[go: up one dir, main page]

PL211096B1 - Pochodne indolu, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych indolu i związki pośrednie - Google Patents

Pochodne indolu, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych indolu i związki pośrednie

Info

Publication number
PL211096B1
PL211096B1 PL372966A PL37296603A PL211096B1 PL 211096 B1 PL211096 B1 PL 211096B1 PL 372966 A PL372966 A PL 372966A PL 37296603 A PL37296603 A PL 37296603A PL 211096 B1 PL211096 B1 PL 211096B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyridin
hydroxy
indol
indole
hydrochloride
Prior art date
Application number
PL372966A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372966A1 (pl
Inventor
Stefan Berg
Sven Hellberg
Martin Nylöf
Yafeng Xue
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL372966A1 publication Critical patent/PL372966A1/pl
Publication of PL211096B1 publication Critical patent/PL211096B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

(21) Numer zgłoszenia: 372966 (22) Data zgłoszenia: 28.03.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
28.03.2003, PCT/SE03/000508 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
09.10.2003, WO03/082853 (11) 211096 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 401/04 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) A61K 31/404 (2006.01) A61K 31/4427 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01)
Pochodne indolu, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych indolu i związki pośrednie
(73) Uprawniony z patentu: ASTRAZENECA AB, Sodertalje, SE
(30) Pierwszeństwo:
28.03.2002, SE, 0200979-3 (72) Twórca(y) wynalazku: STEFAN BERG, Sodertalje, SE SVEN HELLBERG, Sodertalje, SE
(43) Zgłoszenie ogłoszono: MARTIN NYLOF, Sodertalje, SE
08.08.2005 BUP 16/05 YAFENG XUE, Molndal, SE
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: (74) Pełnomocnik:
30.04.2012 WUP 04/12 rzecz. pat. Sulima Zofia SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH spółka jawna
PL 211 096 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne indolu, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne, zastosowanie pochodnych indolu i związki pośrednie. Pochodne indolu są użyteczne w profilaktyce i/lub leczeniu stanów związanych z kinazą 3 syntazy glikogenu.
Kinaza 3 syntazy glikogenu (GSK3) jest białkową kinazą serynowo/treoninową obejmującą dwie izoformy (α i β), które są kodowane przez odmienne geny, ale są wysoce homologiczne wewnątrz domeny katalitycznej. GSK3 jest silnie eksprymowa-na w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. GSK3 fosforyluje kilka substratów, w tym τ, β-kateninę, syntazę glikogenu, dehydrogenazę pirogronianową i czynnik inicjacji wydłużenia 2b (eIF2b). Insulina i czynniki wzrostowe aktywują kinazę białkową B, która fosforyluje GSK3 w reszcie serynowej 9 i dezaktywuje ją.
Otępienia w chorobie Alzheimera (AD) i taupatie
AD charakteryzuje się spadkiem funkcji poznawczych, dysfunkcją cholinergiczną i śmiercią neuronów, splotami neurofibrylarnymi i płytkami starczymi składającymi się ze złogów amyloidu-β. Sekwencja tych przypadków w AD jest niejasna, ale przypuszcza się, że będą one powiązane. Kinaza syntazy glikogenu 3β (GSK3p) lub fosforylująca kinaza Tau (τ) selektywnie fosforylują białko τ związane z mikrotubulami w komórkach nerwowych w miejscach, które są hiperfosforylowane w mózgach chorych na AD. Hiperfosforylowane białko τ ma niższe powinowactwo względem mikrotubuli i gromadzi się jako sparowane włókna spiralne, będące głównym składnikiem, który tworzy sploty neurofibrylarne i nici neurofiii w mózgach chorych na AD. Kończy się to depolimeryzacją mikrotubuli, która prowadzi do obumierania aksonów i dystrofii neurytów. Sploty neurofibrylarne systematycznie stwierdza się w chorobach, takich jak AD, stwardnienie zanikowe boczne, parkinsonizm z wyspy Guam, zwyrodnienie korowopodstawne, obłęd bokserski (dementia pugilistica) i uraz głowy, zespół Downa, parkinsonizm po zapaleniu mózgu, postępujące porażenie nadjądrowe, choroba Niemanna-Picka i choroba Picka. Dodawanie amyloidu-β do pierwotnych hodowli hipokampowych powoduje hiperfosforylację i stan podobny do sparowanych włókien spiralnych przez indukcję aktywności GSK3P, a następnie przerwanie transportu aksonalnego i śmierć neuronów (Imahori i Uchida., J. Biochem. 121: 179-188, 1997). GSK3P wybiórczo znakuje sploty neurofibrylarne i, jak to wykazano, jest aktywny w przedsplotowych komórkach nerwowych w mózgach chorych na AD. Poziomy białka GSK3 również zwiększone są o 50% w tkance mózgu od pacjentów z AD. Ponadto GSK3P fosforyluje dehydrogenazę pirogronianową, kluczowy enzym w szlaku glikolitycznym i zapobiega przemianie pirogronianu w acetylo-Co-A (Hoshi i in., PNAS 93: 2719-2723, 1996). Acetylo-Co-A odgrywa decydującą rolę w syntezie acetylocholiny, neurotransmitera o funkcjach poznawczych. Zatem hamowanie GSK3P może mieć korzystne skutki w rozwoju choroby Alzheimera oraz związanych z nią deficytach poznawczych, a także w przypadku innych wyżej opisanych chorób.
Przewlekłe i ostre choroby neurodegeneracyjne
Wykazano, że mediowana czynnikiem wzrostowym aktywacja szlaku P13K/Akt odgrywa kluczową rolę w przeżyciu neuronów. Aktywacja tego szlaku powoduje hamowanie GSKBp. Ostatnie badania (Bhat i in., PNAS 97: 11074-11079 (2000)) wskazują, że aktywność GSK3p wzrasta w komórkowych i zwierzęcych modelach neurodegeneracji, takiej jak niedokrwienie mózgu lub po pozbawieniu czynnika wzrostowego. Przykładowo, aktywne miejsce fosforylacji powiększa się w neuronach podatnych na apoptozę, rodzaj śmierci komórek, który, jak się powszechnie sądzi, występuje w przewlekłych i ostrych chorobach degeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Huntingtona i demencja związana z HIV, udar po niedokrwieniu i uraz głowy. Lit był stosowany jako środek neuroochronny w hamowaniu apoptozy w komórkach i w mózgu w dawkach, które spowodowały hamowanie GSKSp. Zatem, inhibitory GSKSP mogłyby być użyteczne w osłabianiu przebiegu chorób neurodegeneracyjnych.
Zaburzenia dwubiegunowe (ZD)
Zaburzenia dwubiegunowe charakteryzują się epizodami maniakalnymi i epizodami depresyjnymi. Do leczenia ZD opartych na jego efektach stabilizacji nastroju stosowano lit. Wadą litu jest wąski terapeutyczny zakres i niebezpieczeństwo przedawkowania, które może prowadzić do zatrucia litem. Ostatnie odkrycie, że lit hamuje GSK3 w terapeutycznych stężeniach, zwiększyło prawdopodobieństwo, że enzym ten stanowi kluczowy cel działania litu w mózgu (Stambolic i in., Curr. Biol. 6: 1664-1668, 1996; Klein i Melton; PNAS 93: 8455-8459, 1996). Hamowanie GSK3P może zatem być terapeutycznie odpowiednie w leczeniu ZD, jak również pacjentów z AD, którzy mają zaburzenia afektywne.
PL 211 096 B1
Schizofrenia
GSK3 odgrywa rolę w kaskadach transdukcji sygnałów w licznych procesach komórkowych, szczególnie podczas rozwoju nerwów. W Kozlovsky i in. (Am. J. Psychiatry maj 2000; 157 (5): 831-3) stwierdzili, że poziomy GSK3P były o 41% niższe u pacjentów ze schizofrenią niż u osobników porównawczych. Badanie to wskazuje, że schizofrenia obejmuje patologię neurorozwojową i że nieprawidłowa regulacja GSK3 może odgrywać rolę w schizofrenii. Ponadto, zmniejszone poziomy β-kateniny stwierdzono u pacjentów wykazujących schizofrenię (Cotter i in., Neuroreport 9: 1379-1383 (1998)).
Cukrzyca
Insulina stymuluje syntezę glikogenu w mięśniach szkieletowych poprzez defosforylację, a zatem aktywuje syntazę glikogenu. W warunkach spoczynkowych, GSK3 fosforyluje i inaktywuje syntazę glikogenu przez defosforylację. GSK3 jest również nadmiernie eksprymowany w mięśniach pacjentów z cukrzycą typu II (Nikoulina i in., Diabetes luty 2000; 49 (2): 263-71). Hamowanie GSK3 zwiększa aktywność syntazy glikogenu wskutek czego obniża poziomy glukozy wskutek jej przemiany w glikogen. Hamowanie GSK3 może być zatem terapeutycznie odpowiednie do leczenia cukrzycy typu I i typu II oraz neuropatii cukrzycowej.
Wypadanie włosów
GSK3 fosforyluje i rozkłada β-kateninę. β-Katenina jest efektorem szlaku syntezy keratoniny. Stabilizacja β-kateniny może prowadzić do zwiększenia rozwoju włosów. U myszy eksprymujących stabilizowaną β-kateniną w wyniku mutacji miejsc fosforylowanych przez GSK3 zachodzi proces przypominający morfogenezę włosów de novo (Gat i in., Cell, 25 listopada 1998; 95 (5): 605-14)). Nowe mieszki włosowe wytworzyły gruczoły łojowe i brodawki skórne, normalnie tworzone tylko w rozwoju płodowym. Zatem hamowanie GSK3 może oferować leczenie łysienia.
Doustne środki antykoncepcyjne
Vijajaraghavan i in. (Biol. Reprod., czerwiec 2000; 62 (6): 1647-54) donieśli, że poziom GSK3 jest wysoki w ruchliwych, w przeciwieństwie do nieruchliwych plemników. Immunocytochemia ujawnia, że GSK3 jest obecny w witce i przedniej części główki plemnika. Dane te sugerują, że GSK3 mógłby być kluczowym elementem leżącym u podstaw ruchliwości zapoczątkowanej w najądrze i regulacji działania dojrzałych plemników. Inhibitory GSK3 mogą być użyteczne jako środki antykoncepcyjne dla osobników płci męskiej.
Istniało zapotrzebowanie na związki wykazujące działanie hamujące na GSK3 oraz dobrą biodostępność.
Wynalazek dotyczy zatem pochodnych indolu o ogólnym wzorze I:
w którym:
P oznacza ugrupowanie pirydyny lub pirymidyny;
1
R1 oznacza atom wodoru;
2
R2 oznacza atom chlorowca, grupę nitrową, trifluorometyl, grupę cyjanową, tienyl, furyl, tiazolil, oksazolil lub pirydyl, przy czym ten tienyl, furyl, tiazolil, oksazolil lub pirydyl mogą być podstawione jednym podstawnikiem wybranym spośród W;
m oznacza 0, 1 lub 2;
R3 oznacza (CO)OR4, C0-6-alkilo-NR4R5, C0-6-alkilo-CONR4R5, C1-6-alkilo-NR4R5 lub C0-6-alkilo-(SO2)NR4R5, n oznacza 1 lub 2;
R4 oznacza atomu wodoru lub C1-6-alkil;
PL 211 096 B1
R5 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C0-6-alkilo-C3-6-cykloalkil, fenyl, oksazolil lub C1-6-alkilo-NR14R15 albo R4 i R5 mogą razem tworzyć azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl lub diazepanyl, przy czym azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl lub diazepanyl mogą ewentualnie być podstawione grupą Y; a dowolny C1-6-alkil mający znaczenie podane dla R2-R5 może być podstawiony jedną lub większą liczbą grup Z;
R14 i R15 mogą razem tworzyć pirolidynyl;
W oznacza C1-6-alkil;
Z niezależ nie oznacza atom chlorowca, CN lub pirolidynyl;
Y oznacza grupę okso, atom chlorowca, C1-6-alkil, NR16R17 lub fenyl, przy czym fenyl moż e być ewentualnie podstawiony grupą nitrową lub trifluorometylem;
R16 i R17 mogą razem tworzyć pirolidynyl; w postaci ich wolnych zasad lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których P oznacza ugrupowanie pirydyny.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R4 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, R5 oznacza C1-6-alkilo-NR14R15 albo R4 i R5 mogą razem tworzyć pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl lub morfolinyl, przy czym ten pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl lub morfolinyl mogą ewentualnie być podstawione grupą Y;
R14 i R15 mogą razem tworzyć pirolidynyl;
Y oznacza C1-6-alkil, NR16R17 lub fenyl, przy czym fenyl może być ewentualnie podstawiony grupą nitrową lub trifluorometylem;
R16 i R17 mogą razem tworzyć pirolidynyl.
2
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których P oznacza ugrupowanie pirydyny; R2 oznacza CN; R oznacza C1-6-alkilo-NR4R5; przy czym R4 i R5 mogą razem tworzyć pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl lub morfolinyl.
Korzystniejsze są pochodne według wynalazku, w których R4 i R5 mogą razem tworzyć morfolinyl.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, którą stanowi:
2-hydroksy-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitryl;
2-hydroksy-3-[6-(2-morfolin-4-yloetoksy)pirymidyn-4-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl;
3-(5-{[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]metylo]pirydyn-2-ylo)-2-hydroksy-1H-indolo-5-karbonitryl;
2-hydroksy-3-{5-[(4-metylopiperydyn-1-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitryl;
3-[5-(azetydyn-1-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-2-hydroksy-1H-indolo-5-karbonitryl;
2-hydroksy-3-[5-(piperydyn-1-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl;
3-[5-(morfolin-4-ylokarbonylo)pirydyn-2-ylo]-5-nitro-1H-indol-2-ol;
2-hydroksy-3-[5-(morfolin-4-ylosulfonylo)pirydyn-2ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl; w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, którą stanowi:
chlorowodorek 2-hydroksy-3-{4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu;
chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu, chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu;
chlorowodorek 2-hydroksy-3-[5-(pirolidyn-1-ylometylo)-pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitrylu; chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu;
chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-pirolidyn-1-ylopiperydyn-1-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu;
chlorowodorek 6-chloro-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indol-2-olu; chlorowodorek 6-bromo-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indol-2-olu; chlorowodorek 5-bromo-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indol-2-olu; chlorowodorek 3-{5-[(4-benzylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-2-hydroksy-1H-indolo-5-karbonitrylu;
chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu;
chlorowodorek 3-{5-[(4-etylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-2-hydroksy-1H-indolo-5-karbonitrylu;
PL 211 096 B1 chlorowodorek 3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-5-tien-2-ylo-1H-indol-2-olu;
chlorowodorek 5-(2-furylo)-3-[5-(morfolin-4-ylometylo) pirydyn-2-ylo]-1H-indol-2-olu;
chlorowodorek 3-{3-bromo-5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)-sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-5-nitro-1H-indol-2-olu;
chlorowodorek 3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-5-(trifluorometylo)-1H-indol-2-olu; chlorowodorek 6-(2-hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)-N-(2-morfolin-4-yloetylo)nikotynoamidu; chlorowodorek 6-(2-hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)-N-metylo-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)nikotynoamidu;
chlorowodorek 5-nitro-3-{5-[(4-pirolidyn-1-ylopipery-dyn-1-ylo)karbonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indol-2-olu;
chlorowodorek 3-(5-{[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}pirydyn-2-ylo)-5-nitro-1H-indol-2-olu;
fumaran 6-(2-hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)nikotynoamidu; fumaran 6-(5-cyjano-2-hydroksy-1H-indol-3-ilo)-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)nikotynoamidu; chlorowodorek 6-(5-cyjano-2-hydroksy-1H-indol-3-ilo)-N-metylo-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)pirydyno-3-sulfonoamidu;
fumaran 2-hydroksy-3-{5-[(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu;
chlorowodorek 3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-5-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)-1H-indol-2-olu;
fumaran 3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-5-(1,3-tiazol-4-ilo)-1H-indol-2-olu;
chlorowodorek 3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-5-nitro-1H-indol-2-olu;
albo pochodna w postaci innej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub wolnej zasady.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, którą stanowi 2-hydroksy-3-{5-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitryl w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, którą stanowi 2-hydroksy-3-[5-({4-[2-nitro-4-(trefluorometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}metylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, którą stanowi 2-hydroksy-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, którą stanowi 3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-5-pirydyn-3-ylo-1H-indol-2-ol w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, którą stanowi 3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)-sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-5-(1,3-oksazol-5-ilo)-1H-indol-2-ol w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, którą stanowi:
chlorowodorek 6-(5-cyjano-2-hydroksy-1H-indol-3-ilo)-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)pirydyno-3-sulfonoamidu;
chlorowodorek 2-hydroksy-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitrylu; chlorowodorek 2-hydroksy-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-6-karbonitrylu; chlorowodorek 5,6-dibromo-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indol-2-olu;
chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-6-karbonitrylu;
fumaran 3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]pirydyn-2-ylo}-5-nitro-1H-indol-2-olu;
fumaran 3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-5-(1,3-tiazol-4-ilo)-1H-indol-2-olu;
chlorowodorek 3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-5-nitro-1H-indol-2-olu;
albo w postaci innej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub wolnej zasady.
Pochodne indolu zdefiniowane powyżej są przeznaczone do stosowania w terapii.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną indolu zdefiniowaną powyżej w terapeutycznie skutecznej ilości.
Korzystny jest środek farmaceutyczny do stosowania w profilaktyce i/lub leczeniu stanów związanych z kinazą 3 syntazy glikogenu.
PL 211 096 B1
Wynalazek dotyczy także zastosowania pochodnych indolu zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce i/lub leczeniu stanów związanych z kinazą 3 syntazy glikogenu.
Korzystne jest zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia otępienia, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, czołowoskroniowego otępienia typu Parkinsona, parkinsonizmu z wyspy Guam, demencji związanej z HIV, chorób związanych z patologiami splotów neurofibrylarnych i obłędu bokserskiego (dementia pugilistica).
Szczególnie korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym chorobę stanowi choroba Alzheimera.
Korzystne jest zastosowanie pochodnych według wynalazku do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia stwardnienia zanikowego bocznego, zwyrodnienia korowo-podstawnego, zespołu Downa, choroby Huntingtona, parkinsonizmu po zapaleniu mózgu, postępującego porażenia nadjądrowego, choroby Picka, choroby Niemanna-Picka, udaru, urazu głowy i innych przewlekłych chorób neurodegeneracyjnych, zaburzenia dwubiegunowego, zaburzeń afektywnych, depresji, schizofrenii, zaburzeń poznawczych oraz utraty włosów.
Korzystne jest zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia stanów przedotępiennych, łagodnego osłabienia funkcji poznawczych, łagodnego osłabienia pamięci związanego z wiekiem, zanikania funkcji poznawczych związanego z wiekiem, osłabienia funkcji poznawczych nie związanych z otępieniem, łagodnego zanikania funkcji poznawczych, łagodnego zanikania funkcji neuropoznawczych, roztargnienia w późniejszym wieku, osłabienia pamięci i osłabienia funkcji poznawczych, otępienia naczyniowego, otępienia związanego z ciałami Lewy'ego, otępienia czołowo-skroniowego i łysienia androgenowego.
Wynalazek dotyczy ponadto związków pośrednich o ogólnym wzorze XXVII:
w którym R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza atom chlorowca, grupę nitrow ą , trifluorometyl, grupę cyjanową, tienyl, furyl, tiazolil, oksazolil lub pirydyl, przy czym tienyl, furyl, tiazolil, oksazolil lub pirydyl mogą być ewentualnie podstawione grupą w; R4 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; R5 oznacza C1-6-alkilo-NR14R15 albo R4 i R5 mogą razem tworzyć azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl lub diazepanyl, przy czym azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl lub diazepanyl mogą ewentualnie być podstawione grupą Y;
R14 i R15 mogą razem tworzyć pirolidynyl;
a dowolny C1-6-alkil mający znaczenie podane dla R2-R5 może być podstawiony jedną lub większą liczbą grup Z;
W oznacza C1-6-alkil;
Z niezależnie oznacza atom chlorowca, CN lub pirolidynyl, przy czym pirolidynyl może ewentualnie być podstawiony grupą Y;
Y oznacza grupę okso, atom chlorowca, C1-6-alkil, NR16R17 lub fenyl, przy czym fenyl może być ewentualnie podstawiony grupą nitrową lub trifluorometylem;
R16 i R17 mogą razem tworzyć pirolidynyl; m oznacza 0, 1 lub 2.
