CN1239949A - 新的杂环取代的苯甲酰胺及其控制疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了式Ⅰ的杂环取代的苯甲酰胺：其中R1、R2、R3、R4、R5、X、m和n定义如说明书。此新化合物用于控制疾病。
Description
本发明涉及新的杂环取代的苯甲酰胺及其控制疾病的用途。
钙蛋白酶是来自半胱氨酸蛋白酶的细胞内的蛋白水解酶并且在许多细胞中被发现。升高的钙离子浓度会活化钙蛋白酶，钙蛋白酶I或μ-钙蛋白酶和钙蛋白酶II或m-钙蛋白酶之间的区别是，前者被微摩尔浓度的钙离子浓度活化，而后者被毫摩尔浓度的钙离子活化(P.Johnson，Int.J.Biochem.1990，22(8)，811-22)。目前，人们还推断存在其它钙蛋白酶异构酶(K.Suzuki等，Biol.Chem.Hoppe-Seyler，1995，376(9)，523-9)。
人们认为钙蛋白酶在多种生理过程中扮演重要角色，包括调节蛋白如蛋白激酶C、细胞骨架蛋白如MAP2和血影蛋白以及肌肉蛋白的裂解，类风湿性关节炎中蛋白质的降解，与血小板活化有关的蛋白质，神经肽代谢，有丝分裂中的蛋白质及在M.J.Barrett等，Life Sci.1991，48，1659-69和K.K.Wang等，Trends in Pharmacol.Sci.，1994，15，412-9中列出的其他过程。
在很多疾病的病理生理过程中检查到了钙蛋白酶浓度的升高，例如：心脏局部缺血(例如，心肌梗塞)、肾脏的局部缺血或中枢神经系统的局部缺血(如中风)，炎症，肌肉营养不良，眼睛白内障，中枢神经系统损伤(如外伤)，早老性痴呆等(见K.K.Wang，如上)。这些疾病据信与细胞内钙离子浓度的升高并且维持有关，它们导致钙离子依赖性过程被过度活化并不再服从生理控制。相应地，钙蛋白酶的过度活化还可引发病理生理过程。
因此，人们推测钙蛋白酶抑制剂可治疗这些疾病。该推测通过各种调查得到证实。例如，Seung-Chyul Hong等，Stroke1994，25(3)，663-9和R.T.Bartus等，Neurological Res.1995，17，249-58证明在如脑中风后发生的急性神经变性紊乱或局部缺血中钙蛋白酶抑制剂具有保护神经作用。在试验性脑外伤后发生的记忆行为丧失和神经运动紊乱中，钙蛋白酶抑制剂增进了它们的康复(K.E.Saatman等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996，93，3428-3433)。C.L.Edelstein等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，7662-6发现钙蛋白酶抑制剂对低氧症损伤的肾具有保护作用。Yoshida，KenIschi等，Jap.Circ.J.1995，59(1)，40-8证明钙蛋白酶抑制剂对局部缺血或再灌注引起的心脏损伤有有利作用。因为钙蛋白酶抑制剂抑制β-AP4蛋白释放，这表明它们具有作为早老性痴呆治疗剂的潜在用途(J.Higaki等，Neuron，1995，14，651-59)。钙蛋白酶抑制剂还抑制白介素-1α的释放(N.Watanabe等，Cytokine1994，6(6)，597-601)。此外，发现钙蛋白酶抑制剂对肿瘤细胞具有细胞毒作用(E.Shiba等，20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res.，SendaiJp，1994，25.-28.Sept.，Int.J.Oncol.5(Suppl)，1994，381)。
钙蛋白酶抑制剂的其它可能的用途在K.K.Wang，Trends inPharmacol.Sci.，1994，15，412-8中列出。
