JP3216458B2 - アミド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式；Ｒ−Ａ−ＣＯ
−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨＯ）−（ＣＨ_２ ）ｎ−Ｂ（式中、
Ｒは次の化学式で表される複素環基であり、

【化２】 Ａはシクロアルキレン基またはピペリジン−１，４−ジ
イル基である。ｎは０〜５であり、Ｂは低級アルキル基
またはフェニル基である。）で表されるアミド誘導体に
関する。

【０００２】本発明のアミド誘導体はカルパイン阻害作
用を有する化合物である。

【０００３】

【従来の技術】［カルパイン］ カルパインは生体組織の細胞内に広く存在する蛋白質分
解酵素であり、カルシウムイオンによって活性化され、
筋蛋白質、酵素蛋白質、レセプター蛋白質、あるいは細
胞骨格蛋白質を基質とし、組織崩壊、不活性酵素前駆体
の活性化、細胞内プロセシング等に関与する（蛋白質
核酸 酵素；37巻，12号, 2144, 1992年、生化学；65
巻， 7号，537,1993年）。

【０００４】生体内のカルパインの活性亢進は虚血性疾
患、神経障害、筋ジストロフィー、白内障などに関与す
ると言われており、カルパイン阻害作用を有する化合物
はこれらの疾患に対する治療薬として期待できる。

【０００５】［カルパイン阻害剤］ カルパイン阻害作用を有する化合物としては、Ｅ−６４
ｃ（J.Biochem.,1305-1312(1983)）、ＭＤＬ−２８１７
０（Trends.Biochem.Sci.,16,150-153(1991)）、カルペ
プチン（Biochem.Biophys.Res.Commun.,153,1201-1208
(1988) ）、アシルオキシメチルケトン誘導体（Biochm.
J.,288,759-762(1992) ）、フルオロメチルケトン誘導
体（J.Med.Chem.,35,216-220(1992)）などの天然物由来
のアミノ酸構造を有する一連の化合物が知られている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】ところが、これらの化
合物はカルパイン阻害作用を有してはいるものの、難治
性疾患の治療には十分な効果を上げることができない。
本発明者は、この原因がこれらの化合物に含まれるアミ
ノ酸構造が生体内で蛋白質分解酵素により分解されてし
まうことにあると考えた。そして、天然アミノ酸構造を
有しないアミノアルデヒド誘導体について研究を重ねた
結果、オキシ酸誘導体（特開平5-163221号公報）やカル
ボン酸アミド誘導体（特開平5-345753号公報）などの非
アミノ酸構造を有するアミノアルデヒド誘導体が有効で
あることを突き止めた。しかしながら、カルパインが原
因で起こる疾病の重大性に鑑みれば、より一層有効な治
療薬になり得る化合物を創製する必要がある。

【０００７】本発明は以上のような課題の下になされた
ものであり、その目的は難治性疾患の治療に有効な化合
物を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】特開平5-345753号公報に
記載されたカルボン酸アミド誘導体は、下記の式
（１），（２）で示されるような構造を有している。

【０００９】

【化３】 この化合物に代表されるように、従来のカルパイン阻害
作用を有する化合物はいずれもアシル基、アルコキシカ
ルボニル基、置換スルホニル基、置換カルバモイル基な
どを有しており、さらにこれらの基はカルパイン阻害作
用の活性発現に必須な構造と考えられていた。

【００１０】本発明者は、上述したアシル基、アルコキ
シカルボニル基、置換スルホニル基、置換カルバモイル
基などを有さずにカルパイン阻害作用を示す化合物を見
い出し、本発明を完成するに至った。

【００１１】本発明者らが到達したカルパイン阻害作用
を示す化合物（以下、本発明に係るカルパイン阻害剤）
の一般式は、以下のようなものである。

【００１２】一般式、 Ｒ−Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨＯ）−（ＣＨ_２ ）ｎ−Ｂ （Ｉ） で表されるアミド誘導体。

【００１３】Ｒは次の化学式で表される複素環基であ
る。

【００１４】

【化４】

【００１５】すなわち、Ｒは、２−ベンゾ［ｄ］オオキ
サゾリル基、２−ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、２−キノ
リル基、ベンゾ［ｆ］イソインドリン−２−イル基のい
ずれかである。

