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PT1492785E - Derivados de 2-hidroxi-3-heteroarilindole como inibidores de gsk3 - Google Patents

Derivados de 2-hidroxi-3-heteroarilindole como inibidores de gsk3 Download PDF

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PT1492785E
PT1492785E PT03745498T PT03745498T PT1492785E PT 1492785 E PT1492785 E PT 1492785E PT 03745498 T PT03745498 T PT 03745498T PT 03745498 T PT03745498 T PT 03745498T PT 1492785 E PT1492785 E PT 1492785E
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PT
Portugal
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pyridin
hydroxy
indol
hydrochloride
indole
Prior art date
Application number
PT03745498T
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English (en)
Inventor
Stefan Berg
Sven Hellberg
Martin Nyloef
Yafeng Xue
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PT1492785E publication Critical patent/PT1492785E/pt

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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 2—HIDROXI—3—HETEROARILINDOLE COMO INIBIDORES DE GSK3"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula Ia, como uma base livre ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a formulações farmacêuticas contendo os referidos compostos e à utilização dos referidos compostos em terapia. A presente invenção refere-se ainda a um processo de preparação de compostos de fórmula Ia e a novos intermediários ai utilizados.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A glicogénio sintase-cinase 3 (GSK3) é uma proteína-cinase de serina/treonina composta por duas isoformas (a e β), as quais são codificadas por genes distintos mas são extremamente homólogas no domínio catalítico. A GSK3 é muito expressa no sistema nervoso central e periférico. A GSK3 fosforila vários substratos incluindo a tau, β-catenina, glicogénio-sintase, piruvato-desidrogenase e factor de iniciação de alongamento 2b (eIF2b). A insulina e os factores de crescimento activam a proteína-cinase B, a qual fosforila a GSK3 no resíduo serina 9 e inactiva-a. 1
Demências da Doença de Alzheimer (AD) e taupatias. A AD é caracterizada por declínio cognitivo, disfunção colinérgica e morte neuronal, entrançados neurofibrilhares e placas senis consistindo de depósitos de β-amilóide. A sequência destes eventos na AD é pouco clara, mas julga-se que estejam relacionados. A glicogénio sintase-cinase 3β (ΰ3Κ3β) ou cinase de fosforilação da Tau (i) fosforila selectivamente a proteína τ associada a microtúbulos em neurónios localizados em sítios que estão hiperfosforilados em cérebros com AD. A proteína τ hiperfosforilada tem menor afinidade para os microtúbulos e acumula-se como filamentos helicoidais emparelhados, os quais são os componentes principais que constituem os entrançados neurofibrilhares e filamentos neurópilos em cérebros com AD. Isto resulta na despolimerização de microtúbulos, o que leva à morte de axónios e distrofia nevrítica. Os entrançados neurofibrilhares são, persistentemente, encontrados em doenças tais como AD, esclerose lateral amiotrófica, parkinsonismo-demência de Gaum, degenerescência corticobasal, demência pugilística e traumatismo craniano, síndrome de Down, parkinsonismo pós-encefalítico, paralisia supranuclear progressiva, Doença de Niemann-Pick e Doença de Pick. A adição de β-amilóide a culturas primárias de hipocampo resulta em hiperfosforilação da τ e num estado do tipo filamentos helicoidais emparelhados via indução da actividade da Θ3Κ3β, seguida da ruptura do transporte axonal e morte neuronal (Imahori e Uchida., J. Biochem 121:179-188, 1997). A Θ3Κ3β rotula, de um modo preferido, entrançados neurofibrilhares e foi demonstrado que se encontra activa em neurónios pré-emaranhados em cérebros com AD. Os níveis da proteína GSK3 apresentam, também, um aumento de 50% no tecido cerebral de doentes com AD. Além disso, a 63Κ3β fosforila a piruvato-desidrogenase, uma 2 enzima chave no percurso glicolítico e impede a conversão de piruvato em acetil-Co-A (Hoshi et ai., PNAS 93:2719-2723, 1996). A acetil-Co-A é crítica para a síntese de acetilcolina, um neurotransmissor com funções cognitivas. Deste modo, a inibição da GSK3P pode ter efeitos benéficos na progressão, assim como nos défices cognitivos associados à Doença de Alzheimer e outras doenças mencionadas acima.
Doenças Neurodegenerativas Crónicas e Agudas.
Foi demonstrado que a activação mediada pelo factor de crescimento da via PI3K /Akt desempenha um papel chave na sobrevivência neuronal. A activação deste percurso resulta na inibição da GSK3p. Estudos recentes (Bhat et al.., PNAS 97:11074-11079 (2000)) indicam que a actividade da GSK3P está aumentada em modelos celulares e animais de neurodegeneração, tal como isquemia cerebral, ou após privação de factor de crescimento. Por exemplo, a fosforilação do sítio activo estava aumentada em neurónios vulneráveis à apoptose, um tipo de morte celular que se pensa geralmente que ocorre em doenças degenerativas crónicas e agudas, tais como Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, Doença de Huntington e demência associada ao HIV, acidente vascular cerebral isquémico e traumatismo craniano. O lítio foi neuroprotector ao inibir a apoptose em células e no cérebro a doses que resultaram na inibição da 63Κ3β. Deste modo, os inibidores da GSK3P poderiam ser úteis na atenuação do rumo de doenças neurodegenerativas. 3
Distúrbios Bipolares (BD)
Os Distúrbios Bipolares caracterizam-se por episódios maníacos e episódios depressivos. 0 lítio tem sido utilizado para tratar os BD com base nos seus efeitos estabilizadores do humor. A desvantagem do lítio é a estreita janela terapêutica e o perigo de sobredosagem que podem levar à intoxicação pelo lítio. A descoberta recente de que o lítio inibe a GSK3 a concentrações terapêuticas suscitou a possibilidade de que esta enzima represente um alvo chave da acção do lítio no cérebro (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996; Klein e Melton; PNAS 93:8455-8459, 1996). A inibição da GSK3p pode ser, por esse motivo, de pertinência terapêutica no tratamento de BD, bem como em doentes com AD que possuam distúrbios afectivos.
Esquizofrenia A GSK3 está envolvida em cascatas de transdução de sinal de vários processos celulares, em particular, durante o desenvolvimento neural. Kozlovsky et al. (Am J Psychiatry 2000 Maio;157(5):831-3) constataram que os níveis de GSK3P eram 41% inferiores em doentes esquizofrénicos do que em indivíduos de controlo. Este estudo indica que a esquizofrenia envolve a patologia do neurodesenvolvimento e que a regulação anormal da GSK3 poderia ter um papel na esquizofrenia. Além disso, têm sido referidos níveis reduzidos de β-catenina em doentes que apresentam esquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383 (1998)) . 4
Queda de cabelo A GSK3 fosforila e degrada a β-catenina. A β-catenina é um operador do percurso da síntese de queratonina. A estabilização da β-catenina pode levar a um aumento do desenvolvimento de cabelo. Ratinhos que expressam uma β-catenina estabilizada por mutação de sítios fosforilados pela GSK3 sofrem um processo semelhante à morfogénese de novo de pêlo (Gat et al., Cell 1998 Nov 25;95 (5):605-14)). Os novos folículos formaram glândulas sebáceas e papila dérmica, normalmente presente apenas na embriogénese. Deste modo, a inibição da GSK3 pode proporcionar tratamento da calvície.
Contraceptivos orais
Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod 2000 Jun; 62 (6):1647-54) referiram que a GSK3 é elevada em esperma dotado de mobilidade versus esperma sem mobilidade. A imunocitoquímica revelou que a GSK3 está presente no flagelo e na parte anterior da cabeça do esperma. Estes dados sugerem que a GSK3 poderia ser um elemento chave subjacente à iniciação da mobilidade no epididímio e à regulação da função do esperma maduro. Os inibidores da GSK3 poderiam ser úteis como contraceptivos para indivíduos do sexo masculino. DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO. O objectivo da presente invenção é proporcionar compostos possuindo um efeito inibidor na GSK3, bem como possuindo uma boa biodisponibilidade. 5
Por conseguinte, a presente invenção proporciona compostos de fórmula Ia
em que P representa piridina ou pirimidina; R1 é hidrogénio; R2 e R3 são independentemente seleccionados de: halogéneo, nitro, alquilCo-6heteroarilo, trif luorometilo, alquilCo-6CÍano, alquilCo-6NR4R5, alquilCo-6CONR4R5, OalquilCi-6NR4R5, alquilCo-6 (SO2) NR4R5 e um grupo X4R6, em que X1 é uma ligação directa; R6 é um grupo heterocíclico de 5 membros contendo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, e grupo heterocíclico esse que pode estar substituído com um ou dois substituintes W; m é 0, 1, 2 ; n é 1 ou 2. R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, alquilCo-6heteroarilo, alquilCi_6NR14R15 e um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, em que o referido grupo heterocíclico pode estar opcionalmente substituído com um grupo Y; 6 R5 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi_6; em que R4 e R5 podem formar, em conjunto, um grupo heterociclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um ou mais heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, em que o referido grupo heterociclico pode estar opcionalmente substituído com um grupo Y; e em que qualquer alquiloCi_6, alquilCo-6arilo definidos em R2 a R5 pode estar substituído com um ou mais grupos Z; R14 e R15 são independentemente alquiloCi-6 e em que R14 e R15 podem formar, em conjunto, um grupo heterociclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; W é seleccionado de alquiloCi-6; Z é seleccionado de halogéneo, alquiloCi-6, CN, NR16R17; Y é seleccionado de alquiloCi-6, alquilCo-6arilo, NR16R17, fenilo, em que o fenilo pode estar opcionalmente substituído com nitro e trifluorometilo; R16 e R17 são alquiloCi-6 e em que R16 e R17 podem formar, em conjunto, um grupo heterociclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; como uma base livre ou um seu sal f armaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto da invenção, são proporcionados compostos de fórmula Ia em que P é piridina; R1 é hidrogénio; R2 é CN; R3 é alquilC0-6NR4R5; em que R4 e R5 podem formar, em conjunto, um grupo heterociclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S.
Ainda outro aspecto da invenção refere-se a compostos seleccionados de: 7 2- (5-Ciano-2-hidroxi-l/í-indol-3-il) -N- [2-(dimetilamino)etil]isonicotinamida;
Cloridrato de 2-hidroxi-3-{4-[(4-metilpiperazin-l il) carbonil ] piridin-2-il} - lfí-indole-5-carbonitrilo ; 2-Hidroxi-3-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]piridin-2-il}-lfí-indole-5-carbonitrilo;
Cloridrato de 2-hidroxi-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il] l/í-indole-5-carbonitrilo; 2-Hidroxi-3 - [6 - (2-morf olin-4-iletoxi) pirimidin-4-il ] -lií-indole-5-carbonitrilo;
Cloridrato de 2-hidroxi-3-{5-[(4-metilpiperazin-l il) metil ] piridin-2-il} -lfí-indole-5-carbonitrilo;
Cloridrato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-lH-indol-3-il)-A7-[2 (dimetilamino)etil]-N-metilnicotinamida;
Cloridrato de 2-hidroxi-3-{5-[(4-metilpiperazin-l il) sulf onil ] piridin-2-il} - lií-indole-5-carbonitrilo;
Cloridrato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-lií-indol-3-il) -N- (2 pirrolidin-l-iletil)piridina-3-sulfonamida; 2- Hidroxi-3 - [5 - (morf olin-4-ilmetil) piridin-2-il ] -lií-indole-5- carbonitrilo;
Cloridrato de 2-hidroxi-3-[5-(pirrolidin-l-ilmetil)piridin-2 il] -líí-indole-5-carbonitrilo;
Cloridrato de 2-hidroxi-3-{5-[(4-metil-l,4-diazepan-l il)metil]piridin-2-il}-lH-indole-5-carbonitrilo;
Cloridrato de 2-hidroxi-3-{5-[(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l il)metil]piridin-2-il] -l/í-indole-5-carbonitrilo; 3- (5-{[3-(Dimetilamino)pirrolidin-l-il]metil}piridin-2-il)-2-hidroxi-lfí-indole-5-carbonitr ilo; 2-Hidroxi-3-{5-[ ( 4-met ilpiperidin-l-il) metil]piridin-2-il}-lií-indole-5-carbonitrilo; 2-Hidroxi-3-{5-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]piridin-2-il}-1H-indole-5-carbonitrilo ; 8 3- [ 5 - (Azetidin-l-ilmetil) piridin-2-il ] -2-hidroxi-l.fi-indole-5-carbonitrilo; 2- Hidroxi-3-[5-({4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}metil)piridin-2-il]-lH-indole-5-carbonitrilo; 3- (5-{[(2-Cianoetil)(etil)amino]metil}piridin-2-il)-2-hidroxi-lff-indole-5-carbonitrilo; 3-(5-{ [ (4-Clorobenzil) (metil)amino]metil}piridin-2-il)-2-hidroxi-lff-indole-5-carbonitrilo; 3-(5-{ [(2-Furilmetil) (metil)amino Jmetil}piridin-2-il)-2-hidroxi-lff-indole-5-carbonitrilo; 2-Hidroxi-3-(5-{[metil(fenil)amino]metil}piridin-2-il)-1H-indole-5-carbonitrilo; 2- Hidroxi-3-{5-[(3-metilpiperidin-l-il)metil]piridin-2-il}-lH-indole-6-carbonitrilo; 3- (5-{[Ciclo-hexil(metil)amino]metil}piridin-2-il)-2-hidroxi-lH-indole-5-carbonitrilo; 2- Hidroxi-3-[5-(piperidin-l-ilmetil)piridin-2-il]-lH-indole-5-carbonitrilo;
Cloridrato de 3-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]piridin-2 il}-1H-indol-2-o1;
Cloridrato de 6-cloro-3-{5-[(4-metilpiperazin-l il) sulf onil ] piridin-2-il} -1 fí-indol-2-ol;
3- [5-(Morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]-5-nitro-lff-indol-2-ol; Cloridrato de 6-bromo-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-1H indol-2-ol;
Cloridrato de 2-hidroxi-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il] lfí-indole-6-carbonitrilo;
Cloridrato de 5-bromo-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-1H indol-2-ol;
Cloridrato de 5,6-dibromo-3-[5-(morfolin4-ilmetil)piridin-2-il] lH-indol-2-ol; 9
Cloridrato de 3-{5-[(4-benzilpiperazin-l-il)sulfonil]piridin-2-il} -2-hidroxi-lH-indole-5-carbonitrilo;
Cloridrato de 2-hidroxi-3-(5-{[4-(3-metilbutil)piperazin-1- il] sulfonil}piridin-2-il) -lfí-indole-5-carbonitrilo;
Cloridrato de 2-hidroxi-3-{5-[(4-isopropilpiperazin-l- il) sulf onil ] piridin-2-il} - lfí-indole-5-carbonitrilo;
Cloridrato de 3-{5-[(4-etilpiperazin-l-il)sulfonil]piridin-2- il} - 2-hidroxi-l/í-indole-5-carbonitrilo; 3- [5-(Morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-5-piridin-3-il-lH-indol- 2 - o 1;
Cloridrato de 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-5-tien-2-il-lfí-indol-2-ol;
Cloridrato de 5-(2-furil)-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2- il] - lfí-indol-2-ol;
Cloridrato de 3-{3-bromo-5-[(4-metilpiperazin-l- il)sulfonil]piridin-2-il}-5-nitro-lH-indol-2-ol;
Cloridrato de 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-5- (trifluorometil)-lH-indol-2-ol;
Cloridrato de 2-hidroxi-3-{5-[(4-metilpiperazin-l- il) sulf onil] piridin-2-il} - lfí-indole-6-carbonitrilo;
Cloridrato de N-[(l-etilpirrolidin-2-il)metil]-6-(2-hidroxi-5- nitro-lfí-indol-3-il) nicotinamida;
Cloridrato de 6-(2-hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il)-N-(2-morfolin- 4- iletil)nicotinamida;
Cloridrato de 6-(2-hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il)-A7-metil-A7-(l-metilpiperidin-il)nicotinamida;
Cloridrato de 5-nitro-3-{5-[(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)carbonil]piridin-2-il}-lH-indol-2-ol;
Cloridrato de 3-(5-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il]carbonil}piridin-2-il)-5-nitro-lH-indol-2-ol;
Cloridrato de N-[2-(dimetilamino)-l-metiletil]-6-(2-hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il)nicotinamida; 10
Fumarato de 6-(2-hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il)-N-(2-pirolindin- 1-iletil)nicotinamida;
Fumarato de 3-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]piridin-2-il}-5-nitro-lií-indol-2-ol;
Fumarato de 6- (5-ciano-2-hidroxi-lH-indol-3-il) -N- (2-pirrolidin- 1- iletil)nicotinamida;
Cloridrato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-lH-indol-3-il)-N-metil-N-(2-pirrolidin-l-iletil)piridina-3-sulfonamida;
Fumarato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-lH-indol-3-il)-N-[2- (dimetilamino)etil]piridina-3-sulfonamida;
Fumarato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-lH-indol-3-il)-N-[2- (dimetilamino)etil]-N-etilpiridina-3-sulfonamida;
Fumarato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-lH-indol-3-il)-IV-[(l- etilpirrolidin-2-il)metil]piridina-3-sulfonamida;
Fumarato de 2-hidroxi-3-{5-[(4-metil-l,4-diazepan-l- il) sulfonil]piridin-2-il} -lii-indole-5-carbonitrilo; 2- Hidroxi-3-[5-(morfolin-4-ilsulfonil)piridin-2-il]-lfí-indole-5- carbonitrilo;
Cloridrato de 3-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]piridin-2-il} - 5- (2-meti 1-1,3-tiazol-4-il) -lií-indol-2-ol;
Fumarato de 3-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]piridin-2-il}-5-(l,3-tiazol-4-il) -lfí-indol-2-ol; 3- {5-[(4-Metilpiperazin-l-il)sulfonil]piridin-2-il}-5-(1,3-oxazol-5-il) -lií-indol-2-ol;
Cloridrato de 3 - [ 5 - (morf olin-4-ilmetil) piridin-2-il ] -5-nitro-lií-indol-2-ol.
Estão listadas abaixo as definições de vários termos utilizados na descrição e reivindicações para descrever a presente invenção. 11
Para evitar dúvidas deve ser entendido que quando nesta descrição um grupo é qualificado por "atrás definido", "definido atrás" ou "definido acima", o referido grupo abrange a primeira definição mais alargada, bem como cada e todas as outras definições para esse grupo.
Para evitar dúvidas deve ser entendido que nesta descrição "Co-6" significa um grupo de carbono possuindo 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Para evitar dúvidas deve ser entendido que nesta descrição "Ci—6" significa um grupo de carbono possuindo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e ramificada e podem ser, mas não se limitam a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo ou i-hexilo, t-hexilo.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "cicloalquilo" refere-se a um sistema cíclico de hidrocarboneto saturado, opcionalmente substituído. O termo "cicloalquilC3-6" pode ser, mas não se limita a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "alquilarilo", inclui grupos alquilarilo substituídos e não substituídos, os quais podem estar substituídos no alquilo e/ou no arilo e podem ser, mas não se limitam a alquilCi-6arilo, benzilo ou etilfenilo. 12 termo
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o "heteroarilo" pode ser um grupo heteroaromático monociclico ou um grupo heteroaromático bicíclico de anéis fundidos. Os exemplos do referido heteroarilo incluem, mas não se limitam a piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, benzofurilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo e triazolilo.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S dos quais, pelo menos, um átomo é seleccionado de azoto" inclui, mas não se limita a isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, os termos "grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S" ou "grupo heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros contendo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, grupo heterocíclico esse que pode ser saturado ou insaturado" ou "grupo heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um ou mais heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S" podem ser, mas não se limitam a azepanilo, azitidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetra-hidropiranilo, tiomorfolinilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo. 13
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros contendo átomos independentemente seleccionados de C, N, 0 e S", inclui anéis aromáticos, heteroaromáticos e anéis heterocíclicos que são saturados ou insaturados. Exemplos de tais anéis heterociclicos podem ser, mas não se limitam a furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetra-hidropiranilo, tiomorfolinilo, fenilo, ciclo-hexilo ou ciclopentilo.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "anel heteroaromático de 6 membros contendo um ou dois átomos de azoto" inclui, mas não se limita a pirazinilo, piridazinilo, piridilo ou pirimidilo.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo "grupo heterocíclico de 5 membros contendo um ou dois átomos heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S" inclui, mas não se limita a pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, isotiazolilo ou isoxazolilo.
No caso onde um subscrito é o número inteiro 0 (zero) o grupo ao qual o subscrito se refere, indica que o grupo está ausente, i. e. existe uma ligação directa entre os grupos.
Nesta descrição, a menos que indicado de outro modo, o termo halogéneo pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo. 14 A presente invenção refere-se à utilização de compostos de fórmula Ia como atrás definidos, bem como aos seus sais. Os sais para utilização em composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos de fórmula Ia.
Podem ser utilizados ácidos orgânicos e inorgânicos para formar sais não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam ao cloridrato e fumarato. Estes sais são facilmente preparados por métodos conhecidos na técnica.
Alguns dos compostos de fórmula Ia podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isómeros E e Z), e é para ser entendido que a invenção abrange todos esses isómeros ópticos, diastereoisoméricos e geométricos.
Na presente invenção é para ser entendido que um composto de fórmula Ia ou um seu sal deste pode exibir o fenómeno de tautomerismo como se mostra na Figura 1. É para ser entendido que a invenção abrange qualquer forma tautomérica dos compostos de fórmula Ia e não se limita apenas a qualquer forma tautomérica utilizada nas representações da fórmula: 15
Ό (Ia) (Ia) em que P, R1, R2, R3, m e n são como definidos acima.
Um objectivo da invenção é proporcionar compostos de fórmula Ia para utilização terapêutica, especialmente compostos que são úteis na prevenção e/ou tratamento de patologias associadas à glicogénio sintase-cinase-3 (GSK3) em mamíferos incluindo o homem.
Em particular, os compostos de fórmula Ia exibem uma afinidade selectiva para a GSK-3.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
De acordo com um aspecto da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula Ia, como uma base livre ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizada na prevenção e/ou tratamento de condições associadas à glicogénio sintase-cinase-3. 16 A composição pode estar numa forma adequada para administração oral, por exemplo, como um comprimido, para injecção parentérica como uma solução ou suspensão estéril. Duma maneira geral, as composições anteriores podem ser preparadas de um modo convencional utilizando veículos e diluentes farmacêuticos. As doses diárias adequadas dos compostos de fórmula Ia no tratamento de um mamífero, incluindo um humano, são de, aproximadament, 0,01 a 250 mg/kg de peso corporal por administração perorai e cerca de 0,001 a 250 mg/kg de peso corporal por administração parentérica. A dose diária típica dos ingredientes activos varia numa vasta gama e dependerá de vários factores, tais como a indicação relevante, via de administração, idade, peso e sexo do doente e pode ser determinada por um médico.