文献中已描述了钙蛋白酶抑制剂。但是，它们主要是不可逆的抑制剂或肽抑制剂。一般来说，不可逆的抑制剂为烷基化物质，它们的缺点是在生物体中非选择性地反应或不稳定。因此，这些抑制剂常具有不良副作用，例如毒性，因而其使用受到了限制或不能使用。不可逆抑制剂的例子为E64环氧化物(E.B.McGowan等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1989，158，432-5)、α-卤代酮(H.Angliker等，J.Med.Chem.1992，35，216-20)和二硫化物(R.Matsueda等，Chem.Lett.1990，191-194)。
很多已知的半胱氨酸蛋白酶可逆抑制剂如钙蛋白酶为肽醛，特别是二肽或三肽醛如Z-Val-Phe-H(MDL28170)(S.Mehdi，Tends inBiol.Sci.1991，16，150-3)和EP520336中的化合物。
现在还发现肽酮衍生物是半胱氨酸蛋白酶特别是钙蛋白酶的抑制剂。但是，只有这些酮是有效的抑制剂，一方面，它们的α-末端离去基团引起不可逆抑制，而另一方面，羧酸衍生物活化酮基团(见M.R.Angelastro等，J.Med.Chem.1990，33，11-13；WO92/11850；WO92，12140；WO94/00095和WO95/00535)。然而，至今只报道了这些酮酰胺和酮酸酯的肽衍生物具有活性(Zhao Zhao Li等，J.Med.Chem.1993，36，3472-80；S.L.Harbenson等，J.Med.Chem.1994，37，2918-29并见如上的M.R.Angelastro等的报道)。
酮苯甲酰胺是文献中已知的。例如，酮酸酯PhCO-Abu-COOCH2CH3描述于WO91/09801、WO94/00095和92/11850。但是，M.R.Angelastro等在J.Med.Chem.1990，33，11-13中发现苯基衍生物Ph-CONH-CH(CH2Ph)-CO-COCOOCH3类似物只是钙蛋白酶的弱抑制剂。此衍生物还描述于J.P.Burkhardt，Tetrahedron Lett.，1988，3433-36中。然而，取代的苯甲酰胺的重要性至今尚未被研究。
JP8183759、JP8183769、JP8183771和EP520336描述了由二肽衍生的醛，将饱和碳环如环己烷，或饱和杂环如哌啶加入这些肽抑制剂中代替氨基酸，因此得到了作为钙蛋白酶抑制剂的新的醛。
现在发现了作用得以改善的、取代的、非肽、杂环取代的苯甲酰胺衍生物。
本发明涉及杂环取代的式I的苯甲酰胺及其互变异构体和同分异构体，及其适当的生理耐受盐：
其中各符号含义如下：
R1是氢原子、C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、OH、氯、氟、溴、碘、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、羧基、COO-C1-C4烷基、-NHCO-C1-C4烷基、-NHCO-苯基、-CONHR8、NHSO2-C1-C4-烷基、-NHSO2-苯基、-SO2-C1-C4-烷基或-SO2-苯基，
R2是氢原子、C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、OH、氯、氟、溴、碘、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、羧基、COO-C1-C4烷基、-NHCO-C1-C4烷基、-NHCO-苯基、-CONHR8、NHSO2-C1-C4-烷基、-NHSO2-苯基、-SO2-C1-C4-烷基或-SO2-苯基，或
R1和R2一起为-CH＝CH-CH＝CH-，其中可还带有一个或两个取代基R6，
R3是氢原子、氯、溴、氟、C1-C6-烷基、苯基、NHCO-C1-C4-烷基、硝基或氨基，
R4是C1-C6烷基，它还可带有苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吲哚基、吡啶基或萘基环，其中这些环部分可被一个或两个R7取代，其中R7是氢原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH、氯、氟、溴、碘、三氟甲基、NO2、氨基、氰基、羧基、COO-C1-C4烷基、-CONHR8、-NHCO-C1-C4烷基、-NHCO-苯基、-NHSO2-C1-C4-烷基、-NHSO2-苯基、-SO2-C1-C4-烷基或-SO2-苯基，