【００１６】なお、本発明のＲの参考態様として、複素
環基で芳香族炭化水素基が縮合した芳香族複素環基とし
ては、例えばベンゾ［ｄ］オキサゾリル基、ベンゾ
［ｄ］チアゾリル基、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ベ
ンゾ［ｄ］フラニル基、ベンゾ［ｄ］チエニル基、イン
ドリル基、ナフト［２，３−ｄ］オキサゾリル基、ナフ
ト［２，３−ｄ］チアゾリル基、ナフト［２，３−ｄ］
イミダゾリル基、ナフト［２，３−ｄ］フラニル基、ナ
フト［２，３−ｄ］チエニル基、ベンゾ［ｅ］インドリ
ル基、ベンゾ［ｆ］インドリル基、ベンゾ［ｇ］インド
リル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、
キノキサリル基等が挙げられる。また、複素環基で芳香
族炭化水素基が縮合した含窒素飽和複素環基として、テ
トラヒドロキノリノ基、テトラヒドロイソキノリノ基、
インドリノ基、イソインドリノ基、ベンゾ［ｅ］インド
リノ基、ベンゾ［ｆ］インドリノ基、ベンゾ［ｇ］イン
ドリノ基、ベンゾ［ｅ］イソインドリノ基、ベンゾ
［ｆ］イソインドリノ基等が挙げられる。更に、これら
複素環基は置環基を有していてもよく、置環基として例
えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコ
キシル基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ
基、水酸基、ニトロ基等が挙げられる。

【００１７】Ａは、シクロアルキレン基またはピペリジ
ン−１，４−ジイル基である。シクロアルキレン基とし
ては、例えば、炭素数４〜７の１，２−シクロブチレン
基、１，３−シクロブチレン基、１，２−シクロペンチ
レン基、１，３−シクロペンチレン基、１，２−シクロ
ヘキシレン基、１，３−シクロヘキシレン基、１，４−
シクロヘキシレン基、１，２−シクロヘプチレン基、
１，３−シクロヘプチレン基、１，４−シクロヘプチレ
ン基等が挙げられる。

【００１８】なお、本発明の参考態様として、Ａは、窒
素原子を含む飽和複素環基であってもよい。窒素原子を
含む飽和複素環基としては、アゼチジン−１，２−ジイ
ル基、アゼチジン−１，３−ジイル基、ピロリジン−
１，２−ジイル基、ピロリジン−１，３−ジイル基、ピ
ペリジン−１，２−ジイル基、ピペリジン−１，３−ジ
イル基、ピペリジン−１，４−ジイル基、パ−ヒドロア
ゼピン−１，２−ジイル基、パーヒドロアゼピン−１，
３−ジイル基、パーヒドロアゼピン−１，４−ジイル基
等が挙げられる。

【００１９】ｎは０〜５である。

【００２０】Ｂは低級アルキル基またはフェニル基であ
る。

【００２１】低級アルキル基は、置換または無置換の炭
素数１〜６の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基で
ある。例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチルキ基、シクロヘキシル基が挙げられ
る。低級アルキル基の置環基としては、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数１
〜６のアルキルスルフェニル基、アラルキルオキシ基、
ハロゲン原子等が挙げられる。

【００２２】また、本発明の参考態様として、Ｂは芳香
族炭化水素基または複素環基であってもよく、芳香族炭
化水素基としてはフェニル基、ナフチル基、アントラニ
ル基等が挙げられる。複素環基としてはフリル基、チエ
ニル基、ピロリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキ
ノリル基、インドリル基等が挙げられる。さらにこれら
芳香族炭化水素基、複素環基は置環基を有していてもよ
い。例えば、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６
のアルコキシル基、炭素数１〜６のアルキルスルフェニ
ル基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、
水酸基、ニトロ基等が挙げられる。

【００２３】［製造法］

【化５】 ＜第一行程＞ 本行程は、前記一般式（II）で表されるカルボン酸誘導
体と前記一般式（III)で表されるアミノアルコール誘導
体を縮合反応させて前記一般式（IV）で表されるアルコ
ール誘導体を製造するものである。

【００２４】本反応の原料である前記一般式（II）で表
されるカルボン酸誘導体は例えば以下の方法で合成でき
る。

【００２５】（ａ）上記一般式Ａがシクロアルキレン基
である場合は、例えば以下の反応を用いることができ
る。

【００２６】（１）上記一般式Ｒが芳香族炭化水素基や
芳香族複素環基である場合には、ハロゲン原子を有する
シクロアルカンカルボン酸誘導体（例えば４−クロロシ
クロヘキサンカルボン酸エチル）と芳香族炭化水素や芳
香族複素環化合物とのFriedel-Crafts反応。

【００２７】（２）上記一般式Ｒがベンゾオキサゾリル
基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基等の縮
合アゾール骨格を有する芳香族複素環基の場合はシクロ
アルカンジカルボン酸誘導体（カルボン酸、カルボン酸
エステル、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物など）
と置換アニリン（例えばオルトアミノフェノール、オル
トアミノチオフェノール、オルトフェニレンジアミンな
ど）との反応。

【００２８】（３）上記一般式Ｒがインドリノ基、イソ
インドリノ基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリノ
基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリノ基、ベ
ンゾインドリノ基、ベンゾイソインドリノ基などの複素
環基である場合はハロゲン原子を有するシクロアルカン
カルボン酸誘導体（例えば４−クロロシクロヘキサンカ
ルボン酸エチル）と芳香族炭化水素基が縮合している脂
肪族環状アミン（例えばインドリン、イソインドリン、
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン、ベンゾインドリン、ベ
ンゾイソインドリンなど）との反応。