1
Korzystny jest związek pośredni, w którym R1 oznacza atom wodoru; oznacza grupę nitrową lub grupę cyjanową; m oznacza 1.
PL 211 096 B1
Korzystny jest związek pośredni, który stanowi:
6-(2-hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)nikotynian etylu;
6-(2-hydroksy-5-cyjano-1H-indol-3-ilo)nikotynian etylu; w postaci jego wolnej zasady lub soli.
Wynalazek dotyczy także związków pośrednich o ogólnym wzorze XXVIII
w którym R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza atom chlorowca, grupę nitrow ą , trifluorometyl, grupę cyjanową, tienyl, furyl, tiazolil, oksazolil lub pirydyl, przy czym tienyl, furyl, tiazolil, oksazolil lub pirydyl mogą być ewentualnie podstawione grupą W;
R4 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
14 15 4 5
R5 oznacza C1-6-alkilo- NR14R15 albo R4 i R5 mogą razem tworzyć azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl lub diazepanyl, przy czym ten azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl lub diazepanyl mogą ewentualnie być podstawione grupą Y;
przy czym R4 i R5 mogą razem tworzyć pirolidynyl;
a dowolny C1-6-alkil mający znaczenie podane dla R2-R5 moż e być podstawiony jedną lub większą liczbą grup Z;
W oznacza C1-6-alkil;
Z niezależ nie oznacza atom chlorowca, CN lub pirolidynyl, przy czym pirolidynyl moż e ewentualnie być podstawiony grupą Y;
Y oznacza grupę okso, atom chlorowca, C1-6-alkil, lub fenyl, przy czym fenyl może być ewentualnie podstawiony grupą nitrową lub trifluorometylem;
R16 i R17 mogą razem tworzyć pirolidynyl; m oznacza 0, 1 lub 2.
Korzystny jest związek pośredni, który stanowi:
3-[5-(morfolin-4-ylometylo)-1-oksydopirydyn-2-ylo]-5-pirydyn-3-ylo-1H-indol-2-ol;
3-[5-(morfolin-4-ylometylo)-1-oksydopirydyn-2-ylo]-5-tien-2-ylo-1H-indol-2-ol;
5-(2-furylo)-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)-1-oksydopirydyn-2-ylo]-1H-indol-2-ol; w postaci jego wolnej zasady lub soli.
Nowe związki pośrednie przedstawione powyżej są przydatne do wytwarzania związków o wzorze I.
Poniżej podano definicje różnych określeń stosowanych w opisie i zastrzeżeniach do opisania wynalazku.
Dla uniknięcia wątpliwości należy zdawać sobie sprawę, że gdy w tym opisie grupę określa się jako „powyżej zdefiniowaną” lub „zdefiniowaną powyżej”, obejmuje to pierwszą i najszerszą definicję grupy, jak również każdą z osobna i wszystkie inne definicje tej grupy.
Dla uniknięcia wątpliwości należy zdawać sobie sprawę, że w opisie „C0-6” oznacza grupę węglową zawierającą 0, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomów węgla.
Dla uniknięcia wątpliwości należy zdawać sobie sprawę, że w opisie „C1-6” oznacza grupę węglową zawierającą 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomów węgla.
Określenie „alkil”, o ile nie podano inaczej, obejmuje zarówno prostołańcuchowe, jak i rozgałęzione grupy alkilowe i może, ale nie wyłącznie, oznaczać metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, neopentyl, n-heksyl, i-heksyl, t-heksyl.
Określenie „cykloalkil”, o ile nie podano inaczej, dotyczy ewentualnie podstawionego, nasyconego cyklicznego węglowodorowego układu pierścieniowego. Określenie „C3-C6-cykloalkil” może, ale nie wyłącznie, stanowić cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.
PL 211 096 B1
Określenie „5- lub 6-członowy pierścień heteroaromatyczny zawierający jeden lub dwa heteroatomy niezależnie wybrane spośród N, O i S, z których co najmniej jeden atom oznacza atom azotu”, o ile nie podano inaczej, obejmuje, ale nie wyłącznie, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, pirazynyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydyl, pirymidyl, pirolil, tiazolil, imidazolil.
Określenie „5- lub 6-członowa grupa heterocykliczna zawierająca jeden lub większą liczbę heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, O i S” albo „5-, 6- lub 7-członowa grupa heterocykliczna zawierająca jeden lub dwa heteroatomy niezależnie wybrane spośród N, O i S, przy czym ta grupa heterocykliczna może być nasycona lub nienasycona” albo „4-, 5-, 6- lub 7-członowa grupa heterocykliczna zawierająca jeden lub większą liczbę heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, O i S”, o ile nie podano inaczej, może stanowić, ale nie wyłącznie, azepanyl, azytydynyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, morfolinyl, piperazynyl, piperydyl, piperydonyl, pirazolidynyl, pirazolinyl, pirolidynyl, pirolinyl, tetrahydropiranyl, tiomorfolinyl, furyl, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, pirazynyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydyl, pirymidyl, pirolil, tiazolil, tienyl, imidazolil.
Określenie „5- lub 6-członowy nasycony lub nienasycony pierścień zawierający atomy niezależnie wybrane spośród C, N, O i S”, o ile nie podano inaczej, obejmuje zarówno pierścienie aromatyczne, heteroaromatyczne jak i pierścienie heterocykliczne, które są nasycone lub nienasycone. Przykładami takich pierścieni heterocyklicznych mogą być, ale nie wyłącznie furyl, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, pirazynyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydyl, pirymidyl, pirolil, tiazolil, tienyl, imidazolil, imidazolidynyl, imidazolinyl, morfolinyl, piperazynyl, piperydyl, piperydonyl, pirazolidynyl, pirazolinyl, pirolidynyl, pirolinyl, tetrahydropiranyl, tiomorfolinyl, fenyl, cykloheksyl lub cyklopentyl.
Określenie „6-członowy pierścień heteroaromatyczny zawierający jeden lub dwa atomy azotu”, o ile nie podano inaczej, obejmuje, ale nie wy łącznie, pirazynyl, pirydazynyl, pirydyl lub pirymidyl.
Określenie „5-członowa grupa heterocykliczna zawierająca jeden lub dwa heteroatomy niezależnie wybrane spośród N, O i S”, o ile nie podano inaczej, obejmuje, ale nie wyłącznie, pirazolil, pirolil, tiazolil, oksazolil, tienyl, furyl, imidazolil, izotiazolil lub izoksazolil.
W przypadku, gdy indeks dolny oznacza liczbę całkowitą 0 (zero) wskazuje to, ż e grupa, której ten indeks dolny dotyczy, może nie występować, to znaczy występuje bezpośrednie wiązanie pomiędzy grupami.
Określenie atom chlorowca może oznaczać atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Wynalazek dotyczy zastosowania związków o wzorze I, zdefiniowanych powyżej, jak również ich soli. Sole do stosowania w środkach farmaceutycznych będą solami farmaceutycznie dopuszczalnymi, ale inne sole mogą być użyteczne w wytwarzaniu związków o wzorze I.
Do wytwarzania nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków według wynalazku można stosować zarówno kwasy organiczne, jak i nieorganiczne. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, ale nie wyłącznie, chlorowodorek i fumaran. Sole te łatwo wytwarza się znanymi sposobami.
Niektóre związki o wzorze I mogą mieć centra chiralne i/lub centra izomerii geometrycznej (izomery E i Z) i będzie zrozumiałe, że związki o wzorze (I) mogą występować w postaci wszelkich izomerów optycznych, diastereoizomerycznych i geometrycznych.
Zgodnie z wynalazkiem, należy wziąć pod uwagę, że związek o wzorze I lub jego sól może wykazywać zjawisko tautomerii jak przedstawiono poniżej. Zatem należy rozumieć, że związki o wzorze (I) mogą występować we wszelkich postaciach tautomerycznych i nie są ograniczone tylko do którejkolwiek postaci tautomerycznej przedstawionej danym wzorem poniżej:
gdzie P, R1, R2 i R3, min mają wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze I są przeznaczone do stosowania terapeutycznego, zwłaszcza są one użyteczne do profilaktyki i/lub leczenia stanów związanych z kinazą 3 syntazy glikogenu (GSK3) u ssaków, w tym u ludzi. W szczególności związki o wzorze I wykazują selektywne powinowactwo względem GSK-3.
PL 211 096 B1
Środki farmaceutyczne
Zgodnie z jedną postacią wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego związek o wzorze I, w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do stosowania w profilaktyce i/lub leczeniu stanów związanych z kinazą 3 syntazy glikogenu.
Środek farmaceutyczny być w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, np. tabletki, do iniekcji pozajelitowej w postaci jałowego roztworu lub zawiesiny. Ogólnie powyższe środki można wytwarzać zwykłym sposobem z użyciem farmaceutycznych nośników lub rozcieńczalników. Odpowiednie dzienne dawki związków o wzorze I w leczeniu ssaka, w tym człowieka, wynoszą około 0,01-250 mg/kg masy ciała przy podawaniu doustnym i około 0,001-250 mg/kg masy ciała przy podawaniu pozajelitowym. Typowe dzienne dawki substancji czynnej zmieniają się w szerokim zakresie i będą zależały od różnych czynników, takich jak odpowiednie wskazanie, droga podawania, wiek, masa ciała i płeć pacjenta i mogą być określone przez lekarza.
Związki o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować same, ale zwykle będą one podawane w postaci środka farmaceutycznego, w którym związek/sól o wzorze I (substancja czynna) występuje w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. W zależności od sposobu podawania, środek farmaceutyczny może zawierać 0,05-99% wag., np. 0,10-50% wag. substancji czynnej, wszystkie wagowe udziały procentowe oparto na bazie całego środka.
Rozcieńczalnik lub nośnik stanowi woda, wodny roztwór glikolu polietylenowego, węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier (taki jak laktoza), pektyna, dekstryna, skrobia, tragakant, mikrokrystaliczna celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy lub masło kakaowe.
Środek według wynalazku może być w postaci tabletki lub postaci do wstrzyknięć. Tabletka może dodatkowo zawierać środek rozsadzający i/lub może być powleczona (np. powłoczką jelitową lub środkiem powlekającym, takim jak hydroksypropylometyloceluloza).
Środek farmaceutyczny według wynalazku można wytwarzać przez zmieszanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zdefiniowanych powyżej, z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Przykładem środka farmaceutycznego według wynalazku jest roztwór do wstrzyknięć zawierający związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, zdefiniowane powyżej i jałową wodę oraz, w razie potrzeby, albo wodorotlenek sodu albo kwas chlorowodorowy do nastawiania wartości pH końcowego środka do wartości około pH 5 oraz ewentualnie środek powierzchniowo czynny do ułatwiania rozpuszczania.
Ciekły roztwór zawierający związek o wzorze I lub jego sól rozpuszcza się w wodzie.
Roztwór mg/ml
Substancja czynna 5,0% wag./obj.
Czysta woda do 100%
Zastosowanie medyczne
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku, w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, są odpowiednie do hamowania kinazy 3 syntazy glikogenu (GSK3). Tak więc, oczekuje się, że związki według wynalazku będą użyteczne w profilaktyce i/lub leczeniu stanów związanych z aktywnością kinazy 3 syntazy glikogenu, to znaczy związki te mogą być stosowane do wywoływania efektu hamującego GSK3 u ssaków, w tym u człowieka potrzebującego takiej profilaktyki i/lub leczenia.
GSK3 jest wysoce eksprymowany w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym oraz w innych tkankach. Zatem oczekuje się, że związki według wynalazku będą bardzo odpowiednie do profilaktyki i/lub leczenia stanów związanych z kinazą 3 syntazy glikogenu w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. W szczególności oczekuje się, że takie związki według wynalazku będą odpowiednie do profilaktyki i/lub leczenia stanów szczegółowo wymienionych powyżej, a ponadto stwierdzono, że związki te mogą być użyteczne w antykoncepcji.
Dawka wymagana do leczenia lub profilaktyki konkretnych chorób będzie oczywiście różna w zależności od leczonego pacjenta, drogi podawania i ostrości leczonej choroby. W kontekście opisu określenie „terapia” obejmuje leczenie, jak również „profilaktykę”, o ile nie istnieją konkretne wskazania. Określenia „terapeutyczny” i „terapeutycznie” powinny być interpretowane stosownie.
PL 211 096 B1
Sposoby wytwarzania
Związki o wzorze (I) można wytwarzać sposobami opisanymi poniżej. W opisie takich sposobów należy wziąć pod uwagę, że gdzie jest to konieczne, będzie dodawać się odpowiednie grupy zabezpieczające i kolejno usuwać z różnych reagentów i związków pośrednich sposobem łatwo zrozumiałym dla fachowca z dziedziny syntezy organicznej. Zwykłe procedury do stosowania takich grup zabezpieczających, jak również przykłady odpowiednich przykładowo opisano w „Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience, New York, 1999.
Wytwarzanie związków pośrednich
Sposób wytwarzania, gdy halo oznacza atom chlorowca, R3, R4, R5, R6, X1, n oraz m, o ile nie podano inaczej, mają wyżej podane znaczenie, polega na tym, że:
(i) związek o wzorze II:
w którym R2 oznacza atom chlorowca, poddaje się chlorowcowaniu, z wytworzeniem zwi ą zku o wzorze III, w którym halo oznacza atom chlorowca, np. atom bromu, chloru lub jodu, którą to reakcję można prowadzić drogą aromatycznego elektrofilowe podstawienie z użyciem odpowiedniego środka chlorowcującego, takiego jak Br2, CI2, l2, ICl, SO2CI2 lub inny odpowiedni środek chlorowcujący, taki jak N-bromosukcynimid w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, kwas octowy, HCl/etanol lub woda, ewentualnie z użyciem odpowiedniej zasady, np. octanu metalu alkalicznego, takiego jak octan sodu, w temperaturze reakcji od -20°C do temperatury pokojowej;
(ii) związek o wzorze IV, w którym halo oznacza atom chlorowca, np. atom bromu lub jodu, przeprowadza się w związek o wzorze V, w którym X oznacza bezpośrednie wiązanie i R6 ma wyżej podane znaczenie:
którą to reakcję można prowadzić drogą reakcji z odpowiednim reagentem cynowym, takim jak reagent trialkilocyna-R6, np. tributylocyna-R6 w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak chlorek bis(trifenylofosfina)pallad(II), tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) lub octanbis(trifenylofosfina)pallad(II) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, acetonitryl, toluen lub N,N-dimetyloformamid i w temperaturze od 25°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin; w reakcji korzystnie można stosować chlorek tetraetyloamoniowy;
(iii) związek o wzorze VI można poddać redukcji, z wytworzeniem związku o wzorze VII:
którą to reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, tetrahydrofuran, eter dietylowy lub mieszanina tetrahydrofuranu i alkoholu, takiego jak metanol lub etanol, w obecności odpowiedniego reagenta redukującego, takiego jak borowodorek litu lub borowodorek sodu i w temperaturze reakcji od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin;
PL 211 096 B1 (iv) związek o wzorze VII poddaje się utlenianiu, z wytworzeniem związku o wzorze VIII:
którą to reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chloroform, tetrahydrofuran lub pirydyna w obecności odpowiedniego reagenta utleniającego, takiego jak tlenek chromu(VI) lub tlenek manganu(IV) i w temperaturze reakcji 0-100°C;
(v) związek o wzorze VIII przeprowadza się w związek o wzorze IX:
którą to reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol np. metanol w obecności odpowiedniego reagenta, takiego jak izocyjanek tosylometylu i odpowiedniej zasady, takiej jak węglanu potasu lub węglan sodu i w temperaturze reakcji od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin;
(vi) związek o wzorze X przeprowadza się w związek o wzorze XI:
którą to reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak disiarczek węgla, w obecnoś ci odpowiednich reagentów, takich jak trichlorek glinu i chlorek chloroacetylu i w temperaturze reakcji od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin;
(vii) związek o wzorze XI przeprowadza się w związek o wzorze XII:
którą to reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, dioksan lub tetrahydrofuran, w obecności odpowiedniego reagenta, takiego jak tioformamid i odpowiedniej zasady, takiej jak trialkiloamina np. trietyloamina lub węglan potasu i w temperaturze reakcji od +25°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin;
PL 211 096 B1 (viii) związek o wzorze XI przeprowadza się w związek o wzorze XIII:
którą to reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy, w obecności odpowiedniego reagenta, takiego jak tioacetamid i w temperaturze reakcji od +25°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin;
(ix) związek o wzorze XIV, w którym halo oznacza atom chlorowca, np. atom fluoru, chloru lub bromu, przeprowadza się w związek o wzorze XV:
którą to reakcję można prowadzić przez aktywację grupy kwasowej w związku o wzorze XIV, z użyciem:
a) reagenta chlorowcującego, takiego jak chlorek tionylu lub chlorek oksalilu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform lub toluen albo z użyciem czystego reagenta; reakcję można prowadzić w temperaturze 0-80°C, a następnie prowadzić reakcję z odpowiednią aminą R4R5NH w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, toluen lub acetonitryl, ewentualnie z użyciem odpowiedniej zasady, takiej jak węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych, taki jak węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu albo alkiloamina jako zasada, taka jak trietyloamina; reakcję można prowadzić w temperaturze od -20°C do +80°C albo
b) odpowiedniego reagenta sprzęgającego, takiego jak 1,3-diizopropylokarbodiimid, chlorowodorek 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu, 1,3-dicykloheksylokarbodiimid, tetrafluoroboran O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy, heksafluorofosforan O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy, 1,1'-karbonylodiimidazol lub heksafluorofosforan O-(7-azabenzotria-zol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy, przy czym reakcję można ułatwić przez dodanie hydratu 1-hydroksybenzotriazolu i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, N,N-dimetyloformamid lub tetrahydrofuran; reakcję można prowadzić w temperaturze 20-130°C, a następnie dodać odpowiednią aminę R4R5NH; reakcję prowadzić w temperaturze 20-130°C;
(x) związek o wzorze XVI, w którym halo oznacza atom chlorowca, np. atom fluoru, chloru lub bromu, przeprowadza się w związek o wzorze XV:
którą to reakcję można prowadzić drogą reakcji z odpowiednią aminą R4R5NH w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, toluen lub acetonitryl, ewentualnie z użyciem odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub
PL 211 096 B1 wodorotlenek potasu albo alkiloamina jako zasada, taka jak trietyloamina; reakcję można prowadzić w temperaturze od -20°C do +80°C;
(xi) związek o wzorze XVII, w którym halo oznacza atom chlorowca, np. atom fluoru, chloru lub bromu, przeprowadza się w związek o wzorze XVIII:
którą to reakcję można prowadzić przez aktywację grupy funkcyjnej kwasu sulfonowego w związku o wzorze XVII z uż yciem odpowiedniego reagenta chlorowcują cego, takiego jak chlorek tionylu lub tlenochlorek fosforu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, acetonitryl lub toluen, a sulfolanu można dodać jako współrozpuszczalnik w celu ułatwienia reakcji. Katalityczną ilość można prowadzić w temperaturze 0-120°C, a następnie można prowadzić reakcję z odpowiednio podstawioną aminą R4R5NH, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, toluen lub acetonitryl, ewentualnie z użyciem odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu albo alkiloamina jako zasada, taka jak trietyloamina; reakcję można prowadzić w temperaturze od -20°C do +80°C;
(xii) związek o wzorze XIX, w którym halo oznacza atom chlorowca np. atom fluoru, chloru lub bromu i r oznacza atom wodoru lub atom chlorowca np. atom fluoru, chloru lub bromu, przeprowadza się w związek o wzorze XVIII:
którą to reakcję można prowadzić drogą reakcji z odpowiednią aminą R4R5NH, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, toluen lub acetonitryl, ewentualnie z użyciem odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu albo alkiloamina jako zasada, taka jak trietyloamina; reakcję można prowadzić w temperaturze od -20°C do +80°C;
(xiii) związek o wzorze XX, w którym halo oznacza atom chlorowca, można poddać reakcji, z wytworzeniem związku o wzorze XXI:
PL 211 096 B1 którą to reakcję można prowadzić drogą reakcji z odpowiednią aminą R4R5NH, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid, ewentualnie z użyciem odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu albo alkiloamina jako zasada, taka jak trietyloamina; reakcję można prowadzić w temperaturze 0-120°C;
(xiv) związek o wzorze XXII, w którym halo oznacza atom chlorowca np. atom fluoru, chloru, bromu, można poddać reakcji, z wytworzeniem związku o wzorze XXIII:
którą to reakcję można prowadzić drogą reakcji z odpowiednim reagentem R4OH w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, chlorek metylenu, chloroform, toluen lub N,N-dimetyloformamid, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu, wę glan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorek sodu albo alkiloaminy, jako zasady takiej jak trietyloamina; reakcję można prowadzić w temperaturze 0-80°C;
(xv) związek o wzorze XXIV, w którym halo oznacza atom chlorowca np. atom fluoru, chloru, bromu, przeprowadza się w związek o wzorze XXV:
którą to reakcję można prowadzić drogą reakcji związku o wzorze XXIV z odpowiednią aminą R4R5NH, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid, ewentualnie z użyciem odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu albo alkiloamina jako zasada, taka jak trietyloamina albo z użyciem makroporowatej żywicy anionowymiennej z polistyrenem, takiej jak MP-węglan lub usieciowanego kopolimeru polistyren-diwinylobenzen, takiego jak PS-diizo-propyloetyloaraina; reakcję można prowadzić w temperaturze 0-120°C;
(xvi) związek o wzorze XXVI, w którym R4 oznacza C1-6-alkil, a halo oznacza atom chlorowca, np. atom fluoru, chloru lub bromu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze C (w którym R2 oraz m mają wyżej podane znaczenie, np. związki o wzorze III, V, IX, XII lub XIII), z wytworzeniem związku o wzorze XXVII:
(XXVI) (XXVII)
PL 211 096 B1 którą to reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, np. tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, aromatyczny rozpuszczalnik węglowodorowy, taki jak toluen lub dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, taki jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub dimetylosulfotlenek; reakcję można prowadzić w temperaturze 10-150°C.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady. Odpowiednią zasadą może być organiczna amina, taka jak pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina, N-metylomorfolina, diazabicyklo-[5,4,0]undec-7-en, tetrametyloguanidyna albo węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, taki jak węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Alternatywnie, taką zasadą może być wodorek metalu alkalicznego, taki jak wodorek sodu, albo amidek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, taki jak amidek sodu, bis(trimetylosililo)amidek sodu, amidek potasu lub bis(trimetylosililo)amidek potasu.