Um composto de fórmula Ia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser utilizado sozinho mas será geralmente administrado na forma de uma composição farmacêutica na qual o composto/sal de fórmula Ia (ingrediente activo) está em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica pode compreender desde 0,05 a 99% em peso (por cento em peso), por exemplo desde 0,10 a 50% em peso, de ingrediente activo, sendo todas as percentagens em peso com base na composição total.
Um diluente ou veículo inclui água, polietilenoglicol aquoso, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, um açúcar (tal como lactose), pectina, dextrina, amido, tragacanta, celulose microcristalina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou manteiga de cacau. 17
Uma composição da invenção pode ser um comprimido ou forma injectável. 0 comprimido pode compreender adicionalmente um desintegrante e/ou pode ser revestido (por exemplo, com um revestimento entérico ou revestido com um agente de revestimento, tal como hidroxipropilmetilcelulose). A invenção proporciona ainda um processo de preparação de uma composição farmacêutica da invenção, a qual compreende misturar um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como atrás definido, com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Um exemplo de uma composição farmacêutica da invenção é uma solução injectável contendo um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como atrás definido, e água estéril e, se necessário, hidróxido de sódio ou ácido clorídrico para trazer o pH da composição final até cerca de pH 5 e, opcionalmente, um tensioactivo para auxiliar a dissolução.
Solução líquida compreendendo um composto de fórmula Ia, ou um seu sal, dissolvido em água.
Solução mg/mL Composto Activo 5,0% p/v Água Pura Até 100%
UTILIZAÇÃO CLINICA
Os compostos da invenção são antecipados como sendo adequados para a prevenção e/ou tratamento de patologias associadas especialmente à demência, Doença de Alzheimer, Doença 18 de Parkinson, Demência frontotemporal de tipo Parkinson, Complexo de Guam da demência de Parkinson, demência associada ao HIV, doenças com patologias de emaranhados neurofibrilhares associadas e demência pugilística.
Outras patologias são seleccionadas do grupo consistindo de esclerose lateral amiotrófica, degenerescência corticobasal, sindrome de Down, Doença de Huntington, parkinsonismo pós-encefalitico, paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, Doença de Niemann-Pick, acidente vascular cerebral, traumatismo craniano e outras doenças neurodegenerativas crónicas, Doença Bipolar, distúrbios afectivos, depressão, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, queda de cabelo e medicação contraceptiva.
Patologias adicionais são seleccionadas do grupo consistindo de estados de pré-demência, Deterioração Cognitiva
Ligeira, Deterioração da Memória Associada à Idade, Declínio Cognitivo Associado à Idade, Deterioração Cognitiva Sem
Demência, declínio cognitivo ligeiro, declínio neurocognitivo ligeiro, Perda de Memória numa Fase Tardia da Vida, deterioração da memória e deterioração cognitiva, demência vascular, demência com corpos de Lewy e alopécia androgenética.
Uma forma de realização da invenção refere-se à prevenção e/ou tratamento de demência e Doença de Alzheimer. A dose necessária para o tratamento terapêutico ou preventivo de uma doença particular variará necessariamente em função do hospedeiro a ser tratado, da via de administração e da gravidade da enfermidade a ser tratada. 19
No contexto da presente descrição, o termo "terapia" também inclui "prevenção" a menos que existam indicações especificas em sentido contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" deverão ser interpretados em conformidade.
UTILIZAÇÃO NÃO CLÍNICA
Além da sua utilização na medicina terapêutica, os compostos de fórmula Ia como uma base livre ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são também úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de ensaio in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores da actividade relacionada com GSK3 em animais de laboratório, tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e ratinhos, como parte da pesquisa de novos agentes terapêuticos.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO A presente invenção também se refere a processos de preparação do composto de fórmula Ia. Ao longo da descrição seguinte de tais processos, é entendido que, quando apropriado, serão adicionados, e posteriormente removidos, grupos de protecção adequados para os vários reagentes e intermediários de um modo que será facilmente compreendido por um especialista na técnica de síntese orgânica. Os processos convencionais para utilizar tais grupos de protecção, bem como os exemplos de grupos de protecção adequados são descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M Wutz, Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1999. 20
Preparação de Intermediários 0 processo, em que halo é halogéneo, R3, R4, R5, R6, x1, n e m, a menos que especificado de outro modo, são como definidos atrás, compreende, (i) halogenação de um composto de fórmula II,
(II) (III) em que R2 é halogéneo, para se obter um composto de fórmula III, em que halo é halogéneo, e. g., bromo, cloro ou iodo, pode ser realizada por uma substituição electrófila aromática utilizando um agente de halogenação adequado, tais como Br2, Cl2, I2, IC1, S02C12 ou outro agente de halogenação adequado, tal como N-bromossuccinimida, num solvente apropriado, tais como acetonitrilo, ácido acético, HCl/etanol ou água, com ou sem uma base adequada, e. g., um acetato de metal alcalino, tal como acetato de sódio, a uma temperatura de reacção entre -20 °C e a temperatura ambiente. (ii) conversão de um composto de fórmula IV, em que halo é um halogéneo, e. g., bromo ou iodo, para se obter um composto de fórmula V, em que X1 é uma ligação directa e R6 é como definido acima, 21 halo Η /Ν Ο
FtV Η /Ν Ο (IV) (V) que pode ser realizada por reacção com um reagente de estanho adequado, tal como um reagente trialquil-estanho-R6, e. g., tributil-estanho-R6 na presença de um catalisador adequado, tais como cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) , tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) ou acetato de bis(trifenilfosfina)paládio(II) , num solvente adequado, tais como tetra-hidrofurano, acetonitrilo, tolueno ou N, IV-dimetilf ormamida e a uma gama de temperatura entre 25 °C e o refluxo. A reacção pode ser auxiliada pela presença de cloreto de tetraetilamónio. (iii) redução de um composto de fórmula VI para se obter um composto de fórmula VII,
(VI) (VII) que pode ser realizada, num solvente adequado, tais como tolueno, tetra-hidrofurano, éter dietílico ou uma mistura de tetra-hidrofurano e um álcool, tais como metanol ou etanol na presença de um reagente de redução adequado, tais 22 como boro-hidreto de lítio ou boro-hidreto de sódio e a uma temperatura de reacção entre 0 °C e o refluxo. (iv) oxidaçao de um composto de fórmula VII para se obter um composto de fórmula VIII,
(VII)
(VIII) que pode ser realizada, num solvente adequado, tal como clorofórmio, tetra-hidrofurano ou piridina na presença de um reagente de oxidação adequado, tais como óxido de crómio(VI) ou óxido de manganês(IV) e a uma temperatura de reacção entre 0 °C e +100 °C. (v) conversão de um composto de fórmula VIII para se obter um composto de fórmula IX,
que pode ser realizada, num solvente adequado, tal como um álcool, e. g., metanol na presença de um reagente adequado, tal como isocianeto de tosilmetilo e uma base adequada, 23 tais como carbonato de potássio ou carbonato de sódio e a uma temperatura de reacção entre 0 °C e o refluxo. (vi) conversão de um composto de fórmula X para se obter um composto de fórmula XI,
que pode ser realizada, num solvente adequado, tal como dissulfureto de carbono na presença de reagentes adequados, tais como tricloreto de alumínio e cloreto de cloroacetilo e a uma temperatura de reacção entre 0 °C e o refluxo. (vii) Conversão de um composto de fórmula XI para se obter um composto de fórmula XII,
que pode tolueno, reagente ser realizada, num solvente adequado, tais como dioxano ou tetra-hidrofurano na presença de um adequado, tais como tioformamida e uma base adequada, tal como uma trialquilamina, e. g., trietilamina, ou carbonato de potássio e a uma temperatura de reacção entre +25 °C e o refluxo. (viii) conversão de um composto de fórmula XI para se obter um composto de fórmula XIII,
H H
(XIII) (XI) que pode ser realizada, num solvente adequado, tal como ácido acético na presença de um reagente adequado, tal como tioacetamida e a uma temperatura de reacção entre +25 °C e o refluxo. (ix) conversão de um composto de fórmula XIV, em que halo é halogéneo, e. g., flúor, cloro ou bromo, num composto de fórmula XV pode ser realizada por halo
(XIV) (XV) halo 25 activaçao da função ácido num composto de fórmula XIV, com a) um reagente de halogenação, tais como cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo, num solvente adequado tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tolueno ou utilizando o reagente puro, e a reacção pode ocorrer a uma temperatura entre 0 °C e +80 °C, seguida da reacção com uma amina R4R5NH apropriada, num solvente adequado, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno ou acetonitrilo com ou sem uma base adequada, tais como um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou uma base de alquilamina, tal como trietilamina, e a reacção pode ocorrer a uma temperatura entre -20 °C e +80 °C ou b) um reagente de condensação adequado, tais como 1.3- diisopropilcarbodiimida, cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1.3- diciclo-hexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il)-N, N, Ν', N'-tetrametilurónio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)-N, N, Ν', N'-tetrametilurónio, 1,1'-carbonildiimidazole ou hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)- Ν,Ν,Ν' ,N'~tetrametilurónio, em que a reacção pode ser auxiliada pela adição de hidrato de 1- hidroxibenzotriazole e, num solvente adequado, tais como cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano e a reacção pode ocorrer a uma temperatura entre +20 °C e +130 °C, seguido da adição 26 da amina R4R5NH apropriada e a uma temperatura de reacção entre +20 °C e +130 °C. (x) conversão de um composto de fórmula XVI, em que halo é halogéneo, e. g., flúor, cloro ou bromo, num composto de fórmula XV pode ser realizada pela halo halo fí^N 1 r r halo N-R5 4/ R (XVI) (XV) reacção com a amina R4R5NH apropriada, num solvente adequado, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno ou acetonitrilo com ou sem uma base adequada, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou uma base de alquilamina, tal como trietilamina, em que a reacção pode ocorrer a uma temperatura entre -20 °C e +80 °C. (xi) Conversão de um composto de fórmula XVII, em que halo é halogéneo, e. g., flúor, cloro ou bromo, num composto de fórmula XVIII pode ser realizada por 27 halo halo
(XVII) (XVIII) activação da função ácido sulfónico no composto de fórmula XVII com um reagente de halogenação adequado, tais como cloreto de tionilo ou oxicloreto de fósforo, num solvente adequado, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrilo ou tolueno, podendo ser adicionado sulfolano como um co-solvente para facilitar a reacção. Uma quantidade catalítica de N, N-dimetilacetamida pode acelerar a reacção e a reacção pode ocorrer a uma temperatura entre 0 °C e + 120 °C, seguida da reacção com a amina substituída apropriada R4R5NH, num solvente adequado, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno ou acetonitrilo com ou sem uma base adequada, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou uma base de alquilamina, tal como trietilamina e a reacção pode ocorrer a uma temperatura entre -20 °C e +80 °C. (xii) conversão de um composto de fórmula XIX, em que halo é halogéneo, e. g., flúor, cloro ou bromo e R3 é hidrogénio ou um halogéneo, e. g., flúor, cloro ou bromo, num composto de fórmula XVIIIa pode ser realizada pela 28 halo halo
(XIX) (XVIIIa) reacção com a amina R4R5NH apropriada, num solvente adequado, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno ou acetonitrilo com ou sem uma base adequada, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou uma base de alquilamina, tal como trietilamina, e a reacção pode ocorrer a uma temperatura entre -20 °C e +80 °C. (xiii) reacção de um composto de fórmula XX, em que halo é halogéneo, num composto de fórmula XXI pode ser realizada pela
(XX) (XXI) reacção com uma amina R4R5NH apropriada, num solvente adequado, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrilo ou N, iV-dimetilf ormamida com ou sem uma base 29 adequada, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio , hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou uma base de alquilamina, tal como trietilamina e a reacçao pode ocorrer a uma temperatura entre 0 0 C e + 120 °C. (xiv) reacção de um composto de fórmula XXII, em que halo é halogéneo , e. g., flúor cloro, bromo, num composto de fórmula XXIII pode ser realizada pela halo 1 halo Λ halo^N^ — í •N^ 30 (ΧΧΠ) (ΧΧΠΙ) reacção com um reagente R4OH apropriado, num solvente adequado, tais como acetonitrilo, cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno ou N, iV-dimetilf ormamida na presença de uma base adequada, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidreto de sódio ou uma base de alquilamina, tal como trietilamina e a reacção pode ocorrer a uma temperatura entre 0 °C e +80 °C. (xv) Conversão de um composto de fórmula XXIV, em que halo é halogéneo, e. g., flúor, cloro, bromo, num composto de fórmula XXV pode ser realizada 30 halo
halo
JS> halo N-R5 R4 cxxiv) (XXV) fazendo reagir um composto de fórmula XXIV com uma amina R4R5NH apropriada, num solvente adequado, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrilo ou N,N- dimetilf ormamida com ou sem uma base adequada, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou uma base de alquilamina, tal como trietilamina, ou uma resina de troca aniónica em poliestireno macroporoso, tais como MP-Carbonato ou um poliestireno-co-divinilbenzeno reticulado, tal como PS-diisopropiletilamina, e a reacção pode ocorrer a uma temperatura entre 0 °C e + 120 °C. (xvi) a reacção de um composto de fórmula XXVI, em que R4 é alquiloCi-6 e halo é um halogéneo, e. g., flúor, cloro ou bromo, com um composto de fórmula C (em que R2 e m são como definidos acima, e. g., compostos de fórmula III, V, IX, XII ou XIII) para formar um composto de fórmula XXVII, 31
pode ser realizada num solvente apropriado, tal como um éter, e. g., tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente de hidrocarboneto aromático, tal como tolueno ou um solvente dipolar aprótico, tais como N,N-dimetilformamida, N,N- dimet ilacetamida, IV-metilpirrolidin-2-ona ou dimetilsulfóxido, e a reacção pode ocorrer a uma temperatura entre +10 °C e +150 °C. A reacção é vantajosamente efectuada na presença de uma base. Uma base adequada pode ser uma base orgânica de amina, tal como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, triet ilamina, morfolina, IV-met ilmorf olina, diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, tetrametilguanidina ou um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Alternativamente, uma base daquele tipo pode ser um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, ou uma amida de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tais como amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, amida de potássio ou bis(trimetilsilil)amida de potássio. 32
(xvii) a reacção de um composto de fórmula XXV, em que halo é um halogéneo, e. g., flúor, cloro ou bromo, com um composto de fórmula C (em que R2 e m são como definidos acima e. g. compostos de fórmula III, V, IX, XII ou XIII), para formar um composto de fórmula XXVIII, pode ser realizada num solvente apropriado, tal como um éter, e. g., tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente de hidrocarboneto aromático, tais como tolueno ou um solvente dipolar aprótico, tal como N, iV-dimetilf ormamida, N, N-dimetilacetamida, IV-metilpirrolidin-2-ona ou dimetilsulfóxido, e a reacção pode ocorrer a uma temperatura entre +10 °C e +150 °C. A reacção é vantajosamente efectuada na presença de uma base. Uma base adequada pode ser uma base orgânica de amina, tais como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina, diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, tetrametilguanidina ou um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de 33 sódio ou hidróxido de potássio. Alternativamente, uma base daquele tipo pode ser um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, ou uma amida de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tais como amida de sódio, bis(trimetilsilil) amida de sódio, amida de potássio ou bis (trimetilsilil)amida de potássio. Métodos de Preparaçao de Produtos finais
Um outro objecto da invenção sao os processos a, b, c e d de preparação de compostos de fórmula geral Ia e Ib, em que halo é halogéneo, P, R1, R2, R3, R4, R5, m e n, a menos que especificado de outro modo, são como definidos atrás, e seus sais.
Estes processos compreendem; a) fazer reagir um composto de fórmula B (XV, XVIII, xvma, XXI , XXIII ), em que L1 é um grupo de saída, tal como halogéneo, e. g., flúor, cloro ou bromo, com um composto de fórmula c (e. g., compostos de fórmula III, V, IX, XII, XIII); em que R1, R2 e m são como definidos atrás para formar um composto de fórmula Ia;
34 A reacção do processo a pode ser realizada num solvente apropriado, tal como um éter, e. g., tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente de hidrocarboneto aromático, tal como tolueno ou um solvente dipolar aprótico, tais como N, IV-dimet ilf ormamida, N, N-dimetilacamida, iV-met ilpirrolidin-2-ona ou dimetilsulfóxido, e a reacção pode ocorrer a uma temperatura entre +10 °C e +150 °C. A reacção é vantajosamente efectuada na presença de uma base. Uma base adequada pode ser uma base orgânica de amina, tal como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina, diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, tetrametilguanidina ou um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino-terroso tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Alternativamente, uma base daquele tipo pode ser um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, ou uma amida de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tais como amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, amida de potássio ou bis(trimetilsilil)amida de potássio. Quando se pretende obter o sal de ácido, a base livre pode ser tratada com um ácido, tal como um halogeneto de hidrogénio, tal como cloreto de hidrogénio, ou um ácido carboxilico, tal como ácido fumárico, num solvente adequado, tais como tetra-hidrofurano, éter dietilico, metanol, etanol, clorofórmio ou cloreto de metileno ou as suas misturas, e a reacção pode ocorrer entre -30 °C até +50 °C. b) fazer reagir um composto de fórmula XXV, em que halo é halogéneo, e. g., flúor, cloro ou bromo, com um composto de 35 fórmula C (e. g., compostos de fórmula III, V, IX, XII, XIII); em que R1, R2 e m são como definidos atrás); para formar um composto de fórmula Ia;
A reacção do processo b pode ser realizada num solvente apropriado, tal como um éter, e. g., tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente de hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, ou um solvente dipolar aprótico, tais como N, iV-dimetilf ormamida, N, IV-dimetilacetamida, IV-metilpirrolidin-2-ona ou dimetilsulfóxido, a reacção pode ocorrer a uma temperatura entre +10 °C e +150 °C. A reacção é vantajosamente efectuada na presença de uma base. Uma tal base pode ser uma base orgânica de amina, tais como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, iV-metilmorf olina, diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, tetrametilguanidina ou um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. 36
Alternativamente, uma base daquele tipo pode ser um hidreto de metal alcalino, tais como hidreto de sódio, amida de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tal como amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, amida de potássio ou bis(trimetilsilil)amida de potássio. 0 N-óxido pode ser eliminado utilizando um reagente adequado, tal como tricloreto de fósforo, num solvente adequado, tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno ou acetato de etilo, e a reacção pode ocorrer a uma temperatura entre 0 °C e +100 °C.
Quando se pretende obter o sal de ácido, a base livre pode ser tratada com um ácido, tal como um halogeneto de hidrogénio, tal como cloreto de hidrogénio, ou um ácido carboxilico, tal como ácido fumárico, num solvente adequado, tais como tetra-hidrofurano, éter dietilico, metanol, etanol, clorofórmio ou cloreto de metileno ou as suas misturas, a reacção pode ocorrer entre -30 °C até +50 °C. c) fazer reagir um composto de fórmula XXVII, em que R4 é alquiloCi_6f com a amina HNR4R5 apropriada, para formar um composto de fórmula Ia; 37
A reacçao do processo c pode ser realizada pela: i) reacção do composto de fórmula XXVII com a amina R4R5NH apropriada, num solvente adequado, tais como benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno ou acetonitrilo, na presença de um reagente adequado, tal como trimetil-aluminio, e a uma temperatura de reacção entre 0 °C e o refluxo ou, ii) reacção do composto de fórmula XXVII com a amina R4R5NH apropriada pura ou, num solvente adequado, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno ou acetonitrilo com ou sem uma base adequada, tal como um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou uma base de alquilamina, tal como trietilamina, a reacção pode ocorrer a uma temperatura entre -20°C e +150 °C. 38
Quando se pretende obter o sal de ácido, a base livre pode ser tratada com um ácido, tal como um halogeneto de hidrogénio, tal como cloreto de hidrogénio, ou um ácido carboxilico, tal como ácido fumárico, num solvente adequado, tais como tetra-hidrofurano, éter dietilico, metanol, etanol, clorofórmio ou cloreto de metileno ou as suas misturas, a reacção pode ocorrer entre -30 °C até +50 °C. d) redução do IV-óxido no composto de fórmula XXVIII para formar um composto de fórmula Ia;
(Ia) (XXVffl) um reagente num solvente clorofórmio, ocorrer a uma O N-óxido pode ser reduzido utilizando adequado, tal como tricloreto de fósforo, adequado, tais como cloreto de metileno, tolueno ou acetato de etilo, e a reacção pode temperatura entre 0 °C e +100 °C. 39
Quando se pretende obter o sal de ácido, a base livre pode ser tratada com um ácido, tal como um halogeneto de hidrogénio, tal como cloreto de hidrogénio, ou um ácido carboxilico, tal como ácido fumárico, num solvente adequado, tais como tetra-hidrofurano, éter dietilico, metanol, etanol, clorofórmio ou cloreto de metileno ou as suas misturas, a reacção pode ocorrer entre -30°C até +50 °C.
Quando se pretende obter o sal de ácido, a base livre pode ser tratada com um ácido, tal como um halogeneto de hidrogénio, tal como cloreto de hidrogénio, ou um ácido carboxilico, tal como ácido fumárico, num solvente adequado, tais como tetra-hidrofurano, éter dietilico, metanol, etanol, clorofórmio ou cloreto de metileno ou as suas misturas, a reacção pode ocorrer entre -30 °C a +50 °C.
INTERMEDIÁRIOS A presente invenção refere-se ainda a novos intermediários e à utilização destes intermediários na preparação de compostos de fórmula Ia como definidos atrás.
Num aspecto da invenção o intermediário é um composto de acordo com a fórmula XXVII 40
R
Ο \
I Η^ II
(XXVII) em que R1 é hidrogénio; R2 é seleccionado de nitro; m é 1.
Noutro aspecto são proporcionados compostos, sendo os referidos compostos: 6-(2-Hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il) nicotinato de etilo; 6-(2-Hidroxi-5-ciano-l/í-indol-3-il) nicot inato de etilo; como uma base livre ou um seu sal.
Ainda noutro aspecto da invenção, o intermediário é um composto de acordo com a fórmula XXVIII
,5 N-R'
R 41 (XXVIII) em que R1 é hidrogénio; R2 é um grupo X2R6, em que X1 é uma ligação directa; R6 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; m é 1
Ainda noutro aspecto são proporcionados compostos, sendo os referidos compostos: 3-[5-(Morfolin-4-ilmetil)-l-oxidopiridin-2-il]-5-piridin-3-il-lfí-indol-2-ol; 3-[5-(Morfolin-4-ilmetil)-l-oxidopiridin-2-il]-5-tien-2-il-lH-indol-2-ol; 5-(2-Furil) -3-[5-(morfolin-4-ilmetil)-l-oxidopiridin-2-il]-1H-indol-2-ol; como uma base livre ou um seu sal.
Um outro aspecto da invenção refere-se à utilização dos compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas XXVII; XXVIII; na preparação de um composto de fórmula Ia.