【００２９】（４）上記一般式Ｒがイソインドリノ基、
ベンゾイソインドリノ基などの複素環基である場合はシ
クロヘキシレン骨格を有するアミノカルボン酸誘導体
（例えば１−アミノシクロヘキサンカルボン酸エステ
ル）とハロアルキル基を有する芳香族炭化水素（例えば
１，２−ジブロモメチルベンゼン、１，２−ジブロモメ
チルナフタレン、２，３−ジブロモメチルナフタレンな
ど）とのアルキル化反応。

【００３０】（ｂ）上記一般式Ａが窒素原子を含む飽和
複素環基である場合は、例えば以下の反応を用いること
ができる。

【００３１】上記一般式Ｒが芳香族複素環基である場合
は含窒素飽和複素環基を有するカルボン酸誘導体（ピロ
リジン−３−カルボン酸エステル、ピペリジン−４−カ
ルボン酸エステル、パーヒドロアゼピン−４−カルボン
酸エステルなど）とハロゲン原子、置換スルホニルオキ
シ基などの脱離基となる基を有する芳香族複素環化合物
との反応。

【００３２】前記一般式（II）で表されるカルボン酸誘
導体としては、３−（ベンゾフラン−２−イル）−１−
シクロペンタンカルボン酸、３−（ベンゾチオフェン−
２−イル）−１−シクロペンタンカルボン酸、３−（イ
ンドール−２−イル）−１−シクロペンタンカルボン
酸、３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１
−シクロペンタンカルボン酸、３−（ベンゾ［ｄ］チア
ゾール−２−イル）−１−シクロペンタンカルボン酸、
３−（ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−シ
クロペンタンカルボン酸、３−（キノリン−２−イル）
−１−シクロペンタンカルボン酸、３−（イソキノリン
−３−イル）−１−シクロペンタンカルボン酸、３−
（キナゾリン−２−イル）−１−シクロペンタンカルボ
ン酸、３−（キノキサリン−２−イル）−１−シクロペ
ンタンカルボン酸、３−（インドリン−１−イル）−１
−シクロペンタンカルボン酸、３−（ベンゾ［ｅ］イン
ドリン−１−イル）−１−シクロペンタンカルボン酸、
３−（ベンゾ［ｆ］インドリン−１−イル）−１−シク
ロペンタンカルボン酸、３−（イソインドリン−２−イ
ル）−１−シクロペンタンカルボン酸、３−（５−クロ
ロイソインドリン−２−イル）−１−シクロペンタンカ
ルボン酸、３−（ベンゾ［ｅ］イソインドリン−２−イ
ル）−１−シクロペンタンカルボン酸、３−（ベンゾ
［ｆ］イソインドン−２−イル）−１−シクロペンタン
カルボン酸、３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−１−イル）−１−シクロペンタンカルボン酸、３
−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）−１−シクロペンタンカルボン酸、４−（ベンゾ
フラン−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸、
４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１−シクロヘキ
サンカルボン酸、４−（インドール−２−イル）−１−
シクロヘキサンカルボン酸、４−（ベンゾ［ｄ］オキサ
ゾール−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸、
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−シク
ロヘキサンカルボン酸、４−（ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−２−イル）−１−シクヘキサンカルボン酸、４−
（キノリン−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボン
酸、４−（イソキノリンー３−イル）−１−シクロヘキ
サンカルボン酸、４−（キナゾリン−２−イル）−１−
シクロヘキサンカルボン酸、４−（キノキサリン−２−
イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸、４−（インド
リン−１−イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸、４
−（ベンゾ［ｅ］インドリン−１−イル）−１−シクロ
ヘキサンカルボン酸、４−（ベンゾ［ｆ］インドリン−
１−イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸、４−（イ
ソインドリン−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボ
ン酸、４−（５−クロロイソインドリン−２−イル）−
１−シクロヘキサンカルボン酸、４−（ベンゾ［ｅ］イ
ソインドリン−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボ
ン酸、４−（ベンゾ［ｆ］イソインドリン−２−イル）
−１−シクロヘキサンカルボン酸、４−（１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−１−シクロヘ
キサンカルボン酸、４−（１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−イル）−１−シクロヘキサンカル
ボン酸、４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−シクロ
ヘプタンカルボン酸、４−（ベンゾチオフェン−２−イ
ル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、４−（インドー
ル−２−イル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、４−
（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−シクロ
ヘプタンカルボン酸、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−
２−イル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、４−（ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−シクヘプタ
ンカルボン酸、４−（キノリン−２−イル）−１−シク
ロヘプタンカルボン酸、４−（イソキノリン−３−イ
ル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、４−（キナゾリ
ン−２−イル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、４−
（キノキサリン−２−イル）−１−シクロヘプタンカル
ボン酸、４−（インドリン−１−イル）−１−シクロヘ
プタンカルボン酸、４−（ベンゾ［ｅ］インドリン−１
−イル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、４−（ベン
ゾ［ｆ］インドリン−１−イル）−１−シクロヘプタン
カルボン酸、４−（イソインドリン−２−イル）−１−
シクロヘプタンカルボン酸、４−（５−クロロイソイン
ドリン−２−イル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、
４−（ベンゾ［ｅ］イソインドリン−２−イル）−１−
シクロヘプタンカルボン酸、４−（ベンゾ［ｆ］イソイ
ンドリン−２−イル）−１−シクロヘプタンカルボン
酸、４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１
−イル）−１−シクロヘプタンカルボン酸、４−（１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−
１−シクロヘプタンカルボン酸、１−（ベンゾフラン−
２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（ベンゾ
チオフェン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、
１−（インドール−２−イル）ピロリジン−３−カルボ
ン酸、１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピ
ロリジン−３−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｄ］チアゾ
ール−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−
（ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−
３−カルボン酸、１−（キノリン−２−イル）ピロリジ
ン−３−カルボン酸、１−（イソキノリン−３−イル）
ピロリジン−３−カルボン酸、１−（キナゾリン−２−
イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（キノキサリ
ン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（イ
ンドリン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１
−（ベンゾ［ｅ］インドリン−１−イル）ピロリジン−
３−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｆ］インドリン−１−
イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（イソインド
リン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−
（５−クロロイソインドリン−２−イル）ピロリジン−
３−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｅ］イソインドリン−
２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（ベンゾ
［ｆ］イソインドリン−２−イル）ピロリジン−３−カ
ルボン酸、１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−１−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−
（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）ピロリジン−３−カルボン酸、１−（ベンゾフラン
−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（ベン
ゾチオフェン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン
酸、１−（インド−ル−２−イル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸、１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｄ］
チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジ
ン−４−カルボン酸、１−（キノリン−２−イル）ピペ
リジン−４−カルボン酸、１−（イソキノリン−３−イ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（キナゾリン−
２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（キノキ
サリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−
（インドリン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン
酸、１−（ベンゾ［ｅ］インドリン−１−イル）ピペリ
ジン−４−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｆ］インドリン
−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（イソ
インドリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロイソインドリン−２−イル）ピペリジ
ン−４−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｅ］イソインドリ
ン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（ベ
ンゾ［ｆ］イソインドリン−２−イル）ピペリジン−４
−カルボン酸、１−（１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−
（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（ベンゾフラン
−２−イル）パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１
−（ベンゾチオフェン−２−イル）パーヒドロアゼピン
−４−カルボン酸、１−（インドール−２−イル）パー
ヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｄ］
オキサゾール−２−イル）パーヒドロアゼピン−４−カ
ルボン酸、１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）
パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−（ベンゾ
［ｄ］イミダゾール−２−イル）パーヒドロアゼピン−
４−カルボン酸、１−（キノリン−２−イル）パーヒド
ロアゼピン−４−カルボン酸、１−（イソキノリン−３
−イル）パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−
（キナゾリン−２−イル）パーヒドロアゼピン−４−カ
ルボン酸、１−（キノキサリン−２−イル）パーヒドロ
アゼピン−４−カルボン酸、１−（インドリン−１−イ
ル）パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−（ベン
ゾ［ｅ］インドリン−１−イル）パーヒドロアゼピン−
４−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｆ］インドリン−１−
イル）パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−（イ
ソインドリン−２−イル）パーヒドロアゼピン−４−カ
ルボン酸、１−（５−クロロイソインドリン−２−イ
ル）パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−（ベン
ゾ［ｅ］イソインドリン−２−イル）パーヒドロアゼピ
ン−４−カルボン酸、１−（ベンゾ［ｆ］イソインドリ
ン−２−イル）パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、
１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イ
ル）パーヒドロアゼピン−４−カルボン酸、１−（１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）パ
ーヒドロアゼピン−４−カルボン酸等が挙げられる。

【００３３】本行程の原料である前記一般式（III)で表
されるアミノアルコール誘導体は市販されているものも
あるが、対応するアミノ酸から容易に製造することがで
きる。例えば、２−アミノブタノール、２−アミノ−３
メチルブタノール、２−アミノペンタノール、２−アミ
ノ−４−メチルペンタノール、２−アミノヘキサノー
ル、２−アミノヘプタノール、２−アミノ−３−フェニ
ルプロパノール、２−アミノ−４−フェニルブタノー
ル、２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロパ
ノール、２−アミノ−３−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）プロパノール、２−アミノ−３−（２−フリル）プ
ロパノール、２−アミノ−３−（３−チエニル）プロパ
ノール、２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロパノー
ル、２−アミノ−（３−インドリル）プロパノール、２
−アミノ−３−ベンジルオキシプロパノール、２−アミ
ノ−３−ベンジルチオプロパノール、２−アミノ−４−
メチルチオブタノール、２−アミノ−４−フェニルチオ
ブタノール等が挙げられる。