(xvii) związek o wzorze XXV, w którym halo oznacza atom chlorowca, np. atom fluoru, chloru lub bromu, można poddać reakcji ze związkiem o wzorze C (w którym R2 oraz m mają wyżej podane znaczenie, np. związki o wzorze III, V, IX, XII lub XIII), z wytworzeniem związku o wzorze XXVIII, którą to reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, np. tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, aromatyczny rozpuszczalnik węglowodorowy, taki jak toluen lub dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, taki jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub dimetylosulfotlenek; reakcję można prowadzić w temperaturze 10-150°C.
Reakcję można korzystnie prowadzić w obecności zasady. Odpowiednią zasadą może być organiczna amina, taka jak pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina, N-metylomorfolina, diazabicyklo-[5,4,0]undec-7-en, tetrametyloguanidyna albo węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, taki jak węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Alternatywnie, taką zasadą może być wodorek metalu alkalicznego, taki jak wodorek sodu, albo amidek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, taki jak amidek sodu, bis(trimetylosililo)amidek sodu, amidek potasu lub bis(trimetylosililo)amidek potasu.
Sposoby wytwarzania produktów końcowych
Poniżej opisano sposoby a, b, c oraz d dotyczące wytwarzania związków o ogólnym wzorze I, gdy halo oznacza atom chlorowca, P, R1, R2, R3, R4, m oraz n, o ile nie podano inaczej, mają wyżej podane znaczenie oraz ich soli.
Sposoby te polegają na tym, że:
a) związek o wzorze B (XV, XVIII, XVIIIa, XXI, XXIII), w którym oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, np. atom fluoru, chloru lub bromu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze C (np. związkami o wzorze III, V, IX, XII, XIII); gdzie R1, R2 oraz m mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze I:
PL 211 096 B1
Reakcję w sposobie a można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, np. tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, aromatyczny rozpuszczalnik węglowodorowy, taki jak toluen lub dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, taki jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub dimetylosulfotlenek; reakcję można prowadzić w temperaturze 10-150°C.
Reakcję można prowadzić w obecności zasady. Odpowiednią zasadą może być amina organiczna, taka jak pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina, N-metylomorfolina, diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-en, tetrametyloguanidyna albo węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, taki jak węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Alternatywnie, taką zasadą może być wodorek metalu alkalicznego, taki jak wodorek sodu, albo amidek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, taki jak amidek sodu, bis(trimetylosililo)amidek sodu, amidek potasu lub bis(trimetylosililo)amidek potasu. Gdy konieczne jest otrzymanie soli kwasu, wolną zasadę można potraktować kwasem, takim jak chlorowcowodór, taki jak chlorowodór albo kwasem karboksylowym, takim jak kwas fumarowy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, metanol, etanol, chloroform lub chlorek metylenu albo ich mieszanina; reakcję można prowadzić w temperaturze od -30°C do +50°C;
b) związek o wzorze XXV, w którym halo oznacza atom chlorowca, np. atom fluoru, chloru lub bromu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze c (np. związkami o wzorze iii, v, ix, xii, xiii); gdzie
R1, R2 oraz m mają wyżej podane znaczenie; z wytworzeniem związku o wzorze I:
Reakcję w sposobie b można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, np. tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, aromatyczny rozpuszczalnik węglowodorowy, taki jak toluen, lub dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, taki jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub dimetylosulfotlenek, reakcję można prowadzić w temperaturze 10-150°C.
Reakcję można korzystnie prowadzić w obecności zasady. Taką zasadą może być amina organiczna, taka jak pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina, N-metylomorfolina, diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-en, tetrametyloguanidyna albo węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego, lub metalu ziem alkalicznych, taki jak węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Alternatywnie, taką zasadą może być wodorek metalu alkalicznego, taki jak wodorek sodu, amidek metalu alkalicznego lub metali ziem alkalicznych, taki jak amidek sodu, bis(trimetylosililo)amidek sodu, amidek potasu lub bis(trimetylosililo)amidek potasu. N-tlenek można usunąć z użyciem odpowiedniego reagenta, takiego jak trichlorek fosforu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, toluen lub octan etylu; reakcję można prowadzić w temperaturze 0-100°C.
Gdy konieczne jest otrzymanie soli kwasu, wolną zasadę można potraktować kwasem, takim jak chlorowcowodór, taki jak chlorowodór, lub kwasem karboksylowym, takim jak kwas fumarowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, metanol, etanol, chloroform lub chlorek metylenu albo ich mieszanina; reakcję można prowadzić w temperaturze od -30°C do +50°C;
c) związek o wzorze XXVII, w którym R4 oznacza C1-6-alkil, poddaje się reakcji z odpowiednią aminą HNR4R5 z wytworzeniem związku o wzorze I:
PL 211 096 B1
Reakcję w sposobie c można prowadzić przez:
i) poddawanie związku o wzorze xxvii reakcji z odpowiednią aminą R4R5NH, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak benzen, chlorek metylenu, chloroform, toluen lub acetonitryl, w obecności odpowiedniego reagenta, takiego jak trimetyloglin i w temperaturze reakcji od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin lub ii) poddawanie związku o wzorze xxvii reakcji z odpowiednią czystą aminą R4R5NH lub w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, toluen lub acetonitryl, ewentualnie z użyciem odpowiedniej zasady, takiej jak węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, taki jak węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu albo alkiloamina jako zasada, taka jak trietyloamina; reakcję można prowadzić w temperaturze od -20°C do +150°C.
Gdy konieczne jest otrzymanie soli kwasu, wolną zasadę można potraktować kwasem, takim jak chlorowcowodór, taki jak chlorowodór, lub kwasem karboksylowym, takim jak kwas fumarowy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, metanol, etanol, chloroform lub chlorek metylenu albo ich mieszanina; reakcję można prowadzić w temperaturze od -30°C do +50°C;
d) redukcję N-tlenku w związku o wzorze xxviii, z wytworzeniem związku o wzorze I:
(XXVIII) (I)
N-tlenek można poddać redukcji z użyciem odpowiedniego reagenta, takiego jak trichlorek fosforu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, toluen lub octan etylu i reakcję można prowadzić w temperaturze 0-100°C.
Gdy konieczne jest otrzymanie soli kwasu, wolną zasadę można potraktować kwasem, takim jak chlorowcowodór, taki jak chlorowodór lub kwasem karboksylowym, takim jak kwas fumarowy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, metanol, etanol, chloroform lub chlorek metylenu albo ich mieszanina; reakcję można prowadzić w temperaturze od -30°C do +50°C.
Gdy konieczne jest otrzymanie soli kwasu, wolną zasadę można potraktować kwasem, takim jak chlorowcowodór, taki jak chlorowodór, lub kwasem karboksylowym, takim jak kwas fumarowy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, metanol, etanol, chloroform lub chlorek metylenu albo ich mieszanina; reakcję można prowadzić w temperaturze od -30°C do +50°C.
Przykłady realizacji
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których, o ile nie zaznaczono inaczej:
PL 211 096 B1 (i) wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza (°C); czynności wykonywano w temperaturze pokojowej, czyli w temperaturze 18-25°C; skrót t. t. oznacza temperaturę topnienia;
(ii) wydajność podano jedynie dla ilustracji i niekoniecznie jest to wydajność, jaką można uzyskać przez dokładną realizację sposobu; reakcję powtarzano, gdy potrzebowano większą ilość substancji;
(iii) gdy podano, dane NMR są w postaci wartości δ, podanych w częściach na milion (ppm) względem rozpuszczalnika lub względem tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego;
(iv) symbole chemiczne mają swoje zwykłe znaczenie; stosowano jednostki i symbole SI;
(v) proporcje rozpuszczalników podano w udziałach objętościowych (obj.) i (vi) widma masowe; gdy wskazano; zarejestrowano metodą jonizacji chemicznej (CI); przy czym wskazana jonizacja była wywołana przez bombardowanie elektronami (El), bombardowanie szybkimi atomami (FAB) lub elektrorozpylanie (ESP); o ile nie wskazano inaczej, podano wartości dla m/z; zwykle podano tylko jony, które wskazują masę macierzystą.
P r z y k ł a d 1
2-Chloro-N-[2-(dimetyloamino)etylo]izonikotynoamid
Do roztworu kwasu 2-chloroizonikotynowego (0,50 g, 3,17 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) dodano 1,1'-karbonylodiimidazol (0,565 g, 3,49 mmola). Roztwór ogrzewano w 70°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano N,N-dimetyloetano-1,2-diaminę (0,31 g, 3,49 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z uż yciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq), (90:10:1) jako eluenta i otrzymano 40 mg (wydajność 5,7%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,51 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 5,1 Hz, 1H), 6,92-7,08 (br s, 1H), 3,58-3,48 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 2H), 2,28 (s, 6H);
MS (TSP) m/z 228 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 2
1-(2-Chloroizonikotynoilo)-4-metylopiperazyna
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 1 z użyciem kwasu 2-chloroizonikotynowego i 1-metylopiperazyny. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (100:10:1) jako eluenta i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju. Wydajność: 68%:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,51 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 5, 1Hz, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,28-3,21 (m, 2H), 2,41-2,34 (m, 2H), 2,30-2,24 (m, 2H), 2,20 (s, 3H);
MS (TSP) m/z 240 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 3
6-Chloro-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-metylonikotynoamid
Do roztworu N,N,'N-trimetyloetylenodiaminy (1,0 g, 10 mmoli) i trietyloaminy (2,0 g, 20 mmoli) w chlorku metylenu (2 5 ml) dodano chlorek 6-chloronikotynylu (1,7 g, 10 mmoli) w chlorku metylenu (50 ml) w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy 2M wodny roztwór NaOH i chlorek metylenu. Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2,6 g surowego produktu. Pozostałość oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem acetonitrylu/trietyloaminy (90:10) jako eluenta i otrzymano 2,1 g (wydajność 87%) związku tytułowego w postaci jasno-żółtego oleju:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,62 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,12 (d, J = 19 Hz, 3H), 2,64 (s, 1H), 2,51 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,13 (s, 3H);
MS (TSP) m/z 242 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 4
4-{2-[(6-Chloropirymidyn-4-ylo)oksy]etylo}morfolina
Do roztworu N-(2-hydroksyetylo)morfoliny (1,09 g, 8,27 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) dodano w porcjach wodorek sodu (364 mg, 9,10 mmola, 60% dyspersja w oleju). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i w 45°C przez 1,5 godziny. Zielonawy roztwór wkroplono w ciągu 5 minut do roztworu 4,6-dichloropirymidyny (3,0 g, 20,1 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Surowy
PL 211 096 B1 produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem octanu etylu jako eluenta i otrzymano 1,17 g (wydajność 58%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,57 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,53 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5 Hz,
4H), 2,77 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 4 Hz, 4H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 170,0, 160,7, 158,1, 108,0, 66,9, 64,6, 57,1, 53,9;
MS (ESP) m/z 244 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 5
1-[(6-Chloropirydyn-3-ylo)metylo]-4-metylopiperazyna
Do zawiesiny 2-chloro-5-(chlorometylo)pirydyny (971 mg, 5,99 mmola) w acetonitrylu (50 ml) dodano roztwór N-metylopiperazyny (1,20 g, 12,0 mmoli) w acetonitrylu (3 ml), a następnie węglan potasu (0,83 g, 5,99 mmola). Otrzymany żółty roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 40 minut. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się przez 10 minut i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę, NaCl (s) i octan etylu. Warstwę wodną wyekstrahowano kolejną porcją octanu etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,0 g (wydajność 74%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,31 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8, 2Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,46 (br s, 8H), 2,28 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 150,2, 150,1, 139,5, 132,8, 124,0, 59,2, 55,0, 53,0, 46,0;
MS (ESP) m/z 226 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 6
1-Tlenek 2-chloro-5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyny
Mieszaninę 1-tlenku 2-chloro-5-(chlorometylo)pirydyny (1,16 g, 6,52 mmola; opisaną w: Tilley,
J. W. i in., J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 333), morfoliny (1,14 g, 13,0 mmoli) i węglanu potasu (0,90 g, 6,52 mmola) w acetonitrylu (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/etanolu (9:1) jako eluenta i otrzymano 1,21 g (wydajność 81%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej: t. t. 72-74°C;
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,34 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,40 (s, 2H), 2,40 (t, J = 4 Hz, 4H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 140,4 (br), 135,9, 126,6, 126,6, 66,8, 59,2, 53,4;
MS (ESP) ra/z 229 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 7
6-Chloro-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)pirydyno-3-sulfonoamid
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 3 z użyciem 2-pirolidyn-1-yloetyloaminy i chlorku 6-chloropirydyno-3-sulfonylu (jak opisano w: Naegeli, C. i in., Helv. Chim. Actal. 1938, 21, 1746-1750). Po oczyszczeniu w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem octanu etylu/trietyloaminy (9:1) jako eluenta otrzymano związek tytułowy. Wydajność: 58%:
NMR 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,00 (pozorny t, J = 6 Hz, 2H), 2,50 (pozorny t, J = 6 Hz, 2H), 2,33 (m,4 H), 1,67 (m, 4H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 155,7, 148,8, 137,8, 136,1, 125,0, 54,1, 53,9, 41,6, 23,9;
MS (TSP) m/z 290 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 8
1-Tlenek 2-chloro-5-(pirolidyn-1-ylometylo)pirydyny
Do roztworu 1-tlenku 2-chloro-5-(chlorometylo)pirydyny (477 mg, 2,68 mmola; jak opisano w: Tilley, J. W. i in., J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 333) w acetonitrylu (10 ml) dodano pirolidynę (381 mg, 5,36 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w 2M HCl (aq) i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zalkalizowano do pH 8 z użyciem NaHCO3 (s) i mieszaninę wyekstrahowano czterokrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,43 g (wydajność 75%) związku tytułowego w postaci czerwonego oleju:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,37 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,80 (m, 4H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 140,1, 139,9, 137,2, 126,4, 126,4, 56,4, 54,0, 23,5;
MS (ES) m/z 213 (M+ + 1).
PL 211 096 B1
P r z y k ł a d 9
1-[(6-Chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo]-4-metylo-1,4-diazepan
Do roztworu 1-tlenku 2-chloro-5-(chlorometylo)pirydyny (940 mg, 5,28 mmola; jak opisano w: Tilley, J. W. i in., J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 333) w acetonitrylu (30 ml) dodano N-metylohomopiperazynę (1,21 g, 10,6 mmola) i K2CO3 (730 mg, 5,28 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 dnia. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozdzielono pomiędzy solankę i octan etylu. Warstwę wodną wyekstrahowano kolejnymi dwoma porcjami octanu etylu i jedną porcją tetrahydrofuranu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,86 g (wydajność 64%) związku tytułowego w postaci pomarań czowego oleju:
1H NMR (aceton-d6, 400 MHz) δ 8,30 (dd, J = 2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,74-2,69 (m, 4H), 2,62-2,54 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,81-1,75 (m, 2H);
MS (ES) m/z 256 (M+ + 1).
Związki z następujących przykładów, 10-11, wytworzono jak opisano w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 10
1-Tlenek 2-chloro-5-[(4-pirolidyn-1-ylopiperydyn-1-ylo)metylo]pirydyny Związek wyjściowy: 4-(1-pirolidynylo)piperydyna. Wydajność: 93%:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,33 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2 Hz,
1H), 3,41 (s, 2H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 4H), 2,15-2,00 (m, 3H), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 4H), 1,61-1,53 (m, 2H);
MS (ES) m/z 296 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 11
1-[(6-Chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo]-N,N-dimetylopirolidyno-3-amina Związek wyjściowy: 3-(dimetyloamino)pirolidyna. Wydajność: 67%:
1H NMR (aceton-d6, 400 MHz) δ 8,28 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2
Hz, 1H), 3,66-3,53 (m, 2H), 2,76-2,63 (m, 2H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,24-2,21 (m, 1H), 2,12 (s, 6H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 1H);
MS (ES) m/z 256 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 12
1-Tlenek 2-chloro-5-[(4-metylopiperydyn-1-ylo)metylo]pirydyny
Do roztworu 1-tlenku 2-chloro-5-(chlorometylo)pirydyny (222 mg, 1,25 mmola; jak opisano w: Tilley, J. W. i in., J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 333) w tetrahydrofuranie (2 ml) dodano roztwór 4-metylopiperydyny (247 mg, 2,4 9 mmola) w tetrahydrofuranie (1,5 ml), katalitycznej ilości jodku potasu i MP-węglanu (2,55 mmola/g, 1,47 g, 3,74 mmola). Mieszaninę łagodnie mieszano w temperaturze pokojowej przez tydzień. Mieszaninę przesączono (20 μm sączek polietylenowy) i kulki przemyto kilkoma porcjami chlorku metylenu. Przesącz przemyto NaHCO3 (nasycony wodny roztwór), wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem chloroformu/etanolu (95:5) jako eluenta i otrzymano 168 mg (wydajność 56%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,37 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,00 (dt, J = 12, 2 Hz, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,45-1,30 (m, 1H),
I, 22 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6 Hz, 3H);
MS (ES) m/z 241 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 13
1-[(6-Chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo]-4-fenylopiperazyna
PS-Diizopropyloetyloaminę (3,54 mmola/g, 0,4 g, 1,40 mmola) przemyto tetrahydrofuranem i 1-tlenkiem 2-chloro-5-(chlorometylo)pirydyny (100 mg, 0,56 mmola; jak opisano w: Tilley, J. W. i in.,
J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 333), a następnie dodano tetrahydrofuran (1 ml). Dodano roztwór 1-fenylopiperazyny (182 mg, 1,12 mmola) w tetrahydrofuranie (1 ml) i katalitycznej ilości jodku potasu i mieszaninę łagodnie mieszano (100 obrotów/minutę) w temperaturze pokojowej przez tydzień. PS-Izocyjanian (1,76 mmola/g, 0,80 g, 1,4 0 mmola) przemyto tetrahydrofuranem i dodano do mieszaniny, po czym dodatkowo dodano tetrahydrofuran (1 ml). Zawiesinę łagodnie mieszano (100 obrotów/minutę) w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Zawiesinę przesączono (20 μm sączek polietylenowy) i żywice przemyto chlorkiem metylenu, tetrahydrofuranem i etanolem. Lotne pozostałości usunięto pod próżnią i pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w 1:1 - mieszanina tetrahydrofuranu i etanolu (8 ml), a następnie dodano N-etylo-N,N-diizopropyloaminę (50 pi, 0,28 mmola). MiePL 211 096 B1 szaninę dodano do PS-tiofenolu (1,35 mmola/g, 0,21 g, 0,28 mmola) i MP-węglanu (3,20 mmola/g, mg, 0,28 mmola), obydwa wstępnie spęczniono w tetrahydrofuranie. Mieszaninę mieszano (100 obrotów/minutę) w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie przesączono. Żywice przemyto chlorkiem metylenu, tetrahydrofuranem i etanolem i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 141 mg (wydajność 83%) związku tytułowego:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.42 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,22-3,18 (m, 4H), 2,65-2,60 (m, 4H);
MS (ES) m/z 304 (M+ + 1).
