない。若干の公知のカルパインインヒビター、例えばＥ６４及びロイペプチンは細胞膜をなかなか通過せず、したがってそれらが良好なカルパインインヒビターであるにも拘らず、細胞に対して不良な作用しか示さない。したがって良好な膜通過性を有する化合物を見出だすことが目標である。カルパインインヒビターの膜通過性の証明としてはヒトの血小板を使用した。
【００４５】
血小板におけるチロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃのカルパイン媒介による分解
血小板を活性化した後チロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃをカルパインによって分解した。これはＯｄａ ｅｔ ａｌ．によってＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，Ｖｏｌ２６８，１２６０３〜１２６０８で詳しく研究された。ここでカルペプチン（カルパインのインヒビターの１種）により、ｐｐ６０ｓｒｃの分解が抑制されうることが明らかになった。この刊行物により本発明の基質の細胞効力がテストされた。クエン酸塩で処理した新鮮なヒト血液を２００ｇで１５分遠心分離した。血小板多血漿をプールし、血小板緩衝液で１：１に希釈した（血小板緩衝液：ＮａＣｌ６８ｍＭ、ＫＣｌ２．７ｍＭ、ＭｇＣｌ₂×６Ｈ₂Ｏ ０．５ｍＭ、ＮａＨ₂ＰＯ₄×Ｈ₂Ｏ ０．２４ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃ １２ｍＭ、グルコース５．６ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ、ｐＨ７．４）。遠心分離工程及び血小板緩衝液による洗浄工程後に血小板を１０⁷細胞／ｍｌに調節した。ヒト血小板の分離を室温で行った。
【００４６】
試験バッチに関して分離した血小板（２×１０⁶）を種々の濃度のインヒビター（ＤＭＳＯ中に溶解）と一緒に３７℃で５分間予備インキュベートした。次ぎに血小板の活性化をイオノフォアＡ２３１８７μＭ及びＣａＣｌ₂５ｍＭを用いて行った。５分のインキュベーション後に血小板を１３０００ｒｐｍで遠心分離し、ペレットをＳＤＳ試料緩衝液中にとった（ＳＤＳ試料緩衝液：トリス−ＨＣｌ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ５ｍＭ、ＥＧＴＡ ５ｍＭ、ＤＴＴ １ｍＭ、ＰＭＳＦ ０．５ｍＭ、ロイペプチン５μｇ／ｍｌ、ペプスタイン１０μｇ／ｍｌ、１０％グリセリン及び１％ＳＤＳ）。タンパク質を１２％ゲル中で分離し、ｐｐ６０ｓｒｃ及びその５２−ｋＤａ及び４７−ｋＤａ分解生成物をウエスタンブロット法によって同定した。使用したポリクロナールうさぎ抗体抗−Ｃｙｓ−ｓｒｃ（ｐｐ６０^c-src）はＢｉｏｍｏｌ Ｆｅｉｎｃｈｅｍｉｋａｌｉｅｎ社（ハンブルグ在）から購入した。この第一の抗体はやぎからのＨＲＰ−結合第二抗体（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，ＦＲＧ）で検出した。ウエスタンブロット法の実施は公知法により行った。
【００４７】
ｐｐ６０ｓｒｃの分解の定量化はデンシトメトリーにより行い、この際、対照としては未活性化血小板（対照１：分解なし）及びイオノフォア及びカルシウムで処理した血小板（対照２：１００％の分解に相当する）を使用した。ＥＤ₅₀値は呈色反応の強度が５０％まで抑制される際のインヒビター濃度に相応する。
【００４８】
皮質ニューロンのおけるグルタメート誘導細胞死
試験は、Ｃｈｏｉ Ｄ．Ｗ．，Ｍａｕｌｕｃｃｉ−Ｇｅｄｄ Ｍ．Ａ．及びＫｒｉｅｇｓｔｅｉｎ Ａ．Ｒ．，“Ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ”．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８９，７，３５７〜３６８に記載されているように行った。
【００４９】
１５日齢のマウス胚から皮質の半分を剥離し、個々の細胞を酵素的に（トリプシン）得た。これらの細胞（神経膠及び皮質ニューロン）を２４穴プレート中に接種した。３日（ラミニン被覆板）又は７日（オルニチン被覆板）後にＦＤＵ（５−フルオロ−２−デソキシウリジン）で有糸分裂処理を行う。細胞調製１５日後にグルタメートの添加（１５分）によって細胞死が誘導される。グルタメート除去後にカルパインインヒビターを加える。２４時間後に細胞培養上清中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を測定することによって細胞障害を測定する。
【００５０】
カルパインがまたアポトーシス様の細胞死においても重要な役割を演じることが仮定されている（Ｍ．Ｋ．Ｔ．Ｓｑｕｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９４，１５９，２２９〜２３７；Ｔ．Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｆａｓｅｂ Ｊｏｕｒｎａｌ １９９６，５９０，５８７〜５９７）。したがってヒトの細胞系における他のモデルにおいては、細胞死はカルシウムイオノフォアの存在でカルシウムで誘導される。カルパインインヒビターは細胞中に入り、そこでカルパインを阻害して誘導される細胞死を阻害する。
【００５１】
ＮＴ２細胞におけるカルシウム媒介細胞死
ヒトの細胞系ＮＴ２（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ ＧｍｂＨ）ＮＩおいては、イオノフォアＡ２３１８７の存在でカルシウムによって細胞死を誘発することができる。１０⁵細胞／ウェルを実験の２０時間前にマイクロタイタープレートに分注する。この時間後に細胞をイオノフォア２．５μＭ及びカルシウム５ｍＭの存在で種々の濃度のインヒビターと一緒にインキュベートした。５時間後に反応バッチにＸＴＴ（細胞増殖キットＩＩ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ製）０．０５ｍｌを加えた。ほぼ１７時間後に光学濃度をメイカーの指示に従いＳＬＴ社のイージーリーダー（Ｅａｓｙ Ｒｅａｄｅｒ）ＥＡＲ４００で測定する。細胞の半分が死滅する光学濃度を、イオノフォアの不在及び存在でインキュベートした、インヒビターなしの細胞を含む２つの対照から計算する。
【００５２】
多数の神経系疾患又は心理学的障害の場合には、グルタメート活性の増大が起き、これが中枢神経系（ＣＮＳ）における刺戟過度又は毒性作用の症状をもたらす。グルタメートは種々のレセプターを介してその作用を媒介する。これらのレセプターのうちの２種は、特異的作用物質によって、ＮＭＤＡレセプター及びＡＭＰＡレセプターとして分類される。したがってグルタメートによって媒介されたこれらの作用を弱める物質を前記疾患の治療のために、特に神経変性病、例えばハンチントン病及びパーキンソン病、低酸素、無酸素、虚血後及び卒中及び外傷後に起こる病変後の神経毒性障害に対する治療的使用のためにまた抗てんかん薬としても使用することができる（参照：Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ １９９０，４０，５１１〜５１４；ＴＩＰＳ，１９９０，１１，３３４〜３３８；Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９８９，１４，１０５９〜１０７１）。
【００５３】
興奮性アミノ酸による大脳過剰刺戟に対する保護（マウスにおけるＮＭＤＡ−又はＡＭＰＡＫ拮抗作用）
興奮性アミノ酸ＥＡＡ（Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ）の脳内投与によって、短時間に痙攣を起こしかつ動物の死をもたらすほど大きい過剰刺戟が誘導される。この症候は中枢作用性作用物質（ＥＡＡ拮抗物質）の全身的、例えば腹腔内投与によって抑制することができる。中枢神経系のＥＡＡレセプターの過剰な活性化は種々の神経系疾患の発生病理において重要な役割を演じているので、検出された生体内のＥＡＡ拮抗作用からこのようなＣＮＳ（中枢神経系）疾患に対する物質の可能な治療的効用を推論することができる。物質の効能の尺度として、標準物質を予め腹腔内投与することにより、一定用量のＮＭＤＡ又はＡＭＰＡによっても動物の５０％が症状を示さない、ＥＤ₅₀値を測定した。
【００５４】