【００３４】本行程を実施するにあたっては、溶媒中で
縮合剤の存在下に行うことができる。縮合剤としては、
例えばクロロ炭酸フェニル、カルボニルジイミダゾー
ル、シクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等を挙
げることができる。反応に用いる縮合剤は、前記一般式
（II）で表されるカルボン酸誘導体に対して１〜３当量
用いることができる。反応は、例えばジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルオキシド、アセトニトリル等の単
独または混合溶媒中で行うことができる。また反応は、
通常−５０℃〜環流温度で行うことができるが−３０℃
〜３０℃行うのが望ましい。さらに前記一般式（II）で
表されるカルボン酸誘導体をカルボン酸ハライド誘導
体、活性エステル誘導体、酸無水物等に変換した後、前
記一般式（III)で表されるアミノアルコール誘導体との
反応を行うことにより前記一般式（IV）で表されるアル
コール誘導体を製造することができる。

【００３５】＜第二行程＞ 本行程は前記一般式（IV）で表されるアルコール誘導体
を酸化することにより前記一般式（Ｉ）で表される環状
アミン誘導体を製造するものである。反応に用いる酸化
剤はジメチルスルホキシドを用い、さらにシクロヘキシ
ルカルボジイミド、五酸化リン、ピリジン・三酸化イオ
ウ錯体、塩化オキザリル、無水酢酸、無水トリフルオロ
酢酸、塩化メタンスルホニル等の活性化剤の存在下で行
う。

【００３６】反応を行うにあたっては、溶媒としてジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素を用いることができる。酸化剤として用
いたジメチルスルホキシドも、溶媒とすることができ
る。反応温度は−２０℃〜３０℃で行うのが望ましい。

【００３７】また、２，２，６，６−テトラメチル−１
−ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）を利用す
る酸化反応も用いることができる（Tetrahedron Letter
s,.vol35, 5029(1992) ）。

【００３８】

【実施例】以下、本発明の好適な実施例について説明す
る。

【００３９】本実施例において合成したアミド誘導体は
次のようなものである。

【００４０】

【化６】 ［参考例１；１−（２−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）ピ
ペリジン−４−カルボン酸］

【化７】 ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル3.07ml(20m
mol)をテトラヒドロフラン（100ml)に溶解し、氷冷下ト
リエチルアミン5.60ml（40mmol）を加えさらに２−クロ
ロベンゾ［ｄ］オキサゾール2.28ml（20mmmol)を滴下し
た。室温で18時間撹拌後反応溶液を減圧下濃縮した。得
られた残留物を水ー酢酸エチルで分配し、分離した酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧下濃縮することにより１−（２−ベンゾ
［ｄ］オキサゾリル）ピペリジン−４−カルボン酸エチ
ルエステルを得た。得られたエステル体をエタノール10
0ml溶解し、氷冷下１Ｎー水酸化ナトリウム溶液40mlを
加え、室温にて２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮
して得られる残留物を水に溶解し、エーテルで２回洗浄
した。分離した水層に１Ｎー塩酸を加え中性にした。析
出した結晶を濾取し、水洗後乾燥することにより１−
（２−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸2.2gを得た（収率60% ；２工程）。

【００４１】^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３ ） 1.75-1.90(m,2H),2.00-2.15(m,2H),2.64(tt,J=10Hz,3H
z,1H),3.20-3.3(m,2H),4.23(dt,J=13Hz,4Hz,2H),7.02(t
d,J=7.8Hz,1.3Hz,1H),7.16(td,J=7.8Hz,1.3Hz,1H),7.25
(d,J=7.8Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H) ［参考例２；１−（２−ベンゾ［ｄ］チアゾリル）ピペ
リジン−４−カルボン酸］

【化８】 参考例１に準ずる方法で、２−クロロベンゾ［ｄ］オキ
サゾールの代わりに２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール
2.60ml(20mmol)を用いて１−（２−ベンゾ［ｄ］チアゾ
リル）ピペリジン−４−カルボン酸を2.2gを得た（収率
40% ；２工程）。

【００４２】^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３ ） 1.80-1.95(m,2H),2.05-2.20(m,2H),2.65(tt,J=10Hz,4H
z,1H),3.20-3.3(m,2H),4.10(dt,J=13Hz,3.8Hz,2H),7.08
(td,J=7.0Hz,1.2Hz,1H),7.29(td,J=7.8Hz,1.2Hz,1H),7.
55(d,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H) ［参考例３；１−（２−キノリル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸］

【化９】 参考例１に準ずる方法で、２−クロロベンゾ［ｄ］オキ
サゾールの代わりに２−クロロキノリン6.54g(40mmol）
を用いて、１−（２−キノリル）ピペリジン−４−カル
ボン酸1.05g を得た（収率10% ；２工程）。