R5是氢原子、-CO-OR8、-CO-NR9R10，
R6是氢原子、C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、OH、Cl、F、Br、I、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、羧基、COO-C1-C4-烷基，
R8是氢原子或C1-C6-烷基，
R9是氢原子或C1-C6-烷基，其还可被苯环取代，该苯环可还带有R11基团，并可被下列基团取代
R10是氢原子或C1-C6-烷基，
R11是氢原子、C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、OH、Cl、F、Br、I、三氟甲基、NO2、氨基、氰基、羧基或COO-C1-C4-烷基，
R12是氢原子或C0-4烷基链，它还可被苯环取代，该苯环本身可还可带有一个或两个取代基R11，
X是-NH-CO-、-N＝CH-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-SO2-、-CH2-、-CO-和-CH2-CO-，
n是0、1或2，而
m是0、1和2。
优选的是如权利要求1所述的式I的杂环取代的苯甲酰胺，其中R5是氢原子，而R1、R2、R3、R4、X、m和n如上面定义。
还优选如权利要求所述的式I的杂环取代的苯甲酰胺，其中R5是-CO-NR9R10，而R1、R2、R3、R4、X、m和n如上面定义。
最后，也优选如权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺，其中R5是-CO-OR8，而R1、R2、R3、R4、X、m和n如上面定义。
式I的化合物可以以外消旋体或以对映体纯的化合物或以非对映体的形式使用。如果需要对映体纯的化合物，例如，则可通过用适宜的光学活性的碱或酸将式I的化合物或其中间体进行常规外消旋体拆分获得。另一方面，还可使用市售化合物，例如，光学活性的氨基酸如苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸制备对映体化合物。
本发明还涉及与式I化合物有关的内消旋的和互变异构的化合物，例如其中式I的酮基以烯醇互变异构体存在的化合物。
一些新化合物I可含碱性或酸性基团。这些情况下，化合物I可以以其生理可耐受盐的形式存在，可通过化合物I与适宜的酸或碱反应获得这些盐。
与含碱性基团的新化合物I形成盐的适宜的酸可以是：例如，盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸和硫酸。适宜的碱为，例如，氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺、α，α，α-三(羟甲基)甲胺和其它胺。
本发明的酮基苯甲酰胺I可以以不同的方式制备，见合成方案1、2和3。
用酸或碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾在水介质或在水和有机溶剂如醇或四氢呋喃组成的混合物中，在室温或升高的温度下如25-100℃，将羧酸酯II转变为酸III。用常规条件将此酸III连接至α-氨基酸衍生物，这些条件列在，例如，Houben-Weyl，Methodender Organischen Chemie[有机化学方法]，第4版，E5，Ch.V，和C.R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH出版社，1989，Ch.9。
羧酸III转变为“活化的”酸衍生物R′-COOL，其中L是离去基团如Cl、咪唑和N-羟基苯并三唑，然后通过与氨基酸衍生物H2N-CH(R4)-COOR反应转变为衍生物IV。此反应在无水、惰性溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺中，在-20至+25℃进行。