Związki z następujących przykładów 14-19 wytworzono jak opisano w przykładzie 13.
P r z y k ł a d 14
1-[(6-Chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo]-4-[2-nitro-4-(trifluorometylo)fenylo]piperazyna
Związek wyjściowy: 1-[2-nitro-4-(trifluorometylo)fenylo]piperazyna. Wydajność: 100%:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,43 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,18 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 5 Hz, 4H);
MS (ES) m/z 417 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 15
3-[[(6-Chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo](etylo)amino]propanonitryl
Związek wyjściowy: 3-(etyloamino)propionitryl. Wydajność: 82%:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,35 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,1 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,82 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,60 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H);
MS (ES) m/z 240 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 16
N-(4-Chlorobenzylo)-N-[(6-chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo]-N-metyloamina
Związek wyjściowy: p-chloro-N-metylobenzyloamina. Wydajność: 100%:
1H NMR (CDCI3/DMSO-d6, 7:1, 400 MHz) δ 8,39 (S, 1H), 7,46 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 4H), 7,24-7,20 (m, 1H), 3,54 (d, J = 2 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,20 (d, J = 2 Hz, 3H);
MS (ES) m/z 297 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 17
N-[(6-Chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo]-N-(2-furylometylo)-N-metyloamina
Związek wyjściowy: N-metylofurfuryloamina. Wydajność: 71%:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,37 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 3,2 Hz, 1H), 6,22-6,20 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,26 (s, 3H);
MS (ES) m/z 253 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 18
N-[(6-Chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo]-N-metylo-N-fenyloamina
Związek wyjściowy: N-metyloanilina. Wydajność: 100%:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,26 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 6,71-6,67 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,02 (s, 3H);
MS (ES) m/z 249 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 19
1-Tlenek 5-(azetydyn-1-ylometylo)-2-chloropirydyny
Związek wyjściowy: azetydyna. Wydajność: 100%:
MS (ES) m/z 199 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 20
1-Tlenek 2-chloro-5-[(3-metylopiperydyn-1-ylo)metylo]pirydyny
PS-Diizopropyloetyloaminę (3,54 mmola/g, 0,4 g, 1,40 mmola) przemyto tetrahydrofuranem i 1-tlenkiem 2-chloro-5-(chlorometylo)pirydyny (100 mg, 0,56 mmola; jak opisano w: Tilley, J. W. i in., J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 333), a następnie dodano tetrahydrofuran (1 ml). Dodano roztwór 3-metylopiperydyny w tetrahydrofuranie (1,5 ml) i katalitycznej ilości jodku potasu i mieszaninę łagodnie mieszano (80 obrótów/minutę) w temperaturze pokojowej przez 5 dni. PS-Izocyjanian (1,10 mmola/g, 1,27 g, 1,40 mmola) przemyto tetrahydrofuranem i dodano do mieszaniny, po czym dodatkowo dodano tetrahydrofuran (2 ml). Zawiesinę łagodnie mieszano (80 obrótów/minutę) w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano N-etylo-N,N-diizopropyloaminę (50 pi, 0,28 mmola) i MP-węglanu (2,55
PL 211 096 B1 mmola/g, 0,66 g, 1,68 mmola) i całość wymieszano i łagodnie mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono (20 μm sączek polietylenowy) i żywice przemyto chlorkiem metylenu. Lotne pozostałości usunięto pod próżnią i otrzymano 138 mg (wydajność 99%) związku tytułowego:
MS (ES) m/z 241 (M+ + 1).
Związki z następujących przykładów 21-22 wytworzono jak opisano w przykładzie 20.
P r z y k ł a d 21
N-[(6-Chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo]-N-cykloheksylo-N-metyloamina
Związek wyjściowy: N-metylocykloheksyloamina. Wydajność: 96%:
MS (ES) m/z 255 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 22
1-Tlenek 2-chloro-5-(piperydyn-1-ylometylo)pirydyny
Związek wyjściowy: piperydyna:
MS (ES) m/z 227 (M+ + 1)
P r z y k ł a d 23
5,6-Dibromo-1,3-dihydroindol-2-on
6-Bromooksyindol (0,168 g, 0,8 mmola) rozpuszczono w kwasie octowym (4 ml) i mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Dodano N-bromosukcynoimid (0,14 g, 0,8 mmola) i żółtą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę wylano na lód, a otrzymany osad odsączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,192 g (wydajność 83%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,61 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,52 (s, 2H).
P r z y k ł a d 24
1-Benzylo-4-[(6-chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]piperazyna
Do roztworu benzylopiperazyny (0,45 ml, 2,59 mmola) w chlorku metylenu (15 ml), ochłodzonego w łaźni z lodem, powoli dodano chlorek 6-chloropirydyno-3-sulfonylu (0,50 g, 2,36 mmola; jak opisano w: Naegeli, C. i in., Helv. Chim. Actal. 1938, 21, 1746-1750) rozpuszczonego w chlorku metylenu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 0 minut i wytrącony biały osad odsączono i przemyto chlorkiem metylenu i wodą, w wyniku czego otrzymano, po wysuszeniu, 0,68 g (wydajność 82%) związku tytułowego:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,70 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 3H), 4,23 (br s, 2H), 3,79-3,63 (m, 2H), 3,45-3,18 (m, 2H), 3,11-2,96 (m, 2H), 2,96-2,81 (m, 2H);
MS (ES) m/z 352 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 25
1-[(6-Chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]-4-(3-metylobutylo)piperazyna
Do roztworu 1-(3-metylobutylo)piperazyny (0,41 g, 2,60 mmola; jak opisano w: Yamane, T. i in. Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 148-155) w chlorku metylenu (15 ml) ochłodzonego w łaźni z lodem powoli dodano chlorek 6-chloropirydyno-3-sulfonylu (0,50 g, 2,36 mmola; jak opisano w: Naegeli, C. i in., Helv. Chim. Actal. 1938, 21, 1746-1750) rozpuszczonego w chlorku metylenu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i dodano 5% roztwór HCl (aq) (30 ml) i fazy oddzielono. Warstwę wodną zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 aż do uzyskania pH 9 i mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 650 mg (wydajność 83%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,75 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,33-3,05 (m, 4H), 2,86-2,29 (m, 6H), 1,66-1,50 (m, 1H), 1,5-1,28 (m, 2H), 0,88 (d, J = 7 Hz, 6H);
MS (ES) m/z 332 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 26
1-[(6-Chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]-4-izopropylopiperazyna
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 25 z użyciem N-izopropylopiperazyny i chlorku 6-chloropirydyno-3-sulfonylu (jak opisano w: Naegeli, C. i in., Helv. Chim. Actal. 1938, 21, 1746-1750). Wydajność: 89%:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,73 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,12-3,01 (m, 4H), 2,76-2,63 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 4H), 0,99 (d, J = 7 Hz, 6H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 156,1, 149,3, 138,2, 131,7, 125,0, 54,8, 48,0, 46,7, 18,7;
MS (ES) m/z 304 (M+ + 1).
PL 211 096 B1
P r z y k ł a d 27
1-[(6-Chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]-4-etylopiperazyna
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 25 z użyciem N-etylopiperazyny i chlorku 6-chloropirydyno-3-sulfonylu (jak opisano w: Naegeli, C. i in., Helv. Chim. Actal. 1938, 21, 1746-1750). Wydajność: 83%:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,75 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,16-3,06 (m, 4H), 2,60-2,46 (m, 4H), 2,42 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 155,8, 148,9, 137,8, 131,3, 124,7, 51,9, 51,6, 46,0, 11,9;
MS (ES) m/z 290 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 28
1-[(5-Bromo-6-chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]-4-metylopiperazyna
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 3 z użyciem 1-metylopiperazyny i chlorku 5-bromo-6-chloro-pirydyno-3-sulfonylu. Wydajność: 91%:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,59 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,08-3,01 (m, 4H), 2,43 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 155,5, 146,8, 141,2, 132,7, 121,4, 54,2, 46,3, 46,1.
P r z y k ł a d 29
6-Chloro-N-metylo-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)pirydyno-3-sulfonoamid
Do roztworu chlorku 6-chloropirydyno-3-sulfonylu (636 mg, 3 mmole; jak opisano w: Naegeli, C. i in., Helv. Chim. Actal. 1938, 21, 1746-1750) w chlorku metylenu (10 ml) wkroplono metylo-(2-pirolidyn-1-yloetylo)aminę (384 mg, 3 mmole; jak opisano w: J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 3632-3634) rozpuszczoną w chlorku metylenu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie poddano ekstrakcji z użyciem wodnego roztworu HCl (3%). Kwasową warstwę wodną zalkalizowano z użyciem wodnego nasyconego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,75 g (wydajność 80%) związku tytułowego:
MS (ES) m/z 304 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 30
6-Chloro-N-[2-(dimetyloamino)etylo]pirydyno-3-sulfonoamid
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 29 z użyciem chlorku 6-chloropirydyno-3-sulfonylu i N,N-dimetyloetano-1,2-diaminy. Wydajność: 72%:
MS (ES) m/z 264 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 31
6-Chloro-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-etylopirydyno-3-sulfonoamid
Do roztworu N'-etylo-N,N-dimetyloetano-1,2-diaminy (0,62 ml, 4,4 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) wkroplono chlorek 6-chloropirydyno-3-sulfonylu (0,85 g, 4 mmole; jak opisano w: Naegeli, C. i in. Helv. Chim. Actal. 193 8, 21, 1746-1750) rozpuszczony w chlorku metylenu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie poddano ekstrakcji z użyciem wodnego roztworu HCl (5%). Kwasową warstwę wodną zalkalizowano z użyciem wodnego nasyconego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,7 g (wydajność 60%) związku tytułowego:
MS (ES) m/z 292 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 32
6-Chloro-N-[(1-etylopirolidyn-2-ylo)metylo]pirydyno-3-sulfonoamid
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 31 z użyciem (1-etylopirolidyn-2-ylo)-metyloaminy. Wydajność: 58%:
MS (ES) m/z 304 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 33
1-[(6-Chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]-4-metylo-1,4-diazepan
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 31 z użyciem 1-metylohomopiperazyny. Wydajność: 60%:
MS (ES) m/z 290 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 34
4-[(6-Chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]morfolina
PL 211 096 B1
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 31 z użyciem morfoliny. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem heptanu/octanu etylu (1:1) jako eluenta: Wydajność: 60%:
MS (ES) m/z 263 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 35
6-(2-Hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)nikotynian etylu
Do ochłodzonego roztworu 5-nitrooksyindolu (5,27 g, 29,6 mmola) w N,N-dimetyloamidzie (50 ml) dodano wodorek sodu (1,4 g, 35 mmoli) w ciągu 5 minut w 0°C. Po 10 minutach w 0°C wkroplono ester etylowy kwasu 6-chloronikotynowego (5,0 g, 2 6,9 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 135°C przez 45 minut. Mieszaninę rozcieńczono wodą (200 ml) i nasyconym NH4CI (aq) (100 ml). Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą, metanolem, octanem etylu i eterem dietylowym. Uzyskaną zielonożółtą substancję stałą wysuszono i otrzymano 4,1 g (wydajność 47%) związku tytułowego:
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14,57 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 36
6-(2-Hydroksy-5-cyjano-1H-indol-3-ilo)nikotynian etylu
Do roztworu 5-cyjanooksyindolu (360 mg, 2,27 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) dodano wodorek sodu (106 mg, 4,41 mmola). Zielonawą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 50 minut, po czym dodano ester etylowy kwasu 6-chloronikotynowego (350 mg, 1,89 mmola) rozpuszczonego w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 110°C przez 30 minut i dodano wodę (50 ml) i nasycony NH4CI (aq) (20 ml), a następnie poddano ekstrakcji octanem etylu. Fazy oddzielono i fazę organiczną zawierającą związek tytułowy jako osad odsączono. Rozpuszczalnik zatężono pod próżnią, a wytrącony dodatkowy produkt odsączono i otrzymano łącznie 200 mg (wydajność 34%) związku tytułowego:
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14,50 (br s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,50-4,15 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 37
5-Pirydyn-3-ylo-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Mieszaninę 5-bromooksyindolu (0,95 g, 4,48 mmola), 3-(tri-n-butylostannylo)pirydyny (1,65 g,
4,48 mmola), chlorku tetraetyloamoniowego (2,23 g, 13,4 mmola) i chlorku bis(trifenylofosfina)-pallad(II) (0,16 g, 0,22 mmola) w acetonitrylu (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę rozcieńczono chloroformem (100 ml) i dodano roztwór fluorku potasu (10%, 250 ml). Mieszaninę przesączono przez Celite i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/etanolu (50:1) jako eluenta i otrzymano 165 mg (wydajność 18%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,64 (br s, 1H), 7,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 5,1 Hz, 1H), 7,21-7,10 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,73-6,65 (m, 1H), 6,65-6,54 (m, 1H), 6,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,69 (s, 2H);
MS (ES) m/z 211 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 38
5-Tien-2-ylo-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 37 z użyciem 5-bromooksyindolu i tri-n-butylo-(2-tienylo)cyny:
MS (ES) m/z 216 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 39
5-(2-Furylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 37 z użyciem 5-bromooksyindolu i tri-n-butylo(2-furylo)cyny:
MS (ES) m/z 200 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 40
5-(Hydroksymetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Do ochłodzonej lodem mieszaniny 2-oksoindolino-5-karboksylanu metylu (0,5 g, 2,6 mmola) w mieszaninie tetrahydrofuranu/etanolu (15:0,3 ml) w jednej porcji dodano borowodorek litu (115 mg,
PL 211 096 B1
5,2 mmola). Po 30 minutach dodano kolejną porcję borowodorku litu (100 mg, 4,5 mmola) i roztwór reakcyjny mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano trzecią porcję borowodorku litu (200 mg, 9,2 mmola) i etanolu (0,3 ml) i roztwór reakcyjny mieszano przez 14 godzin w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano wodą (10 ml) i wodnym nasyconym roztworem chlorku amonu (30 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu/metanolu (10:1) jako eluenta i otrzymano 14 0 mg (wydajność 33%) związku tytułowego:
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,3 (br s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,03 (t, J - 6 Hz, 1H), 4,41 (7, J = 6 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H).
P r z y k ł a d 41
2-Oksoindolino-5-karbaldehyd
Do ochłodzonej lodem pirydyny (3 ml) dodano tlenek chromu(VI) (240 mg, 2,4 mmola). Do powstałej żółtej zawiesiny dodano dodatkowo pirydynę (2 ml) i 5-(hydroksymetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (130 mg, 0,8 mmola) rozpuszczonego w pirydynie (3 ml). Reakcję przerwano po 15 minutach przez dodanie wody (50 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próż nią . Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z ż elem krzemionkowym z uż yciem chlorku metylenu/metanolu (10:1) jako eluenta i otrzymano 60 mg (wydajność 46%) związku tytułowego.
P r z y k ł a d 42
5-(1,3-Oksazol-5-ilo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Mieszaninę 2-oksoindolino-5-karbaldehydu (60 mg, 0,38 mmola), izocyjanku tosylometylu (145 mg, 0,75 mmola) i węglanu potasu (103 mg, 0,75 mmola) w metanolu (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono pod próżnią i rozcień czono wodnym nasyconym roztworem wodorowę glanu sodu i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem heptanu/octanu etylu (1:4) jako eluenta i otrzymano 40 mg (wydajność 53%) związku tytułowego:
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,54 (br s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 7,64-7,44 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,54 (br s, 2H).
P r z y k ł a d 43
5-(Chloroacetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Do mieszaniny trichlorku glinu (17 g, 128 mmoli) i chlorku chloroacetylu (3 g, 2,65 mmola) w disiarczku węgla (40 ml) dodano oksyindol (2,73 gram, 20,5 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i ostrożnie zadano zimną wodą (50 ml). Zadaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny i wytrącony osad odsączono i przemyto dwukrotnie wodą. Substancję stałą wysuszono i otrzymano 2,3 g (wydajność 53%) związku tytułowego:
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,82 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,57 (s, 2H).
P r z y k ł a d 44
5-(1,3-Tiazol-4-ilo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Zawiesinę 5-(chloroacetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (630 mg, 3 mmole), tioformamidu (30 ml, 30 mmoli; jak opisano w: J. Med. Chem. 1995, 858-868) i trietyloaminy (0,42 ml, 3 mmole) w dioksanie ogrzewano w 110°C przez 3 godziny. Dodatkowo dodano tioformamid (10 ml, 10 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 110°C przez 2 godziny. Partię połączono z nową partią zaczynając od 230 mg 5-(chloroacetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu i połączone mieszaniny reakcyjne zatężono do około 10 ml i dodano wodny nasycony roztwór wodorowę glanu sodu (50 ml) i roztwór wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem heptanu/octanu etylu (1:2) jako eluenta i otrzymano 400 mg (wydajno ść 35%) zwią zku tytuł owego:
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,47 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H);
MS (ES) m/z 217 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 45
5-(2-Metylo-1,3-tiazol-4-ilo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
PL 211 096 B1
Zawiesinę 5-(chloroacetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (1,5 g, 7,15 mmola) i tioacetamidu (540 mg, 7,15 mmola) w kwasie octowym (18 ml) ogrzewano w 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wytrącony osad odsączono i przemyto dwukrotnie octanem etylu i dwukrotnie eterem dietylowym i substancję stałą wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,5 g (wydajność 91%) związku tytułowego:
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,49 (s, 1H), 7,90-7,70 (m, 3H), 6,85-6,75 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,70 (s, 3H).