すでに、カルパインインヒビターも細胞培養物においてＥＡＡによって誘発された細胞死に対する保護作用を示すことが明らかになった（Ｈ．Ｃａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９３，６０７，３５４〜３５６；ＹｕＣｈｅｇ ａｎｄ Ａ．Ｙ．Ｓｕｎ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９４，１９，１５５７〜１５６４）。本出願に包含されたカルパインインヒビターは、意外にもＥＡＡ（例えばＮＭＤＡ又はＡＭＰＡ）によって誘発された生体（マウス）内の痙攣に対してすら有効であり、したがって上記のＣＮＳ疾患において治療的に使用できることを示す。
【００５５】
複素環式的に置換されたアミドＩはカルパインＩ又はＩＩ及びカテプシンＢ又はＬのようなシステイン誘導体のインヒビターであり、したがってカルパイン酵素又はカテプシン酵素の酵素活性の増大と関連している疾病を抑制するために使用することができる。本発明のアミドＩはしたがって、虚血、外傷、くも膜下出血及び卒中後に生じる神経変性過程及び多発梗塞性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン病のような神経変性病及びてんかんの治療のため、さらに心臓虚血後の心臓の障害、血管閉塞後の障害及び再灌流、腎臓虚血後の腎臓の障害、骨格筋障害、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖によって生じる障害、冠血管痙攣、脳血管痙攣、白内障、血管形成後の血流の再狭窄症の治療のために使用することができる。さらにアミドＩは腫瘍及びそれらの転移の化学療法の場合に有用でありかつインターロイキン−１レベルの増大が起こる疾病、例えば炎症及びリュウマチ性疾患の場合の治療のために使用することもできる。
【００５６】
本発明の製薬的製剤は、通常の製薬的助剤の他に治療的有効量の化合物Ｉを含有する。例えば粉末、軟膏又は噴霧剤での局所的外用の場合には、作用物質は通常の濃度で含有されていてよい。一般には作用物質は０．００１〜１質量％、好ましくは０．００１〜０．１質量％の量で含有されている。
【００５７】
内服の場合には、製剤を単回用量で投与する。単回用量では体重ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇが投与される。該製剤は疾患の種類及び重症度におうじて一日に１回以上の用量で投与することができる。
【００５８】
所望の適用形により、本発明の製薬的製剤は作用物質の他に通常の賦形剤及び希釈剤を含有する。局所的外用の場合には、製薬的助剤、例えばエタノール、イソプロパノール、エトキシル化ひまし油、エトキシル化水素化ひまし油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコステアレート、エトキシル化脂肪アルコール、パラフィン油、石油ゼリー及び羊毛脂を使用することができる。内服の場合には、例えば乳糖、プロピレングリコール、エタノール、デンプン、タルク及びポリビニルピロリドンが適当である。
【００５９】
さらに酸化防止剤、例えばトコフェロール及びブチル化ヒドロキシアニソールならびにブチル化ヒドロキシトルオール、香味改良性添加物、安定剤、乳化剤及び滑剤も含有していてよい。
【００６０】
作用物質の他に製剤中に含有された物質ならびに製薬的製剤の製造の際に使用される物質は毒物学的に危険がなく、その都度の作用物質に適合している。製薬的製剤の製造は常法で、例えば作用物質と他の常用の賦形剤及び希釈剤とを混合することによって行う。
【００６１】
製薬的製剤は種々の適用法で、例えば経口的、非経口的、例えば注入による静脈内的、皮下的、腹腔内的及び局所的に投与することができる。すなわち錠剤、エマルション、注入−及び注射液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末及び噴霧剤のような製剤形が可能である。
【００６２】
実施例
例１
２−（４−（ピリド−４−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（ピリド−４−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル クロロニコチン酸メチルエステル３．４ｇ、炭酸カリウム５．５ｇ、４−ピリジルピペラジン３．３ｇ及びへらの先一杯分の量の１８−クラウン−６をＤＭＦ７５ｍｌ中で１００℃で５時間加熱し、次ぎに室温で６０時間撹拌した。過剰の炭酸カリウムを濾過し、濾液を濃縮し、残留物を水と酢酸エステルの間に分配した。硫酸マグネシウムによる有機相の乾燥及び溶剤の濃縮後に生成物３．９ｇ（８２％）が得られた。
【００６３】
ｂ）２−（４−（ピリド−４−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸
中間化合物１ａ５．６ｇをＴＨＦ１００ｍｌ中に導入し、水５０ｍｌ中のＬｉＯＨ１．４ｇを室温で加える。この濁った溶液はＭｅＯＨ１０ｍｌを加えると透明になった。この反応混合物を室温で１２時間撹拌し、等モル量の１Ｍ ＨＣｌで加水分解した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をメタノール／トルオール中に取った。溶剤の除去後になお塩を含有する生成物８．２ｇが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。
【００６４】
ｃ）２−（４−（ピリド−４−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物１ｂ８．２ｇ及びトリエチルアミン５．２ｇを塩化メチレン２００ｍｌ及びＤＭＦ５０ｍｌ中に導入した。硫酸ナトリウム５ｇを加え、３０分撹拌した。フェニルアラニノール２．６ｇ、ＨＯＢＴ２．３ｇ及びＥＤＣ３．６ｇを０℃で順々に加え、この混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を蒸留水上に注ぎ、ＮａＨＣＯ₃でアルカリ性に調節し、ＮａＣｌで飽和し、塩化メチレン１００ｍｌで３回抽出を行った。有機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶剤の濃縮後に生成物０．６１ｇ（８％）が得られた。
【００６５】
ｄ）２−（４−（ピリド−４−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物１ｃ０．６ｇをトリエチルアミン０．６ｇの存在でＤＭＳＯ ２０ｍｌ中に導入し、ＳＯ₃−ピリジン錯体を加えた。この混合物を室温で一晩中撹拌した。このバッチを蒸留水２５０ｍｌ上に注ぎ、ＮａＨＣＯ₃でアルカリ性に調節し、ＮａＣｌで飽和し、塩化メチレン１００ｍｌで抽出を行い、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶剤の濃縮後に残留物をＴＨＦ中に溶かし、ジオキサン中のＨＣｌで塩酸塩を沈殿させた。生成物を吸引濾過し、エーテルで数回洗浄した。
【００６６】
収量：０．０８ｇ（１１％）
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８（Ｍ⁺）
例２
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル
クロロニコチン酸メチルエステル３．４ｇ、炭酸カリウム５．５ｇ及びＮ−メチルピペラジン２．０ｇを、例１ａと同様にしてＤＭＦ５０ｍｌ中で反応させ、生成物３．９ｇ（８２％）が得られた。
【００６７】
ｂ）２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸
ＴＨＦ１００ｍｌ中の中間化合物２ａ ３．５ｇを例１ｂと同様に水５０ｍｌ及びＭｅＯＨ１０ｍｌ中のＬｉＯＨ１．１ｇと室温で反応させ、まだ塩を含有する生成物６．１ｇが得られるが、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。
【００６８】
ｃ）２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物２ｂ６．１ｇを、例１ｃと同様にＥＤＣ２．７ｇ、ＨＯＢＴ１．９ｇ及びトリエチルアミン５．０ｇの存在でＤＭＦ１００ｍｌ中のフェニルアラニノール２．１ｇと反応させ、生成物１．２ｇ（２３％）が得られた。
【００６９】
ｄ）２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物２ｃ１．０ｇを、例１ｄと同様にしてトリエチルアミン１．２ｍｌの存在でＤＭＳＯ ２５ｍｌ中のＳＯ₃−ピリジン錯体１．９ｇで酸化して、生成物０．７ｇ（６０％）が塩酸塩の形で得られた。
【００７０】
【化９】