EXEMPLOS DE TRABALHO A invenção será agora ilustrada nos Exemplos não limitativos seguintes e a menos que indicado de outro modo: (i) as temperaturas são apresentadas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas à temperatura ambiente, i. e., a uma temperatura na gama de 18 a 25°C; (ii) os rendimentos são apresentados apenas para ilustração e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos por 42 um desenvolvimento de processo diligente; as preparações foram repetidas se fosse necessário mais material; (iii) quando indicados, os dados de RMN estão na forma de valores delta, dados em partes por milhão (ppm) em relação ao solvente ou em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno; (iv) os simbolos químicos têm os seus significados habituais; são utilizados unidades e símbolos do SI; (v) as proporções de solventes são apresentadas em termos de volume:volume (v/v); e (vi) espectros de massa: onde indicado, a ionização foi efectuada por ionização química (Cl), impacto de electrões (EI), bombardeamento com átomos rápidos (FAB) ou electropulverização (ESP) a menos que indicado de outro modo; são dados os valores de m/z; geralmente, são apenas indicados os iões que indicam a massa parental.
Exemplo 1 2-Cloro-iV- [2- (dimetilamino) etil] isonicotinamida A uma solução de ácido 2-cloroisonicotínico (0,50 g, 3,17 mmol) em N, IV-dimet ilf ormamida (20 mL) foi adicionado 1, 1'-carbonildiimidazole (0,565 g, 3,49 mmol). A solução foi aquecida a 70 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada N,N-dimetiletano-1,2-diamina (0,31 g, 3,49 mmol). A solução foi 43 agitada, à temperatura ambiente, dum dia para o outro. 0 solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3 (aq) conc., (90:10:1), como o eluente para proporcionar 40 mg (5,7% de rendimento) do composto em epígrafe como um óleo incolor: RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 8,51 (d, J= 5 Hz, 1 H) , 7,68 (s, 1 H) , 7,56 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 6,92-7,08 (s 1, 1 H), 3,58-3,48 (m, 2 H), 2,59-2,52 (m, 2 H), 2,28 (s, 6 H); MS (TSP) m/z 228 (M++l).
Exemplo 2 1-(2-Cloroisonicotinoil)-4-metilpiperazina O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 1 utilizando ácido 2-cloroisonicotínico e 1-metilpiperazina. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3(aq) conc., (100:10:1), como o eluente para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor. Rendimento: 68%: RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 8,51 (d, J = 5 Hz , 1 H) , 7,57 (s, 1 H) , 7, 43 (dd, J = 5,1 Hz, 1 H) , 3,66- -3,58 (m, 2 H), 3,28-3,21 (m, 2 H) , 2,41-2,34 (m, 2 H) r 2,30-2,24 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H); MS (TSP) m/z 240 (M++l).
Exemplo 3 6-Cloro-iV- [2- (dimetilamino) etil] -iV-metilnicotinamida A uma solução de Ν,Ν,Ν'-trimetiletilenodiamina (1,0 g, 10 mmol) e trietilamina (2,0 g, 20 mmol) em cloreto de metileno (25 mL) foi adicionado cloreto de 6-cloronicotinilo (1,7 g, 44 10 mmol) em cloreto de metileno (50 mL) à temperatura ambiente. Após 2 h à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi particionado entre uma solução aquosa de NaOH 2 M e cloreto de metileno. Os extractos reunidos foram secos (Na2S04) e o solvente foi removido in vacuo para proporcionar 2,6 g de um produto em bruto . 0 resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando acetonitrilo/trietilamina, (90:10), como o eluente para proporcionar 2,1 g (87% de rendimento) do composto em epígrafe como um óleo amarelo brilhante : RMN de XH (DMSO- -d6, 400 MHz ) δ 8,62 (d, J = 2 Hz, 1 H ), 8,06 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H) , 7,76 (d, J = 8 Hz , i H), 3,70 (s, 1 H), 3,41 (s, 1 H) , 3,12 (d, J = 19 Hz, 3 H), 2,64 (s, 1 H) , 2,51 (s, 1 H), 2,37 (s, 3 H) , 2,13 (s, 3 H) ; MS (TSP) m/z 242 (M++l).
Exemplo 4 4-{2-[(6-Cloropirimidin-4-il)oxi]etil}morfolina A uma solução de N-(2-hidroxietil)morfolina (1,09 g, 8,2 7 mmol) em IV,IV-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (364 mg, 9,10 mmol, dispersão em óleo a 60%) em porções. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h e a 45 °C, durante 1,5 h. A solução esverdeada foi adicionada, gota a gota, ao longo de 5 min, a uma solução de 4,6-dicloropirimidina (3,0 g, 20,1 mmol) em N, ΛΙ-dimetilf ormamida (5 mL). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi particionado entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e o solvente foi removido in vacuo. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando acetato de etilo como o eluente proporcionando 1,17 g (58% de 45 rendimento) do composto em epígrafe como um óleo amarelo: RMN de 3H (CDC13, 400 MHz) δ 8,57 (s, 1 H) , 6,80 (s, 1 H) , 4,53 (t, J = 6 Hz, 2 H) , 3, 72 (t, J = 5 Hz, 4 H), 2,77 (t , J = ^ 6 Hz, r 2 H) , 2,55 (t, J = 4 Hz, 4 H) ; RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) δ 170 ,0, 160, 7, 158,1, 108, 0, 66,9, 6 4,6 , 57, 1 , 53,9; MS (ESP) m/z 244 (M++l) .
Exemplo 5 1—[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-4-metilpiperazina A uma suspensão de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (971 mg, 5,99 mmol) em acetonitrilo (50 mL) foi adicionada uma solução de IV-metilpiperazina (1,20 g, 12,0 mmol) em acetonitrilo (3 mL) seguida de carbonato de potássio (0,83 g, 5,99 mmol). A solução amarela obtida foi aquecida a refluxo, durante 40 min. A mistura foi deixada arrefecer durante 10 min e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi particionado entre água, NaCl(s) e acetato de etilo. A camada aquosa foi extraída com outra porção de acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram secas (Na2S04) e o solvente foi removido in vacuo proporcionando 1,0 g (74% de rendimento) do composto em epígrafe como um óleo amarelo: RMN de 3H (CDC13, 400 MHz) δ 8,31 (d, J=2 Hz, 1 H), 7,65 (dd, CM oo II Hz, 1 H) , 7,29 (d, J = 8 Hz , i H), 3,49 (s, 2 H) , 2,46 00 1-1 to H), 2,28 (s, 3 H); RMN de 13c (CDC13, 100 MHz ) δ 150,2 , 150,1, 139,5, 132,8, 124,0, 59,2, 55 , 0, 53,0, 46 , 0; MS (ESP) m/z 226 (M++l). 46
Exemplo 6 1-Óxido de 2-cloro-5-(morfolin-4-ilmetil)piridina
Uma mistura de 1-óxido de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (1,16 g, 6,52 mmol; descrito em: Tilley, J. W. et al, J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 333), morfolina (1,14 g, 13,0 mmol)
e carbonato de potássio (0,90 g, 6,52 mmol) em acetonitrilo (30 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 72 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/etanol, (9:1), como o eluente proporcionando 1,21 g (81% de rendimento) do composto em epígrafe, como um sólido incolor: p.f. 72-74 °C; RMN de 3H (CDC13, 400 MHz) δ 8,34 (s, 1 H) , 7,39 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7,16 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 3,65 (t, J = 5 Hz, 4 H) , 3,40 (s, 2 H) , 2,40 (t, J= 4 Hz, 4 H) ; RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) δ 140,4 (1), 135,9, 126,6, 126,6, 66,8, 59,2, 53,4; MS (ESP) m/z 229 (M++l).
Exemplo 7 6-Cloro-iV- (2-pirrolidin-l-iletil)piridina-3-sulfonamida O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 3 utilizando 2-pirrolidin-l-il-etilamina e cloreto de 6-cloropiridina-3-sulfonilo (descrito em: Naegeli, C. et al. Helv. Chim. Actal. 1938, 21, 1746-1750). A purificação numa coluna de sílica gel utilizando acetato de etilo/trietilamina, (9:1), como 0 eluente deu o composto em epígrafe. Rendimento: 58%; RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz) δ 8,79 (d, J= 2 Hz, 1 H) , 8,05 (dd, J= 8,3 Hz,
1 H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3,00 (t ap., J = 6 Hz, 2 H), 2,50 (t ap., J = 6 Hz, 2 H), 2,33 (m, 4 H) , 1,67 (m, 4 H) ; RMN de 13C 47 (CDC13, 100 MHz) δ 155, 7, 148, 8, 137, 8, 136,1, 125, 0, 54, 1, 53,9 41,6, 23,9; MS (TSP) m/z 290 (M++l).
Exemplo 8 1-Óxido de 2-cloro-5-(pirrolidin-l-ilmetil)piridina A uma solução de 1-óxido de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (477 mg, 2,68 mmol; descrito em: Tilley, J. W. et al, J.
Heterocyclic Chem. 1979, 16, 333) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionada pirrolidina (381 mg, 5,36 mmol) e a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, dum dia para o outro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em HCl(aq) 2 M e lavado com acetato de etilo. A camada aquosa foi alcalinizada até pH 8 com NaHC03 (s) e a mistura foi extraída quatro vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram secas (Na2SC>4) e o solvente foi evaporado para dar 0,43 g (75% de rendimento) do composto em epígrafe como um óleo vermelho: RMN de 3Η (CDC13, 400 MHz) δ 8,37 (d, J = 1 Hz, 1 H) , 7,44 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 3,57 (s, 2 H) , 2,51 (m, 4 H) , 1,80 (m, 4 H) ; RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) δ 140,1, 139,9, 137,2, 126,4, 126,4, 56,4, 54,0, 23,5; MS (ES) m/z 213 (M++l) . 48
Exemplo 9 1-[(6-Cloro-l-oxidopiridin-3-il)metil]-4-metil-l,4-diazepano A uma solução de 1-óxido de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (940 mg, 5,28 mmol; descrito em: Tilley, J. W. et al, J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 333) em acetonitrilo (30 mL) foram adicionados IV-metil-homopiperazina (1,21 g, 10,6 mmol) e K2CO3 (730 mg, 5,28 mmol). A mistura reaccional foi agitada, à
temperatura ambiente, durante 3,5 dias. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi particionado entre solução aquosa saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo. A camada aquosa foi extraída com mais duas porções de acetato de etilo e uma porção de tetra-hidrofurano. As camadas orgânicas reunidas foram secas (Na2S04) e evaporadas para dar 0,86 g (64% de rendimento) do composto em epígrafe como um óleo cor de laranja: RMN de 1H (acetona- d6, 400 MHz) δ 8,30 (dd, J = 2 Hz, i—1 7, 60 J = 8 Hz, 1 H), 7,29 (dd , J = 8, 2 Hz, 1 H), 3,65 (s, 2 2, 74- 2,69 (m, 4 H) , 2 , . 62-2 , 54 (m, 4 H), 2,29 (s, . 3 H) , 1, 81- (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 256 (M++l).
Os Exemplos seguintes, 10-11, foram preparados como descrito para o Exemplo 9: 49
Exemplo 10 1-Óxido_de_2-cloro-5- [ (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l- il)metil]piridina
Material de partida: 4-(1-pirrolidinil)piperidina.
Rendimento: 93%: RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) δ 8,33 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7,41 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J= 8, 2 Hz, 1 H), 3,41 (s, 2 H), 2,83-2,78 (m, 2 H), 2,58-2,53 (m, 4 H), 2,15-2,00 (m, 3 H), 1, 88-1,83 (m, 2 H) , 1,81-1,75 (m, 4 H) , 1,61-1,53 (m, 2 H); MS (ES) m/z 296 (M++l).
Exemplo 11 1-[(6-Cloro-l-oxidopiridin-3-il)metil]-N, N-dimetilpirrolidin-3-amina
Material de partida: 3-(dimetilamino)pirrolidina.
Rendimento: 67%: RMN de ΤΗ (acetona-d6, 400 MHz) δ 8,28 (d, J= 1 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7,27 (dd, J= 8, 2 Hz, 1 H), 3,66-3,53 (m, 2 H) , 2, 76-2,63 (m, 2 H) , 2,58-2,50 (m, 1 H) , 2,43-2,35 (m, 1 H), 2,24-2,21 (m, 1 H), 2,12 (s, 6 H), 1,96-1,89 (m, 1 H), 1,74-1,64 (m, 1 H); MS (ES) m/z 256 (M++l).
Exemplo 12 1-Óxido de 2-cloro-5-[(4-metilpiperidin-l-il)metil]piridina A uma solução de 1-óxido de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (222 mg, 1,25 mmol; descrito em: Tilley, J. W. et ai, J. 50
Heterocyclic Chem. 1979, 16, 333) em tetra-hidrofurano (2 mL) foram adicionados uma solução de 4-metilpiperidina (247 mg, 2,49 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) , uma quantidade catalítica de iodeto de potássio e MP-Carbonato (2,55 mmol/g, 1,47 g, 3,74 mmol). A mistura foi agitada suavemente, à temperatura ambiente, durante uma semana. A mistura foi filtrada (filtro de 20 pm em polietileno) e as esferas foram lavadas com várias porções de cloreto de metileno. O filtrado foi lavado com NaHCCb (aq. sat.), seco (Na2SC>4) e o solvente foi evaporado, para dar um produto em bruto o qual foi purificado por cromatografia em coluna utilizando clorofórmio/etanol (95:5) como o eluente, para dar 16 8 mg (56% de rendimento) do composto em epígrafe, como um óleo amarelo: RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) δ 8,37 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,2 Hz, \—1 3,41 (s, 2 H), 2,80-2,75 (m, 2 H), 2,00 (dt, J = 12, 2 Hz, 2 H) , 1,63-1,58 (m, 2 H) , 1,45-1, 30 (m, 1 H), 1, 22 (m, 2 H) , 0,92 (d, J= 6 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 241 (M++l).
Exemplo 13 1-[(6-Cloro-l-oxidopiridin-3-il)metil]-4-fenilpiperazina PS-Diisopropiletilamina (3,54 mmol/g, 0,4 g, 1,40 mmol) foi lavada com tetra-hidrofurano e foi adicionado 1-óxido de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (100 mg, 0,56 mmol; descrito em: Tilley, J. W. et al, J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 333) seguido de tetra-hidrofurano (1 mL). Foram adicionados uma solução de 1-fenilpiperazina (182 mg, 1,12 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio, e a mistura foi suavemente agitada (100 r/min), à temperatura ambiente, durante uma semana. O PS-Isocianato 51 (1,76 mmol/g, 0,80 g, 1,40 mmol) foi lavado com tetra- hidrofurano e adicionado à mistura, seguido de mais tetra-hidrofurano (1 mL). A suspensão foi suavemente agitada (100 r/min) à temperatura ambiente, durante 19 h. A suspensão foi filtrada (filtro de 20 pm em polietileno) e as resinas foram lavadas com cloreto de metileno, tetra-hidrofurano e etanol. Os voláteis foram removidos In vácuo e o resíduo foi suspenso numa mistura 1:1 de tetra-hidrofurano e etanol (8 mL), seguido da adição de IV-etil-IV,iV-diisopropilamina (50 pL, 0,28 mmol). A mistura foi adicionada a PS-Tiofenol (1,35 mmol/g, 0,21 g, 0,28 mmol) e MP-Carbonato (3,20 mmol/g, 90 mg, 0,28 mmol), ambos pré-dilatados em tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada (100 r/min), à temperatura ambiente, dum dia para o outro, seguida de filtração. As resinas foram lavadas com cloreto de metileno, tetra-hidrofurano e etanol, e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar 141 mg (83% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de ΧΗ (CDCI3, 400 MHz) δ 8,42 (s, 1 H) , 7,45 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,30-7,26 (m, 2 H), 7,25-7,21 (m, 1 H), 6,95-6, 90 (m, 2 H), 6, 89-6,85 (m, 1 H), 3,51 (s, 2 H) , 3,22-3,18 (m, 4 H), 2,65-2,60 (m, 4 H); MS (ES) m/z 304 (M++l).
Os Exemplos seguintes, 14-19, foram preparados como descrito para o Exemplo 13:
Exemplo 14 1-[(6-Cloro-l-oxidopiridin-3-il)metil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]piperazina
Material de (trifluorometil)fenil]piperazina. partida: Rendimento: 1-[2-nitro-4-100%: RMN de ΧΗ 52 (CDC13, 400 MHz) δ 8,43 (d, J = 1 Hz, 1 H) , 8,06 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J= 9,2 Hz, 1 H) , 7,45 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7,19 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 3,54 (s, 2 H) , 3,18 (t, J= 5 Hz, 4 H), 2,64 (t, J = 5 Hz, 4 H) ; MS (ES) m/z 417 (M++l) .
Exemplo 15 3-[[(6-Cloro-l-oxidopiridin-3-il)metil](etil)amino]propa-nonitrilo
Material de partida: 3-(etilamino)propionitrilo.
Rendimento: 82%: RMN de XH (CDCI3, 400 MHz) δ 8,35 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7,46 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J= 9,1 Hz, 1 H) , 3,60 (s, 2 H), 2,82 (t, J= 7 Hz, 2 H), 2,60 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2,47 (t, J= 7 Hz, 2 H), 1,07 (t, J= 7 Hz, 3 H) ; MS (ES) m/z 240 (M+ + l) .
Exemplo 16 N-(4-Clorobenzil)-N-[(6-cloro-l-oxidopiridin-3-il)metil]-N-metilamina
Material de partida: p-cloro-IV-metilbenzilamina.
Rendimento: 100%: RMN de 1H (CDCl3/DMSO-d6, 7: 1, 400 MHz) δ 8,39 (s, 1 H), 7,46 (dd, J= 8,1 Hz, 1 H) , 7, 34-7, 26 (m, 4 H) , 7,24-7,20 (m, 1 H), 3,54 (d, J= 2 Hz, 2 H) , 3,45 (s, 2 H) , 2,20 (d, J= 2 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 297 (M++l). 53
Exemplo 17 N- [ (6-Cloro-l-oxidopiridin-3-il) metil ] -N- (2-f urilmetil) -N-metilamina
Material de partida: iV-metilfurfurilamina. Rendimento: 71%: RMN de XH (CDC13, 400 MHz) δ 8,37 (d, J = 1 Hz, 1 H) , 7,43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,22 (dd, J= 8,2 Hz, 1 H), 6,34 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H) , 6,22-6,20 (m, 1 H), 3,61 (s, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H); MS (ES) m/z 253 (M++l) .
Exemplo 18
N- [ (6-Cloro-l-oxidopiridin-3-il) metil ] -iV-metil-iV-fenilamina Material de partida: IV-metilanilina. Rendimento: 100%: RMN de XH (CDCI3, 400 MHz) δ 8,26 (d, J = 1 Hz, 1 H) , 7, 42 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7,26-7,20 (m, 2 H) , 7, 10-7,06 (m, 1 H) , 6, 81- 6,75 (m, 1 H) , 6,71-6,67 (m, 2 H) , 4,45 (s, 2 H) , 3,02 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 249 (M++l).
Exemplo 19 1-Óxido de 5-(azetidin-l-ilmetil)-2-cloropiridina
Material de partida: azetidina. Rendimento: 100%: MS (ES) m/z 199 (M++l). 54
Exemplo 20 1-Óxido de 2-cloro-5-[(3-metilpiperidin-l-il)metil]piridina PS-Diisopropiletilamina (3,54 mmol/g, 0,4 g, 1,40 mmol) foi lavada com tetra-hidrofurano e foi adicionado 1-óxido de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (100 mg, 0,56 mmol ; descrito em: Tilley, J. W. et al, J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 333), seguido de tetra-hidrofurano (1 mL). Foram adicionados uma solução de 3-metilpiperidina em tetra-hidrofurano (1,5 mL) e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio e a mistura foi suavemente agitada (80 r/min), à temperatura ambiente, durante 5 dias. O PS-Isocianato (1,10 mmol/g, 1,27 g, 1,40 mmol) foi lavado com tetra-hidrofurano e adicionado à mistura, seguido de mais tetra-hidrofurano (2 mL) . A suspensão foi suavemente agitada (80 r/min), à temperatura ambiente, dum dia para o outro. Foram adicionados IV-etil-IV, iV-diisopropilamina (50 pL, 0,28 mmol) e MP-Carbonato (2,55 mmol/g, 0,66 g, 1,68 mmol) e os conteúdos foram misturados e agitados suavemente durante 24 h. A mistura foi filtrada (filtro de 20 pm em polietileno) e as resinas foram lavadas com cloreto de metileno. Os voláteis foram removidos in vacuo para dar 138 mg (99% de rendimento) do composto em epígrafe: MS (ES) m/z 241 (M++l) .
Os Exemplos seguintes, 21-22, foram preparados como descrito para o Exemplo 20: 55
Exemplo 21 N- [ (6-Cloro-l-oxidopiridin-3-il) metil ] -iV-ciclo-hexil-iV-metilamina
Material de partida: iV-metilciclo-hexilamina. Rendimento: 96%: MS (ES) m/z 255 (M++l).
Exemplo 22 1-Óxido de 2-cloro-5-(piperidin-l-ilmetil)piridina Material de partida: piperidina: MS (ES) m/z 227 (M++l)
Exemplo 23 5,6-Dibromo-l,3-di-hidroindol-2-ona. 6-Bromo-oxoindole (0,168 g, 0,8 mmol) foi dissolvido em ácido acético (4 mL) e agitado durante 5 min à temperatura ambiente. Foi adicionada N-bromossuccinimida (0,14 g, 0,8 mmol) e a mistura reaccional amarela foi agitada durante 3 h, à temperatura ambiente. A mistura foi vertida para gelo e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco in vacuo para dar 0,192 g (83% de rendimento) do composto em epígrafe, como um sólido branco: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,61 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 3,52 (s, 2 H). 56
Exemplo 24 l-Benzil-4-[(6-cloropiridina-3-il)sulfonil]piperazina A uma solução de benzilpiperazina (0,45 mL, 2,59 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) , arrefecida num banho de gelo, foi adicionado lentamente cloreto de 6-cloropiridina-3-sulfonilo (0,50 g, 2,36 mmol; descrito em: Naegeli, C. et al. Helv. Chim. Actal. 1938, 21, 1746-1750) dissolvido em cloreto de metileno (10 mL). A reacção foi agitada durante 30 min e o precipitado branco que se formou foi filtrado e lavado com cloreto de metileno e água proporcionando, após secagem, 0,68 g (82% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8, 70 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J= 8,3 Hz, 1 H) , 7,76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,50-7, 43 (m, 2 H), 7, 38-7,30 (m, 3 H) , 4,23 (s 1, 2 H), 3,79-3,63 (m, 2 H), 3,45-3,18 (m, 2 H), 3,11-2,96 (m, 2 H), 2,96-2,81 (m, 2 H); MS (ES) m/z 352 (M+ +1).