P r z y k ł a d 46
3-[5-(Morfolin-4-ylometylo)-1-oksydopirydyn-2-ylo]-5-pirydyn-3-ylo-1H-indol-2-ol
Do zawiesiny wodorku sodu (0,05 g, 1,2 mmola, 60% dyspersja w oleju, wstępnie przemytej heksanem) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) dodano roztwór 5-pirydyn-3-ylo-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (0,19 g, 0,90 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 minut w atmosferze azotu. Wkroplono 1-tlenek 2-chloro-5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyny (0,14 g, 0,60 mmola) rozpuszczony w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie ogrzewano w 130°C przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy 2M HCl i octan etylu i fazy oddzielono. Warstwę wodną zalkalizowano przez dodanie NaHCO3 (s) i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 200 mg związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej:
MS (ES) m/z 403 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 47
3-[5-(Morfolin-4-ylometylo)-1-oksydopirydyn-2-ylo]-5-tien-2-ylo-1H-indol-2-ol
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 46 z użyciem 5-tien-2-ylo-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu:
MS (ES) m/z 408 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 48
5-(2-Furylo)-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)-1-oksydopirydyn-2-ylo]-1H-indol-2-ol
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 46 z użyciem 5-(2-furylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu:
MS (ES) m/z 392 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 49 (przykład referencyjny)
2-(5-Cyjano-2-hydroksy-1H-indol-3-ilo)-N-[2-(dimetyloamino)etylo]izonikotynoamid
Do zawiesiny wodorku sodu (0,15 g, 3,70 mmola, 60% dyspersja w oleju, wstępnie przemytej heksanem) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) dodano roztwór 5-cyjanooksyindolu (0,29 g, 1,84 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml). Mieszaninę mieszano przez 3 0 minut w atmosferze azotu. Wkroplono 2-chloro-N-[2-(dimetyloamino)etylo]izonikotynoamid (0,21 g, 0,92 mmola) rozpuszczony w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a nastę pnie ogrzewano w 150°C przez 45 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod próż nią i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Dodawano 2M wodny roztwór HCl aż do uzyskania wartości pH 2 i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Do warstwy wodnej dodawano 45% wodny roztwór NaOH aż do uzysknia wartości pH 11 i zawiesinę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodną zatężono pod próżnią, a surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (kolumna: Xterra, 19 x 300 mm, eluent: bufor 0,05M NH4OAc/acetonitryl, 9:1 do 3:7) i otrzymano 15 mg (wydajność 5%) związku tytułowego w postaci czerwonej substancji stałej:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14,88 (br s, 1H), 11,03 (br s, 1H), 9,10 (br s, 1H), 8,28 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,04-7,96 (m, 1H), 7,95-7,83 (m, 1H), 7,42-7,34 (m, 1H), 7,13-7,02 (m, 2H), 3,62-3,50 (m, 2H), 2,86-2,69 (m, 2H), 2,58-2,29 (m, 6H);
MS (TSP) m/z 350 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 50
Chlorowodorek 2-hydroksy-3-{4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu
Reakcję prowadzono jak opisano w przykładzie 49 z użyciem 5-cyjanooksyindolu i 1-(2-chloroizonikotynoilo)-4-metylopiperazyny. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z uż yciem chloroformu/etanolu/stęż. NH3 (aq) (100:10:1) jako eluenta. Zasad ę (20 mg) rozpuszczono w chloroformie i dodawano roztwór HCl w eterze dietylowym aż do uzyskania kwasowego pH. WytrąPL 211 096 B1 cony osad odsączono i przemyto eterem dietylowym. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 10 mg związku tytułowego w postaci czerwonej substancji stałej. Wydajność: 2%:
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7,82-7,77 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 1H), 6,78-6,71 (m, 1H), 6,67-6,61 (m, 1H), 4,05-3,94 (m, 1H), 3,93-3,82 (m, 1H), 3,67-3,48 (m,
2H), 3,48-3,37 (m, 1H), 3,35-3,04 (m, 3H), 2,92-2,80 (m, 3H);
MS (TSP) m/s 362 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 51
2-Hydroksy-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitryl
Mieszaninę 5-cyjanooksyindolu (213 mg, 1,35 mmola) i wodorku sodu (72 mg, 1,80 mmola, 60% dyspersja w oleju) w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Wkroplono roztwór 1-[(6-chloropirydyn-3-ylo)karbonylo]-4-metylopiperazyny (216 mg, 0,901 mmola; jak opisano w: Thunus, L. Ann. Pharm. Fr. 1977, 35 (5-6), 197-203) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie w 50°C przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik usunię to pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy chloroform i wodę. Fazy oddzielono i wartość pH fazy wodnej doprowadzono do 8 z użyciem 2M wodnego roztworu HCl. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu i warstwy organiczni ne wysuszono (Na2SO4), połączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano pomarańczową półstałą substancję. Substancję tę oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu (8:2) jako eluenta i otrzymano 24 mg (wydajność 7%) związku tytułowego w postaci ż ó ł tej substancji stał ej: t. t. rozkł ad > 295°C;
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H),
7,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,69 (br s, 4H); 2,48 (br s, 4H), 2,36 (s, 3H);
MS (TSP) % m/z 362 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 52
Chlorowodorek 2-hydroksy-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitrylu
Do zawiesiny 5-cyjanooksyindolu (720 mg, 4,55 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) dodano wodorek sodu (248 mg, 6,2 mmola, 60% dyspersja w oleju). Po 15 minutach do roztworu dodano 4-[(6-chloropirydyn-3-ylo)metylo]morfolinę (323 mg, 1,52 mmola; jak opisano w: Maienfisch, P. i in., J. Med. Chem. 2000, 43, 5003). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Do mieszaniny octanu etylu i wody dodawano 2M wodny roztwór HCl aż do uzyskania słabo kwasowego pH, a następnie dodawano NaHCO3 (s) aż do nasycenia. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunię to pod próżnią. Surowy produkt rozpuszczono w mieszaninie metanolu i octanu etylu i ochłodzono na lodzie. Dodawano roztwór HCl w eterze dietylowym aż do uzyskania kwasowego pH. Około połowę objętości rozpuszczalnika usunięto pod próżnią. Wytrącony chlorowodorek odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią. Sól przeprowadzono ponownie w zasadę przez rozdzielenie pomiędzy octan etylu i wodny nasycony roztwór NaHCO3. Uzyskaną substancję (142 mg) oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/etanolu (9:1) jako eluenta i otrzymano 34 mg (wydajność 7%) związku tytułowego w postaci zasady w postaci żółtej substancji stałej:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 14,96 (br s, 1H), 8,83 (br s, 1H), 7,79 (dd, J = 9,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,50-2,49 (m, 4H).
Zasadę rozpuszczono w mieszaninie metanolu, dichlorometanu i octanu etylu (całkowita objętość 15 ml) i ochłodzono na lodzie. Dodawano roztwór HCl w eterze dietylowym (1M) aż do uzyskania kwasowego pH. Około połowę objętości rozpuszczalnika usunięto pod próżnią i dodano octan etylu. Wytrącony chlorowodorek odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią w 40°C, w wyniku czego otrzymano 33 mg (wydajność 87% z zasady) w postaci żółtej substancji stałej:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14,75 (br s, 1H), 11,36 (br s, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,07-8,02 (m, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,98-3,94 (m, 2H), 3,82-3,75 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,11-3,08 (m, 2H);
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 168,9, 148,4, 142,6, 139,7, 137,4, 124,8, 124,8, 120,8, 119,4, 118,4, 113,1, 108,9, 101,5, 85,6, 63,0, 55,5, 50,2;
MS (TSP) m/z 335 (M+ + 1).
PL 211 096 B1
P r z y k ł a d 53
2-Hydroksy-3-[6-(2-morfolin-4-yloetoksy)piryinidyn-4-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl
Do roztworu 5-cyjanooksyindolu (411 mg, 2,60 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) dodano wodorek sodu (181 mg, 4,52 mmola, 60% dyspersja w oleju). Po 10 minutach wkroplono roztwór
4-{2-[(6-chloropirymidyn-4-ylo)oksy]etylo]morfoliny (367 mg, 1,51 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (1,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w 2M wodnym roztworze HCl i przemyto dwukrotnie octanem etylu. Warstwę wodną zalkalizowano do wartości pH 8 przez dodanie 45% wodnego roztworu NaOH. Otrzymaną zawiesinę wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone fazy przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/etanolu (9:1) do chloroformu/metanolu (8:2) jako eluenta i otrzymano 172 mg (wydajność 31%) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,89 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,30 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,97, (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (br s, 1H), 4,52 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 4 Hz, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,54 (m, 4H);
MS (TSP) m/z 366 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 54
Chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu
Mieszaninę 5-cyjanooksyindolu (694 mg, 4,39 mmola) i wodorku sodu (234 mg, 5,85 mmola, 60% dyspersja w oleju) w N,N-dimetyloformamidzie (2,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do zielonawego roztworu dodano roztwór 1-[(6-chloropirydyn-3-ylo)metylo]-4-metylopiperazyny (330 mg, 1,46 mmola) w N, N-dimetyloformamidzie (1,2 ml) i mieszaninę ogrzewano w 150°C przez 30 minut. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w 2M wodnym roztworze HCl i przemyto dwukrotnie octanem etylu. Warstwę wodną zalkalizowano NaHCO3 (s) aż do nasycenia, a następnie trzykrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Uzyskaną substancję oczyszczono dwukrotnie w kolumnie z krzemionką z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (90:10:0,5) jako eluenta i otrzymano 56 mg oleju. 38 mg oleju oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (kolumna: Xterra, 19 x 300 mm, eluent: bufor 0,05M NH4OAc/acetonitryl, 9:1-3:7) i otrzymano 29 mg (wydajność 6%) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej: t. t. rozkład > 240°C;
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,74 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,52 (br s, 8H), 2,31 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 169,1, 149,6, 141,7, 136,1, 134,2, 125,4, 124,7, 123,6, 121,0, 119,7, 118,4, 109,3, 103,2, 85,4, 59,0, 55,0, 52,9, 45,9.
mg substancji stałej rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu, chlorku metylenu i małej objętości metanolu (całkowita objętość 10 ml). Roztwór ochłodzono na lodzie i dodawano HCl w eterze dietylowym (1M) aż do uzyskania kwasowego pH. Około 2/3 objętości rozpuszczalnika usunięto pod próżnią i dodano octan etylu. Wytrącony chlorowodorek odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 12 mg związku tytułowego w postaci pomarańczowej substancji stałej:
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,93-6,6,90 (m, 1H), 3,62-3,48 (m, 10H), 2,77 (s, 3H);
MS (TSP) m/z 348 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 55 (przykład referencyjny)
Chlorowodorek 6-(5-cyjano-2-hydroksy-1H-indol-3-ilo)-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-metylonikotynoamidu
Mieszaninę wodorku sodu (330 mg, 8,2 mmola, 60% dyspersja w oleju, wstępnie przemytej heksanem) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) dodano do 5-cyjanooksyindolu (980 mg, 6,2 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml). Wytworzoną brązową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut i dodano 6-chloro-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-metylonikotynoamid (500 mg, 2,1 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml). Otrzymany czerwony roztwór ogrzewano w 150°C przez 30 minut, a następnie pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy 2M wodny roztwór HCl i octan etylu.
PL 211 096 B1
Mieszaninę zalkalizowano do pH 8 przez dodanie NaHCO3 (s) i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 450 mg surowego produktu. Pozostałość oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq), (80:19:1) jako eluenta. Frakcje zawierające produkt połączono, odparowano pod próżnią i wysuszono w 25°C pod próżnią z uzyskaniem 70 mg. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (kolumna: Xterra,19 x 300 mm, eluent: bufor 0,05M NH4OAc/acetonitryl, 9:1-3:7). Frakcje zawierające produkt połączono, odparowano pod próżnią i wysuszono w 2 5°C pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 35 mg (wydajność 4,6%) związku tytułowego w postaci zasady:
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7,89 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,84 (s, 6H).
mg zasady rozpuszczono w eterze dietylowym i potraktowano 5M HCl w eterze dietylowym. Chlorowodorek wysuszono w 25°C pod próżnią i otrzymano 6 mg związku tytułowego w postaci pomarańczowego proszku:
MS (ESP) m/z 364 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 56
Chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu
Reakcję prowadzono jak opisano w przykładzie 55 z użyciem 1-(6-chloropirydyno-3-sulfonylo)-4-metylopiperazyny (jak opisano w: Thunus L., Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35, 197-203). Wydajność: 9,8%:
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8,12 (s, 1H), 7,60 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 11 Hz, 2 H), 3,24 (pozorny t, J = 11 Hz, 2H), 3,02 (pozorny t, J = 12 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H);
MS (TSP) m/z 398 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 57
Chlorowodorek 6-(5-cyjano-2-hydroksy-1H-indol-3-ilo)-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)pirydyno-3-sulfonoamidu
Reakcję prowadzono jak opisano w przykładzie 55 z użyciem 6-chloro-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)pirydyno-3-sulfonoamidu. Po oczyszczeniu w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (80:19:1) jako eluenta otrzymano związek tytułowy w postaci zasady. Wydajność: 9,8%. 15 mg zasady rozpuszczono w chlorku metylenu/tetrahydrofuranie/metanolu (całkowita objętość 3 ml) i potraktowano 5M HCl w eterze dietylowym. Chlorowodorek wysuszono w 40°C pod próżnią i otrzymano 11 mg związku tytułowego w postaci pomarańczowego proszku:
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7,96 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 1,97 (m, 4H);
MS (TSP) m/z 412 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 58
2-Hydroksy-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl
Do zawiesiny wodorku sodu (105 mg, 2,62 mmola, 60% w oleju) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) dodano 5-cyjanooksyindol (310 mg, 1,96 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do otrzymanego żółtawego roztworu dodano 1-tlenek 2-chloro-5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyny (299 mg, 1,31 mmola) i mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu w 13 0°C przez 30 minut. Ciemną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 2M wodny roztwór HCl i octan etylu. Warstwę wodną ostrożnie nasycono NaHCO3 (s) i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Dwie ostatnie warstwy organiczne połączono, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i dodano stężony roztwór trichlorku fosforu (0,5 ml, 5,7 mmola) w octanie etylu (3 ml). Wytworzył się żółtawy osad. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie ogrzewano w 60°C przez 30 minut i na koniec w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się, a następnie rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Warstwę wodną wyekstrahowano powtórnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym
PL 211 096 B1 z użyciem chloroformu/octanu etylu (9:1) jako eluenta i otrzymano 195 mg (wydajność 45%) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej: t. t.: 228-230°C;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14,79 (br s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,58 (t, J =
Hz, 4H), 3,39 (s, 2H), 2,38 (br s, 4H);
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 168,6, 148,4, 142,0, 136,9, 135,9, 125,2, 124,0, 122,3, 121,0, 118,7, 118,3, 108,7, 101,2, 84,4, 66,1, 58,3, 52,8;
MS (ESP) m/z 335 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 59
Chlorowodorek 2-hydroksy-3-[5-(pirolidyn-1-ylometylo)-pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitrylu
Do zawiesiny wodorku sodu (60% w oleju mineralnym, 72 mg, 1,80 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) dodano 5-cyjanooksyindol (213 mg, 1,35 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Do otrzymanego brązowawego roztworu dodano roztwór 1-tlenku 2-chloro-5-(pirolidyn-1-ylometylo)pirydyny (191 mg, 0,90 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (1,5 ml). Otrzymany czerwony roztwór ogrzewano w 125°C przez 20 minut, a następnie ochłodzono. Mieszaninę rozpuszczono w 2M HCl (aq) i przemyto octanem etylu. Warstwę organiczną wyekstrahowano 2M HCl (aq). Połączone warstwy wodne zalkalizowano do nasycenia NaHCO3 (s) i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 270 mg surowego produktu. Substancję tę rozpuszczono w octanie etylu (15 ml) i dodano roztwór trichlorku fosforu (0,25 ml, 2,87 mmola) w octanie etylu (3 ml). Natychmiast powstał pomarańczowy osad. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut, a następnie ochłodzono. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę wodną wyekstrahowano kolejnymi dwoma porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano, a uzyskany surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (90:10:0,5) jako eluenta i otrzymano 85 mg (wydajność 37%) związku tytułowego jako wolnej zasady w postaci pomarańczowej substancji stałej:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 14,9 (br s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,55-2,51 (m, 4H), 1,83-1,79 (m, 4H);
MS (ES) m/z 319 (M+ + 1).
Zasadę (65 mg) rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu (20 ml), chlorku metylenu (10 ml) i metanolu (2 ml), a następnie ochłodzono w łaźni z lodem. Dodawano roztwór HCl w eterze dietylowym (1M) aż do uzyskania kwasowego pH. Około 60% objętości rozpuszczalnika odparowano i do otrzymanej zawiesiny dodano octan etylu. Uzyskany pomarańczowy chlorowodorek odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią w 40°C, w wyniku czego otrzymano 65 mg (95% wydajności z zasady) związku tytułowego w postaci brązowawej substancji stałej:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14,70 (br s, 1H), 11,00 (br s, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 9,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,45-3,39 (m, 2H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,92-1,87 (m, 2H).
P r z y k ł a d 60
Chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu
Do zawiesiny wodorku sodu (60% w oleju mineralnym, 263 mg, 6,58 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) dodano 5-cyjanooksyindolu (0,78 g, 4,94 mmola) w porcjach. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut. Do otrzymanego brązowawego roztworu dodano roztworu 1-[(6-chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo]-4-metylo-1,4-diazepanu (842 mg, 3,29 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 130°C w atmosferze azotu przez 30 minut. Ciemną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Do otrzymanego oleju dodano 2M HCl (aq) i otrzymaną zawiesinę przemyto dwukrotnie octanem etylu. Warstwę wodną zobojętniono 45% NaOH i zalkalizowano do nasycenia z użyciem NaHCO3 (s) i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i raz tetrahydrofuranem. Ekstrakty połączono, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,0 g surowego N-tlenku:
MS (ES) m/z 278 (M+ + 1).
Część tej substancji (841 mg, 2,23 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (70 ml) podczas ogrzewania. Do ciepłego roztworu początkowo wkroplono trichlorek fosforu (1 ml, 11,1 mmola), a naPL 211 096 B1 stępnie przy większej szybkości. Otrzymaną pomarańczową zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono. Osad odsączono, przemyto acetonitrylem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 780 mg pomarańczowej pozostałości. Dodano część substancji (240 mg) rozpuszczonej w H2O. Na NaHCO3 (s) aż do nasycenia i mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i raz tetrahydrofuranem. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4 i MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano, a otrzymany otrzymany olej (165 mg) oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (80:20:1) jako eluenta i otrzymano 84 mg związku tytułowego jako wolnej zasady w postaci brązowawej substancji stałej:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14,70 (br s, 1H), 10,79 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,69-2,57 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 1,78-1,70 (m, 2H).
Zasadę (66 mg) przeprowadzono w chlorowodorek z użyciem sposobu opisanego w przykładzie 59. Wydajność: 99% (obliczona w odniesieniu do zasady) związku tytułowego w postaci pomarańczowej substancji stałej:
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7,91 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,01-6,95 (m, 3H), 6,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,80-3,54 (m, 8H), 2,97 (s, 3H), 2,31 (br s, 2H).
Związki z następujących przykładów, 61-62, wytworzono jak opisano w przykładzie 60.
P r z y k ł a d 61
Chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-pirolidyn-1-ylopiperydyn-1-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu
Związek wyjściowy: 1-tlenek 2-chloro-5-[(4-pirolidyn-1-ylopiperydyn-1-ylo)metylo]pirydyny. Produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (90:10:0,5) jako eluenta. Wydajność: 15% związku tytułowego jako zasady w postaci pomarańczowej substancji stałej:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,75 (br s, 1H), 7,76 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,88 (d, J = 11 Hz, 2H), 2,58 (br s, 4H), 2,11-1,99 (m, 3H), 1,90 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,80 (br s, 4H), 1,65-1,53 (m, 2H);
MS (ES) m/z 402 (M+ + 1).
Zasadę (72 mg) rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu (5 ml), chlorku metylenu (10 ml), a następnie ochłodzonego w łaźni z lodem. Dodawano roztwór HCl w eterze dietylowym (1M) aż do uzyskania kwasowego pH. Uzyskany pomarańczowy chlorowodorek odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej, w wyniku czego otrzymano 68 mg (wydajność 80%, obliczona w odniesieniu do zasady) związku tytułowego w postaci pomarańczowej substancji stałej:
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7,90 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,00 (br s, 2H), 3,55-3,41 (m, 5H), 2,92-2,82 (m, 2H), 2,43 (d, J = 13 Hz, 2H), 2,09 (br s, 4H), 1,98-1,87 (m, 2H).