方案1
衍生物IV一般为酯，按照与上述水解方法类似的方法转化为酮基羧酸V。与Dakin-West反应类似，用Zhao Zhao Li等，J.Med.Chem.，1993，36，3472-80的方法制备酮基酯I′。该反应中，羧酸如V在升高的温度(50-100℃)在溶剂如四氢呋喃中与草酰氯单酯反应，并再将此所得产物与碱如乙醇钠在乙醇中在25-80℃反应得到本发明的酮基酯I′。如上所述，此酮基酯I′可水解为本发明的酮基羧酸。
用与Zhao Zhao Li等相似的方法(如上)同样可转化为酮基苯甲酰胺I′。通过加入1，2-乙烷二硫醇同时用Lewis酸催化，如使用三氟化硼醚合物，在惰性溶剂如二氯甲烷中，在室温得到二噻烷，从而保护I′中的酮基。这些衍生物与胺R3-H在极性溶剂如醇中，在0-80℃反应，从而得到酮基酰胺I(R4＝NR7R8)。
方案2
方案2描述了另一种方法。用常规肽偶联方法(见上述Houben-Weyl)将酮基羧酸III与氨基羟基羧酸衍生物VI(VI的制备见S.L.Harbenson等，J.Med.Chem.1994，37，2918-29)反应得到酰胺VII。可将这些醇衍生物VII氧化得到本发明的酮基羧酸衍生物I。为此目的，可使用多种常规氧化反应(见C.R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH出版社，1989，604f.)，如Swern氧化反应和类Swern氧化反应。优选在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中使用二甲基亚砜/吡啶-三氧化硫复合物，加入或不加入二甲基亚砜，操作温度是室温或-50至25℃，(T.T.Tidwell，Sythesis1990，857-70)或使用次氯酸钠/TEMPO(S.L.Harbenson等，见上)。
α-羟基酯VII(X＝O-烷基)可用与上述类似的方法水解为羧酸VIII，但是优选在室温在水/四氢呋喃混合物中使用氢氧化锂进行。通过在上述偶联条件下与醇或胺反应制备其它酯或酰胺X。也可将此醇衍生物IX氧化得到本发明的酮基羧酸衍生物I。
式I的本发明的醛(R5＝氢原子)可通过与合成方案3类似的方法制备。将苯甲酸衍生物III与适宜的氨基醇X连接得到相应的苯甲酰胺XI。为此，使用常规肽偶联方法，该方法描述于C.R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH出版社，1989，972f.)或Houben-Weyl，有机化学方法(methoden der organischenChemie)，第4版，E5，Ch.V。优选使用III的“活化的”酸衍生物，其中羧基COOH转变为COL基团，。L表示离去基团如Cl、咪唑和N-羟基苯并三唑。此活化的酸然后与胺反应得到酰胺XI。此反应在无水惰性溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺中，在-20至+25℃进行。
合成方案3
可将此醇衍生物XI氧化为本发明的醛衍生物I。为此，可使用多种常规氧化反应(见C.R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH出版社，1989，604 f.)，如Swern氧化反应和类Swern氧化反应(T.T.Tidwell，Sythesis1990，857-70)。可使用次氯酸钠/TEMPO(S.L.Harbenson等，见上)或Dess-Martin(J.Org，Chem.1983，48，4155)。优选在惰性的质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中使用氧化剂如DMSO/吡啶×三氧化硫或DMSO/草酰氯在-50至+25℃进行此反应。