Exemplo 25 l-[(6-Cloropiridin-3-il)sulfonil]-4-(3-metilbutil)piperazina A uma solução de 1-(3-metilbutil)piperazina (0,41 g, 2,60 mmol; descrito em: Yamane, T. et al. Chem. Pharm. Buli. 1993, 41, 148-155) em cloreto de metileno (15 mL) arrefecida num banho de gelo foi adicionado lentamente cloreto de 6-cloropiridina-3-sulfonilo (0,50 g, 2,36 mmol; descrito em: Naegeli, C. et al. Helv. Chim. Actal. 1938, 21, 1746-1750) dissolvido em cloreto de metileno (10 mL). A reacção foi agitada durante 30 min e foi adicionada uma solução de HCl(aq) a 5% 57 (30 mL) e as fases foram separadas. A camada aquosa foi alcalinizada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 até pH 9 e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram reunidas, secas (Na2S04) e o solvente foi removido in vacuo proporcionando 650 mg (83% de rendimento) do composto em epígrafe, como um sólido branco: RMN de 3Η (CDC13, 400 MHz) δ 8,75 (d, J= 2 Hz, 1 H) , 7,97 (dd, J= 8,2 Hz, 1 H) , 7,51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,33-3,05 (m, 4 H), 2,86-2,29 (m, 6 H), 1, 66-1,50 (m, 1 H), 1,5-1,28 (m, 2 H), 0,88 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; MS (ES) rn/z 332 (M+ +1) .
Exemplo 26 1- [ (6-Cloropiridin-3-il)sulfonil]-4-isopropilpiperazina O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 25, utilizando iV-isopropilpiperazina e cloreto de 6-cloropiridina-3-sulfonilo (descrito em: Naegeli, C. et al. Helv. Chim. Actal. 1938, 21, 1746-1750). Rendimento: 89%: RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 8,73 (d, J = 3 Hz, 1 H) , 7,96 (dd, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,48 (d, J= 8 Hz, 1 H) , 3,12-3,01 (m, 4 H) , 2,76-2,63 (m, 1 H), 2,63-2,54 (m, 4 H), 0,99 (d, J = 7 Hz, 6 H); RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) δ 156, 1, 149,3, 138,2, 131, 7, 125, 0, 54, 8, 48, 0, 46, 7, 18, 7; MS (ES) m/z 304 (M+ +1). 58
Exemplo 27 1-[(6-Cloropiridin-3-il)sulfonil]-4-etilpiperazina 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 25 utilizando N-etilpiperazina e cloreto de 6-cloropiridina-3-sulfonilo (descrito em: Naegeli, C. et al. Helv. Chim. Actal. 1938, 21, 1746-1750). Rendimento: 83%: RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 8,75 (d, J= 3 Hz, 1 H) , 7,97 (dd, J = 8,3 Hz , 1 H) , 7,50 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 3,16-3 , 06 (m, 4 H) , 2, 60-2,46 (m, 4 H ) , 2,42 (q, J = 7 Hz, 2 H) , 1,04 (t, J = 7 Hz, 3 H) ; RMN de 13C (CDC13, 100 MHz) δ 155,8, 148,9, 137, 8, 131,3, 124,7, 51,9, 51,6, 46,0, 11,9; MS (ES) rn/z 290 (M+ +1).
Exemplo 28 1-[(5-Bromo-6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-4-metilpiperazina O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 3 utilizando 1-metilpiperazina e cloreto de 5-bromo-6- cloropiridina-3- sulfonilo • Rendimento: 91% : RMN de XH (CDCI3, 400 MHz) δ 8,59 (d, J = 2 Hz, 1 H) , 7,67 (d, J = 2 Hz , 1 H), 3,08-3,01 (m, 4 H), 2,43 (t , J = 5 Hz, 4 Η] ), 2,22 (s, 3 H) ; RMN de 13C (CDCI3, 100 MHz) δ 155,5, 146,8, 141,2, 132 , 7, 121,4,
Exemplo 29 6-Cloro-iV-metil-jV- (2-pirrolidin-l-iletil) piridina-3-sulfonamida A uma solução de cloreto de 6-cloropiridina-3-sulfonilo (636 mg, 3 mmol; descrito em: Naegeli, C. et al. Helv. Chim. Actal. 1938, 21, 1746-1750) em cloreto de metileno (10 mL) foi adicionada, gota a gota, metil-(2-pirrolidin-l-iletil)amina (384 mg, 3 mmol; descrito em: J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 3632-3634) dissolvida em cloreto de metileno (10 mL). A mistura reaccional foi agitada dum dia para o outro, à temperatura ambiente seguida de extracção com HC1 aquoso (3%). A camada aquosa ácida foi alcalinizada com uma solução aquosa saturada de NaHCCq e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e evaporada in vacuo para dar 0,75 grama (80% de rendimento) do composto em epígrafe: MS (ES) m/z 304 (M+ +1).
Exemplo 30 6-Cloro-iV- [2- (dimetilamino) etil] piridina-3-sulfonamida O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 29 utilizando cloreto de 6-cloropiridina-3-sulfonilo e N,N-dimetiletano-1,2-diamina. Rendimento: 72%: MS (ES) m/z 264 (M+ +1) . 60
Exemplo 31 6-Cloro-iV- [2- (dimetilamino) etil] -iV-etilpiridina-3-sulfonamida A uma solução de Ν'-etil-AT, IV-dimetiletano-1,2-diamina (0,62 mL, 4,4 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) foi adicionado, gota a gota, cloreto de 6-cloropiridina-3-sulfonilo (0,85 g, 4 mmol; descrito em: Naegeli, C. et ai. Helv. Chim. Actal. 1938, 21, 1746-1750) dissolvido em cloreto de metileno (10 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente seguida de extracção com HC1 aquoso (5%). A camada aquosa ácida foi alcalinizada com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3 e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e evaporada in vacuo para dar 0,7 grama (60% de rendimento) do composto em epígrafe: MS (ES) m/z 292 (M+ +1) .
Exemplo 32 6-Cloro-iV- [ (l-etilpirrolidin-2-il)metil]piridina-3-sulfonamida O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 31, utilizando (l-etilpirrolidin-2-il)metilamina. Rendimento: 58%: MS (ES) m/z 304 (M+ +1). 61
Exemplo 33 1- [ (6-Cloropiridin-3-il)sulfonil]-4-metil-l,4-diazepano 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 31, utilizando 1-metil-homopiperazina. Rendimento: 60%: MS (ES) m/z 290 (M+ +1) .
Exemplo 34 4- [ (6-Cloropiridin-3-il)sulfonil]morfolina O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 31, utilizando morfolina. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando heptano/acetato de etilo (1:1) como o eluente: Rendimento: 60%; MS (ES) m/z 263 (M+ +1) .
Exemplo 35 6-(2-Hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il)nicotinato de etilo A uma solução arrefecida de 5-nitro-oxoindole (5,27 g, 29,6 mmol) em N,N-dimetilamida (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,4 g, 35 mmol) durante 5 min a 0 °C. Após 10 min a 0 °C, foi adicionado, gota a gota, éster etílico do ácido 6-cloronicotínico (5,0 g, 26,9 mmol) e a reacção foi aquecida até 135 °C, durante 45 min. A mistura foi diluída com água (200 mL) e NH4Cl(aq) saturado (100 mL) . O precipitado que se formou foi filtrado e lavado com água, metanol, acetato de etilo 62 e éter dietílico. 0 sólido amarelo-verde residual foi seco para dar 4, 1 g (47% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de ΤΗ (DMSO- -d6, 300 MHz) δ 14, , 57 (s, 1 H), 11,24 (s, 1 H) , 8,73 (s, H) , 8, . 26 (s, 1 H), 8, 10 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7, 92 (d, J = 8 Hz, H) , 7, ,67 (d, J = 9 H: i h; ) , 7,03 (d, J = 9 Hz, 1 H ), 4,31 (q J = 7 Hz, 2 H) , 1,3 2 (t, j = -- 7 Hz, 3 H) .
Exemplo 36 6-(2-Hidroxi-5-ciano-lJ7-indol-3-il) nicotinato de etilo A uma solução de 5-ciano-oxoindole (360 mg, 2,27 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (106 mg, 4,41 mmol). A mistura reaccional esverdeada foi agitada durante 50 min, após o que foi adicionado éster etílico do ácido 6-cloronicotínico (350 mg, 1,89 mmol) dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 110 °C, durante 30 min e foi adicionada água (50 mL) e NH4Cl(aq) saturado (20 mL) , seguida de extracção com acetato de etilo. As fases foram separadas e a fase orgânica continha o composto em epígrafe como uma precipitação que foi filtrado. 0 solvente foi concentrado in vacuo e precipitou mais produto que foi filtrado para dar 200 mg (34% de rendimento) do composto em epígrafe no total: RMN de 2Η (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14, 50 (s 1, 1 H), 11,00 (s, 1 H), 8, 73 (s, 1 H), 7,95 (s, 2 H), 7, 80 (s, 1 H), 7,48 (s , i H) , 6,95 (d, J = 1 Hz, 1 H) , 4,50 -4, 15 (m, 2 H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H) . 63
Exemplo 37 5-Piridin-3-il-l, 3-di-hidro-2ff-indol-2-ona
Uma mistura de 5-bromo-oxoindole (0,95 g, 4,48 mmol), 3-(tri-n-butilestanil)piridina (1,65 g, 4,48 mmol), cloreto de tetraetilamónio (2,23 g, 13,4 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,16 g, 0,22 mmol) em acetonitrilo (20 mL) foi aquecida a refluxo, dum dia para o outro. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente a mistura foi diluída com clorofórmio (100 mL) e foi adicionada uma solução de fluoreto de potássio (10%, 250 mL) . A mistura foi filtrada através de Celite e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/etanol, (50:1), como o eluente proporcionando 165 mg (18% de rendimento) do composto em epígrafe, como um sólido branco: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ
9,64 (s 1, 1 H), 7,97 (d, j = 2 Hz, i h; 1 , 7, 66 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H) , 7,21-7,10 (m, 1 H) , 6,73 (s, 1 H) , 6, 73-6,65 (m, 1 H) , 6,65- -6,54 (m, 1 H), 6,08 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 2,69 (s, 2 H) ; MS (ES) m/z 211 (M+ +1).
Exemplo 38 5-Tien-2-il-l, 3-di-hidro-2ff-indol-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 37 utilizando 5-bromo-oxoindole e tri-n-butil(2-tienil)estanho: MS (ES) m/z 216 (M+ +1).
Exemplo 39 5- (2-Furil) -1,3-di-hidro-2.H-indol-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 37 utilizando 5-bromo-oxoindole e tri-n-butil(2-furil)estanho: MS (ES) m/z 200 (M+ +1).
Exemplo 40 5- (Hidroximetil) -1,3-di-hidro-2ff-indol-2-ona A uma mistura, arrefecida em gelo, de 2-oxoindolina-5-carboxilato de metilo (0,5 grama, 2,6 mmol) numa mistura de tetra-hidrofurano/etanol (15:0,3 mL) foi adicionado boro-hidreto de lítio (115 mg, 5,2 mmol) numa porção. Após 30 min, foi adicionada outra porção de boro-hidreto de lítio (100 mg, 4,5 mmol) e a solução reaccional foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. Foram adicionados uma terceira porção de boro-hidreto de lítio (200 mg, 9,2 mmol) e etanol (0,3 mL) e a solução reaccional foi agitada durante 14 h à temperatura ambiente. A reacção foi desactivada com água (10 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (30 mL) e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas (Na2SC>4) e evaporadas in vácuo. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando cloreto de metileno/metanol, (10:1) como o eluente para dar 140 mg (33% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de (DMS0-d6, 300 MHz) δ 10,3 (s 1, 1 H) , 7,14 (s, 1 H) , 7,09 (d, J= 8 Hz, 1 H) , 6,74 (d, J= 8 Hz, 1 H), 5,03 (t, J= 6 Hz, 1 H) , 4,41 (7, J= 6 Hz, 2 H), 3,44 (s, 2 H). 65
Exemplo 41 2-Oxoindolina-5-carbaldeído
Foi adicionado óxido de crómio(VI) (240 mg, 2,4 mmol) a piridina arrefecida em gelo (3 mL) . À suspensão amarela que se formou foi adicionada mais piridina (2 mL) e 5-(hidroximetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (130 mg, 0,8 mmol) dissolvida em piridina (3 mL) . A reacção foi desactivada após 15 min, pela adição de água (50 mL) e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas (Na2S04) e evaporadas in vacuo. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando cloreto de metileno/metanol, (10:1), como o eluente para dar 60 mg (46% de rendimento) do composto em epígrafe.
Exemplo 42 5 - (1,3-Oxazol-5-il) -1,3-di-hidro-2if-indol-2-ona
Uma mistura de 2-oxoindolina-5-carbaldeído (60 mg, 0,38 mmol), isocianeto de tosilmetilo (145 mg, 0,75 mmol) e carbonato de potássio (103 mg, 0,75 mmol) em metanol (20 mL) foi aquecida a refluxo, durante 2 h. A mistura foi concentrada in vacuo e diluída com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas reunidas foram secas (Na2S04) e evaporadas in vacuo. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando heptano/acetato de etilo, (1:4), como o eluente para dar 40 mg (53% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de 1R (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,54 (s 1, 1 H) , 8,36 66 (s 1, 1 Η), 7, 64-7, 44 (m, 3 Η), 6,89 (d, J= 8 Hz, 1 H) , 3,54 (s 1, 2 H) .
Exemplo 43 5-(Cloroacetil) -1,3-di-hidro-2ff-indol-2-ona A uma 128 mmo1) e dissulfureto (2,73 grama, mistura de tricloreto de alumínio (17 grama, cloreto de cloroacetilo (3 grama, 2,65 mmol) em de carbono (40 mL) foi adicionado oxoindole 20,5 mmol) e a mistura foi agitada a refluxo, durante 3,5 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e cuidadosamente desactivada com água arrefecida (50 mL) . A mistura reaccional desactivada foi agitada durante 2 h e o precipitado que se formou foi filtrado e lavado duas vezes com água. O sólido foi seco para dar 2,3 grama (53% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 810,82 (s 1, 1 H) , 7,87 (d, J= 8 Hz, 1 H) , 7,82 (s, 1 H) , 6,92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H).
Exemplo 44 5-(l,3-Tiazol-4-il)-l,3-di-hidro-2A-indol-2-ona
Uma suspensão de 5-(cloroacetil)-1,3-di-hidro-2A-indol-2-ona (630 mg, 3 mmol), tioformamida (30 mL, 30 mmol; descrita em: j. Med. Chem. 1995, 858-868) e trietilamina (0,42 mL, 3 mmol) em dioxano foi aquecida a 110 °C, durante 3 h. Foi adicionada mais tioformamida (10 mL, 10 mmol) e a reacção foi agitada a 110 °C, durante 2 h. Este lote foi combinado com um novo lote começado a 67 partir de 230 mg de 5-(cloroacetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona e as misturas reaccionais reunidas foram concentradas até aproximadamente 10 mL e foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) e a solução foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram secas (Na2S04) e evaporadas in vacuo. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando heptano/acetato de etilo, (1:2), como o eluente para dar 400 mg (35% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de XH (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,47 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H) , 7,97 (s, 1 H) , 7,83 (s 1, 2 H), 6,87 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3,54 (s, 2 H); MS (ES) m/z 217 (M+ +1).
Exemplo 45 5- (2-Meti 1-1,3-tiazol-4-il)-l, 3-di-hidro-2.H-indol-2-ona
Uma suspensão de 5-(cloroacetil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona (1,5 g, 7,15 mmol) e tioacetamida (540 mg, 7,15 mmol) em ácido acético (18 mL) foi aquecida a 80 °C, durante 3 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado que se formou foi filtrado e lavado duas vezes com acetato de etilo e duas vezes com éter dietílico e o sólido foi seco sob vácuo para dar 1,5 grama (91% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,49 (s, 1 H), 7, 90-7, 70 (m, 3 H) , 6, 85-6, 75 (m, 1 H) , 3,55 (s, 2 H) , 2,70 (s, 3 H) . 68
Exemplo 46 3-[5-(Morfolin-4-ilmetil)-l-oxidopiridin-2-il]-5-piridin-3-il-lfí-indol-2-ol A uma suspensão de hidreto de sódio (0,05 g, 1,2 mmol, dispersão em óleo a 60%, pré-lavada com hexano) em N, N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionada uma solução de 5-piridin-3-il-l, 3-di-hidro-2H-indol-2-ona (0,19 g, 0,90 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) . A mistura foi agitada durante 20 min sob atmosfera de azoto. Foi adicionado, gota a gota, 1-óxido de 2-cloro-5-(morfolin-4-ilmetil)piridina (0,14 g, O, 60 mmol), dissolvido em N, IV-dimetilf ormamida (3 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h e, depois, aquecida a 130 °C, durante 1,5 h. 0 solvente foi
evaporado in vácuo e o resíduo foi particionado entre HC1 a 2 M e acetato de etilo e as fases foram separadas. A camada aquosa foi alcalinizada pela adição de NaHCC>3 (s) e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e o solvente foi removido in vacuo proporcionando 200 mg do composto em epígrafe, como um sólido amarelo: MS (ES) m/z 403 (M+ +1) .
Exemplo 47 3-[5-(Morfolin-4-ilmetil)-l-oxidopiridin-2-il]-5-tien-2-il-lH-indol-2-ol O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 46 utilizando 5-tien-2-il-l, 3-di-hidro-2ií-indol-2-ona: MS (ES) m/z 408 (M+ +1) . 69
Exemplo 48 5-(2-Furil)-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)-l-oxidopiridin-2-il]-lfí-indol-2-ol 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 46 utilizando 5-(2-furil)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona: MS (ES) m/z 392 (M+ +1) .
Exemplo 4 9 2- (5-Ciano-2-hidroxi-lif-indol-3-il) -N- [2-(dimetilamino)etil]isonicotinamida A uma suspensão de hidreto de sódio (0, 15 g, 3,70 mmol, dispersão em óleo a 60%, pré-lavada com hexano ) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionada uma solução de 5- ciano-oxoindole (0,29 g, 1,84 mmol) em N, iV-dimetilf ormamida (4 mL) . A mistura foi agitada durante 30 min sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionada, gota a gota, 2-cloro-iV-[2-(dimetilamino)etil]isonicotinamida (0,21 g, 0,92 mmol) dissolvida em N, N-dimetilf ormamida (4 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min e, depois, aquecida a 150 °C, durante 45 min. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi particionado entre acetato de etilo e água. Foi adicionada uma solução aquosa de HC1 a 2 M até pH 2 e a mistura foi extraída com acetato de etilo. À camada aquosa, foi adicionada uma solução aquosa de NaOH a 45% até pH 11 e a suspensão foi extraída com acetato de etilo. A camada aquosa foi concentrada in vacuo e o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xterra, 19x300 mm, eluente: tampão de 70 NH4OAc 0,05 M/acetonitrilo, 9:1 até 3:7) para dar 15 mg (5% de rendimento) do composto em epígrafe, como um sólido vermelho: RMN de ΤΗ (DMSO-dg, 400 MHz) δ 14,88 (s 1, 1 H) , 11,03 (s 1, 1 H), 9,10 (s 1, 1 H), 8,28 (d, J= 6 Hz, 1 H) , 8, 04-7, 96 (m, 1 H), 7, 95-7, 83 (m, 1 H) , 7, 42-7,34 (m, 1 H) , 7,13-7,02 (m, 2 H) , 3,62-3,50 (m, 2 H) , 2, 86-2,69 (m, 2 H) , 2,58-2,29 (m, 6 H) ; MS (TSP) m/z 350 (M++l).
Exemplo 50
Cloridrato_de_2-hidroxi-3- { 4- [ (4-metilpiperazin-l- il)carbonil]piridin-2-il}-lH-indole-5-carbonitrilo A reacção foi realizada como descrito no Exemplo 49 utilizando 5-ciano-oxoindole e 1-(2-cloroisonicotinoil)-4-metilpiperazina. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/etanol/NH3(aq) conc., (100:10:1), como o eluente. A base (20 mg) foi dissolvida em clorofórmio e foi adicionada uma solução de HC1 em éter dietílico até pH ácido. A precipitação que se formou foi filtrada e lavada com éter dietílico. A secagem in vacuo proporcionou 10 mg do composto em epígrafe, como um sólido vermelho. Rendimento: 2%: RMN de 1H (D2O, 400 MHz) δ 7,82-7,77 (m, 1 H), 7,18-7 1—1 1—1 (m, 1 H), 7, 09-7, 05 (m, 1 H) , 7,04-6,98 (m, K 1—1 6,78-6,71 (m, 1 H), 6,67- 6,61 (m, 1 H) , 4,05-3,94 (m, 1 H) , 3,93-3,82 (m, 1 H), 3,67-3, 48 (m, 2 H) , 3,48-3,37 (m, 1 H) , 3,35-3,04 (m, 3 H), 2, 92-2, 80 (m, 3 H) ; MS (TSP) m/z 362 (M++l) . 71
Exemplo 51 2-Hidroxi-3-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]piridin-2-il}-lff-indole-5-carbonitrilo
Uma mistura de 5-ciano-oxoindole (213 mg, 1,35 mmol) e hidreto de sódio (72 mg, 1,80 mmol, dispersão em óleo a 60%) em N, IV-dimetilf ormamida (4 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de 1-[(6-cloropiridin-3-il)carbonil]-4-metilpiperazina (216 mg, O, 901 mmol; descrito em: Thunus, L. Ann. Pharm. Fr. 1977, 35(5-6), 197-203) em N, IV-dimetilf ormamida (2 mL) . A reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h, depois a 50 °C, durante 2,5 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi particionado entre clorofórmio e água. As fases foram separadas e o pH das fases aquosas foi ajustado até 8 com uma solução aquosa de HC1 a 2 Μ. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas foram secas (Na2SC>4) , combinadas e o solvente foi removido in vacuo proporcionando um semi-sólido cor de laranja. O material foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol (8:2) como o eluente, proporcionando 24 mg (7% de rendimento) do composto em epígrafe, como um sólido amarelo: p.f. decompõe-se >295 °C; RMN de (CDC13, 400 MHz) δ 7, 95 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7, 74 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H) , 7,69 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7,36 (dd, J = = 8,1 Hz, 1 H), 7, 06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,69 (S 1, 4 H) ; 2,48 (s 1, 4 H), 2,36 (s, 3 H); MS (TSP) m/z 362 (M++l ) · 72
Exemplo 52
Cloridrato de 2-hidroxi-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il] -lfl-indole-5-carbonitrilo A uma suspensão de 5-ciano-oxoindole (720 mg, 4,55 mmol) em N, iV-dimetilf ormamida (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (248 mg, 6,2 mmol, dispersão em óleo a 60%). Após 15 min, foi adicionada 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]morfolina (323 mg, 1,52 mmol; descrito em: Maienfisch, P. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 5003) à solução. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo, durante 1 h. O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi particionado entre acetato de etilo e água. Foi adicionada uma solução aquosa de HC1 a 2 M à mistura de acetato de etilo e água até pH ligeiramente ácido e, depois, foi adicionado NaHC03 (s) até à saturação. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (Na2SC>4) e o solvente foi removido in vacuo. O produto em bruto foi dissolvido numa mistura de metanol e acetato de etilo e foi arrefecida em gelo. Foi adicionada uma solução de HC1 em éter dietílico até pH ácido. Aproximadamente metade do volume de solvente foi removido in vacuo. O sal de cloridrato precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etilo e seco in vacuo. O sal foi de novo convertido na base por partição entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de NaHCCb. O material obtido (142 mg) foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/etanol, (9:1), como o eluente proporcionando 34 mg (7% de rendimento) do composto em epígrafe na forma de base como um sólido amarelo: RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 14,96 (s 1, 1 H), 8,83 (s 1, 1 H) , 7,79 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H) , 7, 69 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,29- -7, 26 (m, 1 H), 7, 06 73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,75-3,72 (m, 4 H), 3,44 (s, 2 H), 2,50-2,49 (m, 4 H). A base foi dissolvida numa mistura de metanol,
diclorometano, e acetato de etilo (15 mL de volume total) e arrefecida em gelo. Foi adicionada uma solução de HC1 em éter dietilico (1 M) até pH ácido. Aproximadamente metade do volume de solvente foi removido in vacuo e foi adicionado acetato de etilo. O sal de cloridrato precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etilo e seco in vacuo a 40 °C proporcionando 33 mg (87% de rendimento a partir da base) como um sólido amarelo: RMN de XH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14, 75 (s 1, 1 H) i—1 \—1 , 36 (s 1 , 1 H) , 10, 98 (s, 1 H), 8,30 (s r 1 H), 8, 07- 8, 02 (m, 2 H ) , 7 , 90 (d, J = 9 Hz, 1 H ), 7,32 (d, j = 8 Hz, 1 H) , 7, 02 (d, J = 8 Hz , i H) , 4, 2! 3 (S, 2 H) , 3,98- 3, 94 (m , 2 H) , 3 , 82 -3, 75 (m, 2 H) 3, 37-3 , 32 (m, 2 H) , 3, 11-3,08 (m, 2 H) ; RMN de 13C (DMSO· ~d6, 1 00 MHz ) δ 168, • 9, , 148,4, 142,6, . 139 , 7, 137, 4, 124 ,8, 124,8 , 12 :o, 8, 119 ,4, 118, - 4, r 113,1, 108,9, 101, 5, 85,6, 63 ,0, 55, 5 , 50, 2; MS (TSP) m/z 335 (M++l) .