P r z y k ł a d 62
3-(5-{[3-(Dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]metylo}pirydyn-2-ylo)-2-hydroksy-1H-indolo-5-karbonitryl
Związek wyjściowy: 1-[(6-chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo]-N,N-dimetylopirolidyno-3-amina. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (85:15:1) jako eluenta. Uzyskaną substancję następnie oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (kolumna: Xterra, C8, 7 μm, 19 x 300 mm; eluent: bufor 0,1 M NH4OAc/acetonitryl, 8:2 do 4:6) i otrzymano związek tytułowy w postaci pomarańczowej substancji stałej. Wydajność: 6%:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9,12 (br s, 1H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (s, 1H),
7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,60-3,48 (m, 2H), 2,95-2,89 (m, 1H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,72-2,68 (m, 1H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,53-2,48 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H);
MS (ES) m/z 362 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 63
2-Hydroksy-3-{5-[(4-metylopiperydyn-1-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitryl
Do zawiesiny wodorku sodu (60% w oleju mineralnym, 54 mg, 1,35 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) dodano 5-cyjanooksyindol (161 mg, 1,02 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut. Do otrzymanego brązowawego roztworu dodano roztwór 1-tlenku
PL 211 096 B1
2-chloro-5-[(4-metylopiperydyn-1-ylo)metylo]pirydyny (163 mg, 0,677 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (1,5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 130°C przez 2 5 minut, a następnie ochłodzono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i do pozostałości dodano 2M HCl (aq). Otrzymany osad rozdzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór NaHCO3 i octan etylu. Warstwę wodną wyekstrahowano kolejnymi dwoma porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego uzyskano surowy produkt. Substancję tę rozpuszczono w octanie etylu (25 ml) i dodano trichlorek fosforu (0,24 ml, 2,71 mmola). Natychmiast powstał pomarańczowy osad. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut, a następnie ochłodzono. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę wodną wyekstrahowano kolejną porcją octanu etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu (95:5) jako eluenta, a następnie metodą preparatywnej HPLC (kolumna: Xterra, C8, 7 pm, 19 x 300 mm; eluent: bufor 0,1M NH4OAc/acetonitryl, 8:2 do 4:6) i otrzymano 4 mg (wydajność 2%) związku tytułowego w postaci pomarańczowej substancji stałej:
1H NMR (aceton-d6, 400 MHz) δ 9,88 (br s, 1H), 8,11 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,65-1,59 (m, 2H), 1,40-1,35 (m, 1H), 1,28-1,16 (m, 2H), 0,92 (d, J = 7 Hz, 3H);
MS (ES)m/z 347 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 64
2- Hydroksy-3-{5-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitryl
Do zawiesiny wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 45 mg, 1,12 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) dodano 5-cyjanooksyindol (133 mg, 0,84 mmola). Mieszaninę mieszano przez 15 minut i dodano zawiesinę 1-[(6-chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo]-4-fenylopiperazyny (0,56 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (2,3 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 130°C przez 10 minut, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Ciemną mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano kwasem/zasadą z użyciem robota Allex. Następujące etapy obejmowały: dodanie HCl (aq), przemycie octanem etylu (do usunięcia nadmiaru 5-cyjanooksyindolu), zalkalizowanie (nasyconym) NaHCO3 i na koniec powtórne ekstrakcje octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (10 ml) dodano trichlorek fosforu (0,2 ml, 2,24 mmola). Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 z użyciem robota Allex. Warstwę wodną ponownie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano, a uzyskany pomarańczowy produkt (20 mg) oczyszczono na krzemionce z użyciem chloroformu/etanolu (95:5) jako eluenta. Uzyskaną substancję (10 mg) następnie oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (kolumna: Xterra, C8, 7 pm, 19 x 300 mm; eluent: bufor 0,1M NH4OAc/acetonitryl, 8:2 do 4:6) i otrzymano 5 mg (wydajność 1,1%) związku tytułowego:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14,78 (br s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,77 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,16-3,12 (m, 4H), 2,57-2,53 (m, 4H);
MS (ES) m/z 410 (M+ + 1).
Związki z następujących przykładów 65-70 wytworzono jak opisano w przykładzie 64.
P r z y k ł a d 65
3- [5-(Azetydyn-1-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-2-hydroksy-1H-indolo-5-karbonitryl
Związek wyjściowy: 1-tlenek 5-(azetydyn-1-ylometylo)2-chloropirydyny. Związek tytułowy oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq), (90:10:0,5). Wydajność: 1%:
1H NMR (aceton-d6, 400 MHz) δ 9,86 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86-7,83 (m, 2H), 7,81 (d, J =
Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 1 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 7 Hz, 4H);
MS (ES) m/z 305 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 66
2-Hydroksy-3-[5-({4-[2-nitro-4-(trifluorometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}metylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl
PL 211 096 B1
Związek wyjściowy: 1-[(6-chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo]-4-[2-nitro-4-(trifluorometylo)fenylo]piperazyna. Wydajność: 1%:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14,79 (br s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,15-8,12 (m, 2H), 7,90 (s, 1H),
7,87-7,80 (m, 3H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H),
3,17-3,14 (m, 4H), 2,55-2,52 (m, 4H);
MS (ES) m/z 523 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 67
3- (5-{[(2-Cyjanoetylo)(etylo)amino]metylo}pirydyn-2-ylo)-2-hydroksy-1H-indolo-5-karbonitryl
Związek wyjściowy: 3-[[(6-chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo](etylo)amino]propanonitryl. Wydajność: 1%:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14,80 (br s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,73-2,70 (m, 2H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,53 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7 Hz, 3H);
MS (ES) m/z 346 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 68
3-(5-{[(4-Chlorobenzylo)(metylo)amino]metylo}pirydyn-2-ylo)-2-hydroksy-1H-indolo-5-karbonitryl
Związek wyjściowy: N-(4-chlorobenzylo)-N-[(6-chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo]-N-metyloamina. Wydajność: 1%:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14,79 (br s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,11 (s, 3H);
MS (ES) m/z 401 (M+ - 1).
P r z y k ł a d 69
2-Hydroksy-3-(5-{[metylo(fenylo)amino]metylo}pirydyn-2-ylo)-1H-indolo-5-karbonitryl
Związek wyjściowy: N-[(6-chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo]-N-metylo-N-fenyloamina. Produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (90:10:0,5) jako eluenta. Wydajność 2%:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,82 (br s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91-7,68 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,66 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,98 (s, 3H);
MS (ES) m/z 353 (M+ - 1).
P r z y k ł a d 70
2- Hydroksy-3-{5-[(3-metylopiperydyn-1-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo }-1H-indolo-5-karbonitryl
Do zawiesiny wodorku sodu (60% w oleju mineralnym, 45 mg, 1,12 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) dodano 5-cyjanooksyindol (133 mg, 0,84 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut. Do otrzymanego brązowawego roztworu dodano roztwór 1-tlenku 2-chloro-5-[(3-metylopiperydyn-1-ylo)metylo]pirydyny (0,56 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (1,5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 130°C przez 30 minut, a następnie ochłodzono. Do pozostałości dodano 2M HCl (aq) i otrzymaną zawiesinę przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zobojętniono 45% NaOH (aq) i zalkalizowano do nasycenia NaHCO3 (s) i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 84 mg surowego produktu. Substancję tę rozpuszczono w octanie etylu (10 ml) i do roztworu dodano trichlorek fosforu (0,2 ml, 2,24 mmola). Uzyskaną pomarańczową zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono. Osad odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 70 mg pomarańczowej pozostałości. Substancję tę oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (kolumna: Xterra, C8, 7 μm, 19 x 300 mm; eluent: bufor 0,1M NH4OAC/acetonitryl, 8:2 do 4:6) i otrzymano 15 mg (wydajność 8%) związku tytułowego w postaci pomarańczowej substancji stałej:
1H NMR (aceton-d6, 400 MHz) δ 9,86 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H), 0,95-0,81 (m, 4H);
MS (ES) m/z 347 (M+ + 1).
Związki z następujących przykładów 71-72 wytworzono jak opisano w przykładzie 70.
P r z y k ł a d 71
3- (5-{[Cykloheksylo(metylo)amino]metylo}pirydyn-2-ylo)-2-hydroksy-1H-indolo-5-karbonitryl
PL 211 096 B1
Związek wyjściowy: N-[(6-chloro-1-oksydopirydyn-3-ylo)metylo]-N-cykloheksylo-N-metyloamina.
Wydajność: 3%:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,64 (br s, 1H), 7,79 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s,
1H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,23 (s,
3H), 1,88-1,80 (m, 5H), 1,36-1,02 (m, 6H);
MS (ES) m/z 361 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 72
2- Hydroksy-3-[5-(piperydyn-1-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl
Związek wyjściowy: 1-tlenek 2-chloro-5-(piperydyn-1-ylometylo)pirydyny. Wydajność: 4%:
1H NMR (aceton-d6, 400 MHz) δ 9,85 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,47-2,41 (m, 4H), 1,61-1,54 (m, 4H), 1,49-1,41 (m, 2H);
MS (ES) m/z 333 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 73 (przykład referencyjny)
Chlorowodorek 3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indol-2-olu
Wodorek sodu (46 mg, 60% dyspersja w parafinie) przemyto heksanem i wysuszono pod próżnią. Dodano N,N-dimetyloformamid (3 ml), oksyindol (72 mg, 0,54 mmola) i 1-[(6-chloropirydyn-3-ylo)-sulfonylo]-4-metylopiperazynę (100 mg, 0,36 mmola; jak opisano w: Thunus L., Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35, 197-203) do wodorku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano przez 10 minut w 130°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu i połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją gradientową octanem etylu/metanolem, (40:1 do 1:1). Produkt rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu (5 ml) i metanolu (5 ml). Dodano chlorowodór (3 ml, 1M w eterze dietylowym) i mieszanie kontynuowano przez 10 minut. Osad przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 50 mg (wydajność 37%) związku tytułowego:
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7,95 (m, 1H), 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 3,88 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,90 (s, 3H);
MS (ES) m/z 373 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 74
Chlorowodorek 6-chloro-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indol-2-olu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 73 z użyciem 6-chlorooksyindolu. Zasadę oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją gradientową chloroformem/metanolem, (100:0 do 4:1). Produkt rozpuszczono w mieszaninie chloroformu (10 ml) i metanolu (10 ml). Dodano chlorowodór (3 ml, 1M w eterze dietylowym) i mieszanie kontynuowano przez 10 minut. Osad przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 50 mg (wydajność 29%) związku tytułowego:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,95 (m, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,75 (m, 3H);
MS (ES) m/z 407 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 75
3- [5-(Morfolin-4-ylokarbonylo)pirydyn-2-ylo]-5-nitro-1H-indol-2-ol
6-(2-Hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)nikotynian etylu (0,32 7 g, 1,0 mmol) przeprowadzono w stan zawiesiny w benzenie (13 ml), a następnie dodano morfolinę (0,218 g, 2,5 mmola). Mieszaninę mieszano (atmosfera azotu) przez 5 minut w 0°C. Do tej mieszaniny dodano za pomocą strzykawki trimetyloglin (2M roztwór w heksanie, 2 ml, 4 mmole). Po 10 minutach temperatura wzrosła do 70°C i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin, a następnie wlano na ochłodzony lodem wodny nasycony roztwór NaHCO3 i wyekstrahowano chloroformem. Połączone warstwy organiczne zatężono, a jasno-brązową pozostałość oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/trietyloaminy (50:10:1) jako eluenta i otrzymano 0,22 g (wydajność 60%) związku tytułowego:
PL 211 096 B1 1H NMR (aceton-d6, 400 MHz) δ 8,47 (s, 1H), 8,41 (s, H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,99 (d, J =
Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,79 (br s, 2H), 3,73 (br s, 4H), 2,68 (br s, 4H);
MS (El) m/z 369 (M+ + 1+).
P r z y k ł a d 76
Chlorowodorek 6-bromo-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indol-2-olu
Do zawiesiny wodorku sodu (60% dyspersja w oleju, 40 mg, 1,0 mmol, wstępnie przemytej heksanem) w N,N-dimetyloformamidzie (1,5 ml) dodano 6-bromoksyindol (0,159 g, 0,75 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej, a następnie dodano 1-tleneku 2-chloro-5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyny (0,114 g, 0,5 mmola). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano (atmosfera azotu) przez 30 minut w 12 0°C. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i powstały olej oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu (10:1) jako eluenta, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci N-tlenku. N-tlenek rozpuszczono w chloroformie (3 ml) i dodano trichlorek fosforu (0,412 g, 3,0 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 60°C, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę zadano metanolem i zatężono. Pozostałość oczyszczono w kolumnie z krzemionką z elucją gradientową chloroformem/metanolem, (10:1 do 1:2) i otrzymano 52 mg (wydajność 4%) związku tytułowego jako zasady w postaci brązowawej substancji stałej. Zasadę (30 mg, 0,077 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu/metanolu, (1:1) i potraktowano 1M HCl w eterze dietylowym w 0°C. Uzyskane żółtawopomarańczowe kryształy odsączono i przemyto eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano 5 mg (wydajność 15%) związku tytułowego:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,61 (s, 1H), 8,59 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,17 (br s, 2H), 3,85 (br s, 4H), 3,10 (br s, 4H);
MS (El) m/z 388 (M+), 390 (M+ + 2).
P r z y k ł a d 77
Chlorowodorek 2-hydroksy-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-6-karbonitrylu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 76 z użyciem 6-cyjanooksyindolu. Otrzymano zasadę w postaci żółtej substancji stałej po oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC (kolumna: Xterra, C8, 7 pm, 19 x 300 mm; eluent: bufor 0,1M NH4OAc/acetonitryl, 8:2 do 4:6). Wydajność: 13%. Zasadę przeprowadzono w żółty chlorowodorek z 33% wydajnością:
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 8,21 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,69 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H);
MS (El) m/z 335 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 78
Chlorowodorek 5-bromo-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indol-2-olu
Do zawiesiny wodorku sodu (60% dyspersja w oleju, 0,480 g, 12,0 mmoli, wstępnie przemytej heksanem) w N,N-dimetyloformamidzie (3,0 ml) dodano 5-bromooksyindol (1,9 g, 9,0 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w 0°C i przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Dodano 1-tlenek 2-chloro-5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyny (1,37 g, 6,0 mmoli) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano (atmosfera azotu) przez 50 minut w 12 0°C, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Roztwór w N,N-dimetyloformamidzie rozcieńczono wodnym nasyconym roztworem NaHCO3 i dodano NaCl (s, 2 g), a następnie poddano ekstrakcji chloroformem i octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Otrzymany N,N-dimetyloformamid usunięto przez dwukrotne współodparowanie z toluenem. Powstały olej rozpuszczono w chloroformie (10 ml) i dodano trichlorek fosforu (3,0 g, 21,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 60°C, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3. Powstał brązowy osad, który odsączono, a przesącz (zawierający nieco produktu) potraktowano oddzielnie (patrz poniżej). Brązową substancję stałą rozpuszczono w metanolu (150 ml) i nierozpuszczalne substancje usunięto przez odsączenie. Roztwór ten zatężono do brązowawożółtej substancji stałej, którą przeprowadzono w stan zawiesiny w octanie etylu (15 ml) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Żółtą substancję stałą odsączono, wysuszono i otrzymano 1,28 g produktu. Do roztworu NaHCO3 (przesącz, patrz powyżej), dodano NaCl (s) (2,0 g), a następnie poddano ekstrakcji chloroformem i octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu (5:1) jako eluenta. Pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w octanie etylu (15 ml) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Substancję stałą odsączono, wysuszono i otrzymano
PL 211 096 B1 mg związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej jako zasady. Otrzymana całkowita ilość zasady wynosiła 1,37 g (wydajność 59%). Niewielką ilość wolnej zasady (12 mg, 0,03 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu/metanolu, (1:1) i potraktowano 1M HCl w eterze dietylowym w 0°C.
Uzyskane żółte kryształy odsączono i przemyto eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano 13 mg (wydajność 100%) związku tytułowego:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,52 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,62 (br s, 4H), 3,40 (s, 2H), 2,42 (br s, 4H);
MS (El) m/z 388 (M+), 390 (M+ + 2).
P r z y k ł a d 79
Chlorowodorek 5,6-dibromo-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)-pirydyn-2-ylo]-1H-indol-2-olu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 78 z użyciem 5,6-dibromo-1,3-dihydroindol-2-onu. Zasadę (wydajność 27%) przeprowadzono w chlorowodorek. Sól oczyszczono metodą rekrystalizacji z chloroformu/metanolu/eteru dietylowego, a kryształy przemyto dimetylosulfotlenkiem (1 ml) i otrzymano związek tytułowy. Wydajność: 4%:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,29 (s, 1H), 7,75 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,47 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,72 (br s, 4H), 3,40 (s, 2H), 2,48 (br s, 4H).
P r z y k ł a d 80
Chlorowodorek 3-{5-[(4-benzylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-2-hydroksy-1H-indolo-5-karbonitrylu
Do zawiesiny wodorku sodu (0,09 g, 2,2 mmola, 60% dyspersja w oleju, wstępnie przemytej heksanem) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml), ochłodzonej w łaźni z lodem, dodano roztwór 5-cyjanooksyindolu (0,32 g, 2,0 mmole) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 minut w atmosferze azotu i łaźnię z lodem usunięto. Wkroplono 1-benzylo-4-[(6-chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]piperazynę (0,35 g, 1,0 mmol), rozpuszczoną w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) i mieszaninę ogrzewano w 130°C przez 40 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodny roztwór NaHCO3 (pH > 7). Mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/etanolu (20:1) jako eluenta. Zasadę (120 mg) rozpuszczono w chloroformie/metanolu i dodawano roztwór HCl w eterze dietylowym (1M) aż do uzyskania kwasowego pH. Wytrącony osad odsączono i przemyto eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano 71 mg (wydajność 14%) zwią zku tytuł owego w postaci żółtej substancji stałej:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,15 (br s, 1H), 10,54 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 8,01 (br s, 1H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,56-7,47 (m, 2H), 7,47-7,38 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,40-4,28 (m, 2H), 3,83- 3,66 (m, 2H), 3,23-3,04 (m, 4H), 3,04-2,88 (m, 2H);
MS (ES) m/z 474 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 81
Chlorowodorek 2-hydroksy-3-(5-{[4-(3-metylobutylo)piperazyn-1-ylo]sulfonylo}pirydyn-2-ylo)-1H-indolo-5-karbonitrylu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 80 z użyciem 5-cyjanooksyindolu i 1-[(6-chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]-4-(3-metylobutylo)piperazyny. Wydajność: 5% związku tytułowego w postaci ż ó ł tej substancji stał ej:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,15 (br s, 1H), 10,63 (br s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94-7,81 (m, 1H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,82-3,67 (m, 2H), 3,62-3,34 (m, 2H), 3,20-2,92 (m, 6H), 1,64-1,46 (m, 3H), 0,86 (d, J = 6 Hz, 6H);
MS (ES) m/z 454 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 82
Chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 80 z użyciem 5-cyjanooksyindolu i 1-[(6-chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]-4-izopropylopiperazyny. Wydajność: 30% związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,56 (br s, 1H), 10,68 (br s, 1H), 8,57 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93-7,81 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H) 3,82-3,71 (m, 2H), 3,58-3,31 (m, 3H), 3,24-1,82 (m, 4H), 1,24 (d, J = 7 Hz, 6H);
PL 211 096 B1
MS (ES) m/z 304 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 83
Chlorowodorek 3-{5-[(4-etylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-2-hydroksy-1H-indolo-5-karbonitrylu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 80 z użyciem 5-cyjanooksyindolu i 1-[(6-chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]-4-etylopiperazyny. Wydajność: 4% związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,15 (br s, 1H), 10,75 (br s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93-7,82 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,83-3,69 (m, 2H), 3,69-3,42 (m, 2H), 3,18-2,92 (m, 6H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
MS (ES) m/z 412 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 84
3-[5-(Morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-5-pirydyn-3-ylo-1H-indol-2-ol
Do roztworu 3-[5-(morfolin-4-ylometylo)-1-oksydopirydyn-2-ylo]-5-pirydyn-3-ylo-1H-indol-2-olu (200 mg, 0,6 mmola) w octanie etylu (60 ml) dodano trichlorek fosforu (0,4 ml). Powstał żółty osad i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a następnie rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodnym nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę wodną wyekstrahowano dwoma porcjami octanu etylu i jedną porcją chloroformu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (kolumna: Xterra, 19 x 300 mm, elucja gradientowa: woda/acetonitryl (0:100 do 100:0)) i otrzymano 6 mg (wydajność 3%) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,50 (br s, 1H), 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 4,1 Hz, 1H), 8,12-8,06 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90-7,71 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,63-3,53 (m, 4H), 3,40-3,24 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 4H);
MS (ES) m/z 388 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 85
Chlorowodorek 3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-5-tien-2-ylo-1H-indol-2-olu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 84 z użyciem 3-[5-(morfolin-4-ylometylo)-1-oksydopirydyn-2-ylo]-5-tien-2-ylo-1H-indol-2-olu i trichlorku fosforu. Zasadę rozpuszczono w chloroformie/metanolu (3:1) i dodawano roztwór HCl w eterze dietylowym (1M) aż do uzyskania kwasowego pH. Wytrącony osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Wydajność: 9% związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,10 (br s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,02-7,90 (m, 1H), 7,85-7,62 (m, 2H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,46-7,37 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15-7,06 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,03-3,89 (m, 2H), 3,84-3,51 (m, 2H), 3,39-3,28 (m, 2H) 3,16-3,05 (m, 2H);
MS (ES) m/s 392 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 86
Chlorowodorek 5-(2-furylo)-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indol-2-olu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 84 z użyciem 5-(2-furylo)-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)-1-oksydopirydyn-2-ylo]-1H-indol-2-olu. Wydajność: 6% związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,26 (br s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03-7,94 (m, 1H), 7,83-7,71 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98-6,86 (m, 2H), 6,59-6,53 (m, 1H), 4,31-4,10 (m, 2H), 4,16-3,85 (m, 2H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,39-3,26 (m, 2H), 3,17-3,01 (m, 2H);
MS (ES) m/z 376 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 87
Chlorowodorek 3-{3-bromo-5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-5-nitro-1H-indol-2-olu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 55 z użyciem 5-nitrooksyindolu i 1-1-[(5-bromo-6-chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]-4-metylopiperazyny. W wyniku oczyszczania w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu (8:2) jako eluenta otrzymano związek tytułowy w postaci zasady:
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,78 (br s, 1H), 8,47 (br s, 1H), 8,24 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,50 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,26 (s, 3H).