【００７１】
例３
２−（４−（ピリミド−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（ピリミド−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル
クロロニコチン酸メチルエステル３．４ｇ、炭酸カリウム１１．１ｇ及びＮ−（２−ピリミジル）ピペラジン二塩酸塩４．７ｇを例１ａと同様にＤＭＦ７５ｍｌ中で反応させ、生成物４．６ｇ（７８％）が得られた。
【００７２】
ｂ）２−（４−（ピリミド−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸
ＴＨＦ１００ｍｌ中の中間化合物３ａ４．３ｇを、室温で水５０ｍｌ及びＭｅＯＨ１０ｍｌ中のＬｉＯＨ１．０ｇと反応させ、まだ塩を含有する生成物６．１ｇが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。
【００７３】
ｃ）２−（４−（ピリミド−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物３ｂ３．８ｇを、例１ｃと同様にしてトリエチルアミン４．０ｇ及び硫酸ナトリウム５ｇの存在で塩化メチレン２００ｍｌ及びＤＭＦ５０ｍｌ中に導入し、フェニルアラニノール２．０ｇ、ＥＤＣ ２．７ｇ及びＨＯＢＴ １．８ｇを順々に加え、生成物１．５ｇ（２８％）が得られた。
【００７４】
ｄ）２−（４−（ピリミド−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物３ｃ １．３ｇを例１ｄと同様にトリエチルアミン１．２ｍｌの存在でＤＭＳＯ２０ｍｌ中のＳＯ₃−ピリジン錯体１．９ｇと反応させて、生成物０．７ｇ（４８％）が塩酸塩の形で得られた。
【００７５】
【化１０】