Exemplo 53 2-Hidroxi-3-[6-(2-morfolin-4-iletoxi)pirimidin-4-il]-1H-indole-5-carbonitrilo A uma solução de 5-ciano-oxoindole (411 mg, 2,60 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) foi adicionado hidreto de sódio (181 mg, 4,52 mmol, dispersão em óleo a 60%) . Após 10 min, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 4-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]etil}morfolina (367 mg, 1,51 mmol) em
N, N-dimetilformamida (1,5 mL). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi suspenso numa solução aquosa de HC1 a 2 M 74 e lavado duas vezes com acetato de etilo. A camada aquosa foi alcalinizada até pH 8 adicionando uma solução aquosa de NaOH a 45%. A suspensão obtida foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases reunidas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas (Na2S04) e o solvente foi removido in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/etanol, (9:1), até clorofórmio/metanol (8:2) como o eluente proporcionando 172 mg (31% de rendimento) do composto em epígrafe, como um sólido amarelo: RMN de XH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,89 (s 1, 1 H) , 8,62 (s, 1 H), 8, 02 (s, 1 H), 7 ,30 (d, J = 1 Hz, 1 H) , 6, 97 (d, J = 8 Hz, 1 H ) , 6,83 (s 1, 1 H), 4,52 (t, J = 5 Hz, 2 H) , 3,60 (t, J = 4 Hz, 4 H), 2,77 (m, 2 H), 2, 54 (m, 4 H) ; MS (TSP) m/z 366 (M++l) .
Exemplo 54
Cloridrato_de_2-hidroxi-3-{5-[ ( 4-metilpiperazin-l- il) met il ] piridin-2-il} - lff-indole-5-carbonitrilo
Uma mistura de 5-ciano-oxoindole (694 mg, 4,39 mmol) e hidreto de sódio (234 mg, 5,85 mmol, dispersão em óleo a 60%) em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 min. À solução esverdeada foi adicionada uma solução de 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4-metilpiperazina (330 mg, 1,46 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,2 mL) e a mistura foi aquecida a 150 °C, durante 30 min. A mistura foi deixada arrefecer e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi suspenso numa solução aquosa de HC1 a 2 M e lavado duas vezes com acetato de etilo. A camada aquosa foi alcalinizada com NaHC03 (s) até à saturação seguida de três extracções com acetato de 75 etilo. As camadas orgânicas foram reunidas, secas (Na2S04) e o solvente foi removido in vacuo. 0 material obtido foi purificado duas vezes por cromatografia em coluna sobre sílica utilizando clorofórmio/metanol/NH3(aq) conc., (90:10:0,5), como o eluente proporcionando 56 mg de um óleo. Foi purificado 38 mg do óleo por HPLC preparativa (coluna: Xterra, 19x300 mm, eluente: tampão de NH4OAc 0,05 M/acetonitrilo, 9:1-3:7) proporcionando 29 mg (6% de rendimento) do composto em epígrafe, como um sólido amarelo: p.f . decompõe-se>240 °C ; RMN de ΤΗ (CDCI3, 400 MHz) δ 8,74 (s, 1 H) , 7, 78 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H) , 7,64 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7,29 (m, 1 H), 7, 06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,44 (s, 2 H), 2,52 (s 1, 8 H), 2,31 (s, 3 H) ; RMN de 13C (CDCI3, 100 MHz) δ 169,1, 149 ,6, 141,7, 136,1, 134,2, 125 ,4, 124,7, 123 ,6, 121,0, 119, 7, 118,4, 109, 3, 103,2, 85, 4, 59, 0, 55, 0, 52, 9, 45,9. 10 mg do sólido foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo, cloreto de metileno e um pequeno volume de metanol (10 mL de volume total). A solução foi arrefecida em gelo e foi adicionado HC1 em éter dietílico (1 M) até pH ácido. Aproximadamente 2/3 do volume de solvente foi removido in vacuo e foi adicionado acetato de etilo. O sal de cloridrato precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etilo e seco in vacuo proporcionando 12 mg do composto em epígrafe, como um sólido cor de laranja: RMN de ΧΗ (D20, 400 MHz) δ 7,78 (s, 1 H) , 7,68-7,65 (m, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,34-7,31 (m, 1 H) , 7,14-7,11 (m, 1 H), 6,93-6,6,90 (m, 1 H), 3,62-3,48 (m, 10 H), 2,77 (s, 3 H); MS (TSP) m/z 348 (M++l). 76
Exemplo 55
Cloridrato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-lff-indol-3-il) -N- [ 2- (dimetilamino) etil] -iV-metilnicotinamida
Uma mistura de hidreto de sódio (330 mg, 8,2 mmol, dispersão em óleo a 60%, pré-lavada com hexano) em N, IV-dimetilformamida (2 mL) foi adicionada a 5-ciano-oxoindole (980 mg, 6,2 mmol) em N, IV-dimetilf ormamida (4 mL) . A mistura castanha que se formou foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 min e foi adicionada 6-cloro-IV-[2-(dimet ilamino) et il ] -IV-met ilnicot inamida (500 mg, 2,1 mmol) em N, IV-dimetilf ormamida (3 mL) . A solução vermelha obtida foi aquecida a 150 °C, durante 30 min e foi, depois, deixada atingir a temperatura ambiente, dum dia para o outro. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi particionado entre uma solução aquosa de HC1 a 2 M e acetato de etilo. A mistura foi alcalinizada até pH 8 adicionando NaHCCb (s) e extraída com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram secos (Na2S04) e o solvente foi removido in vacuo para proporcionar 450 mg de um produto em bruto. O resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/ metanol/NH3(aq) conc., (80:19:1), como o eluente. As fracções contendo produto foram recolhidas, evaporadas in vacuo e secas a 25 °C, in vacuo, para proporcionar 70 mg. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xterra, 19x300 mm, eluente: tampão de NH4OAc 0,05 M/acetonitrilo, 9:1-3:7). As fracções contendo produto foram recolhidas, evaporadas in vacuo e secas a 25 °C, in vacuo, para proporcionar 35 mg (4,6% de rendimento) do composto em epígrafe como a base: RMN de XH (D20, 400 MHz) δ 7, 89 (s, 1 H), 7,59 (d, J = = 9 Hz, 1 H) , 6, 96 (s, 1 H) , 6, 92 (d , J = = 8 Hz , 1 H) , 6,84 (d, J = = 9 Hz, 1 H) \, 6,65 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 3, 76 (s, 2 H), 3,30 (s, 2 H) , 77 3,07 (s, 3 Η), 2,84 (s, 6 Η) . 10 mg da base foi dissolvida em éter dietilico e tratada com HC1 5 M em éter dietilico. O sal de cloridrato foi seco a 25 °C, in vacuo, para proporcionar 6 mg do composto em epigrafe como um pó cor de laranja: MS (ESP) m/z 364 (M++l) .
Exemplo 56
Cloridrato_de_2-hidroxi-3- { 5- [ (4-metilpiperazin-l- il)sulfonil]piridin-2-il}-lH-indole-5-carbonitrilo A reacção foi realizada como descrito no Exemplo 55 utilizando 1-(6-cloropiridina-3-sulfonil)-4-metilpiperazina (descrita em: Thunus L., Annales Pharmaceutiques Francaises 19 77, 35 r 197-2 03 ) · Rendimento: 9 , 8%: RMN de XH (D2o, 400 MHz) ' 8, 12 (s, 1 H) , 7, 60 (d, J=10 Hz, 1 H) , 7, 13 (S, 1 H) , 7, 00 (dd J = 8 ,2 Hz, , 1 H ) , 6 ,93 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 6, 73 (dd, J = 8,2 Hz 1 H) , 3, 91 (d, J = 13 Hz, 2 H), 3,60 (d, J -- = 11 Hz, 2 H ), 3,2 (t ap • r J = 11 Hz f 2 H), 3,02 (t ap. , J = : 12 Hz, 2 H ), 2 , 89 (s 3 H); MS (TSP) m/z 398 (M++l).
Exemplo 57
Cloridrato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-lH-indol-3-il)-N-(2-pirrolidin-l-iletil)piridina-3-sulfonamida A reacção foi realizada como descrito no Exemplo 55 utilizando 6-cloro-IV- (2-pirrolidin-l-iletil) piridina-3-sulfonamida. A purificação numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3 (aq) conc., (80:19:1), como o eluente deu 78 o composto em epígrafe como a base. Produz: 9,8%. 15 mg da base foi dissolvida em cloreto de metileno/tetra-hidrofurano/metanol (3 mL de volume total) e tratada com HC1 5 M em éter dietílico. 0 sal de cloridrato foi seco a 40 °C, in vacuo, para proporcionar 11 mg do composto em epígrafe como um pó cor de laranja: RMN de ΤΗ (D20, 400 MHz) δ 7,96 (s, 1 H), 7,47 (d J = 9 Hz , 1 H) , 6,87 (s, 1 H) , 6,74 (d , J = 8 Hz, 1 H), 6,66 (d J = 9 Hz , 1 H) , 6,50 (d, J = 8 Hz, 1 H ) , 3,61 (m, 2 H), 3,25 (m 4 H), 3, 02 (m, 2 H) , 1,97 (m, 4 H) ; MS (TSP) m/z 412 (M++l) .
Exemplo 58 2-Hidroxi-3 - [5 - (morf olin-4-ilmetil) piridin-2-il ] -lff-indole-5-carbonitrilo A uma suspensão de hidreto de sódio (105 mg, 2,62 mmol, 60% em óleo) em N, N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado 5-ciano-oxoindole (310 mg, 1,96 mmol). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min. à solução amarelada obtida foi adicionado 1-óxido de 2-cloro-5-(morfolin-4-ilmetil)piridina (299 mg, 1,31 mmol) e a mistura foi aquecida, sob azoto, a 130 °C, durante 30 min. A mistura reaccional escura foi deixada arrefecer e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi particionado entre uma solução aquosa 2 M de HC1 e acetato de etilo. A camada aquosa foi cuidadosamente saturada com NaHC03 (s) e extraída duas vezes com acetato de etilo. As duas últimas camadas orgânicas foram reunidas, secas (Na2SC>4) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL) e foi adicionada uma solução concentrada de tricloreto de fósforo (0,5 mL, 5,7 mmol) em acetato de etilo (3 mL). Formou-se um precipitado amarelado. A mistura foi agitada, à 79 temperatura ambiente, dum dia para o outro e, depois, aquecida a 60 °C, durante 30 min e finalmente a refluxo, durante 10 min. A mistura foi deixada arrefecer e foi, depois, diluída com acetato de etilo e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3. A camada aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram secas (Na2S04) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/acetato de etilo, (9:1), como 0 eluente proporcionando 195 mg (45% de rendimento) do composto em epígrafe, como um sólido amarelo: p.f. 228-230 °C; RMN de ΤΗ (DMS0-d6, 400 MHz) δ 14,79 (s 1, 1 H), 10,87 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7,79 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H) , 7,28 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7,00 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 3,58 (t, J = 4 Hz, 4 H), 3,39 (s, 2 H) , 2,38 (s 1, 4 H) ; RMN de 13C (DMS0-d6, 100 MHz) δ 168,6, 148, 4, 142, 0, 136,9, 135, 9, 125,2, 124,0, 122,3, 121,0, 118,7, 118,3, 108,7, 101,2, 84,4, 66,1, 58,3, 52,8; MS (ESP) m/z 335 (M++l).
Exemplo 59
Cloridrato de 2-hidroxi-3-(5-pirrolidin-l-ilmetil)piridin-2 — i 1 ] -lff-indole-5-carbonitrilo A uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 72 mg, 1,80 mmol) em N, IV-dimetilf ormamida (1 mL) foi adicionado 5-ciano-oxoindole (213 mg, 1,35 mmol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 min. À solução acastanhada obtida foi adicionada uma solução de 1-óxido de 2-cloro-5-(pirrolidin-l-ilmetil)piridina (191 mg, 0,90 mmol) em N, N- dimetilformamida (1,5 mL) . A solução vermelha obtida foi aquecida a 125 °C, durante 20 min e foi, depois, deixada 80 arrefecer. A mistura foi dissolvida em HCl(aq) 2 M e lavada com acetato de etilo. A camada orgânica foi extraída com HCl(aq) a 2 M. As camadas aquosas reunidas foram alcalinizadas até à saturação com NaHCC>3 (s), e extraídas duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram reunidos, secos (Na2S04) e o solvente foi removido in vacuo para dar 270 mg de um produto em bruto. O material foi dissolvido em acetato de etilo (15 mL) e foi adicionada uma solução de tricloreto de fósforo (0,25 mL, 2,87 mmol) em acetato de etilo (3 mL) . Formou-se imediatamente um precipitado cor de laranja. A mistura foi aquecida a refluxo, durante 30 min e foi, depois, deixada arrefecer. A mistura foi particionada entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de NaHCC>3. A camada aquosa foi extraída com mais duas porções de acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram secas (Na2S04) e o solvente foi evaporado para dar um produto em bruto o qual foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3(aq) conc., (90:10:0,5), como o eluente proporcionando 85 mg (37% de rendimento) do composto em epígrafe na forma de base livre como um sólido cor de laranja: RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 14, 9 (s 1, 1 H) , 9,02 (s, 1 H), 7, 78 (dd, J = 9,2 Hz, 1 h; ), 7,68 (s, 1 H) , 7, 60 (s, 1 H), 7, 46 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7,25-7, 22 (m, 1 H) , 7,05 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 3,56 (s, 2 H) , 2 ,55-2,51 (m, 4 H) , 1,83-1, 79 (m, 4 H ) ; MS (ES) m/z 319 (M++l) . A base (6 5 mg) foi dissolvida numa mistura de acetato de etilo (20 mL) , cloreto de metileno (10 mL) e metanol (2 mL) e foi, depois, arrefecida num banho de gelo. Foi adicionada uma solução de HC1 em éter dietílico (1 M) até pH ácido. Cerca de 60% do volume de solvente foi evaporado e à suspensão residual foi adicionado acetato de etilo. O cloridrato cor de laranja obtido foi filtrado, lavado com acetato de etilo e seco, in vácuo, a 40 °C proporcionando 65 mg (95% de rendimento a partir da base) do composto em epígrafe, como um 81 sóli do acastanhado: RMN de XH (DMSO-d6, 400 MHz) δ i—1 70 (s t—1 l-1 H) , 11 ,00 (s 1, 1 H ), 10, 97 (s, 1 H), 8, 31 (s, 1 H) , 8,07 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H) , 8 , 02 (s, 1 H) , 7, 91 (d r J = 8 H z, 1 H), 7,32 (d, J = 7 Hz, 1 H) , 7, 02 (d, J = 7 Hz, 1 H) r 4, , 29 (d, . J = 6 Hz, 2 H) r 3,45-3, 39 (m, 2 H) , 3, 09 -3,02 ( m, 2 H) , 2, 04- 1, 98 (m, 2 H) , 1, 92-1,87 (m , 2 H) .
Exemplo 60
Cloridrato_de_2-hidroxi-3-{5-[ (4-metil-l, 4-diazepan-l- il)metil]piridin-2-il}-lH-indole-5-carbonitrilo A uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 263 mg, 6,58 mmol) em N, IV-dimetilf ormamida (3 mL) foi adicionado 5-ciano-oxoindole (0,78 g, 4,94 mmol) em porções. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min. À solução acastanhada obtida foi adicionada uma solução de 1-[(6-cloro-l-oxidopiridin-3-il)metil]-4-metil-l,4-diazepano (842 mg, 3,29 mmol) em N, iV-dimetilf ormamida (3 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 130 °C, sob uma atmosfera de azoto, durante 30 min. A mistura escura foi deixada arrefecer e o solvente foi removido in vacuo. Ao óleo residual foi adicionado HCl(aq) a 2 M e a suspensão obtida foi lavada duas vezes com acetato de etilo. A camada aquosa foi neutralizada com NaOH a 45%, alcalinizada até à saturação com NaHCCb (s) e extraída duas vezes com acetato de etilo e uma vez com tetra-hidrof urano. Os extractos foram reunidos, secos (Na2S04) e o solvente foi removido in vacuo proporcionando 1,0 g do N-óxido em bruto; MS (ES) m/z 278 (M++l). Parte do material (841 mg, 2,23 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (70 mL) durante o aquecimento. À solução morna foi adicionado tricloreto de fósforo (1 mL, 11,1 mmol) inicialmente 82 gota a gota e, depois, a uma velocidade mais rápida. A suspensão cor de laranja obtida foi aquecida a refluxo, durante lhe foi, depois, deixada arrefecer. 0 precipitado foi filtrado, lavado com acetonitrilo e seco in vacuo proporcionando 780 mg de um resíduo cor de laranja. Parte do material (240 mg) foi dissolvido em H20. Foi adicionado NaHCCh (s) até à saturação, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etilo e uma vez com tetra-hidrofurano. As camadas orgânicas reunidas foram secas (Na2S04 e MgS04) e o solvente foi evaporado para dar 165 mg de um óleo o qual foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3 (aq) conc., (80:20:1), como o eluente para dar 84 mg do composto em epígrafe na forma de base livre como um sólido acastanhado: RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14,70 (s 1, 1 H) , 10,79 (s 1, 1 H), 8,11 (s, 1 H) , 7,92 (s, 1 H) , 7,87 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,79 (d, J= 8 Hz, 1 H) , 7,25 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6,98 (d, J= 7 Hz, 1 H) , 3,53 (s, 2 H) , 2,69-2,57 (m, 8 H) , 2,30 (s, 3 H), 1,78-1,70 (m, 2 H). A base (66 mg) foi convertida no cloridrato utilizando o método descrito para o Exemplo 59. Rendimento: 99% (calculado a partir da base) do composto em epígrafe, como um sólido cor de laranja: RMN de αΗ (D20, 400 MHz) δ 7,91 (s, 1 H), 7,65 (dd, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,01-6,95 (m, 3 H), 6,74 (d, J= 7 Hz, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 3,80-3,54 (m, 8 H), 2,97 (s, 3 H), 2,31 (s 1, 2 H).
Os Exemplos seguintes, 61-62, foram preparados como descrito para o Exemplo 60; 83
Exemplo 61
Cloridrato de 2-hidroxi-3-{5-[(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-1-il)metil]-piridin-2-il}-1ff-indole-5-carbonitrilo
Material de partida: 1-óxido de 2-cloro-5-[(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)metil]piridina. 0 produto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3 (aq) conc., (90:10:0,5), como o eluente. Rendimento: 15% do composto em epígrafe na forma de base como um sólido cor de laranja: RMN de (CDC13, 400 MHz) δ 8,75 (s 1, 1 H) , 7,76 (dd, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H) , 7,49 (d, J= 9 Hz, 1 H) , 7,29-7,25 (m, 1 H), 7,05 (d, J= 8 Hz, 1 H) , 3,41 (s, 2 H), 2,88 (d, J = 11 Hz, 2 H) , 2,58 (s 1, 4H) , 2 ,11-1,99 (m, 3 H ) , 0 CT> 1 1 (d, J = 12 Hz, 2 H) , 1,80 (S 1, 4 H) , 1,65-1,53 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 402 (M++l) . A base (72 mg) foi dissolvida numa mistura de acetato de etilo (5 mL), cloreto de metileno (10 mL) e foi, depois, arrefecida num banho de gelo. Foi adicionada uma solução de HC1 em éter dietílico (1 M) até pH ácido. O cloridrato cor de laranja obtido foi filtrado, lavado com acetato de etilo e seco in vacuo à temperatura ambiente proporcionando 68 mg (80% de rendimento, calculado a partir da base) do composto em epígrafe, como um sólido cor de laranja; RMN de ΤΗ (D20, 400 MHz) δ 7,90 (s, 1 H) , 7, 71 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7,25 (s, 1 H) , 7, 15 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7, 12 (d, J = 8 Hz, 1 H) , < 5,89 (d, J = 8 Hz , i H) , 4, 00 (S 1, 2 H), 3, 55-3, 41 (m, 5 H), 2,92- -2, 82 (m, 2 H) , 2, 43 (d, J = 13 Hz, 2 H) , 2, 09 (s 1, 4 Η), 1 , 98-1 ,87 (m, , 2 H) . 84
Exemplo 62 3-(5 -{ [3-(Dimetilamino)pirrolidin-l-il]metil}piridin-2-il)-2-hidroxi-lff-indole-5-carbonitrilo
Material de partida: l-[(6-cloro-l-oxidopiridin-3-il) metil ] -AT, AT-dimetilpirrolidin-3-amina. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3(aq) conc., (85:15:1), como o eluente. 0 material obtido foi ainda purificado por HPLC preparativa (coluna: Xterra, C8, 7 ym, 19x300mm; eluente: tampão de NH4OAc 0,1 M/acetonitrilo, 8:2 até 4:6) proporcionando o composto em epígrafe, como um sólido cor de laranja. Rendimento: 6%: RMN de (CDC13 , 400 MHz) δ 9 , 12 (s 1, 1 H) r 7, 77 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7, 71 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7, 49 (d r J = 9 Hz, 1 H) , 7,28- 7,24 (m , 1 H)( . 7,06 (d, J = 8 Hz, : L H ) , 3, 60- -3, 48 (m, 2 H) , 2,95- 2,89 (m , 1 H) , 2,82-2,76 (m, 1 H), 2, . 72- -2, 68 (m, 1 H) t 2, 64-2,58 (m, 1 H) , 2, 53-2,48 (m, , 1 H) , 2, 27 (s t 6 H) , 2, 09- -2, 00 (m, 1 H) , 1,87-1,79 (m, 1 H); MS (ES) m/z 362 (M++l).