【００４３】^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３ ） 1.75-1.95(m,2H),2.00-2.15(m,2H),2.64(tt,J=11Hz,4H
z,1H),3.05-3.2(m,2H),4.45(dt,J=13.5Hz,3.0Hz,2H),5.
60 6.60(brs,1H),6.99(d,J=6.8Hz,1H),7.22(t,J=6.8Hz,
1H),7.53(td,J=6.8Hz,1.4Hz,1H),7.58(d,J=8Hz,1H),7.7
1(d,J=8Hz,1H),7.88(d,J=9Hz,1H) ［実施例１；１−（２−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）ピ
ペリジン−４−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホル
ミル−２−フェニル）エチルアミド］

【化１０】 参考例１で得られた１−（２−ベンゾ［ｄ］オキサゾリ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸2.5g（10.15mmol)、ト
リエチルアミン1.41ml（10.15mmol)、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物1.55g(10.15mmol)および（２
Ｒ，Ｓ）−１−フェニル−２−アミノプロパノ−ル1.53
g(10.15mmol)の塩化メチレン 130mlに溶解し、氷冷下１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩2.91g(15.22mmol)を加え室温まで徐々に
温度を上げながら18時間撹拌した。反応溶液を水、１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液および飽和食塩水にて順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得ら
れた結晶を塩化メチレン−エーテルで再結晶することに
より１−（２−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）ピペリジン
−４−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ヒドロキシメ
チル−２−フェニル）エチルアミド3.6gを得た（収率93
% ）。

【００４４】^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ_３ＯＤ） 1.50-1.90(m,4H),2.43(tt,J=11Hz,4Hz,1H),2.69(dd,J=1
3.7Hz,8.9Hz,1H),2.94(dd,J=13.7Hz,5.7Hz,1H),3.05-3.
20(m,2H),3.54(d,J=5Hz,2H),4.10-4.30(m,3H),7.03(td,
J=7.6Hz,1.4Hz,1H),7.15-7.35(m,8H) 次に、得られた１−（２−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）
ピペリジン−４−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ヒ
ドロキシメチル−２−フェニル）エチルアミド2.0g(5.2
7mmol)をジメチルスルホキシド15mlおよびジクロロメタ
ン5ml の混合溶媒に溶解させ、氷冷下トリエチルアミン
2.93ml（21mmol）を加えさらにピリジン・三酸化イオウ
錯体3.34g(21mmol）のジメチルスルホキシド溶液20mlを
滴下した。氷冷下１時間室温で１時間撹拌した。反応溶
液を氷水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水にて
順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮
した。得られた結晶をアセトンから再結晶することによ
り１−（２−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）ピペリジン−
４−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホルミル−２−
フェニル）エチルアミド1.21g を得た（収率60%)。

【００４５】^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３ ） 1.70-2.00(m,4H),2.38(tt,J=11Hz,4Hz,1H),3.05-3.20
(m,2H),3.21(d,J=6Hz,2H),4.25-4.40(m,2H),4.78(q,J=
6.5Hz,1H),6.04(d,J=6.5Hz,1H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),7.
10-7.40(m,8H),9.66(s,1H) ＩＲ（ν，ＫＢｒ） 3348,2928,2868,1730,1644,1580,1532,1462,1292,1242,
740 ｃｍ^−１ 融点 ：130.2-132.5 ℃（分解） Ｒｆ値：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）の分析は以
下の条件で行った。また、以下の実施例に示されている
ＲＦ値も同一の条件で測定した。

【００４６】 ［実施例２；１−（２−ベンゾ［ｄ］チアゾリル）ピペ
リジン−４−カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホルミ
ル−２−フェニル）エチルアミド］

【化１１】 実施例１に準じる方法で、１−（２−ベンゾ［ｄ］オキ
サゾリル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに１−
（２−ベンゾ［ｄ］チアゾリル）ピペリジン−４−カル
ボン酸2.2g（8.38mmol）を用いて、１−（２−ベンゾ
［ｄ］チアゾリル）ピペリジン−４−カルボン酸−（１
Ｒ，Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニル）エチルアミ
ド1.95g を得た（収率57% ；２工程）。

【００４７】^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３ ） 1.75-2.00(m,4H),2.39(tt,J=11Hz,4Hz,1H),3.10-3.25
(m,4H),4.10-4.22(m,2H),4.78(q,J=6.5Hz,1H),6.02(d,J
=6.5Hz,1H),7.00-7.15(m,2H),7,20-7.40(m,5H),7.54(d,
J=8.3Hz,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),9.66(s,1H) ＩＲ（ν，ＫＢｒ） 3328,2936,2848,1740,1652,1536,1448,1290,1210,756,7
02ｃｍ^−１ 融点：130.0-136.3 ℃（分解） Ｒｆ値： （Ａ）0.35 （Ｂ）0.21 ［実施例３；１−（２−キノリル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニ
ル）エチルアミド］