【００７６】
例４
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル
２−クロロニコチン酸メチルエステル３．４ｇ、炭酸カリウム５．５ｇ及びＮ−ベンジルピペラジン３．５ｇを例１ａと同様にしてＤＭＦ７５ｍｌ中で反応させ、生成物６．２ｇ（１００％）が得られた。
【００７７】
ｂ）２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸
ＴＨＦ１００ｍｌ中の中間化合物４ａ６．２ｇを、例１ｂと同様にしてＬｉＯＨ１．４ｇで加水分解し、まだ塩を含む生成物８．７０ｇが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に直接投入した。
【００７８】
ｃ）２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物４ｂ５．６ｇを、例１ｃと同様にしてトリエチルアミン５．７ｇ及び硫酸ナトリウム５ｇの存在で塩化メチレン２００ｍｌ及びＤＭＦ５０ｍｌ中に導入し、フェニルアラニノール２．９ｇ、ＨＯＢＴ２．６ｇ及びＥＤＣ ４．０ｇを順々に加え、生成物１．．０ｇ（１２％）が得られた。
【００７９】
ｄ）２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物４ｃ０．９ｇを、例１ｄと同様にしてＤＭＳＯ２０ｍｌ中でトリエチルアミン０．８ｇの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体１．２ｇと反応させて、生成物０．７ｇ（７２％）が塩酸塩の形で得られた。
【００８０】
【化１１】

【００８１】
例５
２−（４−（ピコル−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（ピコル−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル２−クロロニコチン酸メチルエステル２．６ｇを、ＤＭＦ５０ｍｌ中で例１ａと同様にして炭酸カリウム４．２ｇの存在で２−ピコリルピペラジン２．７ｇと反応させ、生成物１．７ｇ（３６％）が得られた。
【００８２】
ｂ）２−（４−（ピコル−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸
中間化合物５ａ１．７ｇを、２Ｍ ＮａＯＨ２０ｍｌと一緒に８０℃に１時間加熱した。全出発物質が溶解してしまうや否や、反応混合物を濃縮し、残留物にジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液１５ｍｌを加え、ジオキサンの除去後に残留物をメタノール中に取り、沈殿を濾取した。濾液に塩化メチレンを加え、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮するとまだ塩を含む生成物２．９ｇが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。ｃ）２−（４−（ピコル−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物５ｂ ３．０ｇを、トリエチルアミン４．５ｍｌの存在で塩化メチレン５０ｍｌ及びＤＭＦ４ｍｌ中に導入し、フェニルアラニノール０．８ｇ、ＨＯＢＴ０．７ｇ及び及びＥＤＣ １．２ｇを順々に加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を薄いシリカゲル層により濾過し、濾液を２Ｍ ＮａＯＨでアルカリ性に調節し、有機相を分離した。有機相を１Ｈ ＨＣｌ溶液で抽出を行い、水相をＮａＯＨで中和し、塩化メチレンで抽出を行う。集めた有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過しかつ濃縮すると、生成物１．３ｇ（５６％）が得られた。
【００８３】
ｄ）２−（４−（ピコル−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物５ｃ１．３ｇを、例１ｄと同様にして塩化メチレン３０ｍｌ及びＤＭＳＯ ４ｍｌ中でトリエチルアミン３．７ｇの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体２．６ｇで酸化した。生成物は塩酸塩として沈殿され、生成物０．３ｇ（２３％）が塩酸塩の形で得られた。
【００８４】
【化１２】

【００８５】
例６
２−（４−（ピコル−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（ピコル−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル
２−クロロニコチン酸メチルエステル２．６ｇを、ＤＭＦ５０ｍｌ中で例１ａと同様にして炭酸カリウム４．２ｇの存在で２−ピコリルピペラジン２．７ｇと反応させ、生成物１．２ｇ（２５％）が得られた。
【００８６】
ｂ）２−（４−（ピコル−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸
中間化合物６ａ１．２ｇを、例５ｂと同様にして２Ｍ ＮａＯＨ２０ｍｌで８０℃で加水分解して、まだ塩を含む生成物２．２ｇが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。
【００８７】
ｃ）２−（４−（ピコル−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物６ｂ ２．２ｇを、例５ｃと同様にしてトリエチルアミン４ｍｌの存在で塩化メチレン５０ｍｌ及びＤＭＦ４ｍｌ中に導入し、フェニルアラニノール０．６ｇ、ＨＯＢＴ０．５ｇ及び及びＥＤＣ ０．９ｇを順々に加え、生成物１．７ｇ（４２％）が得られた。
【００８８】
ｄ）２−（４−（ピコル−３−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物６ｃ１．７ｇを、例１ｄと同様にしてＤＭＳＯ６ｍｌ及び塩化メチレン３０ｍｌ中でトリエチルアミン６．１ｍｌの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体４．１ｇで酸化した。生成物は塩酸塩として沈殿され、生成物０．６ｇ（３２％）が得られた。
【００８９】
【化１３】