Exemplo 63 2-Hidroxi-3-{5-[(4-metilpiperidin-l-il)metil]piridin-2-il}-lfí-indole-5-carbonitrilo A uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 54 mg, 1,35 mmol) em N, IV-dimetilf ormamida (1 mL) foi adicionado 5-ciano-oxoindole (161 mg, 1,02 mmol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min. À solução acastanhada obtida foi adicionada uma solução de 1-óxido de 2-cloro-5-[(4-metilpiperidin-l-il)metil]piridina (163 mg, 0,677 mmol) em 85 Ν,Ν-dimetilformamida (1,5 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 130 °C, durante 25 min e foi, depois, deixada arrefecer. O solvente foi removido in vacuo e ao resíduo foi adicionado HCl(aq) 2 Μ. O precipitado obtido foi particionado entre uma solução aquosa saturada de NaHC03 e acetato de etilo. A camada aquosa foi extraída com mais duas porções de acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram secas (Na2SC>4) e o solvente foi removido in vacuo proporcionando um produto em bruto. O material foi dissolvido em acetato de etilo (25 mL) e foi adicionado tricloreto de fósforo (0,24 mL, 2,71 mmol). Formou-se imediatamente um precipitado cor de laranja. A mistura foi aquecida a refluxo, durante 30 min e foi, depois, deixada arrefecer. A mistura foi particionada entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de NaHCCb. A camada aquosa foi extraída com outra porção de acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram secas (Na2S04) e o solvente foi evaporado. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol, (95:5) , como o eluente seguida de HPLC preparativa (coluna: Xterra, C8, 7 pm, 19x300mm; eluente; tampão de NH4OAc 0,1 M /acetonitrilo, 8:2 até 4:6) proporcionando 4 mg (2% de rendimento) do composto em epígrafe, como um sólido cor de laranja: RMN de 1H (acetona-d6, 400 MHz) δ 9,88 (s 1, 1 H) , 8,11 (d, J = Hz, 1 H) , 7,90 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H) , 7,85 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7,82 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J= 8,2 Hz, 1 H) , 7,11 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 3,44 (s, 2 H), 2,91-2,86 (m, 2 H), 2,10-1,98 (m, 2 H), 1,65-1,59 (m, 2 H), 1,40-1,35 (m, 1 H), 1,28-1,16 (m, 2 H), 0,92 (d, J = 7 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 347 (M++l). 86
Exemplo 64 2-Hidroxi-3-{5-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]piridin-2-il}-lfí-indole-5-carbonitrilo A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 45 mg, 1,12 mmol) em N, IV-dimet ilf ormamida (1 mL) foi adicionado 5-ciano-oxoindole (133 mg, 0,84 mmol). A mistura foi agitada durante 15 min e foi adicionada uma suspensão de 1-[(6-cloro-l-oxidopiridin-3-il)metil]-4-fenilpiperazina (0,56 mmol) em N, iV-dimet ilf ormamida (2,3 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 130 °C, durante 10 min e foi, depois, deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional escura foi extraída com ácido/base utilizando um robô Allex. Foram incluídos os passos seguintes: adição de HC1 (aq), lavagem com acetato de etilo (para eliminar o excesso de 5-ciano-oxoindole), alcalinização com NaHCCb (sat) e finalmente extracções repetidas com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos foram secos (Na2S04) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (10 mL) e foi adicionado tricloreto de fósforo (0,2 mL, 2,24 mmol). A suspensão resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h e, depois, aquecida a refluxo, durante 30 min. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCCb utilizando um robô Allex. A camada aquosa foi várias vezes extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram secas (Na2S04) e o solvente foi evaporado para dar 20 mg de um produto cor de laranja o qual foi purificado sobre sílica utilizando clorofórmio/etanol, (95:5), como o eluente. O material obtido (10 mg) foi ainda purificado por HPLC preparativa (coluna: Xterra, C8, 7 pm, 19x300mm; eluente: tampão 87 de NH4OAc 0,1 M/acetonitrilo, 8:2 até 4:6) proporcionando 5 mg (1,1% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de XH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1 4,78 (s 1, 1 H) , 10, 86 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7, 91 (s, 1 H) , 7, 86-7,82 (m, 2 H) , 7,27 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7,23-7, 16 (m, 2 H) , 7, 00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6, 77 (t, J = 7 Hz , 1 H), 3, 46 (s, 2 H), 3,16-3,12 (m, 4 H) , 2,57-2, 53 (m, 4 H) ; MS (ES) m/z 410 (M-1 +D .
Os Exemplos seguintes, 65-70, foram preparados como descrito para o Exemplo 64:
Exemplo 65 3 - [5 - (Azetidin-l-ilmetil) piridin-2-il] -2-hidroxi-lff-indole-5-carbonitrilo
Material de partida: 1-óxido de 5-(azetidin-l-ilmetil)-2-cloropiridina. O composto em epígrafe foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3(ag) conc., (90:10:0,5). Rendimento: 1%: RMN de ΤΗ (acetona-d6, 400 MHz) δ
9, 86 (s 1, 1 H) , 8, 10 (s, 1 H), 7, 86-7, 83 (m, 2 H) , 7,81 (d J = 2 Hz , 1 H) , 7,26 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H) , 7,11 (d, J = 8 Hz 1 H) , 3, 51 (d, . J = 1 Hz, 2 H), 3, ,22 (t, J = 7 Hz, 4 H) ; MS (ES m/z 305 (M++l). 88
Exemplo 66 2-Hidroxi-3-[5-({4-[2-nitro-4- (trifluorometil)fenil]piperazin-l-il}-metil)piridin-2-il] -1H-indole-5-carbonitrilo
Material de partida: 1-[ (6-cloro-l-oxidopiridin-3- il)metil]-4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]piperazina. Rendimento: 1%: RMN de XH (DMS0-d6, 400 MHz) δ 14,79 (s 1, 1 H) , 10,85 (s, 1 H), 8,15-8,12 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,87-7,80 (m, 3 H), 7,43 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7,27 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,47 (s, 2 H), 3,17-3,14 (m, 4 H), 2,55-2,52 (m, 4 H); MS (ES) m/z 523 (M++l).
Exemplo 67 3-(5-{[(2-Cianoetil)(etil)amino]metil}piridin-2-il)-2-hidroxi-lfí-indole-5-carbonitrilo 89
Exemplo 68 3-(5-{[(4-Clorobenzil)(metil)amino]metil}piridin-2-il)-2-hidroxi-llí-indole-5-carbonitrilo
Material de partida: N-( 4-clorobenzil)-A7-[ (6-cloro-l- oxidopiridin-3-il) metil]-iV-metilamina. Rendimento: 1%: rmn de XH (DMS0-d6, 400 MHz) δ 14,79 (s 1, 1 H) , 10,85 (s, 1 H) , 8,15 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7, 85-7, 82 (m, 2 H) , 7,41-7,36 (m, 4 H) , 7,27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,52 (s, 2 H) , 3,44 (s, 2 H), 2,11 (s, 3 H); MS (ES) m/z 401 (M+-l).
Exemplo 69 3 —(5 —{ [(2-Furilmetil) (metil)amino]metil}piridin-2-il)-2-hidroxi-lH-indole-5-carbonitrilo
Material de partida; N-[(6-cloro-l-oxidopiridin-3-il)metil] -IV- (2-furilmetil) -IV-metilamina. Rendimento: 4%: RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) 814,80 (s 1, 1 H) , 10, 86 (s, 1 H) , 8, 10 (s, 1 H), 7, 91 (S, 1 H), 7, 85 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7, 79 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7,61 (d, j = 1 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7, 00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,43 (dd, J = 3,2 Hz , i H), 6, 34 (d. , 3 Hz, 1 H) , 3,59 (s, 2 H), 3,42 (s, 2 H), 2,15 (s , 3 H) ; MS (ES) m/z 359 (M++l) e 90
Exemplo 7 0 2-Hidroxi-3-(5—{ [metil(fenil)amino]metil}piridin-2-il)-1H-indole-5-carbonitrilo
Material de partida: IV-[ (6-cloro-l-oxidopiridin-3- il) metil ] -iV-metil-N-feni lamina. 0 produto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3 (aq) conc., (90:10:0,5), como o eluente. Rendimento 2%: RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,82 (s 1, 1 H), 8,06 (s, 1 H) , 7,91-7,68 (m, 3 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,22-7,16 (m, 2 H), 7,00-6,96 (m, 1 H), 6,80 (d, J= 8 Hz, 2 H), 6,66 (t, J= 7 Hz, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 2,98 (s, 3 H); MS (ES) m/z 353 (M+-l).
Exemplo 71 2-Hidroxi-3-{5-[(3-metilpiperidin-l-il)metil]piridin-2-il}-lfí-indole-5-carbonitrilo A uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 45 mg, 1,12 mmol) em IV, IV-dimetilf ormamida (1 mL) foi adicionado 5-ciano-oxoindole (133 mg, 0,84 mmol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min. À solução acastanhada obtida foi adicionada uma solução de 1-óxido de 2-cloro-5-[(3-metilpiperidin-l-il)metil]piridina (0,56 mmol) em IV, IV-dimetilf ormamida (1,5 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 130 °C, durante 30 min e foi, depois, deixada arrefecer. Ao resíduo foi adicionado HCl(aq) a 2 M e a suspensão obtida foi lavada com acetato de etilo. A camada aquosa foi neutralizada com NaOH(aq) a 45% e alcalinizada até à saturação com NaHC03 (s), e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos foram 91 reunidos, secos (MgS04) e o solvente foi removido in vacuo proporcionando 84 mg do produto em bruto. 0 material foi dissolvido em acetato de etilo (10 mL) e à solução foi
adicionado tricloreto de fósforo (0,2 mL, 2,24 mmol) . A suspensão cor de laranja obtida foi aquecida a refluxo, durante lhe foi, depois, deixada arrefecer. O precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etilo e seco in vacuo proporcionando 70 mg de um resíduo cor de laranja. O material foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xterra, C8, 7 pm, 19x300mm; eluente: tampão de NH4OAc 0,1 M/acetonitrilo, 8:2 a 4:6), proporcionando 15 mg (8% de rendimento) do composto em epígrafe, como um sólido cor de laranja: RMN de ΤΗ (acetona-d6, 400 MHz) δ 9, 86 (s 1, 1 H), 8 1—1 i—1 (s , 1 H) , 7,91 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7, 82 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H ), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 3,44 (s, 2 H), 2,00-1,50 (m, 6 H), 0, 95-0,81 (m, 4 H) ; MS (ES) m/z 347 (M++l).
Os Exemplos seguintes, 72-73, foram preparados como descrito para o Exemplo 71:
Exemplo 72 3-(5-{ [Ciclo-hexil(metil)amino]metil}piridin-2-il) - 2-hidroxi-lfí-indole-5-carbonitrilo
Material de partida: IV-[ (6-cloro-l-oxidopiridin-3- il) met il ] -IV-ciclo-hexil-IV-met ilamina . Rendimento: 3%: RMN de XH (CDC13, 400 MHz) δ 8,64 (s 1, 1 H) , 7,79 (dd, J= 9,2 Hz, 1 H) , 7,75 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,53 (d, J= 9 Hz, 1 H) , 7,30 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H) , 7,05 (d, J= 8 Hz, 1 H) , 3,52 (s, 2 H) , 2,23 92 (s, 3 Η), 1, 88-1, 80 (m, 5 Η), 1,36-1,02 (m, 6 Η) ; MS (ES) m/z 361 (M++l) .
Exemplo 73 2-Hidroxi-3-[5-(piperidin-l-ilmetil)piridin-2-il]-1H-indole-5-carbonitrilo
Material de partida: 1-óxido de 2-cloro-5-(piperidin-l-ilmet il)piridina. Rendimento: 4%: RMN de 1H (acetona-d6, 400 MHz) δ 9,85 (s 1, 1 H), 8,11 (s, 1 H) , 7,91 (dd, J= 9,2 Hz, 1 H) , 7,85 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7, 82 (d, J = 1 Hz, 1 H) f 7,26 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H) , 7, 12 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 3,43 (s, 2 H) , 2,47- 2,41 (m, 4 H) , 1,61-1, 54 (m, 4 H) , 1,49-1, 41 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 333 (M++l) .
Exemplo 74
Cloridrato_de_3- { 5- [ ( 4-metilpiperazin-l- il)sulfonil]piridin-2-il}-lH-indol-2-ol
Hidreto de sódio (46 mg, dispersão a 60% em parafina) foi lavado com hexano e seco in vacuo. Foram adicionados N, N-dimetilformamida (3 mL), oxoindole (72 mg, 0,54 mmol) e 1-[(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-4-metilpiperazina (100 mg, O, 36 mmol; descrito em: Thunus L., Annales Pharmaceutiques
Francaises 1977, 35, 197-203) ao hidreto de sódio e a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 min. A mistura reaccional foi depois aquecida durante 10 min a 130 °C. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada 93 uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno e as camadas orgânicas reunidas foram secas (Na2S04) , filtradas e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando um gradiente de acetato de etilo/metanol, (40:1 até 1:1), como o eluente. O produto foi dissolvido numa mistura de cloreto de metileno (5 mL) e metanol (5 mL) . Foi adicionado cloreto de hidrogénio (3 mL, 1 M em éter dietílico) e a agitação prosseguiu durante 10 min. O precipitado foi lavado com éter dietílico e seco in vacuo para dar 50 mg (37% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de 1H (D2O, 400 MHz) 8 7, 95 (m, 1 H) , 7, 45 (d, J = 2 Hz, 1 H ), 7,43 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H) , 7, 23 (m, 1 H), 7, 14 (d, J = 9 Hz , 1 H) , 7, 00 (m, 2 H), 3, 88 (d, J = 14 Hz, 2 H) , - 3, , 60 (d, J = 12 Hz, 2 H) , 3,23 (m, 2 H) , 2,94 (m , 2 H) , 2 , 90 (s , 3 H) ; MS (ES) m/z 373 (M++l) .
Exemplo 75
Cloridrato_de_6-cloro-3-{5-[ ( 4-metilpiperazin-l- il)sulfonil]piridin-2-il}-lH-indol-2-ol 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 74 utilizando 6-cloro-oxoindole. A base foi purificada numa coluna de sílica gel utilizando um gradiente de clorofórmio/metanol, (100:0 até 4:1), como o eluente. O produto foi dissolvido numa mistura de clorofórmio (10 mL) e metanol (10 mL). Foi adicionado cloreto de hidrogénio (3 mL, 1 M em éter dietílico) e a agitação prosseguiu durante 10 min. O precipitado foi lavado com éter dietílico e seco in vacuo para dar 50 mg (29% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de XH (DMSO-d6, 94 400 ΜΗζ) δ 10,95 (m, 1 Η), 10,79 (s, 1 Η), 8,49 (s, 1 Η), 7,68 (m, 1 Η), 7,64 (m, 1 Η), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1 Η), 6,98 (m, 1 Η), 6,93 (m, 1 Η), 3,74 (m, 2 Η), 3,45 (m, 2 Η), 3,12 (m, 2 Η), 2,97 (m, 2 Η), 2,75 (m, 3 Η); MS (ES) m/z 407 (M++l).
Exemplo 7 6 3-[5-(Morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]-5-nitro-lH-indol-2-ol 6-(2-Hidroxi-5-nitro-lií-indol-3-il) nicotinato de etilo (0,327 g, 1,0 mmol) foi suspenso em benzeno (13 mL) , seguido da adição de morfolina (0,218 g, 2,5 mmol). A mistura foi agitada (atmosfera de N2) durante 5 min, a 0 °C. A esta mistura foi adicionado trimetil-aluminio (solução 2 M em hexano, 2 mL, 4 mmol) via uma seringa. Após 10 min a temperatura foi aumentada até 70 °C e a mistura reaccional foi agitada durante 20 h, depois vertida para uma solução aquosa saturada de NaHCCq gelada e extraida com clorofórmio. A camada orgânica reunida foi concentrada e o resíduo castanho claro foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/trietilamina, (50:10:1), como eluente para dar 0,22 g (60 % de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de (acetona-d6, 400 ΜΗζ) δ 8,47 (s, 1 H) , 8,41 (s, H) , 8,05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7, 99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7, 90 (d, Ch II co Hz H) , 7, 19 (d, J - = 8 Hz, 1 H), 3,79 (s 1, 2 H) , 3, 73 (s 1, 4 2,68 (s 1, 4 H); MS (EI) m/z 369 (M+l + ) . 95
Exemplo 77
Cloridrato de 6-bromo-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il] -lif-indol-2-ol A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 40 mg, 1,0 mmol, pré-lavada com hexano) em N, iV-dimetilformamida (1,5 mL) foi adicionado 6-bromoxoindole (0,159 g, 0,75 mmol). A mistura que se formou foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente, seguida da adição de 1-óxido de 2-cloro-5-(morfolin-4-ilmetil)piridina (0,114 g, O, 5 mmol). A mistura reaccional resultante foi agitada (atmosfera de N2) durante 30 min a 120 °C. O solvente foi evaporado in vacuo e o óleo residual foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol, (10:1), como eluente proporcionando o produto N-óxido. O N-óxido foi dissolvido em clorofórmio (3 mL) e foi adicionado tricloreto de fósforo (0,412 g, 3,0 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 30 min a 60°C e, depois, arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi desactivada com metanol e concentrada. 0 resíduo foi purificado numa coluna de sílica utilizando um gradiente de clorofórmio/metanol (10:1 até 1:2), como o eluente para dar 52 mg (4% de rendimento) do composto em epígrafe na forma de base como um sólido acastanhado. A base (30 mg, 0,077 mmol) foi dissolvida em cloreto de metileno/metanol, (1:1) e tratada com HC1 a 1 M em éter dietílico, a 0 °C. Os cristais cor de laranja-amarelados resultantes foram recolhidos por filtração e lavados com éter dietílico para dar 5 mg (15% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de XH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,61 (s, 1 H), 8,59 (s 1, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H) , 7,70 (s, 1 H), 7,54 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,09 (d, J= 8 Hz, 1 H), 96 7,05 (s, 1 Η), 4,17 (s 1, 2 Η), 3,85 (s 1, 4 Η), 3,10 (s 1, 4 H); MS (EI) m/z 388 (M+), 390 (M++2).
Exemplo 7 8
Cloridrato de 2-hidroxi-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il] -li7-indole-6-carbonitrilo 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 77 utilizando 6-ciano-oxoindole. A base foi obtida como um sólido amarelo após purificação por HPLC preparativa (coluna: Xterra, C8, 7 pm, 19x300mm; eluente: tampão de NH4OAc a 0,1 M/acetonitrilo, 8:2 até 4:6). Rendimento: 13%. A base foi transformada no sal de cloridrato amarelo com 33% de rendimento: RMN de ΧΗ (D20, 400 MHz) δ 8,21 (s, 1 H) , 8,04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,28 (d, J= 8 Hz, 1 H) , 3,97 (s, 2 H) , 3,69 (s 1, 4 H) , 2,65 (s 1, 4 H); MS (EI) m/z 335 (M++l).
Exemplo 79
Cloridrato de 5-bromo-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-lH-indol-2-ol A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 0,480 g, 12,0 mmol, pré-lavada com hexano) em N, IV-dimetilformamida (3,0 mL) foi adicionado 5-bromo-oxoindole (1,9 g, 9,0 mmol). A mistura foi agitada durante 10 min a 0 °C e durante 5 min, à temperatura ambiente. Foi adicionado 1-óxido de 2-cloro-5-(morfolin-4-ilmetil)piridina (1,37 g, 6,0 mmol) e a 97 mistura reaccional resultante foi agitada (atmosfera de N2) durante 50 min a 120 °C, depois arrefecida até à temperatura ambiente. A solução em N,N-dimetilformamida foi diluída com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e foi adicionado NaCl (s, 2 g), seguido de extracção com clorofórmio e acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas (Na2S04) e concentradas in vacuo. A N, IV-dimetilf ormamida remanescente foi removida por co-evaporação com tolueno duas vezes. 0 óleo residual foi dissolvido em clorofórmio (10 mL) e foi adicionado tricloreto de fósforo (3,0 g, 21,8 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 30 min, a 60 °C e, depois, arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi vertida para uma solução aquosa saturada de NaHC03.
Formou-se um precipitado castanho, o qual foi filtrado, e o filtrado (contendo algum produto) foi tratado separadamente (ver abaixo) . O sólido castanho foi dissolvido em metanol (150 mL) e os materiais insolúveis foram removidos por filtração. Esta solução foi concentrada até um sólido amarelo acastanhado, o qual foi suspenso em acetato de etilo (15 mL) e agitado dum dia para o outro à temperatura ambiente. O sólido amarelo foi recolhido por filtração e seco para proporcionar 1,28 g do produto. À solução de NaHC03 (filtrado, ver acima) foi adicionado NaCl(s) (2,0 g), seguido de extracções com clorofórmio e acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas (Na2S04) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol, (5:1) como eluente. O resíduo foi suspenso em acetato de etilo (15 mL) e agitado dum dia para o outro à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, 98 seco para dar 90 mg do composto em epígrafe, como um sólido amarelo na forma de base. A quantidade total de base obtida foi de 1,37 g (59% de rendimento). Uma pequena quantidade de base livre (12 mg, 0,03 mmol) foi dissolvida em cloreto de metileno/metanol, (1:1) e tratada com HC1 1 M em éter dietilico a 0 °C. Os cristais amarelos resultantes foram recolhidos por filtração e lavados com éter dietilico para se obter 13 mg (100% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de XH (DMSO- -d6 400 MHz) δ 10,52 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8 Hz 1 h; i, 7,70 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7,61 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 8 Hz 1 H ), 6,86 (d, J = = 8 Hz, 1 H ) , 3,62 (s 1, 4 H) , 3 ,40 (s, 2 H) 2,42 (s 1, 4 H) ; MS (EI) m/z 388 (M+) , 390 (M++2).