【化１２】 実施例１に準じる方法で、１−（２−ベンゾ［ｄ］オキ
サゾリル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに１−
（２−キノリル）ピペリジン−４−カルボン酸1.05g(4m
mol)を用いて、１−（２−キノリル）ピペリジン−４−
カルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェ
ニル）エチルアミド0.5gを得た（収率31% ；２工程）。

【００４８】^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３ ） 1.25-2.04(m,4H),2.40(tt,J=11Hz,4Hz,1H),2.93-3.02
(m,2H),3.19(d,J=6.4Hz,2H),4.52-4.58(m,2H),4.75(q,J
=6.4Hz,1H),6.02(d,J=6.7Hz,1H),6.98(d,J=9Hz,1H),7.1
2(d,J=6Hz,1H),7.19-7.32(m,5H),7.52(td,J=8.4Hz,1.4H
Z,1H),7.59(d,J=8Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.88(d,J
=8.3Hz,1H),9.65(s,1H) ＩＲ（ν，ＫＢｒ） 3324,2924,1732,1652,1622,1606,1508,1434,1214,960,8
12,756,702ｃｍ^−１ 非晶質 Ｒｆ値： （Ａ）0.42 （Ｂ）0.27 ［実施例４；トランス−４−（ベンゾ［ｆ］イソインド
リン−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸−
（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホルミル−２−フェニル）エチル
アミド］

【化１３】 ４ーアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチルエス
テル・塩酸塩1.23g (5.9mmol）をアセトニトリルへ溶解
後、炭酸カリウム1.64g(11.9mmol）及び２，３ージブロ
モメチルナフタレン1.86g(5.9mmol)を加え、３時間加熱
還流した。ここへさらに炭酸カリウム0.82g(5.9mmol)を
加え１時間加熱還流した。

【００４９】反応溶液を減圧濃縮後、クロロホルムへ溶
解し、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにて精製し、４−（ベンゾ［ｆ］イソイン
ドリン−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸エ
チルエステル1.63g(収率85%)を得た。得られた４−（ベ
ンゾ［ｆ］イソインドリン−２−イル）−シクロヘキサ
ンカルボン酸エチルエステル1.26g(3.9mmol)をエタノー
ルへ溶解後、１Ｎー水酸化ナトリウム溶液5mlを滴下
し、４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた
残留物を水に溶解しエーテルにて洗浄した。この水層へ
４Ｎー塩酸を加えｐＨ２として析出してきた結晶を濾取
した。この結晶を水及びエーテルで洗浄し、４−（ベン
ゾ［ｆ］イソインドリン−２−イル）−１−シクロヘキ
サンカルボン酸1.26g(100%）を得た。

【００５０】^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ_３ＯＤ） 1.50-1.80(m,4H),2.18-2.50(m,5H),3.47-3.60(m,1H),7.
50-7.60(m,2H),7.86-8.00(m,4H) 得られた４−（ベンゾ［ｆ］イソインドリン−２−イ
ル）−１−シクロヘキサンカルボン酸1.26g(3.9mmol)を
塩化メチレンに溶解し塩氷にて冷却後、トリエチルアミ
ン0.60ml( 4.3mmol)、クロロ炭酸イソブチル0.59ml(4.3
mmol）順次加えた。30分撹拌後、（２Ｒ，Ｓ）−２−ア
ミノー３ーフェニルー１−プロパノール0.65g(4.3mmol)
を加え、反応溶液を徐々に室温まで上げながら18時間撹
拌した。この反応溶液を１Ｎー塩酸、飽和食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて順次洗浄後、有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、トラン
ス−４−（ベンゾ［ｆ］イソインドリン−２−イル）−
１−シクロヘキサンカルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−
ヒドロキシメチル−２−フェニル）エチルアミド0.56g
(収率30%)を得た。

【００５１】^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ_３ＯＤ） 1.20-1.62(m,2H),1.62-1.75(m,1H),1.80-1.91(m,1H),2.
08-2.25(m,3H),2.46(tt,J=11Hz,6Hz,1H),2.69(dd,J=12H
z,9Hz,1H),2.94(dd,J=12Hz,3Hz,1H),3.53(d,J=5Hz,2H),
4.05-4.17(m,1H),4.10(s,4H),7.12-7.30(m,5H),7.42(q,
J=3Hz,2H),7.71(s,2H),7.80(q,J=3Hz,2H) 得られたトランス−４−（ベンゾ［ｆ］イソインドリン
−２−イル）−１−シクロヘキサンカルボン酸−（１
Ｒ，Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル）エ
チルアミド0.56g(1.3mmol)をジメチルスルホキシドに溶
解し水浴にて冷却後、トチエチルアミン1.83ml（13.1mm
ol）を加え、次いでピリジン・三酸化イオウ錯体2.09g
(13.1mmol）のジメチルスルホキシド溶液を滴下した。
室温で２時間撹拌後、反応溶液を氷水にあけ、析出した
結晶を濾取した。この結晶をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製後、アセトンにて再結晶を行い、トランス
−４−（ベンゾ［ｆ］イソインドリン−２−イル）−１
−シクロヘキサンカルボン酸−（１Ｒ，Ｓ）−（１−ホ
ルミル−２−フェニル）エチルアミド0.42g(収率76%)を
得た。