【００９０】
例７
２−（４−（ピコル−４−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（ピコル−４−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル
２−クロロニコチン酸メチルエステル３．７ｇを、ＤＭＦ５０ｍｌ中で例１ａと同様にして炭酸カリウム４．０ｇの存在で４−ピコル−４−イルピペラジン２．５ｇと反応させ、生成物２．９ｇ（６２％）が得られた。
【００９１】
ｂ）２−（４−（ピコル−４−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸
中間化合物７ａ２．９ｇを、例５ｂと同様にして２Ｍ ＮａＯＨ２０ｍｌで６０℃で加水分解して、まだ塩を含む生成物３．４ｇが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。
【００９２】
ｃ）２−（４−（ピコル−４−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物７ｂ ３．４ｇを、例５ｃと同様にしてトリエチルアミン４ｍｌ及びモレキュラーシーブの存在で塩化メチレン３０ｍｌ中に導入し、フェニルアラニノール１．４ｇ、ＨＯＢＴ１．１ｇ及び及びＥＤＣ ２．０ｇを順々に加え、生成物３．６ｇ（９５％）が得られた。
【００９３】
ｄ）２−（４−（ピコル−４−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物７ｃ３．６ｇを、例１ｄと同様にしてＤＭＳＯ１１ｍｌ及び塩化メチレン８０ｍｌ中でトリエチルアミン６ｍｌの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体４．４ｇで酸化し、生成物０．９ｇ（２５％）が塩酸塩の形で得られた。
【００９４】
【化１４】

【００９５】
例８
２−（４−ベンジルホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−クロロニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オ−ル−２−イル）アミド クロロニコチン酸１０．０ｇを、ＥＤＣ１３．０ｇ、ＨＯＢＴ２．９ｇ及びトリエチルアミン９．６ｇの存在でＣＨ₂Ｃｌ₂２５０ｍｌ中のフェニルアラニノール９．７ｇと例１ｃと同様にして反応させて、生成物１７．３ｇ（９４％）が得られた。
【００９６】
ｂ）２−（４−ベンジルホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物８ａ５．０ｇに、ＤＭＦ７０ｍｌ中でベンジルホモピペラジン３．３ｇ、炭酸カリウム４．８ｇ及びへらの先一杯分の量の１８−クラウン−６を加え、２時間還流加熱した。反応混合物を水上に注ぎ、エーテルで抽出を行った。集めた有機抽出物をＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮した。ＭＰＬＣ精製後に生成物１．０ｇ（１３％）が得られた。
【００９７】
ｃ）２−（４−ベンジルホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物８ｂ１．０ｇを、例１ｄと同様にしてＤＭＳＯ ２０ｍｌ中でトリエチルアミン０．９ｇの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体０．７ｇで酸化し、生成物０．５ｇ（５０％）が遊離塩基の形で得られた。
【００９８】
【化１５】

【００９９】
例９
２−（４−（ピコル−２−イル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（ピコル−２−イル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル
２−クロロニコチン酸メチルエステル２．４ｇを、ＤＭＦ５０ｍｌ中で例１ａと同様に炭酸カリウム３．８ｇの存在で２−ピコリルホモピペラジン２．７ｇと反応させると、生成物３．７ｇ（８１％）が得られた。
【０１００】
ｂ）２−（４−（ピコル−２−イル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸
中間化合物９ａ３．７ｇを例１ｂと同様にＴＨＦ１０ｍｌ中で８０℃で５ＭＮａＯＨ ３０ｍｌで加水分解して、生成物３．０ｇ（８６％）が得られた。
【０１０１】
ｃ）２−（４−（ピコル−２−イル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オ−ル−２−イル）アミド
中間化合物９ｂ３．０ｇを、例１ｃと同様にしてトリエチルアミン１．５ｇの存在で塩化メチレン６０ｍｌ中に溶かし、フェニルアラニノール１．５ｇ、ＨＯＢＴ０．４ｇ及びＥＤＣ２．０ｇを順々に加えて、生成物２．７ｇ（６２％）が得られた。
【０１０２】
ｄ）２−（４−（ピコル−２−イル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物９ｃ２．７ｇを、例１ｄと同様にしてＤＭＳＯ １０ｍｌ中でトリエチルアミン２．４ｇの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体２．９ｇで酸化して、生成物２．２ｇ（８３％）が遊離塩基の形で得られた。
【０１０３】
【化１６】

【０１０４】
例１０
２−（４−（ピコル−４−イル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（ピコル−４−イル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル
２−クロロニコチン酸メチルエステル２．４ｇを、ＤＭＦ５０ｍｌ中で例１ａと同様に炭酸カリウム３．８ｇの存在で４−ピコリルホモピペラジン２．６ｇと反応させると、生成物３．９ｇ（８８％）が得られた。
【０１０５】
ｂ）２−（４−（ピコル−４−イル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸
中間化合物１０ａ３．９ｇを例１ｂと同様にＴＨＦ２０ｍｌ中で８０℃で５Ｍ ＮａＯＨ ４０ｍｌで加水分解して、生成物２．７ｇ（７０％）が得られた。
【０１０６】
ｃ）２−（４−（ピコル−４−イル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オ−ル−２−イル）アミド
中間化合物１０ｂ２．６ｇを、例１ｃと同様にしてトリエチルアミン１．７ｇの存在で塩化メチレン６０ｍｌ中に溶かし、フェニルアラニノール１．３ｇ、ＨＯＢＴ０．４ｇ及びＥＤＣ１．７ｇを順々に加えて、生成物１．７ｇ（４６％）が得られた。
【０１０７】
ｄ）２−（４−（ピコル−４−イル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物１０ｃ１．７ｇを、例１ｄと同様にしてＤＭＳＯ ２０ｍｌ中でトリエチルアミン１．６ｇの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体１．８ｇで酸化して、生成物１．５ｇ（４４％）が遊離塩基の形で得られた。
【０１０８】
【化１７】

【０１０９】
例１１
２−（４−（２−（ピリド−２−イル）−１−エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（２−（ピリド−２−イル）−１−エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル
２−クロロニコチン酸メチルエステル３．３ｇを、ブタノール２０ｍｌ中で例１ａと同様に炭酸カリウム４．３ｇの存在でＮ−（２−（ピリド−２−イル）エチル）ピペラジン３．０ｇと反応させると、生成物３．８ｇ（７２％）が得られた。
【０１１０】
ｂ）２−（４−（２−（ピリド−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸
中間化合物１１ａ３．８ｇを、６０℃で２Ｍ ＮａＯＨ２０ｍｌで１時間加水分解し、まだ塩を含有する生成物３．６ｇが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。
【０１１１】
ｃ）２−（４−（２−（ピリド−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物１１ｂ３．６ｇを、例５ｃと同様にトリエチルアミン５．１ｍｌ及びモレキュラーシーブの存在で塩化メチレン５０ｍｌ及びＤＭＦ ４ｍｌ中に導入し、フェニルアラニノール１．７ｇ、ＨＯＢＴ １．４ｇ及びＥＤＣ ２．５ｇを順々に加えて、生成物４．６ｇ（９５％）が得られた。
【０１１２】
ｄ）２−（４−（２−（ピリド−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物１１ｃ４．６を、例１ｄと同様に塩化メチレン３０ｍｌ及びＤＭＳＯ １５ｍｌ中でトリエチルアミン７．６ｇの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体３．５ｇで酸化した。生成物は塩酸塩として沈殿し、同生成物０．９ｇ（２０％）は塩酸塩の形で得られた。
【０１１３】
【化１８】