Exemplo 80
Cloridrato de 5,6-dibromo-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il] -lff-indol-2-ol O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 79 utilizando 5,6-dibrom-l,3-di-hidro-indol-2-ona. A base (27% de rendimento) foi transformada no sal de cloridrato. O sal foi purificado por recristalização de clorofórmio/metanol/éter dietilico e os cristais foram lavados com dimetilsulf óxido (1 mL) para dar o composto em epígrafe. Rendimento: 4%: RMN de (CDCI3, 400 MHz) δ 8,29 (s, 1 H) , 7,75 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H) , 7,62 (s, 1 H) , 7,47 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 3,72 (s 1, 4 H) , 3,40 (s, 2 H) , 2,48 (s 1, 4 H). 99
Exemplo de Referência 81
Cloridrato de 3-fluoro-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-2-oxoindolina-6-carbonitrilo 2-Hidroxi-3- [5- (morf olin-4-ilmetil) piridin-2-il ] -lfí-indole-6-carbonitrilo (0,10 g, 0,3 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano/dioxano, (1:1,16 mL), sob uma atmosfera de N2 e agitado, a -20 °C, durante 5 min. A esta mistura foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de sódio (solução 1 M em tetra-hidrofurano, 0,30 mL, 0,3 mmol) via seringa e a reacção foi deixada agitar durante 20 min à temperatura ambiente. Foi adicionado triflato de 1-fluoro-2,4,6-trimetilpiridínio (0,112 g, 0,33 mmol) e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi refeito em acetato de etilo e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCCb. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e evaporada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xterra, Cs, 10 pm, 19x300mm; eluente: tampão de NH40Ac 0,05 M/acetonitrilo, 8:2-2:8) proporcionando 50 mg (47% de rendimento) de um sólido castanho-amarelado. 0 sólido (40 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno/metanol, (1:1) e tratado com HC1 1 M em éter dietílico a 0 °C. Os cristais amarelos resultantes foram recolhidos por filtração e lavados com éter dietílico para dar 18 mg (42% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de (DMSO- -d6, 400 MHz) δ 8,42 (s, , 1 H), 7 , 96 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7, 83 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7, 50 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7, 4 6 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7,44 (s, 1 H) , 3,60 (s 1, 4 H) , 3,54 (s, 2 H) , 2,38 (s 1, 4 H): MS (EI) m/z 353 (M++l). 100
Exemplo 82
Cloridrato_de_3-{5 [ (4-benzilpiperazin-l- il)sulfonil]piridin-2-il}-2-hidroxi-liJ-indole-5-carbonitrilo A uma suspensão de hidreto de sódio (0,09 g, 2,2 mmol, dispersão em óleo a 60%, pré-lavada com hexano) em N,IV-dimetilf ormamida (3 mL) , arrefecida num banho de gelo, foi adicionada uma solução de 5-ciano-oxoindole (0,32 g, 2,0 mmol) em N, iV-dimetilf ormamida (3 mL) . A mistura foi agitada durante 20 min sob uma atmosfera de azoto e foi retirado o banho de gelo. Foi adicionada, gota a gota, l-benzil-4-[(6-cloropiridina-3-il)sulfonil]piperazina (0,35 g, 1,0 mmol), dissolvida em N, N-dimetilformamida (4 mL) , e a mistura foi aquecida, a 130 °C, durante 40 min. 0 solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo foi particionado entre cloreto de metileno e NaHCCb aquoso (pH>7). A mistura foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram reunidas, secas (Na2S04) e o solvente foi removido in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/etanol, (20:1), como o eluente. A base (120 mg) foi dissolvida em clorofórmio/metanol e foi adicionada uma solução de HC1 em éter dietílico (1 M) até pH ácido. A precipitação que se formou foi filtrada e lavada com éter dietílico proporcionando 71 mg (14% de rendimento) do composto em epígrafe, como um sólido amarelo: RMN de XH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11 ,15 (s í, i h; ), 10,54 (s 1, 1 H), 8,54 (s 1, 1 H) , 8,01 (s 1, 1 H), 7,88-7,81 (m, 1 H) , 7, 70 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H) , 7,56-7,47 (m, 2 H), 7,47-7, 38 (m, 4 H) , 7, 06 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 4,40-4,28 (m, 2 H), 3,83- 3,66 (m , 2 H), 3,23-3,04 (m, 4 H) , 3,04-2,88 (m, 2 H); MS (ES) m/z 474 (M+ +1). 101
Exemplo 83
Cloridrato de 2-hidroxi-3-(5-{[4-(3-metilbutil)piperazin-1-il]sulfonil}piridin-2-il)-lff-indole-5-carbonitrilo 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 82 utilizando 5-ciano-oxoindole e 1-[ (6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-4-(3-metilbutil)piperazina. Rendimento: 5% do composto em epígrafe, como um sólido amarelo: RMN de ΧΗ (DMS0-d6, 400 MHz) 511,15 (s 1, 1 H) , 10,63 (s 1, 1 H) , 8,57 (s, 1 H) , 8,02 (s, 1 H), 7,94-7,81 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7,41 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,05 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3,82-3,67 (m, 2 H), 3,62-3,34 (m, 2 H), 3,20-2, 92 (m, 6 H), 1,64-1, 46 (m, 3 H) , 0,86 (d, J= 6 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 454 (M++l).
Exemplo 84
Cloridrato_de_2-hidroxi-3- { 5- [ (4-isopropilpiperazin-l- il)sulfonil]piridin-2-il}-lH-indole-5-carbonitrilo O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 82, utilizando 5-ciano-oxoindole e 1-[(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-4-isopropilpiperazina. Rendimento: 30% do composto em epígrafe, como um sólido amarelo; RMN de (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,56 (s 1, 1H), 10,68 (s 1, 1 H) , 8,57 (s 1, 1 H) , 8,02 (s, 1 H) , 7,93-7,81 (m, 1 H) , 7,74 (dd, J= 9,2 Hz, 1 H) , 7,42 (dd, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,06 (d, J= 8 Hz, 1 H) 3,82-3,71 (m, 2 H) , 3,58-3,31 (m, 3 H), 3,24-1,82 (m, 4 H), 1,24 (d, J= 7 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 304 (M+ +1) . 102
Exemplo 85
Cloridrato de 3-{5-[(4-etilpiperazin-l-il)sulfonil]piridin-2-il}-2-hidroxi-lH-indole-5-carbonitrilo 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 82 utilizando 5-ciano-oxoindole e 1-[ (6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-4-etilpiperazina. Rendimento: 4% do composto em epígrafe, como um sólido amarelo: RMN de XH (DMS0-d6, 400 MHz) δ 11 , 15 (s 1, 1 H) , 10,75 (s 1, 1 H), 8,56 (s 1, 1—1 8, 04 (s, H) , 7, 93-7, 82 (m, 1 H) - , 7, 73 (dd, J = 9, , 2 Hz, 1 H), 7, 41 (dd J = 8, 1 Hz, 1 H) , 7, 05 (d, J -- = 8 Hz, 1 H ) , 3, 83-3,69 (m, 2 H) 3, 69-3 , 42 ( m, 2 H) , 3, 18-2, , 92 (m, 6 H), 1, 20 (t, J = 7,2 Hz, H] ; MS (ES) m/ 'z 4i; 2 (M+ + 1) .
Exemplo 86 3-[5-(Morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-5-piridin-3-il-lH- indol-2-ol A uma solução de 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1-oxidopiridin-2-il ]-5-piridin-3-il-li7-indol-2-ol (200 mg, 0,6 mmol) em acetato de etilo (60 mL) foi adicionado tricloreto de fósforo (0,4 mL) . Formou-se um precipitado amarelo e a mistura foi aquecida a refluxo, durante 3 h e, depois, diluída com acetato de etilo e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03: A camada aquosa foi extraída com duas porções de acetato de etilo e uma porção de clorofórmio. As camadas orgânicas foram reunidas, secas (Na2S04) e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xterra, 19x300 mm, eluente: gradiente de água/acetonitrilo, (0:100 até 100:0)) 103 proporcionando 6 mg (3% de rendimento) do composto em epígrafe, como um sólido amarelo: RMN de XH (DMS0-d6, 400 MHz) δ 10,50 (s 1, 1 H) , 8,92 (d, J = 2 Hz, 1 H) , 8, 49 (dd r J = 4,1 Hz, 1 H 8, 12- -8,06 (m, 1 H) , 8,02 (s, 1 H) , 7,9 0-7 , 71 (m, 1 H) , 7, 71- 7, (m r 2 H) , 7, 43 (dd , J = 8,5 Hz , 1 H) , 7, 20 (d, J = 8 Hz, 1 H 6, 98 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 3,63-3 , 53 (m, 4 H) , 3,40- 3,24 (m, 2 H 2, 42- -2,34 (m, 4 H) ; MS (ES) m/z 388 (M+ + 1 ) ·
Exemplo 87
Cloridrato_de_3 - [ 5 - (morf olin-4-ilmet il) piridin-2-il]-5- tien-2-il-lH-indol-2-ol 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 86 utilizando 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1-oxidopiridin-2-il]-5-tien-2-il-lH-indol-2-ol e tricloreto de fósforo. A base foi dissolvida em clorofórmio/metanol, (3:1) e foi adicionada uma solução de HC1 em éter dietílico (1 M) até pH ácido. A precipitação que se formou foi filtrada, lavada com éter dietílico e seca. Rendimento: 9% do composto em epígrafe, como um sólido amarelo: RMN de XH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,10 (s 1, 1 H) , 10,55 (s, 1 H) , 8, 21 (s, 1 H), 8,02- -7, 90 (m, 1 H) , 7, 85- -7, 62 (m, 2 H) , 7 ,54- -7, 46 (m , i H) , 7,46-7, ,37 (m, 1 H) , 7, r 18 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7 ,15- -7, 06 (m, 1 H) , 6 ,92 (d, J - = 8 Hz, 1 H) , 4,24 (s, 2 H) r L- í, 03-3, 89 (m, 2 H), 3,84- -3,51 (m, 2 H) , 3, 39- 3,28 (m, 2 H) 3 , 16 -3, 05 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 392 (M+ + 1) ♦ 104
Exemplo 88
Cloridrato de 5-(2-furil)-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-1fl-indol-2-ol 0 composto em epígrafe foi Exemplo 86 utilizando 5-(2-fur oxidopiridin-2-il]-lH-indol-2-ol. preparado como descrito para o il)-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1-Rendimento: 6% do composto em epígrafe, como um sólido amareli 10,26 (s 1, 1 H) , 10,56 (s, r 1 H) H), 7,83- 7, 71 (m, 2 H), 7, 66 (s, 6,98-6,86 (m, 2 H) , 6 ,59- -6,53 4,16-3,85 (m, 2 H) , 3 , 85- -3, 70 3,17-3,01 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z . : RMN de XH (DMSO- -d6, 400 MHz) δ . 8 , 22 (s , i H) , 8, , 03- 7, 94 (m, 1 1 H) , 7, r 3 0 (d, J = 8 Hz, 1 H) r (m, 1 H) , 4 ,31- 4, 10 (m, 2 H) r (m, 2 H) , 3 ,39- 3, 26 (m, 2 H) t 76 (M+ + 1 ) ·
Exemplo 89
Cloridrato_de_3- {3-bromo-5- [ ( 4-metilpiperazin-l- il)sulfonil]piridin-2-il}-5-nitro-lH-indol-2-ol 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 55 utilizando 5-nitro-oxoindole e 1-1-[(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-4-metilpiperazina. A purificação numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol, (8:2), como o eluente deu o composto em epígrafe na forma de base: RMN de ΤΗ (CDC13, 400 MHz) δ 8,78 (s 1, 1 H) , 8,47 (s 1, 1 H) , 8,24 (dd, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,96 (m, 1 H) , 7,10 (d, J= 9 Hz, 1 H) , 3,12 (m, 4 H), 2,50 (t, J= 5 Hz, 4 H), 2,26 (s, 3 H). A base foi dissolvida em clorofórmio e tratada com HC1 5 M em éter dietílico. O cloridrato foi seco in vacuo e 105 recristalizado de metanol para proporcionar o composto em epígrafe. Rendimento: 9,5%.
Exemplo 90
Cloridrato de 3-[ 5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-5- (trifluorometil)-lff-indol-2-ol O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 55 utilizando 5-trifluorometiloxoindole. Rendimento: 8%: RMN de ΤΗ (D20, 400 MHz) 7,87 (s, 1 H) , 7,64 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7,55 (s, 1 H), 7,44 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7,29 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 4,15 (s, 2 H) , 4, 06-3, 85 (m, 4 H) , 3,41-3,26 (m, 4 H) .
Exemplo 91
Cloridrato_de_2-hidroxi-3-{5 - [ (4-metilpiperazin-l- il) sulfonil]piridin-2-il} -lif-indole-6-carbonitrilo O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 55 utilizando 6-ciano-oxoindole (1,5 equiv.) e 1-(6-cloropiridina-3-sulfonil)-4-metilpiperazina (1 equiv.; descrito em: Thunus L., Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35, 197-203). A purificação numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3 (aq) conc., (76:23:1), como o eluente deu o composto em epígrafe na forma de base. A base foi dissolvida em acetona/clorofórmio/metanol e tratada com HC1 5 M em éter dietílico. O cloridrato foi seco para proporcionar 24 mg (5,1% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de 2H (DMSO-d6, 106 400 ΜΗζ) δ 14,87 (s, 1 Η), 11,00 (s, 1 Η), 10,21 (s, 1 Η), 8,62 (S, 1 Η), 7,83 (s, 2 Η), 7,73 (d, J= 8 Hz, 1 Η), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 3,81-3,67 (m, 2 H), 3,57-3,38 (m, 2 H), 3,22-3,05 (m, 2 H), 2, 97-2,85 (m, 2 H) , 2,77 (s, 3 H) .
Exemplo 92
Cloridrato_de_N- [ (1-etilpirrolidin-2-il)metil]-6-(2- hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il)nicotinamida A uma suspensão de 6-(2-hidroxi-5-nitro-líí-indol-3- il)nicotinato de etilo (100 mg, 0,30 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionada 2-(aminometil)-1-etilpirrolidina (78 mg, 0,61 mmol) e a mistura foi arrefecida até 0 °C sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionado, gota a gota, trimetil-aluminio (0,6 mL, 2 M em hexano, 1,2 mmol) durante 5 min e a reacção foi aquecida a 70 °C dum dia para o outro. A reacção foi desactivada com água e uma solução aquosa saturada de NaHCCh e extraída com clorofórmio. Os extractos reunidos foram secos (Na2S04) e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3(aq) conc., (80:19:1), como o eluente. As fracções contendo produto foram recolhidas e evaporadas in vacuo e secas a 25 °C num armário de vácuo dum dia para o outro. O resíduo foi dissolvido em metanol/clorofórmio e tratado com HC1 a 5 M em éter dietílico. 0 cloridrato foi seco in vacuo para proporcionar 30 mg (20% de rendimento) do composto em epígrafe, como um sólido cor de laranja: RMN de 1tt (D20, 400 ΜΗζ) δ 7,65 (s, 1 H) , 7,42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,63 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,53 (d, J= 8 Hz, 1 H) , 3,66-3,52 (m, 4 H) , 107 3,49-3, 41 (m, 1 H), 3,13-3, 02 (m, 2 H), 2,23-2,16 (m, 1 H) 2,05-1, 88 (m, 2 Η), 1, 87-1, 76 (m, 1 H) , 1,26 (t, J = 1 Hz, 3 H) .
Os Exemplos seguintes, 93-97, foram preparados como descrito para o Exemplo 92:
Exemplo 93
Cloridrato_de_6- (2-hidroxi-5-nitro-lff-indol-3-il) -N- (2- morfolin-4-iletil)nicotinamida
Material de partida: 4-(2-aminoetil)morfolina. 0 cloridrato que se formou foi recristalizado de metanol. Rendimento: 4,1%: RMN de (D20, 400 MHz) δ 7,70 (s, 1 H), 7, 52 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7, 45 (d, J - 8 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 6, 78 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 6,64 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 4, 05-3, 75 (m, 4 H), 3,65-3,62 (m, 2 H) , 3,50-3,20 (m, 6 H) .
Exemplo 94
Cloridrato de 6-(2-hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il) -iV-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il)nicotinamida
Material de partida: l-metil-4-(metilamino)piperidina. O cloridrato que se formou foi recristalizado de metanol. Rendimento: 3,3%: MS (ES) m/z 410 (M+ +1) . 108
Exemplo 95
Cloridrato de 5-nitro-3-[5-[(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)carbonil]piridin-2-il]-lH-indol-2-ol
Material de partida: 4-(1-pirrolidinil)piperidina. 0 cloridrato que se formou foi recristalizado de metanol. Rendimento: 5,2%: MS (EI, 70 eV), m/z (intensidade relativa) 435 (M+, 1), 298 (6), 282 (7), 207 (5), 174 (14), 154 (17), 124 (17), 110 (100), 98 (75), 84 (26), 70 (61), 52 (23).
Exemplo 96
Cloridrato_de_3- (5— {3— (dimetilamino)pirrolidin-1- il]carbonil}piridin-2-il)-5-nitro-lff-indol-2-ol
Material de partida: 3-(dimetilamino)pirrolidina. O cloridrato que se formou foi recristalizado de metanol. Rendimento: 1,5%: RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,22 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H) , 8,29 (s, 1 H) , 8,04 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H) , 7,91 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H) , 7, 73 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,05 -3, 83 (m, 2 H), 3, 82-3,70 (m, 2 H), 3,66 — 3,54 (m, 1 H) , 2,80 (s 1, 6 H), 2,40-2,29 (m, 1 H), 2,23-2,10 (m, 1 H) . 109
Exemplo 97
Cloridrato_de_N- [2- (dimetilamino) -1-metiletil] -6- (2- hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il)nicotinamida
Material de partida: Rendimento : 3, 2 ο, φ "O · RMN de ΤΗ (D20, (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7,47 (d, J = (d, J = 9 Hz, 1 H) , 6,64 (d, J = 3,27-3,12 (m, 2 H) , 2,88- 2,77 (m, 3 -(dimet ilamino) pi .rrol idina. 400 MHz) δ 7, 85 (s r 1 H) , 7,60 9 Hz, 1 H), 7,36 (s t 1 H) , 6,84 9 Hz, 1 H), 4, 51- 4, 40 (m, 1 H), 6 H) , 1,25 (d, J = 6 Hz, 3 H) .
Exemplo 98
Fumarato_de_6- (2-hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il) -N- (2- pirolindin-l-iletil)nicotinamida
Uma solução de 6-(2-hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il)nicotinato de etilo (200 mg, 0,61 mmol) em 2-pirrolidin-l-il-etilamina (1,5 mL) foi aquecida a 120 °C num recipiente fechado durante 24 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água e uma solução aquosa de NaHC03 seguida de extracção com clorofórmio. As fases foram separadas e evaporadas in vácuo. A purificação numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/conc NH3(aq), (100:15:1,5), como o eluente deu 90 mg (37% de rendimento) do composto em epígrafe na forma de base. A base foi convertida no sal de fumarato de acordo com o processo descrito para o Exemplo 103: MS (ES) m/z 396 (M+ +1) . 110
Exemplo 99
Fumarato de 3-[5-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]piridin-2 — i1]-5-nitro-lH-indol-2-ol 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 92 utilizando 6-(2-hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il)nicotinato de etilo (1 eqv), trimetil-alumínio (4 eqv), N-metilpiperazina (2 eqv) e benzeno como solvente. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/conc NH3(aq), (100:12:1,2), como o eluente, Rendimento: 69% do composto em epígrafe na forma de base. A base foi convertida no sal de fumarato de acordo com o processo descrito para o Exemplo 103; MS (ES) m/z 382 (M+ +1) .
Exemplo 100
Fumarato_de_6- (5-ciano-2-hidroxi-lff-indol-3-il) -N- (2- pirrolidin-l-iletil)nicotinamida O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 98 utilizando 6-(2-hidroxi-5-ciano-lfí-indol-3-il)nicotinato de etilo e 2-pirrolidin-l-il-etilamina.
Rendimento: 13% do composto em epígrafe: RMN de XH (na base, CDC13, 300 MHz) δ 10,8 (s 1, 1 H) , 8,80-8,52 (m, 2 H) , 8,18-7,86 (m, 3 H), 7,35-7,18 (m, 1 H), 6,98 (d, J =7 Hz, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 3,60-3,35 (m, 2 H); 2,83 (m, 6 H), 1,80 (s 1, 4 H). 111
Exemplo 101
Cloridrato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-lH-indol-3-il)-N-metil-JV-(2-pirrolidin-l-iletil)piridina-3-sulfonamida A uma solução, arrefecida em gelo, de 5-ciano-oxoindole (200 mg, 1,26 mmol) em N, iV-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60 mg, 1,5 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 25 min, após o gue foi adicionado 6-cloro-IV-metil-IV- (2-pirrolidin-l-iletil) piridina-3-sulf onamide (303 mg, 1 mmol) . A mistura reaccional foi aguecida a 130 °C, durante lhe, depois, deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução aguosa saturada de NaHCCp (50 mL) e a fase aguosa foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e purificada numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3(ag) conc, (500:35:3,5 até 500:50:5), como o eluente. Os solventes foram evaporados in vacuo e o resíduo foi agitado dum dia para o outro em acetato de etilo, filtrado e seco para dar 160 mg (38% de rendimento) do composto em epígrafe, na forma de base. A base, dissolvida em clorofórmio/metanol, foi tratada com HC1 em éter dietílico para dar o composto em epígrafe: MS (ES) m/z 426 (M+ +1).
Exemplo 102
Fumarato_de_6- (5-ciano-2-hidroxi-lff-indol-3-il) -N- [2- (dimetilamino)etil]piridina-3-sulfonamida O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 101, utilizando 6-cloro-IV-[2 (dimetilamino) etil] - 112 piridina-3-sulfonamida e 5-ciano-oxoindole. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metano1/NH3 (aq) conc, (100:10:1), como o eluente seguida de outra purificação numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/ metanol/NH3 (aq) conc, (100:7:0,7), como o eluente. A base foi convertida no sal de fumarato de acordo com o processo descrito para o Exemplo 103: Rendimento: 20%: MS (ES) m/z 386 (M+ +1).