另一方面，苯甲酸III与氨基异羟基肟酸衍生物XIII反应得到苯甲酰胺XIII。用与制备XI相同的方式进行此反应。也可由保护的氨基酸XII通过将它们与羟基胺反应制备异羟肟酸衍生物XIII。然后在此情况下也使用上述酰胺的制备方法。保护基Y2如Boc以常规方式消除，例如使用在二氯甲烷中的三氟乙酸。这样得到的苯甲酰胺-异羟肟酸XIV可通过还原反应转化为本发明的醛I。为此，使用如氢化锂铝作还原剂，在-60至0℃并在惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中进行。
可同样通过还原反应转化为本发明的醛I的苯甲酰胺-羧酸或酸衍生物如酯或酰胺XV，还可使用类似于后面的方法制备。这些方法描述于C.R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH出版社，1989，619-26页。
羧酸酯II和羧酸III的合成已在上述一些情况中描述或可按照常规化学方法制备。
因此，嘧啶二酮I(X＝-NH-CO)的前体II可由相应的衣托酸酐制备(见C.K.Reddy等，Ind.J.Chem.，1987，26B，882)或由2-氨基苯甲酸衍生物通过与异氰酸苯基酯反应直接制备(见C.M.Gupta等，Ind.J.Chem.1968，6B，621；Czech.128，433(CA70，115176))。
嘧啶酮类似物(参见I和II，X＝-NH＝CH-)可通过将邻氨基苯甲酰胺与甲醛等同物缩合制备(见B.Denis等，J.Med.Chem.1985，24，531；H.Suesse等，J.Pract.Chem.1984，326，1027)。
酰亚胺(X＝-CO-或-CH2-CO-)可由相应的二羧酸的酸酐合成(见J.M.Chapman等，J.Med.Chem.，1983，26，237；K.Pinney等，J.Org.Chem.，1991，56，3125；IY.Imai等，Nippon Kagaku Kaishi，1975，2954(CA84，105522))。酞嗪酮(X＝-CH＝N-)可由苯基肼和邻位取代的苯甲酸衍生物制备(见J.E.Francis等，Can.J.Chem.1982，60，1214)。内酰胺(X＝-CH2-；-CH2-CH2-)可由二酰亚胺制备，例如，通过还原反应制备(见J.Brewster等，J.Org.Chem.1963，28，501；GB2204579；R.Sato等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1988，61，2238)。
本发明的酮基苯甲酰胺I是半胱氨酸蛋白酶特别是如钙蛋白酶I和II及组织蛋白酶B和L的半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
酮基苯甲酰胺I的抑制作用用酶实验检测，这些实验是文献中常见的，以酶活性被抑制50％的抑制剂浓度(IC50)来检测其效力。在某些情况下还检测Ki值。这些标准用来检测酮基苯甲酰胺I对钙蛋白酶I、钙蛋白酶II和组织蛋白酶B的抑制作用。
组织蛋白酶B实验
根据与S.Hasnain等，J.Biol，Chem.1993，268，235-40的方法相似的方法测定对组织蛋白酶B的抑制。
将用抑制剂和DMSO制备的2μl抑制剂溶液(最终浓度：100μM倍比稀释至0.01μM)加到88μl组织蛋白酶B(人肝组织蛋白酶B(Calbiochem)在500μM缓冲剂中稀释至5个单位)。将此混合物在室温(25℃)预孵育60分钟并再通过加入10μl10mM Z-Arg-Arg-pNA(在含10％DMSO缓冲剂中)开始反应。在微量滴定板读数器中在405nm反应30分钟。然后，由最大的斜率确定IC50。
钙蛋白酶I和II试验