【０１１４】
例１２
２−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物８ａ３．０ｇを、ＤＭＦ ７０ｍｌ中で例８ｂと同様にして炭酸カリウム５．７ｇ及びへらの先一杯分の量の１８−クラウン−６の存在でＮ−（２−メトキシベンジル）ピペラジン２．９ｇと反応させて、生成物１．３ｇ（２７％）が得られた。
【０１１５】
ｂ）２−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物１２ａ１．２ｇを、例１ｄと同様にしてトリエチルアミン１．１ｇの存在でＤＭＳＯ２０ｍｌ中のＳＯ₃−ピリジン錯体１．２ｇで酸化して、生成物０．７ｇ（５８％）が遊離塩基の形で得られた。
【０１１６】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ⁺）
例１３
２−（４−（３，４−ジオキソメチレンベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（３，４−ジオキソメチレンベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物８ａ３．０ｇを、ＤＭＦ７０ｍｌ中で例８ａと同様にして炭酸カリウム２．９ｇ及びへらの先一杯分の量の１８−クラウン−６の存在でＮ−（３，４−ジオキソメチレンベンジル）ピペラジン２．３ｇと反応させ、生成物１．３ｇ（２７％）が得られた。ｂ）２−（４−（３，４−ジオキソメチレンベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物１３ａ０．６ｇを、例１ｄと同様にしてトリエチルアミン０．５ｇの存在でＤＭＳＯ２０ｍｌ中のＳＯ₃−ピリジン錯体０．６ｇで酸化して、生成物０．３ｇ（５５％）が遊離塩基の形で得られた。
【０１１７】
【化１９】

【０１１８】
例１４
２−（４−（１−ピペリジニル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（１−ピペリジニル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸メチルエステル ２−クロロニコチン酸メチルエステル３．４ｇを、炭酸カリウム５．５ｇ及びへらの先一杯分の量の１８−クラウン−６の存在でＤＭＦ７５ｍｌ中の４−ピペリジノピペリジン３．４ｇと反応させ、生成物５．９ｇ（９７％）が得られた。
【０１１９】
ｂ）２−（４−（１−ピペリジニル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸
ＴＨＦ１００ｍｌ中の中間化合物１４ａ５．５ｇを、例１ｂと同様にして水５０ｍｌ及びＭｅＯＨ１０ｍｌ中のＬｉＯＨ１．３ｇと反応させ、まだ塩を含有する生成物８．１ｇが得られ、こものをさらに精製することなく次ぎの段階に直接投入した。
【０１２０】
ｃ）２−（４−（１−ピペリジニル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物１４ｂ７．１ｇを、例１ｃと同様にしてトリエチルアミン５．２ｇ及び硫酸ナトリウム５ｇの存在で塩化メチレン２００ｍｌ及びＤＭＦ５０ｍｌ中に導入し、フェニルアラニノール２．６ｇ、ＨＯＢＴ２．３ｇ及びＥＤＣ３〜６ｇを順々に加え、生成物０．７ｇ（１０％）が得られた。
【０１２１】
ｄ）２−（４−（１−ピペリジニル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物１４ｃ０．６ｇを、ＤＭＳＯ２０ｍｌ中でトリエチルアミン０．６ｇの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体１．０ｇで酸化し、生成物０．１ｇ（１９％）が遊離塩基の形で得られた。
【０１２２】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ⁺）
例１５
２−（４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルエステル
２−クロロニコチン酸エチルエステル１０．０ｇをホモピペラジン２１．６ｇと一緒にエタノール１５０ｍｌ中で２時間還流加熱した。溶剤の除去後に残留物をＮａＣｌ溶液及び酢酸エステルの間に分配し、水相から酢酸エステルで数回抽出を行った。集めた有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮して、生成物１１．１ｇ（８３％）が得られた。
【０１２３】
ｂ）２−（４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルエステル
中間化合物１８ａ ２．０ｇ及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンズアルデヒドをエタノール４０ｍｌ中に導入し、室温でホウ素−ピリジン錯体１．１ｍｌを加えた。室温で１８時間撹拌を行った。溶剤の除去後に残留物を水及び酢酸エステルの間に分配した。有機相から２Ｎ ＨＣｌで抽出し、水相を酢酸エステルで２回洗浄し、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性に調節した。生成物から酢酸エステルで抽出し、集めた酢酸エステル抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮して、生成物２．９ｇ（９３％）が得られた。
【０１２４】
ｃ）２−（４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸
中間化合物１８ｂ ２．８ｇをＭｅＯＨ ３０ｍｌ中で５Ｎ ＮａＯＨ ３０ｍｌと一緒に２時間６０℃に加熱した。溶剤の濃縮後に濃ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＨ及びトリエチルアミンを用いて塩折し、塩を濾取し、濾液を濃縮して、生成物２．５ｇ（１００％）が得られた。
【０１２５】
ｄ）２−（４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物１８ｃ２．３ｇを塩化メチレン５０ｍｌ中に溶かし、トリエチルアミン０．８ｇ、フェニルアラニノール０．６ｇ、ＨＯＢＴ０．２ｇ及びＥＤＣ０．８ｇを順々に加えた。この混合物を室温でモレキュラーシーブを介して５時間撹拌した。反応混合物を水及び２Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、生成物から１Ｎ ＨＣｌで抽出した。水相を酢酸エステルで洗浄し、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９に調節した。生成物から酢酸エステルで抽出を行った。集めた有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮して生成物１．２ｇ（６９％）が得られた。
【０１２６】
ｅ）２−（４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間生成物１８ｄ １．２ｇを、塩化メチレン４０ｍｌ中でトリエチルアミン１．０ｇ及びＤＭＳＯ２ｍｌの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体１．２ｇと一緒にモレキュラーシーブを介して撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＣｌで３回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮し生成物１．１ｇ（９７％）が得られた。
【０１２７】
【化２０】