【００５２】^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３ ） 1.25-1.75(m,4H),1.89-2.04(m,2H),2.15(tt,J=12Hz,4H
z,1H),2.16-2.28(m,2H),2.44(tt,J=11Hz,4Hz,1H),3.20
(d,J=6Hz,2H),4.09(s,4H),4.76(q,J=7Hz,1H),6.00(d,J=
7Hz,1H),7.10-7.37(m,5H),7.41(q,J=3Hz,2H),7.64(s,2
H),7.78(q,J=3Hz,2H),9.66(s,1H) ＩＲ（ν，ＫＢｒ） 3320,2940,2776,1730,1634,1536,1456,866,700ｃｍ^−１ 融点：130.0-136.3 ℃（分解） Ｒｆ値： （Ａ）0.07 （Ｂ）0.03 ［試験例１；カルパイン阻害活性の測定］ カルパインは、日本白色種ウサギ骨格筋より、Tsuji と
Imahori(J.Biochem.90,233-240(1981)）の方法に従って
部分精製し、実験に使用した。

【００５３】抗カルパイン活性の測定はYoshimura(J.Bi
ol.Chem.258 ,8883-8889(1993)）等の方法に従って行っ
た。即ち、4%カゼイン溶液0.05ml、50mMシステイン溶液
0.05ml、カルパイン溶液0.05ml、精製水0.025ml 被検薬
溶液(10%ジメチルスルホオキシド溶液）0.025ml 及び20
0mM イミダゾール塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）0.25mlを含
む混合液を30℃で３分間加温した。その後、50mM塩化カ
ルシウム溶液0.05mlを加えて反応を開始した。30℃、30
分間反応した後、5%トリクロロ酢酸0.5ml を加えて反応
を停止した。カルパインにより加水分解されたカゼイン
のトリクロロ酢酸可溶画分中のタンパク量をRossとScha
tz(Anal.Biochem.54,304-306(1973)）の方法に従って測
定し、吸光度（ａ）を求めた。同時に被検薬用液の代わ
りに10%ジメチルスルホキシド溶液のみを用いた盲検の
吸光度（ｂ）を測定した、カルパイン阻害率は、次式
〔（ｂ−ａ）／ｂ〕×１００により計算し、50% 阻害に
必要な量〔ＩＣ50〕をプロビット法より算出した。各実
施例で製造した化合物を被検薬とし、測定結果を表１に
示す。

【００５４】

【表１】 表−１：実施例化合物のカルパイン阻害活性 実施例Ｎｏ． 阻害活性（１０-6Ｍ） ＩＣ50値（μＭ） １ ５６％ ２ ８３％ ０．４１ ３ ７２％ ４ ８５％ ０．１７ 以上の結果から、本実施例に係るアミド誘導体は、従来
のカルパイン阻害化合物とほぼ同様の活性を有するとい
うことが分かる。

【００５５】

【発明の効果】以上説明したように、本発明に係るアミ
ド誘導体は、難治性疾患の治療に有効なカルパイン阻害
剤となり得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4523 Ａ６１Ｋ 31/4523 31/4709 31/4709 Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 9/10 １０３ 9/10 １０３ 25/00 25/00 27/12 27/12 43/00 １０１ 43/00 １０１ １１１ １１１ (Ｃ０７Ｄ 401/04 (Ｃ０７Ｄ 401/04 211:62 211:62 215:38） 215:38） (Ｃ０７Ｄ 413/04 (Ｃ０７Ｄ 413/04 211:62 211:62 263:58） 263:58） (Ｃ０７Ｄ 417/04 (Ｃ０７Ｄ 417/04 211:62 211:62 277:82） 277:82） (72)発明者 稲葉 二朗 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富 士レビオ株式会社内 (72)発明者 伊川 博 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富 士レビオ株式会社内 (72)発明者 山浦 哲明 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富 士レビオ株式会社内 (56)参考文献 特開 平８−183759（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式、 Ｒ−Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨＯ）−（ＣＨ_２ ）ｎ−Ｂ で表されるアミド誘導体。式中、Ｒは次の化学式で表さ
   れる複素環基であり、 【化１】 Ａはシクロアルキレン基またはピペリジン−１，４−ジ
   イル基である。ｎは０〜５であり、Ｂは低級アルキル基
   またはフェニル基である。
2. 【請求項２】 Ａが４〜７員環のシクロアルキレン基で
   ある請求項１記載のアミド誘導体。
3. 【請求項３】 Ａが１，４−シクロヘキシレン基である
   請求項２記載のアミド誘導体。
4. 【請求項４】 Ａがピペリジン−１，４−ジイル基であ
   る請求項１記載のアミド誘導体。
5. 【請求項５】 ｎが１であり、Ｂがフェニル基である請
   求項１、２または３記載のアミド誘導体。