在含50mM Tris-HCl，pH7.5；0.1M NaCl；1mM二硫苏糖醇；0.11mM氯化钙的缓冲液检测钙蛋白酶抑制剂的抑制活性，用荧光钙蛋白酶底物Suc-Leu-Tyr-AMC(25mM溶解于DMSO中，Bachem/Switzerland)(Sasaki等，J.Biol.Chem.1984，Vol.259，12489-12494)。按照Croall和DeMartino(BBA1984，Vol.788，348-355)和Graybill等(Bioorg.&Med.Lett.1995，Vol.5，387-392)的方法由红细胞中分离人体μ-钙蛋白酶。进行若干色谱分离(DEAE琼脂糖凝胶，苯基琼脂糖凝胶，Superdex200和蓝琼脂糖凝胶(Blue Sepharose))步骤后，通过SDS-PAGE，Western Blot分析和N-末端测序检测得到纯度＜95％的酶。裂解产物7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)的荧光分析在Spex-Fluorolog荧光计在λex＝380nm和λem＝460nm进行。如果此实验在12℃进行，在60分钟的检测期内，底物的裂解是线性的，并且钙蛋白酶的自催化活性低(见Chatterjee等，1996，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，Vol6，1619-1622)。此抑制剂和钙蛋白酶底物可加到实验混合物中，此混合物是DMSO溶液，其中DMSO的最终浓度不能超过2％。
在典型的实验混合物中，将10μl底物(最终浓度250μm)和随后的10μlμ-钙蛋白酶(最终浓度2μg/ml，即18nM)加到1ml含缓冲液的比色杯中。将钙蛋白酶介导的底物裂解检测15至20分钟。然后，加入10μl抑制剂(在DMSO中的50或100μm溶液)并再检测40分钟对裂解的抑制。用普通方程测定可逆抑制的Ki，即Ki＝1(V0/V)-1；其中I＝抑制剂浓度，V0＝加入抑制剂前的初始速率；Vi＝平衡时的反应速率。
钙蛋白酶是一种细胞内半胱氨酸蛋白酶。钙蛋白酶抑制剂须通过细胞膜以阻止钙蛋白酶引起的细胞内蛋白降解。一些已知的钙蛋白酶抑制剂，如E64和亮抑酶肽，只能非常困难地通过细胞膜，因而即使它们是很好的钙蛋白酶抑制剂，也只对细胞具有很差的作用。本发明的目的是寻找能更好地通过细胞膜的化合物。在本发明中，用人血小板证明钙蛋白酶抑制剂通过细胞膜的能力。
钙蛋白酶介导的酪氨酸激酶pp60src在血小板中的降解
血小板被激活后，用钙蛋白酶裂解酪氨酸激酶pp60src。Oda等，在T.Biol.Chem.，1993，Vol268，12603-12608中对此进行了详细研究。此研究表明一种钙蛋白酶抑制剂calpeptin可防止pp60src的裂解。此出版物中试验了此新物质的细胞效率。新鲜的、用柠檬酸盐处理过的人血以200g离心15分钟。收集富含血小板的血浆并用血小板缓冲液(血小板缓冲液：68mM氯化钠、2.7mM氯化钾、0.5mM六水合氯化镁、0.24mM一水合磷酸二氢钠、12mM碳酸氢钠、5.6mM葡萄糖、1mM EDTA，pH7.4)作1∶1稀释。离心并用血小板缓冲液洗涤后，将血小板调整为107细胞/ml。在室温分离人血小板。
在测试混合物中，将分离的血小板(2×106)与不同浓度的抑制剂(溶解于DMSO中)在37℃预孵育5分钟。然后，用1μM离子载体A23187和5mM氯化钙将这些血小板活化。孵育5分钟后，以13000rpm将血小板简单离心并在SDS样本缓冲液(SDS样本缓冲液：20mMTris-HCl、5mM EDTA、5mM EGTA、1mM DTT、0.5mM PMSF、5μg/ml亮抑酶肽、10μm胃酶抑素、10％甘油和1％SDS)中溶解颗粒状物。在12％凝胶中将此蛋白质分离，通过Western印迹确定pp60src及其52kDa和47kDa的裂解产物。多克隆兔抗-Cys-src(pp60c-src)抗体得自Biomol Feinchemikalien(Hamburg)。此初级抗体用第二绵羊HRP-偶合抗体(Boehringer Mannheim，FRG)检测。此Western印迹按照已知方法进行。
pp60src的裂解用光密度法定量检测，用未活化血小板(对照1：无裂解)和用离子载体和钙离子处理的血小板(对照2：相当于100％裂解)作对照。ED50值相当于60kDa谱带颜色反应的密度与对照1的密度加对照2的密度除以2的值相对应时的抑制剂浓度。