【０１２８】
例１６
２−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルエステル
２−クロロニコチン酸エチルエステル１０．０ｇを例１８ａと同様にしてエタノール４００ｍｌ中でピペラジン２７．８ｇと反応させて、生成物６．９ｇ（５４％）が得られた。
【０１２９】
ｂ）２−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルエステル
中間化合物１９ａ１．０ｇを、例１８ｂと同様にしてエタノール４０ｍｌ中で２−フルオロベンズアルデヒド及びホウ素−ピリジン錯体０．５ｇと反応させて、生成物１．２ｇ（３９％）が得られた。
【０１３０】
ｃ）２−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸
中間化合物１９ａ１．２ｇを、例１８ｃと同様にしてメタノール１５ｍｌ中に溶かし、５Ｎ ＮａＯＨ３０ｍｌで加水分解して、生成物０．７ｇ（６３％）が得られた。
【０１３１】
ｄ）２−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物１９ｃ０．７ｇを、トリエチルアミン０．５ｇの存在で塩化メチレン５０ｍｌ中に導入し、フェニルアラニノール０．３ｇ、ＥＤＣ０．５ｇ及びＨＯＢＴ０．１ｇを順々に加え、生成物０．５ｇ（４８％）が得られた。
【０１３２】
ｅ）２−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物１９ｄ０．５ｇを、塩化メチレン４０ｍｌ及びＤＭＳＯ１ｍｌ中でトリエチルアミン０．４ｇの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体０５ｇで酸化して、生成物０．５ｇ（１００％）が得られた。
【０１３３】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６（Ｍ⁺）
例１７
２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルエステル
２−クロロニコチン酸エチルエステル２．０ｇを、例１ａと同様にして炭酸カリウム２．５ｇ及びへらの先一杯分の量の１８−クラウン−６の存在でブタノール４０ｍｌ中で８０℃でフェニルピペラジン１．８ｇと２．５時間反応させて、生成物１．２ｇ（３５％）が得られた。
【０１３４】
ｂ）２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ニコチン酸
中間化合物２０ａ１．２ｇが例１８ｃと同様にしてメタノール３０ｍｌ中で５Ｍ ＮａＯＨ３０ｍｌで加水分解して、粗生成物１．８ｇが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。
【０１３５】
ｃ）２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物２０ｂ１．８ｇを、例１８ｄと同様にしてトリエチルアミン０．８ｇの存在で塩化メチレン５０ｍｌ中に導入し、フェニルアラニノール０．６ｇ、ＥＤＣ０．８ｇ及びＨＯＢＴ０．２ｇを順々に加えて、生成物１．１ｇ（７２％）が得られた。
【０１３６】
ｄ）２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物２０ｃ１．１ｇを、例１８ｅと同様にして塩化メチレン４０ｍｌ及びＤＭＳＯ２ｍｌ中でトリエチルアミン１．１ｇの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体１．２ｇで酸化させて、生成物０．８ｇ（７２％）が得られた。
【０１３７】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４（Ｍ⁺）
例１８
２−（４−（ピコル−２−イル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（ピコル−２−イル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オール−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
中間化合物９ｂ１．８ｇを、例１８ｄと同様にしてトリエチルアミン１．９ｇの存在で塩化メチレン５０ｍｌ中に導入し、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アミド塩酸塩１．１ｇ、ＥＤＣ１．２ｇ及びＨＯＢＴ ０．３ｇを順々に加えて、生成物０．５ｇ（１８％）が得られた。
【０１３８】
ｂ）２−（４−（ピコル−２−イル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
中間化合物２１ａ０．５ｇを、例１８ｅと同様にして塩化メチレン４０ｍｌ及びＤＭＳＯ ２．５ｍｌ中でトリエチルアミン０．４ｇの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体０．４ｇで酸化させて、生成物０．２ｇ（５４％）が得られた。
【０１３９】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝（Ｍ⁺）
例１９
２−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルエステル
中間化合物１９ａ２．０ｇを、例１８ｂと同様にしてエタノール４０ｍｌ中でアニスアルデヒド（Ａｎｉｓａｌｄｅｈｙｄ）６．０ｍｌ及びホウ素−ピリジン錯体１．１ｍｌと反応させて、生成物３．０ｇ（９４％）が得られた。
【０１４０】
ｂ）２−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸
中間化合物２２ａ１．５ｇを、例１８ｃと同様にしてメタノール１０ｍｌ中で５Ｍ ＮａＯＨ２５ｍｌで加水分解して、生成物１．６ｇ（６１％）が得られた。
【０１４１】
ｃ）２−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物２２ｂ１．０ｇを、例１８ｄと同様にしてトリエチルアミン１．４ｍｌの存在で塩化メチレン５０ｍｌ中に導入し、フェニルアラニノール０．５ｇ、ＥＤＣ０．８ｇ及びＨＯＢＴ０．５ｇを順々に加え、生成物１．２ｇ（８８％）が得られた。
【０１４２】
ｄ）２−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物２２ｃ １．２ｇを、例１８ｅと同様にして塩化メチレン５０ｍｌ及びＤＭＳＯ３．５ｍｌ中でトリエチルアミン２．１ｍｌの存在でＳ０₃−ピリジン錯体３．０ｇで酸化させて、生成物０．５ｇ（４６％）が得られた。
【０１４３】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ⁺）
例２０
２−（４−（４−メトキシベンジル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（４−メトキシベンジル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルエステル
中間化合物１８ａ２．５ｇを、エタノール３０ｍｌ中でアニスアルデヒド１．４ｍｌ及びホウ素−ピリジン錯体１．３ｍｌと反応させて、生成物３．６ｇ（９８％）が得られた。ｂ）２−（４−（４−メトキシベンジル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸
中間化合物２３ａ３．６ｇを、メタノール１０ｍｌ中で５Ｍ ＮａＯＨ２０ｍｌで加水分解して、生成物２．９ｇ（８７％）が得られた。
【０１４４】
ｃ）２−（４−（４−メトキシベンジル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物２３ｂ １．３ｇを、例１８ｄと同様にしてトエチルアミン１．７５ｇの存在で塩化メチレン５０ｍｌ中に導入し、フェニルアラニノール０．６ｇ、ＥＤＣ０．９ｇ及びＨＯＢＴ０．６ｇを順々に加えて、生成物１．３ｇ（６９％）が得られた。
【０１４５】
ｄ）２−（４−（４−メトキシベンジル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物２３ｃ１．２ｇを、例１８ｅと同様にして塩化メチレン５０ｍｌ及びＤＭＳＯ３．５ｍｌ中でトリエチルアミン２．１ｍｌの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体３．０ｇで酸化させて、生成物０．６ｇ（４６％）が得られた。
【０１４６】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２（Ｍ⁺）
例２１
２−（４−（４−ｎ−ブトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（４−ｎ−ブトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチルエステル
中間化合物１９ａ２．４ｇを、エタノール３０ｍｌ中で４−ブトキシベンズアルデヒド２．１ｍｌ及びホウ素−ピリジン錯体１．３ｍｌと反応させて、生成物３．５ｇ（８９％）が得られた。
【０１４７】
ｂ）２−（４−（４−ｎ−ブトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸
中間化合物２４ａ３．５ｇを例１８ｃと同様にしてメタノール３０ｍｌ中で５Ｍ ＮａＯＨ１５ｍｌで加水分解し、生成物３．２ｇ（９７％）が得られた。
【０１４８】
ｃ）２−（４−（４−ｎ−ブトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物２４ｂ１．５ｇを、例１８ｄと同様にしてトリエチルアミン１．９ｍｌの存在で塩化メチレン５０ｍｌ中に導入し、フェニルアラニノール０．７ｇ、ＥＤＣ１．０ｇ及びＨＯＢＴ０．７ｇを順々に加えて、生成物１．３ｇ（６２％）が得られた。
【０１４９】
ｄ）２−（４−（４−ｎ−ブトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物２４ｃ１．３ｇを、塩化メチレン４０ｍｌ及びＤＭＳＯ３．５ｍｌ中でトリエチルアミン２．１ｍｌの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体２．０ｇで酸化させて、生成物０．８ｇ（５２％）が得られた。
【０１５０】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００（Ｍ⁺）
例２２
３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）安息香酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
ａ）３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）安息香酸
３−ベンジルピペラジン−１−イルベンゾニトリル１．５ｇを、濃ＨＣｌ １４ｍｌ中で２時間還流加熱した。室温に冷却すると生成物１．７ｇ（１００％）が沈殿し、このものを吸引濾取して、水で十分に洗浄した。
【０１５１】
ｂ）３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）安息香酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オール−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
中間化合物２６ａ１．５ｇを、例１ｃと同様にしてトリエチルアミン２．９ｍｌの存在でＤＭＦ５０ｍｌ中に導入し、ＨＯＢＴ０．７ｇ、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アミド塩酸塩１．２ｇ及びＥＤＣ１．１ｇを順々に加えて、生成物１．７ｇ （７１％）が得られた。
【０１５２】
ｃ）３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）安息香酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
中間化合物２６ｂ １．５ｇを、例１ｄと同様にしてＤＭＳＯ３０ｍｌ中で溶かし、トリエチルアミン２ｍｌの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体１．５ｇで酸化させて、生成物０．５ｇ（３３％）が得られた。
【０１５３】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０（Ｍ⁺）
例２３
２−（４−（２−ナフチルメチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
２−（４−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ニコチン酸１３ｇを、例１ｃと同様にして塩化メチレン１５０ｍｌ及びトリエチルアミン１４．７ｍｌ中に溶かし、フェニルアラニノール６．４ｇ、ＨＯＢＴ１．９ｇ及びＥＤＣ８．１１ｇを順々に加えて、生成物１６．７ｇ（９０％）が得られた。
【０１５４】
ｂ）２−（ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物２７ａ１６．７ｇを、塩化メチレン３００ｍｌ中に溶かし、濃トリフルオロ酢酸３０ｍｌを加えた。室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、塩基性に調節し、生成物から塩化メチレンで抽出を行った。集めた有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮して生成物１２．８ｇ（９８％）が得られた。
【０１５５】
ｃ）２−（４−（２−ナフチルメチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物２７ｂ１．９ｇをエタノール７５ｍｌ中に導入し、２−α−ブロモメチルナフタリン１．３ｇ及び炭酸カリウム０．８ｇを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル及び水の間に分配し、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮して生成物２．３ｇ（８６％）が得られた。
【０１５６】
ｄ）２−（４−（２−ナフチルメチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物２７ｃ１．５ｇを、例１ｄと同様にしてＤＭＳＯ ２５ｍｌ中でトリエチルアミン１．７ｍｌの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体１．５ｇで酸化して生成物０．９ｇ（５９％）が得られた。
【０１５７】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ⁺）
例２４
２−（４−（２−トリル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（２−トリル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物２７ ２．０ｇを、例２７ｃと同様にしてエタノール１００ｍｌ中に導入し、２−（ブロモメチル）トルオール１．１ｇ及び炭酸カリウム０．８ｇを加えて、生成物１．６ｇ（６２％）が得られた。
【０１５８】
ｂ）２−（４−（２−トリル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物２８ａ １．４ｇを、例１ｄと同様にしてＤＭＳＯ ２５ｍｌ中でトリエチルアミン１．７ｍｌの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体１．０ｇで酸化して生成物０．７ｇ（４８％）が得られた。
【０１５９】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０（Ｍ⁺＋Ｈ₂Ｏ）
例２５
２−（４−（３−トリル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（３−トリル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物２９ｂ ２．０ｇを、例２７ｃと同様にしてエタノール８０ｍｌ中に導入し、３（ブロモメチル）トルオール１．１ｇ及び炭酸カリウム０．８ｇを加えて、生成物１．８ｇ（７０％）が得られた。
【０１６０】
ｂ）２−（４−（３−トリル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物２９ａ １．６ｇを、例１ｄと同様にしてＤＭＳＯ ２５ｍｌ中でトリエチルアミン２．０ｍｌの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体１．２ｇで酸化して生成物０．４ｇ（２６％）が得られた。
【０１６１】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ⁺）
例２６
２−（４−（４−トリル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（４−トリル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物２７ｂ １．６ｇを、例２７ｃと同様にしてエタノール８０ｍｌ中に導入し、４（ブロモメチル）トルオール１．１ｇ及び炭酸カリウム０．８ｇを加えて、生成物１．８ｇ（６９％）が得られた。
【０１６２】
ｂ）２−（４−（４−トリル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物３０ａ １．６ｇを、例１ｄと同様にしてＤＭＳＯ ２５ｍｌ中でトリエチルアミン２．０ｍｌの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体１．２ｇで酸化して生成物０．７ｇ（４６％）が得られた。
【０１６３】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０（Ｍ⁺＋Ｈ₂Ｏ）
例２７
２−（４−（４−メトキシカルボニルベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ａ）２−（４−（４−メトキシカルボニルベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）アミド
中間化合物２７ｂ ２．５ｇを、例２７ｃと同様にエタノール１００ｍｌ中に導入し、ブロモメチル安息香酸メチルエステル１．７ｇ及び炭酸カリウム１．０ｇを加えて、生成物１．９ｇ（５４％）が得られた。
【０１６４】
ｂ）２−（４−（４−メトキシカルボニルベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
中間化合物３１ａ ０．９ｇを、例１ｄと同様にしてＤＭＳＯ ５ｍｌ中でトリエチルアミン１．０ｍｌの存在でＳＯ₃−ピリジン錯体０．６ｇで酸化して、生成物０．１ｇ（１５％）が得られた。
【０１６５】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５（Ｍ⁺−１）
次ぎの例は例１〜２７と同様にして合成した：
例２８
２−（４−（ピコル−３−イル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ⁺）
例２９
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド−二塩酸塩
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１（Ｍ⁺）
例３０
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）安息香酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０（Ｍ⁺）
例３１
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソヘキサン−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７（Ｍ⁺）
例３２
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８（Ｍ⁺）
例３３
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（Ｎ（２−ピペリジン−１−イル−１−エチル）−１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８２（Ｍ⁺）
例３４
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（Ｎ（２−ピペリジン−１−イル−１−エチル）−１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４（Ｍ⁺）
例３５
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（Ｎ（２−ピリド−２イル−１−エチル）−１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６（Ｍ⁺）
例３６
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（Ｎ（３（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−プロピル）−１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１１（Ｍ⁺）
例３７
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（Ｎ（３（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−プロピル）−１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４（Ｍ⁺）
例３８
２−（（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルピリド−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド×トリフマル酸 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００（Ｍ⁺＋１）
例３９
２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）安息香酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ⁺）
例４０
５−ニトロ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）安息香酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１（Ｍ⁺）
例４１
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−ニトロ安息香酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１５（Ｍ⁺）
例４２
２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
【０１６６】
【化２１】