Exemplo 103
Fumarato_de_6- (5-ciano-2-hidroxi-lH-indol-3-il) -N- [2- (dimetilamino) etil] -iV-etilpiridina-3-sulfonamida 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 101 utilizando 6-cloro-IV- [2-(dimetilamino) etil] -N-etilpiridina-3-sulfonamida e 5-ciano-oxoindole. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3 (aq) conc, (100:10:1), como o eluente: MS (ES) m/z 414 (M+ +1) . A base foi dissolvida em clorofórmio (15 mL) e metanol (2 mL) e foi adicionado ácido fumárico dissolvido em metanol (2 mL). Foi adicionado éter dietílico (20 mL) e o precipitado que se formou foi filtrado e seco para dar o composto em epígrafe. Rendimento: 10%: MS (ES) m/z 414 (M+ + 1) · 113
Exemplo 104
Fumarato_de_6- (5-ciano-2-hidroxi-lH-indol-3-il) -N- [ (1- etilpirrolidin-2-il)metil]piridina-3-sulfonamida 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 101 utilizando 6-cloro-IV-[ (l-etilpirrolidin-2- il)metil]piridina-3-sulfonamida e 5-ciano-oxoindole. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/conc NH3(aq), (100:18:1,8), como o eluente. Rendimento: 50%: MS (ES) m/z 426 (M+ +1). A base foi convertida no sal de fumarato de acordo com o processo descrito para o Exemplo 103.
Exemplo 105
Fumarato_de_2-hidroxi-3-{ 5- [ (4-metil-l, 4-diazepan-l- il) sulfonil]piridin-2-il}-lií-indole-5-carbonitrilo O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 101 utilizando 1-[(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-4-metil-1,4-diazepano e 5-ciano-oxoindole. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NR3 (aq) conc., (100:15:1,5), como o eluente. Rendimento: 50%: MS (ES) m/z 412 (M+ +1). A base foi convertida no sal de fumarato de acordo com o processo descrito para o Exemplo 103. 114
Exemplo 106 2-Hidroxi-3-[5-(morfolin-4-ilsulfonil)piridin-2-il]-1H-indole-5-carbonitrilo 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 101 utilizando 4-[(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]morfolina e 5-ciano-oxoindole. A mistura reaccional foi desactivada com água e os solventes foram evaporados in vácuo. Foi adicionada água e a mistura foi filtrada. O material sólido foi lavado com água, metanol, acetato de etilo e éter dietílico para dar o composto em epígrafe. Rendimento: 44%: MS (ES) m/z 385 (M+ +1) .
Exemplo 107
Cloridrato_de_3 - { 5 - [ ( 4-metilpiperazin-l- il) sulfonil ]piridin-2-il}- 5- (2-meti 1-1,3-tiazol-4-il) -lil-indol-2-ol 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 101 utilizando 1-[(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-4-metilpiperazina (descrito em: Thunus L., Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35, 197-203) e 5-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-1,3-di-hidro-2fí-indol-2-ona. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3 (aq) cone., (50:3:0,3), como o eluente. A base foi dissolvida em clorofórmio/metanol e convertida no sal de cloridrato utilizando HC1 em éter dietílico (1 M) . Rendimento: 35% do composto em epígrafe: MS (ES) m/z 470 (M+ +1) . 115
Exemplo 108
Fumarato de 3-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]piridin-2-il}-5-(l,3-tiazol-4-il)-lH-indol-2-ol 0 composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 101 utilizando 1-[ (6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-4-metilpiperazina (descrito em: Thunus L., Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35, 197-203) e 5-(1,3-tiazol-4-il)-1,3-di- hidro-2H-indol-2-ona. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3 (aq) conc., (100:7:0,7), como o eluente. A base foi convertida no sal de fumarato de acordo com o processo descrito para o Exemplo 103: Rendimento: 8% do composto em epígrafe: MS (ES) m/z 456 (M+ +1).
Exemplo 109 3-{5-[(4-Metilpiperazin-l-il)sulfonil]piridin-2-il}-5-(1,3-oxazol-5-il)-lH-indol-2-ol O composto em epígrafe foi preparado como descrito para o Exemplo 101 utilizando 1-[(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-4-metilpiperazina (descrito em: Thunus L., Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35, 197-203) e 5-(1,3-oxazol-5-il)-1,3-di- hidro-2ií-indol-2-ona. O produto em bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol/NH3(aq) conc., (100:10:1), como o eluente, seguida de trituração em acetato de etilo. Rendimento: 1% do composto em epígrafe: MS (ES) m/z 441 (M+ +1) . 116
Exemplo 110
Cloridrato de 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-5-nitro-lfí-indol-2-ol A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 0,048 g, 1,19 mmol, pré-lavada com hexano) em N, IV-dimetilformamida (2,0 mL) foi adicionado 5-nitro-oxoindole (0,185 g, 1,04 mmol). A mistura que se formou foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente e foi adicionado 1-óxido de 2-cloro-5-(morfolin-4-ilmetil)piridina (0,16 g, 0,7 mmol). A mistura reaccional resultante foi agitada durante 30 minutos a 130 °C (atmosfera de N2) . O solvente foi removido in vacuo e o óleo residual foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol, (10:1) como o eluente proporcionando o produto N-óxido. O IV-óxido foi dissolvido em clorofórmio (2 mL) e foi adicionado tricloreto de fósforo (0,385 g, 2,80 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 30 min a 60 °C, seguida de extracção com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada até um óleo vermelho-amarelado, o qual foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando clorofórmio/metanol, (10:1) como o eluente para dar 10 mg (4% de rendimento) do composto em epígrafe na forma de base livre como um sólido amarelo. A base (10 mg, O, 028 mmol) foi dissolvida em cloreto de metileno/metanol, (1:1) e tratada com HC1 1 M em éter dietílico a 0 °C. Os cristais cor de laranja-amarelados resultantes foram recolhidos por filtração e lavados com éter dietílico para se obter 2 mg (16% de rendimento) do composto em epígrafe: RMN de (DMS0-d6, 400 MHz) δ 11,23 (s, 1 H) , 10, 83 (s 1, 1 H), 8,36 (s, 2 H) , O \—1 oo (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H) , 7, 94 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H) , 7,87 (d, J = 10 Hz, 1 H) , 7, 09 (d , J = 9 Hz, 1 H) , 4,34 (s, 2 H) , 4, 02 117 (d, J = 13 Hz, 2 H), 3,77 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3,38 (d, J = 11 Hz, 2 H), 3,14 (d, J =10 Hz, 2 H).
FARMACOLOGIA
Determinação da competição com ATP no Ensaio de Cintilação de Proximidade de GSK3P
Ensaio de cintilação de proximidade de GSK3p.
As experiências de competição foram realizadas em duplicado com 10 concentrações diferentes dos inibidores em placas microtitulo de fundo transparente (Wallac, Finlândia). Foi adicionado um substrato peptidico biotinilado, Biotina-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser (PO3H2) -Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), a uma concentração final de 1 μΜ num tampão de ensaio contendo 1 mU de ΰ3Κ3β humana recombinante (Dundee University, UK) , ácido morfolinapropanossulfónico 12 mM (MOPS), pH 7,0, EDTA 0,3 mM, 0,01% de β-mercaptoetanol, 0, 004 % de Brij 35 (um detergente natural), 0,5 % de glicerol e 0,5 pg de BSA/25 pL. A reacção foi iniciada pela adição de 0,04 pCi de [γ-33Ρ]ΑΤΡ (Amersham, UK) e ATP não marcado a uma concentração final de 1 pM e volume de ensaio de 25 pL. Após incubação durante 20 minutos à temperatura ambiente, cada reacção foi terminada pela adição de 25 pL de solução de paragem contendo EDTA 5 mM, ATP 50 pM, 0,1 % de Triton X-100 e 0,25 mg de esferas de Ensaio de Cintilação de Proximidade (SPA) revestidas com estreptavidina (Amersham, UK) . Após 6 horas foi determinada a radioactividade foi determinada num contador de Cintilação liquida (1450 MicroBeta Trilux, Wallac). As curvas de inibição foram analisadas por regressão não linear utilizando GraphPad Prism, 118 EUA. 0 valor de Km do ATP para a GSK3P, utilizado para calcular as constantes de inibição (K±) Foram utilizadas as segu. MOPS EDTA BSA ATP SPA GSK3 MP-Carbonato PS-Diisopropiletilamina PS-Tiofenol PS-Isocianato Resultados dos vários compostos foi de 20 μΜ. ntes abreviaturas: Ácido morfolinapropanossulfónico Ácido etilenodiaminatetracético Albumina de Soro Bovino Adenosina Trifosfato Ensaio de Cintilação de Proximidade
Glicogénio sintase-cinase 3 Metilpoliestireno-carbonato de trietilamónio macroporoso N, N-(Diisopropil)aminometil-poliestireno 3-(3-Mercaptofenil)-propanamidometil-poliestireno Poliestireno-metilisocianato
Os valores de K± típicos para os compostos da presente invenção situam-se na gama de cerca de 0,001 até cerca de 10000 nM. Outros valores para o Ki situam-se na gama de cerca de 0,001 a cerca de 1000 nM. Ainda outros valores para Ki situam-se na gama de cerca de 0,010 nM a cerca de 300 nM.
Lisboa, 21 de Janeiro de 2009 119

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula Ia:
    em que P representa piridina ou pirimidina; R1 é hidrogénio; R2 e R3 são independentemente seleccionados de: halogéneo, nitro, alquilCo-6heteroarilo, trif luorometilo, alquilCo-6CÍano, alquilCo-6NR4R5, alquilCo-6CONR4R5, 0alquilCi-6NR4R5. alquilCo-6 (SO2) NR4R5, e um grupo X4R6, em que X1 é uma ligação directa; R6 é um grupo heterocíclico de 5 membros contendo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, grupo heterociclico esse que pode estar substituído com um ou dois substituintes W; m é 0, 1, 2 ; n é 1 ou 2. R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, alquilC0-6heteroarilo, alquilCi_6NR14R15 e um grupo heterociclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois 1 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, em que o referido grupo heterocíclico pode estar opcionalmente substituído com um grupo Y; R5 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi_6; em que R4 e R5 podem formar, em conjunto, um grupo heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um ou mais heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, em que o referido grupo heterocíclico pode estar opcionalmente substituído com um grupo Y; e em que qualquer alquiloCi-6, alquilCo-6arilo definidos em R a R5 pode estar substituído com um ou mais grupos Z; R14 e R15 são independentemente alquiloCi-6 e em que R14 e R15 podem formar, em conjunto, um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; W é seleccionado de alquiloCi-6," Z é seleccionado de, halogéneo, alquiloCi-6, CN, NR16R17; Y é seleccionado de alquiloCi-6, alquilCo-6arilo, NR16R17, fenilo, em que o fenilo pode estar opcionalmente substituído com nitro e trifluorometilo; 1 /- -1-7 -i /* -ί *-7 R e R são alquiloCi-6 e em que R e R podem formar, em conjunto, um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; como uma base livre ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 2- (5-Ciano-2-hidroxi-llí-indol-3-il) -N- [2-(dimetilamino)etil]isonicotinamida; Cloridrato de 2-hidroxi-3-{4-[(4-metilpiperazin-l il) carbonil ] piridin-2-il}-l#-indole-5-carbonitrilo; 2-Hidroxi-3-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]piridin-2-il} -lfí-indole-5-carbonitrilo; Cloridrato de 2-hidroxi-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2 il] -lil-indole-5-carbonitrilo;
  2. 2-Hidroxi-3-[6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-4-il]-1H- indole-5-carbonitrilo; Cloridrato de 2-hidroxi-3-{5-[(4-metilpiperazin-l il) metil ] piridin-2-il} - líí-indole-5-carbonitrilo; Cloridrato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-lil-indol-3-il) -N- [2 (dimetilamino)etil]-N-metilnicotinamida; Cloridrato de 2-hidroxi-3-{5-[(4-metilpiperazin-l il)sulfonil]piridin-2-il}-1H-indole-5-carbonitrilo; Cloridrato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-lfí-indol-3-il) -N- (2 pirrolidin-l-iletil)piridina-3-sulfonamida;
  3. 2-Hidroxi-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-lH-indole-5-carbonitrilo; Cloridrato de 2-hidroxi-3-[5-(pirrolidin-l-ilmetil)piridin 2- il] - lfí-indole-5-carbonitrilo; Cloridrato de 2-hidroxi-3-{5-[(4-metil-l,4-diazepan-l il)metil]piridin-2-il} - lfí-indole-5-carbonitrilo; Cloridrato de 2-hidroxi-3-{5-[(4-pirrolidin-l-ilpiperidin 1- il) metil ]piridin-2-il] - lfí-indole-5-carbonitrilo; 3— (5—{[3-(Dimetilamino)pirrolidin-l-il]metil}piridin-2-il)- 2- hidroxi-lfí-indole-5-carbonitrilo; 3 2-Hidroxi-3-{5-[(4-metilpiperidin-l-il)metil]piridin-2-il}-lfí-indole-5-carbonitrilo; 2-Hidroxi-3-{5-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]piridin-2-il}-lfí-indole-5-carbonitrilo; 3 - [ 5 - (Az et idin-l-ilmet il) piridin-2-il] -2-hidroxi-lfí-indole-5-carbonitrilo; 2- Hidroxi-3-[5-({4-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]pipera-zin-l-il }metil) piridin-2-il ] -lfí-indole-5-carbonitrilo; 3 —(5 —{ [ (2-Cianoetil) (etil)amino]metil}piridin-2-il)-2-hidroxi-lfí-indole-5-carbonitrilo; 3- (5-{ [ (4-Clorobenzil) (metil)amino]metil}piridin-2-il)-2-hidroxi-lfí-indole-5-carbonitrilo; 3-(5-{[(2-Furilmetil)(metil)amino]metil}piridin-2-il)-2-hidroxi-lfí-indole-5-carbonitrilo; 2-Hidroxi-3-(5 —{ [metil(fenil)amino]metil}piridin-2-il)-1H-indole-5-carbonitrilo; 2- Hidroxi-3-{5-[(3-metilpiperidin-l-il)metil]piridin-2-il}- 1H-indole-5-carbonitrilo; 3- (5-{[Ciclo-hexil(metil)amino]metil}piridin-2-il)-2-hidroxi-lfí-indole-5-carbonitrilo; 2- Hidroxi-3-[5-(piperidin-l-ilmetil)piridin-2-il]-1H-indole-5-carbonitrilo; Cloridrato de 3-{5-[(4-metilpiperazin-l il) sulfonil]piridin-2-il} -lfí-indol-2-ol; Cloridrato de 6-cloro-3-{5-[(4-metilpiperazin-l il) sulfonil]piridin-2-il] -lff-indol-2-ol; 3- [5-(Morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]-5-nitro-lH-indol-2-ol; Cloridrato de 6-bromo-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2 il] -lff-indol-2-ol; Cloridrato de 2-hidroxi-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2 il] -lfí-indole-6-carbonitrilo; 4 Cloridrato de 5-bromo-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il ] -lií-indol-2-ol; Cloridrato de 5,6-dibromo-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin- 2 — i 1 ] -lfí-indol-2-ol; Cloridrato de 3-{5-[(4-benzilpiperazin-l- il)sulfonil]piridin-2-il}-2-hidroxi-lH-indole-5-carbonitrilo; Cloridrato de 2-hidroxi-3-(5-{[4-(3-metilbutil)piperazin-1-il] sulf onil }piridin-2-il) - lfí-indole-5-carbonitrilo ; Cloridrato de 2-hidroxi-3-{5-[(4-isopropilpiperazin-l- il)sulfonil]piridin-2-il}-lfí-indole-5-carbonitrilo ; Cloridrato de 3-{5-[ (4-etilpiperazin-l-il)sulfonil]piridin-2-il}-2-hidroxi-lH-indole-5-carbonitrilo; 3 - [ 5- (Morf olin-4-ilmetil) piridin-2-il] -5-piridin-3-il-lfí-indol-2-ol; Cloridrato de 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-5- tien-2-il-lH-indol-2-ol; Cloridrato de 5-(2-furil)-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2 — i 1 ] -lfí-indol-2-ol; Cloridrato de 3-{3-bromo-5-[(4-metilpiperazin-l- il)sulfonil]piridin-2-il}-5-nitro-lH-indol-2-ol; Cloridrato de 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-5- (trifluorometil)-lH-indol-2-ol; Cloridrato de 2-hidroxi-3-{5-[(4-metilpiperazin-l- il)sulfonil]piridin-2-il}-1H-índole-6-carbonitrilo; Cloridrato de N-[(l-etilpirrolidin-2-il)metil]-6-(2- hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il)nicotinamida; Cloridrato de 6-(2-hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il)-N-(2- morfolin-4-iletil)nicotinamida; Cloridrato de 6-(2-hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il)-N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il)nicotinamida; 5 Cloridrato de 5-nitro-3-{5-[(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-il)carbonil]piridin-2-il}-lH-indol-2-ol; Cloridrato de 3-(5-{[3-(dimetilamino)pirrolidin- il]carbonil}piridin-2-il)-5-nitro-l Jf-indol-2-ol; Cloridrato de N- [2-(dimetilamino)-1-metiletil]-6-( hidroxi-5-nitro-lH-indol-3-il)nicotinamida; Fumarato de 6-(2-hidroxi-5-nitro-lfí-indol-3-il) -N- ( pirrolidin-l-iletil)nicotinamida; Fumarato de 3-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]piridi 2-il}-5-nitro-lH-indol-2-ol; Fumarato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-lH-indol-3-il)-Λ7-( pirrolidin-l-iletil)nicotinamida; Cloridrato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-lfí-indol-3-il)-iV-meti N- (2-pirrolidin-l-iletil)piridina-3-sulfonamida; Fumarato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-l/í-indol-3-il) -N- [ (dimetilamino)etil]piridina-3-sulfonamida; Fumarato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-lfí-indol-3-il) -N- [ (dimetilamino) etil] -IV-etilpiridina-3-sulfonamida; Fumarato de 6-(5-ciano-2-hidroxi-lfí-indol-3-il) -N- [ ( etilpirrolidin-2-il)metil]piridina-3-sulfonamida; Fumarato de 2-hidroxi-3-{5-[(4-metil-1,4-diazepan- il)sulfonil]piridin-2-il}-lH-indole-5-carbonitrilo; 2-Hidroxi-3-[5-(morfolin-4-ilsulfonil)piridin-2-il]-lfí-indole-5-carbonitrilo; Cloridrato de 3-{5-[(4-metilpiperazin- il)sulfonil]piridin-2-il}-5-(2-meti1-1,3-tiazol-4-il)-lH-indol-2-ol; Fumarato de 3-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]piridi 2- il}-5 - (1,3-tiazol-4-il) -lfí-indol-2-ol; 3- {5-[(4-Metilpiperazin-l-il)sulfonil]piridin-2-il}-5-(l,3 oxazol-5-il) -lfí-indol-2-ol; 6 Cloridrato de 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-5-nitro-lií-indol-2-ol.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 2-Hidroxi-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]-lH-indole-5-carbonitrilo.
  5. 5. Formulação farmacêutica compreendendo, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em associação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 6. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para utilização em terapia.
  7. 7. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 no fabrico de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de demência, Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Demência frontotemporal de tipo Parkinson, Complexo de Guam da demência de Parkinson, demência associada ao HIV, doenças com patologias de emaranhados neurofibrilhares associadas e demência pugilística.
  8. 8. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 7, em que a doença é a Doença de Alzheimer.
  9. 9. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4 no fabrico de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de esclerose lateral amiotrófica, degenerescência corticobasal, síndrome de Down, Doença de 7 Huntington, parkinsonismo pós-encefalítico, paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, Doença de Niemann-Pick, acidente vascular cerebral, traumatismo craniano e outras doenças neurodegenerativas crónicas, Doença Bipolar, distúrbios afectivos, depressão, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, queda de cabelo e medicação contraceptiva.
  10. 10. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 no fabrico de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de estados pré-demência, Deterioração Cognitiva Ligeira, Deterioração da Memória Associada à Idade, Declínio Cognitivo Associado à Idade, Deterioração Cognitiva Sem Demência, declínio cognitivo ligeiro, declínio neurocognitivo ligeiro, Perda de Memória numa Fase Tardia da Vida, deterioração da memória e deterioração cognitiva, demência vascular, demência com corpos de Lewy, Demência frontotemporal e alopécia androgénica.
  11. 11. Processo de preparação de um composto de fórmula Ia de acordo com a reivindicação 1, compreendendo: a) fazer reagir um composto de fórmula B (XV, XVIII, XVIIIa, XXI, XXIII), em que L1 é um grupo de saída, tal como halogéneo, e. g., flúor, cloro ou bromo, e P, R3, n são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula C (e. g. compostos de fórmula III, V, IX, XII, XIII); em que R1, R2 e m são como definidos na reivindicação 1, para formar um composto de fórmula Ia; 8
    num solvente apropriado a uma temperatura entre +10 °C e +150 °C; b) fazer reagir um composto de fórmula XXV, em que halo é halogéneo, e. g., flúor, cloro ou bromo, e R4, R5 são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula C (e. g. compostos de fórmula III, V, IX, XII, XIII); em que R1, R2 e m são como definidos na reivindicação 1 para formar um composto de fórmula Ia;
    num solvente apropriado a uma temperatura entre +10 °C e +150 °C; 9 c) fazer reagir um composto de fórmula XXVII, em que R1, R2 e m são como definidos na reivindicação 1, com a amina HNR4R5 apropriada, e R4, R5 são como definidos na reivindicação 1, para formar um composto de fórmula Ia;
    (XX VH) (Ia) realizada por: i) reacção do composto de fórmula XXVII com a amina R4R5NH apropriada, num solvente adequado, na presença de um reagente adequado a uma temperatura de reacção entre 0 °C e o refluxo, ou; ii) reacção do composto de fórmula XXVII com a amina R4R5NH apropriada pura ou, num solvente adequado com ou sem uma base adequada, a uma temperatura entre -20 °C e +150 °C; d) redução do N-óxido no composto de fórmula XXVIII, R1, R2, R4, R5 e m são como definidos na reivindicação 1, para formar um composto de fórmula Ia; 10
    utilizando um reagente adequado, num solvente adequado a uma temperatura entre 0 °C e +100 °C.
  12. 12. Composto de acordo com a fórmula XXVII (R2)
    (XXVII) em que R1 é hidrogénio; R2 é seleccionado de nitro e ciano; m é 1.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 12, o qual é 6-(2-Hidroxi-5-nitro-lV-indol-3-il)nicotinato de etilo; 11 6-(2-Hidroxi-5-ciano-l/í-indol-3-il) nicotinato de etilo; como uma base livre ou um seu sal.
  14. 14. Composto de acordo com a fórmula XXVIII
    em que R1 é hidrogénio; R2 é um grupo X2R6, em que X1 é uma ligação directa; R6 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; m é 1.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 14, o qual é 3-[5-(Morfolin-4-ilmetil)-l-oxidopiridin-2-il]-5-piridin-3-il-lV-indol-2-ol; 3-[5-(Morfolin-4-ilmetil)-l-oxidopiridin-2-il]-5-tien-2-il-lV-indol-2-ol; 5-(2-Furil)-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)-l-oxidopiridin-2-il]-lV-indol-2-ol; como uma base livre ou um seu sal. Lisboa, 21 de Janeiro de 2009 12
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