PL 211 096 B1
Zasadę rozpuszczono w chloroformie i potraktowano 5M HCl w eterze dietylowym. Chlorowodorek wysuszono pod próżnią i poddano rekrystalizacji z metanolu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. Wydajność: 9,5%.
P r z y k ł a d 88
Chlorowodorek 3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-5-(trifluorometylo)-1H-indol-2-olu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 55 z użyciem 5-trifluorometyloksyindolu. Wydajność: 8%:
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7,87 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,15 (s, 2H), 4,06-3,85 (m, 4H), 3,41-3,26 (m, 4H).
P r z y k ł a d 89
Chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-6-karbonitrylu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 55 z użyciem 6-cyjanooksyindolu (1,5 równ.) i 1-(6-chloropirydyno-3-sulfonylo)-4-metylopiperazyny (1 równ.; jak opisano w: Thunus L., Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35, 197-203). Po oczyszczeniu w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (76:23:1) jako eluenta otrzymano związek tytułowy w postaci zasady. Zasadę rozpuszczono w acetonie/chloroformie/metanolu i potraktowano 5M HCl w eterze dietylowym. Chlorowodorek wysuszono i otrzymano 24 mg (wydajność 5,1%) związku tytułowego:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14,87 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,81-3,67 (m, 2H), 3,57-3,38 (m, 2H), 3,22-3,05 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 2H), 2,77 (s, 3H).
P r z y k ł a d 90
Chlorowodorek N-[(1-etylopirolidyn-2-ylo)metylo]-6-(2-hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)nikotynoamidu
Do zawiesiny 6-(2-hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)nikotynianu etylu (100 mg, 0,30 mmola) w toluenie (5 ml) dodano 2-(aminometylo)-1-etylopirolidynę (78 mg, 0,61 mmola) i mieszaninę ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu. Wkroplono trimetyloglin (0,6 ml, 2M w heksanie, 1,2 mmola) w ciągu 5 minut i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 70°C przez noc. Reakcję zadano wodą i wodnym nasyconym roztworem NaHCO3 i wyekstrahowano chloroformem. Połączone ekstrakty wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (80:19:1) jako eluenta. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano pod próżnią i wysuszono w 25°C w suszarce próżniowej przez noc. Pozostałość rozpuszczono w metanolu/chloroformie i potraktowano 5M HCl w eterze dietylowym. Chlorowodorek wysuszono pod próżnią i otrzymano 30 mg (wydajność 20%) związku tytułowego w postaci pomarańczowej substancji stałej:
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7,65 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,66-3,52 (m, 4H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,13-3,02 (m, 2H), 2,23-2,16 (m, 1H), 2,05-1,88 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H).
Związki z następujących przykładów, 91-94, wytworzono jak opisano w przykładzie 90.
P r z y k ł a d 91
Chlorowodorek 6-(2-hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)-N-(2-morfolin-4-yloetylo)nikotynoamidu
Związek wyjściowy: 4-(2-aminoetylo)morfolina. Powstały chlorowodorek poddano rekrystalizacji z metanolu. Wydajność: 4,1%:
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7,70 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,05-3,75 (m, 4H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,50-3,20 (m, 6H).
P r z y k ł a d 92
Chlorowodorek 6-(2-hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)-N-metylo-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)nikotynoamidu
Związek wyjściowy: 1-metylo-4-(metyloamino)piperydyna. Powstały chlorowodorek poddano rekrystalizacji z metanolu. Wydajność: 3,3%:
MS (ES) m/z 410 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 93
Chlorowodorek 5-nitro-3-{5-[(4-pirolidyn-1-ylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indol-2-olu
Związek wyjściowy: 4-(1-pirolidynylo)piperydyna. Powstały chlorowodorek poddano rekrystalizacji z metanolu. Wydajność: 5,2%:
PL 211 096 B1
MS (El, 70 eV) m/z (natężenie względne) 435 (M+ + 1), 298 (6), 282 (7), 207 (5), 174 (14), 154 (17), 124 (17), 110 (100), 98 (75), 84 (26), 70 (61), 52 (23).
P r z y k ł a d 94
Chlorowodorek 3-(5-{[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}pirydyn-2-ylo)-5-nitro-1H-indol-2-olu
Związek wyjściowy: 3-(dimetyloamino)pirolidyna. Powstały chlorowodorek poddano rekrystalizacji z metanolu. Wydajność: 1,5%:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,22 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,05-3,83 (m, 2H), 3,82-3,70 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 1H), 2,80 (br s, 6H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 1H).
P r z y k ł a d 95
Fumaran 6-(2-hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)nikotynoamidu
Roztwór 6-(2-hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)nikotynianu etylu (200 mg, 0,61 mmola) w 2-pirolidyn-1-yloetyloaminie (1,5 ml) ogrzewano w 12 0°C w zamkniętym naczyniu przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą i wodnym roztworem NaHCO3, a następnie poddano ekstrakcji chloroformem. Fazy oddzielono i odparowano pod próżnią. Po oczyszczeniu w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (100:15:1,5) jako eluenta otrzymano 90 mg (wydajność 37%) związku tytułowego w postaci zasady. Zasadę przeprowadzono w fumaran zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 99:
MS (ES) m/z 396 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 96
Fumaran 3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]pirydyn-2-ylo}-5-nitro-1H- indol-2-olu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 90 z użyciem 6-(2-hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)nikotynianu etylu (1 równ.), trimetyloglinu (4 równ.), N-metylopiperazyny (2 równ.) i benzenu jako rozpuszczalnika. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (100:12:1,2) jako eluenta. Wydajność: 69% związku tytułowego w postaci zasady. Zasadę przeprowadzono w fumaran zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 99:
MS (ES) m/z 382 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 97
Fumaran 6-(5-cyjano-2-hydroksy-1H-indol-3-ilo)-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)nikotynoamidu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 95 z użyciem 6-(2-hydroksy-5-cyjano-1H-indol-3-ilo)nikotynianu etylu i 2-pirolidyn-1-yloetyloaminy. Wydajność: 13% związku tytułowego:
1H NMR (na zasadę, CDCI3, 300 MHz) δ 10,8 (br s, 1H), 8,80-8,52 (m, 2H), 8,18-7,86 (m, 3H), 7,35-7,18 (m, 1H), 6,98 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,60-3,35 (m, 2H), 2,83 (m, 6H), 1,80 (br s, 4H).
P r z y k ł a d 98
Chlorowodorek 6-(5-cyjano-2-hydroksy-1H-indol-3-ilo)-N-metylo-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)pirydyno-3-sulfonoamidu
Do ochłodzonego lodem roztworu 5-cyjanooksyindolu (200 mg, 1,26 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) dodano wodorek sodu (60 mg, 1,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 25 minut, po czym dodano 6-chloro-N-metylo-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)pirydyno-3-sulfonoamid (303 mg, 1 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 130°C przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano wodny nasycony roztwór NaHCO3 (50 ml) i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (500:35:3,5 do 500:50:5) jako eluenta. Rozpuszczalniki odparowano pod próżnią, a pozostałość mieszano przez noc w octanie etylu, przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 160 mg (wydajność 38%) związku tytułowego w postaci zasady. Zasadę rozpuszczono w chloroformie/metanolu, potraktowano HCl w eterze dietylowym i otrzymano związek tytułowy:
MS (ES) m/z 426 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 99 (przykład referencyjny)
Fumaran 6-(5-cyjano-2-hydroksy-1H-indol-3-ilo)-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-etylopirydyno-3-sulfonoamidu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 98 z użyciem 6-chloro-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-etylopirydyno-3-sulfonoamidu i 5-cyjanooksyindolu. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (100:10:1) jako eluenta:
PL 211 096 B1
MS (ES) m/z 414 (M+ + 1).
Zasadę rozpuszczono w chloroformie (15 ml) i metanolu (2 ml) i dodano kwas fumarowy rozpuszczony w metanolu (2 ml). Dodano eter dietylowy (20 ml), a wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. Wydajność: 10%:
MS (ES) m/z 414 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 100
Fumaran 2-hydroksy-3-{5-[(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 98 z użyciem 1-[(6-chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]-4-metylo-1,4-diazepanu i 5-cyjanooksyindolu. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (100:15:1,5) jako eluenta. Wydajność: 50%:
MS (ES) m/z 412 (M+ + 1).
Zasadę przeprowadzono w fumaran zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 99.
P r z y k ł a d 101
2- Hydroksy-3-[5-(morfolin-4-ylosulfonylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 98 z użyciem 4-[(6-chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]morfoliny i 5-cyjanooksyindolu. Mieszaninę reakcyjną zadano wodą i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Dodano wodę i mieszaninę przesączono. Substancję stałą przemyto wodą, metanolem, octanem etylu i eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. Wydajno ść: 44%:
MS (ES) m/z 385 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 102
Chlorowodorek 3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-5-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)-1H-indol-2-olu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 98 z użyciem 1-[(6-chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]-4-metylopiperazyny (jak opisano w: Thunus L., Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35, 197-203) i 5-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (50:3:0,3) jako eluenta. Zasadę rozpuszczono w chloroformie/metanolu i przeprowadzono w chlorowodorek z użyciem HCl w eterze dietylowym (1M). Wydajność: 35% związku tytułowego:
MS (ES) m/z 470 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 103
Fumaran 3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-5-(1,3-tiazol-4-ilo)-1H-indol-2-olu
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 98 z użyciem 1-[(6-chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]-4-metylopiperazyny (jak opisano w: Thunus L., Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35, 197-203) i 5-(1,3-tiazol-4-ilo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (100:7:0,7) jako eluenta. Zasadę przeprowadzono w fumaran zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 99: wydajność: 8% związku tytułowego:
MS (ES) m/z 456 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 104
3- {5-[(4-Metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-5-(1,3-oksazol-5-ilo)-1H-indol-2-ol
Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 98 z użyciem 1-[(6-chloropirydyn-3-ylo)sulfonylo]-4-metylopiperazyny (jak opisano w: Thunus L., Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35, 197-203) i 5-(1,3-oksazol-5-ilo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu. Surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu/stęż. NH3 (aq) (100:10:1) jako eluenta, a następnie rozcierania w octanie etylu. Wydajność: 1% związku tytułowego:
MS (ES) m/z 441 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 105
Chlorowodorek 3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-5-nitro-1H-indol-2-olu
Do zawiesiny wodorku sodu (60% dyspersja w oleju, 0,048 g, 1,19 mmola, wstępnie przemytej heksanem) w N,N-dimetyloformamidzie (2,0 ml) dodano 5-nitrooksyindol (0,185 g, 1,04 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i dodano 1-tlenek 2-chloro-5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyny (0,16 g, 0,7 mmola). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minutut w 130°C (atmosfera azotu). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i powstały olej oczyszPL 211 096 B1 czono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu (10:1) jako eluenta i uzyskano produkt w postaci N-tlenku. N-tlenek rozpuszczono w chloroformie (2 ml) i dodano trichlorek fosforu (0,385 g, 2,80 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 60°C, a następnie poddano ekstrakcji wodnym nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono do powstania żółtawoczerwonego oleju, który oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu (10:1) jako eluenta i otrzymano 10 mg (wydajność 4%) związku tytułowego jako wolnej zasady w postaci żółtej substancji stałej. Zasadę (10 mg, 0,028 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu/metanolu (1:1) i potraktowano 1M HCl w eterze dietylowym w 0°C. Uzyskane żółtawopomarańczowe kryształy odsączono i przemyto eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano 2 mg (wydajność 16%) związku tytułowego:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,23 (s, 1H), 10,83 (br s, 1H), 8,36 (s, 2H), 8,10 (dd, J = 10,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,02 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 12 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 10 Hz, 2H).
Farmakologia
Określenie konkurencyjności ATP w próbie scyntylacji zbliżeniowej GSK3e
Próba scyntylacji zbliżeniowej GSK3e
Testy konkurencyjności prowadzono w dwóch próbach z inhibitorami w 10 różnych stężeniach w płytkach do mikromianowania z przezroczystym dnem (Wallac, Finlandia). Biotynylowany substrat peptydowy, Biotyna-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), dodano w końcowym stężeniu 1 μM w buforze do badań zawierającym 1 mU zrekombinowanej ludzkiej GSK3e (Dundee University, Wielka Brytania), 12 mM kwasu morfolinopropanosulfonowego (MOPS), pH 7,0, 0,3 mM EDTA, 0,01% β-merkaptoetanolu, 0,004% Brij 35 (naturalny detergent),
0,5% gliceryny i 0,5 μg BSA/25 pi. Reakcję zainicjowano przez dodanie 0,04 pCi [γ- P]ATP (Amersham, Wielka Brytania) i nie znakowanego ATP w końcowym stężeniu 1 pM i objętości badanej substancji 25 pl. Po inkubacji przez 20 minut w temperaturze pokojowej, każdą reakcję kończono przez dodanie 25 pl roztworu przerywającego reakcję, zawierającego 5 mM EDTA, 50 μΜ ATP, 0,1% Triton X-100 i 0,25 mg perełek pokrytych streptawidyną do próby scyntylacji zbliżeniowej (SPA) (Amersham, Wielka Brytania). Po 6 godzinach radioaktywność określono w cieczowym liczniku scyntylacyjnym (1450 Micro-Beta Trilux, Wallac). Krzywe hamowania zanalizowano metodą nieliniowej regresji z użyciem programu GraphPad Prism, USA. Wartość Km ATP dla GSK3e, stosowana do obliczenia stałych hamowania (K) różnych związków, wynosiła 20 pM.
Stosowano następujące skróty:
MOPS kwas morfolinopropanosulfonowy
EDTA kwas etylenodiaminotetraoctowy
BSA albumina surowicy bydlęcej
ATP adenozynotrifosforan
SPA próba scyntylacji zbliżeniowej
GSK3 kinaza 3 syntazy glikogenu
MP-węglan makroporowaty węglan trietyloamoniowy z metylopolistyrenem
PS-diizopropyloetyloamina N,N-(diizopropylo)aminometylopolistyren PS-tiofenol 3-(3-merkaptofenylo)propanoamidometylopolistyren
PS-izocyjanian metyloizocyjanian z polistyrenem
Wyniki
Typowe wartości K1 dla związków według wynalazku są w zakresie około 0,001-10000 nM. Inne wartości K1 są w zakresie około 0,001-1000 nM. Kolejne wartości K1 są w zakresie około 0,010-300 nM.
PL 211 096 B1

Claims (26)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne indolu o ogólnym wzorze I:
    w którym:
    P oznacza ugrupowanie pirydyny lub pirymidyny;
    1
    R1 oznacza atom wodoru;
    2
    R2 oznacza atom chlorowca, grupę nitrową, trifluorometyl, grupę cyjanową, tienyl, furyl, tiazolil, oksazolil lub pirydyl, przy czym ten tienyl, furyl, tiazolil, oksazolil lub pirydyl mogą być podstawione jednym podstawnikiem wybranym spośród W;
    m oznacza 0, 1 lub 2;
    R3 oznacza (CO)OR4, C0-6-alkilo-NR4R5, C0-6-alkilo-CONR4R5, C1-6-alkilo-NR4R5 lub C0-6-alkilo-(SO2)NR4R5, n oznacza 1 lub 2;
    R4 oznacza atomu wodoru lub C1-6-alkil;
    R5 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C0-6-alkilo-C3-6-cykloalkil, fenyl, oksazolil lub C1-6-alkilo14 15 4 5
    -NR14R15 albo R4 i R5 mogą razem tworzyć azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl lub diazepanyl, przy czym azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl lub diazepanyl mogą ewentualnie być podstawione grupą Y; a dowolny C1-6-alkil mający znaczenie podane dla R2-R5 może być podstawiony jedną lub większą liczbą grup Z;
    R14 i R15 mogą razem tworzyć pirolidynyl;
    W oznacza C1-6-alkil;
    Z niezależ nie oznacza atom chlorowca, CN lub pirolidynyl;
    Y oznacza grupę okso, atom chlorowca, C1-6-alkil, NR16R17 lub fenyl, przy czym fenyl może być ewentualnie podstawiony grupą nitrową lub trifluorometylem;
    R16 i R17 mogą razem tworzyć pirolidynyl; w postaci ich wolnych zasad lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  2. 2. Pochodne według zastrz. 1, w których P oznacza ugrupowanie pirydyny.
  3. 3. Pochodne według zastrz. 1 albo 2, w których R4 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, R5 oznacza C16-alkilo-NR14R15 albo R4 i R5 mogą razem tworzyć pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl lub morfolinyl, przy czym ten pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl lub morfolinyl mogą ewentualnie być podstawione grupą Y;
    R14 i R15 mogą razem tworzyć pirolidynyl;
    Y oznacza C1-6-alkil, NR16R17 lub fenyl, przy czym fenyl może być ewentualnie podstawiony grupą nitrową lub trifluorometylem;
    R16 i R17 mogą razem tworzyć pirolidynyl.
    2
  4. 4. Pochodne według zastrz. 1 albo 2, w których P oznacza ugrupowanie pirydyny; R2 oznacza CN; R3 oznacza C0-6-alkilo-NR4R5; przy czym R4 i R5 mogą razem tworzyć pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl lub morfolinyl.
  5. 5. Pochodne według zastrz. 4, w których R4 i R5 mogą razem tworzyć morfolinyl.