【０１６７】
例４３
２（４（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１（Ｍ⁺）
例４４
２−（４（３（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−エチル−ピリド−２−イル）ピペラジン−１−イル）−ニコチン酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）アミド
【０１６８】
【化２２】

【０１６９】
例４５
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１
例４６
４−（４−ピリド−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５
例４７
４−（４−ピリド−２−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
【０１７０】
【化２３】

【０１７１】
例４８
２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（ペンタン−１−アル−２−イル）アミド
【０１７２】
【化２４】

【０１７３】
例４９
２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−（インドール−３−イル）プロパン−１−アル−２−イル）アミド
【０１７４】
【化２５】

【０１７５】
例５０
２−（４−（ピコル−２−イル）ホモピペラジン−１−イル）ニコチン酸−Ｎ−（３−（インドール−３−イル）プロパン−１−アル−２−イル）アミド
【０１７６】
【化２６】

【０１７７】
例５１
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−カルボン酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１
例５２
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−４−カルボン酸−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミド
【０１７８】
【化２７】

【０１７９】
例５３
２−（４−ベンジルホモピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−カルボン酸−Ｎ−（３−フェニルプロパン−１−アル−２−イル）アミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２
【０１８０】
【表１】

【０１８１】
【表２】

【０１８２】
【表３】

【０１８３】
【表４】

【０１８４】
【表５】

【０１８５】
【表６】

【０１８６】
【表７】

【０１８７】
【表８】

【０１８８】
【表９】

【０１８９】
【表１０】

【０１９０】
【表１１】

【０１９１】
【表１２】

【０１９２】
【表１３】

【０１９３】
【表１４】

【０１９４】
【表１５】

【０１９５】
【表１６】

【０１９６】
【表１７】

【０１９７】
【表１８】

【０１９８】
【表１９】

【０１９９】
【表２０】

【０２００】
【表２１】

【０２０１】
【表２２】

【０２０２】
【表２３】

【０２０３】
【表２４】

【０２０４】
【表２５】

【０２０５】
【表２６】

【０２０６】
【表２７】

【０２０７】
【表２８】

【０２０８】
【表２９】

【０２０９】
【表３０】

【０２１０】
【表３１】

【０２１１】
【表３２】

【０２１２】
【表３３】

【０２１３】
【表３４】

【０２１４】
【表３５】

【０２１５】
【表３６】

【０２１６】
【表３７】

【０２１７】
【表３８】

【０２１８】
【表３９】

【０２１９】
【表４０】

【０２２０】
【表４１】

【０２２１】
【表４２】

【０２２２】
【表４３】

【０２２３】
【表４４】

【０２２４】
【表４５】

【０２２５】
【表４６】

【０２２６】
【表４７】

Claims (9)

1. 一般式Ｉ：
   

   

   〔式中置換基は次ぎのものを表す：
   Ａはピペラジン、ホモピペラジン、ヘキサヒドロアゼピン、ピペリジン又はピロリジンを表し、これらはなお基Ｒ^５を有していてもよく、
   Ｂはフェニル−、ピリジン−、ピリミジン−、ピラジン−又はピリダジン環を表し、
   Ｒ^１及びＲ^２は相互に独立的に水素、枝分れ又は枝なしのＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、枝分れ又は枝なしのＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＮＨＣＯ−フェニル、ＣＯＮＨＲ^９、ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＮＨＳＯ_２−フェニル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はＳＯ_２−フェニルを表し、Ｒ^１及びＲ^２は鎖ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく、この鎖は基Ｂと一緒に環部分を形成し、かつなお１個又は２個の置換基Ｒ^６を有していてもよく、
   Ｒ^３は枝分れ又は枝なしのＣ_１〜Ｃ_６−アルキルを表し、同アルキルはなお１個のＳ−ＣＨ_３基、シクロヘキシル−、シクロペンチル−、シクロヘプチル−、フェニル−、ピリジル−、ピリミジル−、ピリダジル−、ピラジル−、インドリル−、チエニル−又はナフチル環を有していてもよく、同環は０、１又は２個のＲ^７基で置換されておりかつＲ^７は水素、枝分れ又は枝なしのＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＯＮＨＲ^９、ＮＨＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＮＨＣＯ−フェニル、ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＮＨＳＯ_２−フェニル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はＳＯ_２−フェニルを表し、
   Ｒ^４は水素、−ＣＯＲ^８を表し、ここでＲ^８は−ＯＲ^９又は−ＮＲ^９Ｒ^１０であってよく、
   Ｒ^５は水素、枝分れ又は枝なしのＣ_１〜Ｃ_６−アルキルを表し、同アルキルはなお１個の置換基Ｒ^１１を有していてもよく、又はＲ^５はフェニル−、ピリジル−、ピリミジル−、ピリダジル−、ピラジニル−、ピラジル−、ナフチル−、チエニル−、ピペリジニル−、ピロリジニル、イミダジル環であってもよく、同環はなお１個または２個の置換基Ｒ^６を有していてもよく、
   Ｒ^６は水素、枝分れ又は枝なしのＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、枝分れ又は枝なしのＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル−ＮＲ^９Ｒ^１３を表し又は２個のＲ^６基は橋ＯＣ（Ｒ^９）_２Ｏを表してもよく、
   Ｒ^９は水素、枝分れ又は枝なしのＣ_１〜Ｃ_６−アルキルを表し、
   Ｒ^１０は水素、枝分れ又は枝なしのＣ_１〜Ｃ_６−アルキルを表し、同アルキルはなお他の基Ｒ^１２を有していてもよいフェニル環又は次ぎの環：
   

   

   で置換されていてもよく、
   Ｒ^１１はフェニル−、ピリジル−、ピリミジル−、ナフチル−、チエニル−、フリル−、ピリダジル−、ピラジニル−、ピラジル−、ピロリル−、イミダジル環であってよく、同環はさらに１個または２個の置換基Ｒ^６を有していてもよく、
   Ｒ^１２は水素、枝分れ又は枝なしのＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、枝分れ又は枝なしのＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルを表し、
   Ｒ^１３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−又はフェニル−又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルフェニル鎖を表し、ここでフェニル環はなお１個又は２個のＲ^１２基を有していてもよく、
   ｘは０、１又は２の数を表す〕で示される複素環式的に置換されたアミド及びそれらの互変異性体、異性体、鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに生理学的認容性塩。
2. Ｒ^４が水素を表す、請求項１記載の式Ｉの複素環式的に置換されたアミド。
3. Ｒ^４がＣＯＮＲ^９Ｒ^１０を表す、請求項１記載の式Ｉの複素環式的に置換されたアミド。
4. Ｂがピリジン又はフェニルを表しかつＲ^４が水素を表す、請求項１記載の式Ｉの複素環式的に置換されたアミド。
5. Ｂがピリジン又はフェニルを表しかつＲ^４がＣＯＮＲ^９Ｒ^１０を表す請求項１記載の式Ｉの複素環式的に置換されたアミド。
6. Ａがピペラジンを表し、Ｂがピリジン又はフェニルを表しかつＲ^４が水素を表す、請求項１記載の式Ｉの複素環式的に置換されたアミド。
7. Ａがピペラジンを表し、Ｂがピリジン又はフェニルを表しかつＲ^４がＣＯＮＲ^９Ｒ^１０を表す、請求項１記載の式Ｉの複素環式的に置換されたアミド。
8. Ａがピペラジンを表し、Ｂがオルト置換されたピリジン又はフェニルを表し、その際、Ｂは基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎに対してオルト位で基−（ＣＨ _２ ） _ｘ −Ａ基で置換されているものとし、かつＲ^４が水素を表す、請求項１記載の式Ｉの複素環式的に置換されたアミド。
9. Ａがピペラジンを表し、Ｂがオルト置換されたピリジン又はフェニルを表し、その際、Ｂは基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎに対してオルト位で基−（ＣＨ _２ ） _ｘ −Ａ基で置換されているものとし、かつＲ^４がＣＯＮＲ^９Ｒ^１０を表す、請求項１記載の式Ｉの複素環式的に置換されたアミド。