  6. 6. Pochodna według zastrz. 1, którą stanowi:
    2-hydroksy-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitryl;
    2- hydroksy-3-[6-(2-morfolin-4-yloetoksy)pirymidyn-4-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl;
    3- (5-{[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]metylo}pirydyn 2-ylo)-2-hydroksy-1H-indolo-5-karbonitryl;
    2- hydroksy-3-{5-[(4-metylopiperydyn-1-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitryl;
    3- [5-(azetydyn-1-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-2-hydroksy-1H-indolo-5-karbonitryl;
    2- hydroksy-3-[5-(piperydyn-1-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl;
    3- [5-(morfolin-4-ylokarbonylo)pirydyn-2-ylo]-5-nitro-1H-indol-2-ol;
    PL 211 096 B1
    2-hydroksy-3-[5-(morfolin-4-ylosulfonylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl;
    w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  7. 7. Pochodna według zastrz. 1, którą stanowi:
    chlorowodorek 2-hydroksy-3-{4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu;
    chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu, chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu;
    chlorowodorek 2-hydroksy-3-[5-(pirolidyn-1-ylometylo)-pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitrylu; chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu;
    chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-pirolidyn-1-ylopiperydyn-l-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu;
    chlorowodorek 6-chloro-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo) sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indol-2-olu; chlorowodorek 6-bromo-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2 -ylo]-1H-indol-2-olu; chlorowodorek 5-bromo-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indol-2-olu; chlorowodorek 3-{5-[(4-benzylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-2-hydroksy-1H-indolo-5-karbonitrylu;
    chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu;
    chlorowodorek 3-{5-[(4-etylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-2-hydroksy-1H-indolo-5-karbonitrylu;
    chlorowodorek 3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-5-tien-2-ylo-1H-indol-2-olu; chlorowodorek 5-(2-furylo)-3-[5-(morfolin-4-ylometylo) pirydyn-2-ylo]-1H-indol-2-olu; chlorowodorek 3-{3-bromo-5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)-sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-5-nitro-1H-in-dol-2-olu; chlorowodorek 3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-5-(trifluorometylo)-1H-indol-2-olu; chlorowodorek 6-(2-hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)-N-(2-morfolin-4-yloetylo)nikotynoamidu; chlorowodorek 6-(2-hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)-N-metylo-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)nikotynoamidu;
    chlorowodorek 5-nitro-3-{5-[(4-pirolidyn-1-ylopipery-dyn-1-ylo)karbonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indol-2-olu;
    chlorowodorek 3-(5-{[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}pirydyn-2-ylo)-5-nitro-1H-indol-2-olu;
    fumaran 6-(2-hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)nikotynoamidu; fumaran 6-(5-cyjano-2-hydroksy-1H-indol-3-ilo)-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)nikotynoamidu; chlorowodorek 6-(5-cyjano-2-hydroksy-1H-indol-3-ilo)-N-metylo-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)pirydyno-3-sulfonoamidu;
    fumaran 2-hydroksy-3-{5-[(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu;
    chlorowodorek 3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-5-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)-1H-indol-2-olu;
    fumaran 3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-5-(1,3-tiazol-4-ilo)-1H-indol-2-olu;
    chlorowodorek 3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-5-nitro-1H-indol-2-olu;
    albo pochodna w postaci innej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub wolnej zasady.
  8. 8. Pochodna według zastrz. 1, którą stanowi 2-hydroksy-3-{5-[(4-fenylopiperazyn-1-ylo)metylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-5-karbonitryl w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  9. 9. Pochodna według zastrz. 1, którą stanowi 2-hydroksy-3-[5-({4-[2-nitro-4-(trifluorometylo)fenylo]piperazyn-1-ylo}metylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  10. 10. Pochodna według zastrz. 1, którą stanowi 2-hydroksy-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitryl w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  11. 11. Pochodna według zastrz. 1, którą stanowi 3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-5-pirydyn-3-ylo-1H-indol-2-ol w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    PL 211 096 B1
  12. 12. Pochodna według zastrz. 1, którą stanowi 3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-5-(1,3-oksazol-5-ilo)-1H-indol-2-ol w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  13. 13. Pochodna według zastrz. 1, którą stanowi:
    chlorowodorek 6-(5-cyjano-2-hydroksy-1H-indol-3-ilo)-N-(2-pirolidyn-1-yloetylo)pirydyno-3-sulfonoamidu;
    chlorowodorek 2-hydroksy-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)-pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-5-karbonitrylu; chlorowodorek 2-hydroksy-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indolo-6-karbonitrylu; chlorowodorek 5,6-dibromo-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-1H-indol-2-olu; chlorowodorek 2-hydroksy-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-1H-indolo-6-karbonitrylu;
    fumaran 3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]pirydyn-2-ylo}-5-nitro-1H-indol-2-olu; fumaran 3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)sulfonylo]pirydyn-2-ylo}-5-(1,3-tiazol-4-ilo)-1H-indol-2-olu; chlorowodorek 3-[5-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2-ylo]-5-nitro-1H-indol-2-olu; albo w postaci innej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub wolnej zasady.
  14. 14. Pochodne indolu zdefiniowane w zastrz. 1-13 do stosowania w terapii.
  15. 15. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną indolu zdefiniowaną w zastrz. 1-13 w terapeutycznie skutecznej ilości.
  16. 16. Środek farmaceutyczny według zastrz. 15 do stosowania w profilaktyce i/lub leczeniu stanów związanych z kinazą 3 syntazy glikogenu.
  17. 17. Zastosowanie pochodnych indolu zdefiniowanych w zastrz. 1-13 do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce i/lub leczeniu stanów związanych z kinazą 3 syntazy glikogenu.
  18. 18. Zastosowanie według zastrz. 17 do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia otępienia, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, czołowoskroniowego otępienia typu Parkinsona, parkinsonizmu z wyspy Guam, demencji związanej z HIV, chorób związanych z patologiami splotów neurofibrylarnych i obłędu bokserskiego (dementia pugilistica).
  19. 19. Zastosowanie według zastrz. 18, w którym chorobę stanowi choroba Alzheimera.
  20. 20. Zastosowanie według w zastrz. 17 do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia stwardnienia zanikowego bocznego, zwyrodnienia korowo-podstawnego, zespołu Downa, choroby Huntingtona, parkinsonizmu po zapaleniu mózgu, postępującego porażenia nadjądrowego, choroby Picka, choroby Niemanna-Picka, udaru, urazu głowy i innych przewlekłych chorób neurodegeneracyjnych, zaburzenia dwubiegunowego, zaburzeń afektywnych, depresji, schizofrenii, zaburzeń poznawczych oraz utraty włosów.
  21. 21. Zastosowanie według zastrz. 17 do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia stanów przedotępiennych, łagodnego osłabienia funkcji poznawczych, łagodnego osłabienia pamięci związanego z wiekiem, zanikania funkcji poznawczych związanego z wiekiem, osłabienia funkcji poznawczych nie związanych z otępieniem, łagodnego zanikania funkcji poznawczych, łagodnego zanikania funkcji neuropoznawczych, roztargnienia w późniejszym wieku, osłabienia pamięci i osłabienia funkcji poznawczych, otępienia naczyniowego, otępienia związanego z ciałami Lewy'ego, otępienia czołowoskroniowego i łysienia androgenowego.
  22. 22. Związki pośrednie o ogólnym wzorze XXVII:
    PL 211 096 B1 w którym R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza atom chlorowca, grupę nitrow ą , trifluorometyl, grupę cyjanową, tienyl, furyl, tiazolil, oksazolil lub pirydyl, przy czym tienyl, furyl, tiazolil, oksazolil lub pirydyl mogą być ewentualnie podstawione grupą w; R4 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; R5 oznacza C1-6-alkilo-NR14R15 albo R4 i R5 mogą razem tworzyć azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl lub diazepanyl, przy czym azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl lub diazepanyl mogą ewentualnie być podstawione grupą Y;
    R14 i R15 mogą razem tworzyć pirolidynyl;
    a dowolny C1-6-alkil mający znaczenie podane dla R2-R5 moż e być podstawiony jedną lub większą liczbą grup Z;
    W oznacza C1-6-alkil;
    Z niezależnie oznacza atom chlorowca, CN lub pirolidynyl, przy czym pirolidynyl może ewentualnie być podstawiony grupą Y;
    Y oznacza grupę okso, atom chlorowca, C1-6-alkil, NR16R17 lub fenyl, przy czym fenyl może być ewentualnie podstawiony grupą nitrową lub trifluorometylem;
    R16 i R17 mogą razem tworzyć pirolidynyl; m oznacza 0, 1 lub 2.
  23. 23. Związek według zastrz. 22, w którym R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza grupę nitrową lub grupę cyjanową; m oznacza 1.
  24. 24. Związek według zastrz. 22, który stanowi:
    6-(2-hydroksy-5-nitro-1H-indol-3-ilo)nikotynian etylu; 6-(2-hydroksy-5-cyjano-1H-indol-3-ilo)nikotynian etylu; w postaci jego wolnej zasady lub soli.
  25. 25. Związki pośrednie o ogólnym wzorze XXVIII:
    r 1 2 w którym R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza atom chlorowca, grupę nitrową, trifluorometyl, grupę cyjanową, tienyl, furyl, tiazolil, oksazolil lub pirydyl, przy czym tienyl, furyl, tiazolil, oksazolil lub pirydyl mogą być ewentualnie podstawione grupą W;
    R4 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
    c 1A A
    R5 oznacza C1-6-alkilo- NR14R15 albo R4 i R5 mogą razem tworzyć azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl lub diazepanyl, przy czym ten azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl lub diazepanyl mogą ewentualnie być podstawione grupą Y;
    przy czym R4 i R5 mogą razem tworzyć pirolidynyl;
    a dowolny C1-6-alkil mający znaczenie podane dla R2-R5 może być podstawiony jedną lub większą liczbą grup Z;
    W oznacza C1-6-alkil;
    Z niezależnie oznacza atom chlorowca, CN lub pirolidynyl, przy czym pirolidynyl może ewentualnie być podstawiony grupą Y;
    Y oznacza grupę okso, atom chlorowca, C1-6-alkil, lub fenyl, przy czym fenyl może być ewentualnie podstawiony grupą nitrową lub trifluorometylem;
    R16 i R17 mogą razem tworzyć pirolidynyl;
    m oznacza 0, 1 lub 2.
  26. 26. Związek według zastrz. 25, który stanowi:
    3-[5-(morfolin-4-ylometylo)-1-oksydopirydyn-2-ylo]-5-pirydyn-3-ylo-1H-indol-2-ol;
    3-[5-(morfolin-4-ylometylo)-1-oksydopirydyn-2-ylo]-5-tien-2-ylo-1H-indol-2-ol;
    5-(2-furylo)-3-[5-(morfolin-4-ylometylo)-1-oksydopirydyn-2-ylo]-1H-indol-2-ol; w postaci jego wolnej zasady lub soli.
PL372966A 2002-03-28 2003-03-28 Pochodne indolu, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych indolu i związki pośrednie PL211096B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0200979A SE0200979D0 (sv) 2002-03-28 2002-03-28 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372966A1 PL372966A1 (pl) 2005-08-08
PL211096B1 true PL211096B1 (pl) 2012-04-30

Family

ID=20287447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372966A PL211096B1 (pl) 2002-03-28 2003-03-28 Pochodne indolu, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych indolu i związki pośrednie

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7399780B2 (pl)
EP (2) EP1492785B9 (pl)
JP (2) JP3989444B2 (pl)
KR (1) KR101014525B1 (pl)
CN (2) CN100519550C (pl)
AR (1) AR038996A1 (pl)
AT (1) ATE416171T1 (pl)
AU (1) AU2003216026B2 (pl)
BR (1) BR0308196A (pl)
CA (1) CA2476343C (pl)
CY (1) CY1108823T1 (pl)
DE (1) DE60325032D1 (pl)
DK (1) DK1492785T3 (pl)
ES (1) ES2316784T3 (pl)
HK (1) HK1071360A1 (pl)
IL (2) IL163894A0 (pl)
IS (1) IS7471A (pl)
MX (1) MXPA04009163A (pl)
MY (1) MY144659A (pl)
NO (1) NO329884B1 (pl)
NZ (1) NZ534664A (pl)
PL (1) PL211096B1 (pl)
PT (1) PT1492785E (pl)
RU (1) RU2338742C2 (pl)
SA (1) SA03240054B1 (pl)
SE (1) SE0200979D0 (pl)
SI (1) SI1492785T1 (pl)
TW (1) TWI330081B (pl)
UA (1) UA79447C2 (pl)
UY (1) UY27740A1 (pl)
WO (1) WO2003082853A1 (pl)
ZA (1) ZA200407665B (pl)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302546D0 (sv) * 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
US20040067985A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-08 Fortuna Haviv Method of inhibiting angiogenesis
DE602005023333D1 (de) 2004-10-15 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
BRPI0611682A2 (pt) * 2005-06-10 2010-09-28 Pioneer Hi Bred Int métodos de seleção e determinação de produtos de semente e artigo de programa de computador
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007089193A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Astrazeneca Ab A process for preparing 2-hydroxy-3- [5- (morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl] lh-indole-5-carbonitrile as a free base or salts thereof
SA07280004B1 (ar) * 2006-02-02 2011-10-29 استرازينيكا ايه بي ملح سترات من مركب 2- هيدروكسي –3- [5- (مورفولين –4- يل ميثيل) بيريدين –2- يل] 1h- إندول –5- كربونيتريل سترات
JP2009525325A (ja) * 2006-02-02 2009-07-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１ｈ−インドール−５−カルボニトリルの遊離塩基又は塩としての医薬用途
US20120115865A1 (en) * 2006-02-28 2012-05-10 Anna-Lena Berg New Salts of an Indole Derivative and Their Use in Medicine
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007120102A1 (en) * 2006-04-19 2007-10-25 Astrazeneca Ab New substituted oxindole derivatives
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20080086340A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Crop quality insurance
SG158147A1 (en) 2006-10-09 2010-01-29 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
RU2009119181A (ru) 2006-10-21 2010-11-27 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг (De) Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы-3
US8417534B2 (en) 2006-12-29 2013-04-09 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Automated location-based information recall
JP2010524927A (ja) 2007-04-18 2010-07-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 化合物２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］１ｈ−インドール−５−カルボニトリル７０１の新規な製造方法
WO2009017453A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of an antipsychotic and a gsk3 inhibitor 958
WO2009017455A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab A new combination of (a) an alpha-4-beta-2 -neuronal nicotinic agonist and (b) a gsk3 inhibitor
WO2009017454A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of a gsk3 inhibitor and an a7-nicotinic agonist 960
US20100267720A1 (en) * 2007-07-30 2010-10-21 Astrazeneca Ab Crystalline Forms of 2-Hydroxy-3- [5- (Morpholin- 4- Ylmethyl) Pyridin-2-YL] IH- Indole- 5 -Carbonitrile Citrate
ES2591028T3 (es) * 2007-09-06 2016-11-24 Boston Biomedical, Inc. Composiciones de inhibidores de quinasa y su uso para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades relacionadas con quinasas
US20090291982A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Astrazeneca Ab New Substituted Oxindole Derivative 352
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
TW201040191A (en) 2009-03-27 2010-11-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2010143803A2 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Industry Foundation Of Chonnam National University New nicotinamide derivatives with anti-androgen effects, processes of preparing, and antiandrogens comprising the same
JP2011178752A (ja) * 2010-03-03 2011-09-15 Nagoya Univ 含窒素複素環化合物及びその製造方法
US9266855B2 (en) 2010-09-27 2016-02-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2012078777A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
BR112013016028B1 (pt) 2010-12-21 2019-05-07 Bayer Intellectual Property Gmbh Oxindóis substituídos por triazinila, seus usos e seu processo de produção
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
JP2014510105A (ja) 2011-03-22 2014-04-24 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉｍ阻害剤としてのアゾール化合物
ES2786925T3 (es) 2013-03-14 2020-10-14 Brigham & Womens Hospital Inc Composiciones y procedimientos para la expansión y el cultivo de células madre epiteliales
JP2017524739A (ja) 2014-07-17 2017-08-31 アンセルムＩｎｓｅｒｍ 神経筋接合部関連疾患の処置方法
EP3189134A1 (en) 2014-09-03 2017-07-12 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss
WO2016207366A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
AU2017205194A1 (en) 2016-01-08 2018-07-19 Massachusetts Institute Of Technology Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
RU2648820C2 (ru) * 2016-04-14 2018-03-28 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский центр "Парк активных молекул" Средство, обладающее противоклоногенной активностью в отношении опухолевых клеток человека
AU2017386417B2 (en) 2016-12-30 2022-07-14 Frequency Therapeutics, Inc. 1H-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells
CN108440401A (zh) * 2018-04-13 2018-08-24 华东理工大学 5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备方法
WO2020037326A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo
JP2021533788A (ja) 2018-08-17 2021-12-09 フリークエンシー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｊａｇ−１を上方制御することにより有毛細胞を生成するための組成物及び方法
EP3920885A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ192948A (en) * 1979-03-09 1982-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Preparation of beta-trifuloromethyl-pyridine derivatives directly from beta-picoline
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5565580A (en) 1994-01-27 1996-10-15 Neurosearch A/S Glutamate Antagonists
WO1995023141A1 (en) 1994-02-23 1995-08-31 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69838172T2 (de) * 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
JP4445133B2 (ja) 1998-08-20 2010-04-07 大日本住友製薬株式会社 オキシインドール誘導体
EP1183033B1 (en) 1999-05-21 2006-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
AU770600B2 (en) * 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
EP1136493A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Thienopyridinyl)pyrimidone, 2-(furopyridinyl)pyrimidone 2-(isoquinolinyl)pyrimidone, 2-(pyridoindolyl)pyrimidone and 2-(benzofuropyridinyl)pyrimidone derivatives
RU2003104796A (ru) * 2000-07-27 2004-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные 3-индолил-4-фенил-1н-пиррол-2, 5-диона в качестве ингибиторов гликогенсинтазы-киназы-3 бета
AU2002213204A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Selective maxi-K- potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration, methods and uses thereof
SE0104341D0 (sv) * 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
SE0104340D0 (sv) * 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
TW200301123A (en) * 2001-12-21 2003-07-01 Astrazeneca Uk Ltd New use
WO2003055877A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Astrazeneca Ab Use of oxindole derivatives in the treatment of dementia related diseases, alzheimer's disease and conditions associated with glycogen synthase kinase-3
SE0302546D0 (sv) * 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
AU2003238874A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bisindolyl-maleimid derivatives as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1492785B1 (en) 2008-12-03
ATE416171T1 (de) 2008-12-15
EP1961748A3 (en) 2009-10-07
UY27740A1 (es) 2003-10-31
NO329884B1 (no) 2011-01-17
US20090149460A1 (en) 2009-06-11
EP1492785B9 (en) 2009-10-21
AU2003216026B2 (en) 2008-12-11
WO2003082853A8 (en) 2004-05-06
TWI330081B (en) 2010-09-11
AR038996A1 (es) 2005-02-02
UA79447C2 (en) 2007-06-25
RU2004125146A (ru) 2005-06-27
ES2316784T3 (es) 2009-04-16
WO2003082853A1 (en) 2003-10-09
CA2476343C (en) 2011-05-03
ZA200407665B (en) 2005-08-29
KR101014525B1 (ko) 2011-02-14
KR20040094884A (ko) 2004-11-10
PL372966A1 (pl) 2005-08-08
SA03240054B1 (ar) 2009-04-04
AU2003216026A1 (en) 2003-10-13
TW200306180A (en) 2003-11-16
IS7471A (is) 2004-10-15
HK1071360A1 (en) 2005-07-15
IL163894A0 (en) 2005-12-18
US7399780B2 (en) 2008-07-15
RU2338742C2 (ru) 2008-11-20
JP2007224051A (ja) 2007-09-06
BR0308196A (pt) 2005-01-11
NZ534664A (en) 2007-06-29
SI1492785T1 (sl) 2009-06-30
DK1492785T3 (da) 2009-03-02
CN100519550C (zh) 2009-07-29
DE60325032D1 (de) 2009-01-15
IL163894A (en) 2010-11-30
EP1961748A2 (en) 2008-08-27
MY144659A (en) 2011-10-31
NO20044432L (no) 2004-10-19
CN1642938A (zh) 2005-07-20
CN1923812A (zh) 2007-03-07
CA2476343A1 (en) 2003-10-09
JP2005526814A (ja) 2005-09-08
EP1492785A1 (en) 2005-01-05
MXPA04009163A (es) 2004-12-07
CY1108823T1 (el) 2014-04-09
US20050153987A1 (en) 2005-07-14
SE0200979D0 (sv) 2002-03-28
PT1492785E (pt) 2009-02-02
JP3989444B2 (ja) 2007-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211096B1 (pl) Pochodne indolu, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych indolu i związki pośrednie
EP3813819A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US7683067B2 (en) 3-heterocyclyl-indole derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)
US7345050B2 (en) Pyrimidine compounds
JP5769326B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害薬
US20080255106A1 (en) Novel 2-Phenyl-Imidazo[4,5-B]Pyridine Derivatives as Inhibitors of Glycogen Synthase Kinase for the Treatment of Dementia and Neurodegenerative Disorders
EP1621537A1 (en) Five-membered heterocyclic derivative
AU2003287137B2 (en) Novel compounds having selective inhibiting effect at GSK3
JP2011510996A (ja) 新規ｓＥＨ阻害剤およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130328