钙蛋白酶还在编程性细胞死亡中扮演主要角色(M.K.T.Squier等，J.Cell.Physiol.1994，159，229-237；T.Patel等，FasebJournal1996，590，587-597)。为此，在另一种模型即人细胞系中用以钙离子载体形式存在的钙离子引发细胞死亡。为了阻止已引发的细胞死亡，钙蛋白酶抑制剂必须加入细胞中，并一旦进入便抑制钙蛋白酶。
在NT2细胞中钙离子介导的细胞死亡
在人细胞系NT2中，由离子载体A23187中存在的钙离子可引发细胞死亡。试验前20小时，在微量滴定板中每个孔中加入105细胞。此时，用在2.5μM离子载体和5mM钙离子存在下的不同浓度的抑制剂一起孵育细胞。5小时后，向此反应混合物中加入0.05ml XTT(细胞繁殖试剂盒II，Boehringer Mannheim)。约17小时后，按照制造商的说明书在SLT EASY READER EAR400中，检测光密度。由两种检测计算细胞死亡一半的光密度，所述检测中无抑制剂，孵育存在或不存在离子载体。
谷氨酸酯活性的增加，可导致中枢神经系统(CNS)中过度兴奋或毒性作用，这发生在许多神经疾病或精神紊乱中。
于是，抑制谷氨酸酯介导作用的物质可用来治疗这些疾病。谷氨酸酯拮抗剂，包括NMDA拮抗剂及其调节剂和AMPA拮抗剂，特别适于作为以下疾病的治疗剂：神经变性疾病(Huntington′s舞蹈病和Parkinson′s疾病)，发生在中风后的低氧症、缺氧症或局部缺血带来的神经毒性紊乱；或作为抗癫痫剂、抗抑郁剂和抗焦虑剂(参见Arzneim.Forschung1990，40，511-514；TIPS，1990，11，334-338和Drugs of the Future1989，14(11)，1059-1071)。
大脑内使用兴奋性的氨基酸(EAA)引起过度兴奋，此兴奋非常强烈以致于迅速引起痉挛并导致动物死亡。可通过系统如腹膜内使用作用于中枢的EAA拮抗剂来抑制这些症状。因为在多种神经疾病的病理过程中，中枢系统中EAA受体的过度活化起了重要作用，可推断体内被证明具有EAA拮抗作用的物质，其对该性质的CNS疾病的治疗是有利的。这些疾病特别包括病灶的和脑局部缺血、外伤、癫痫和多种神经变性疾病特别是例如Huntington′s舞蹈病和Parkinson′s疾病。
已发现钙蛋白酶抑制剂对在细胞培养中EAA引起的细胞死亡也具有保护作用(H.Cauer等，Brain Research1993，607，354-356；YuCheg和A.Y.Sun，Neurochem.Res.1994，19，1557-1564)。令人惊奇的是，本申请中的钙蛋白酶抑制剂甚至对EAA(如NMDA和AMPA)引起的痉挛都具有作用并因此用于上述CNS疾病的治疗中。
在皮层神经元中谷氨酸酯引起的细胞死亡
本试验按照Choi D.W.，Maulucci-Gedde M.A.和KriegsteinA.R.，“谷氨酸酯在皮层细胞培养物中的神经毒性(Glutmnateneurotoxicity in cortical cell culture)”，J.Neurosci.1989，7，357-368所述方法进行。
从15天大的小鼠胚胎中分离出一半皮层并通过酶解(胰蛋白酶)得到个体细胞。将这些细胞(神经胶质和皮层神经元)植于24孔板中。3天后(昆布氨酸包被的板)或7天后(鸟氨酸包被的板)，用FDU(5-氟-2-脱氧尿苷)进行有丝分裂处理。制备细胞15天后，通过加入谷氨酸酯(15分钟)引起细胞死亡。除去谷氨酸酯后，加入钙蛋白酶抑制剂。24小时后，通过检测细胞培养物上清液中的乳酸脱氢酶(LDH)确定细胞损伤。
式I的苯甲酰胺是半胱氨酸蛋白酶特别如钙蛋白酶I和钙蛋白酶II及组织蛋白酶B和组织蛋白酶L的抑制剂，并因此可用于控制与钙蛋白酶或组织蛋白酶活性增高有关的疾病。它们因此用于治疗神经变性疾病，这些疾病发生于局部缺血、外伤、蛛网膜下的出血和中风后，并特别包括脑中风和颅外伤和神经变性疾病如多发性梗塞痴呆、早老性痴呆和Hunington′s疾病，并还用于治疗心脏局部缺血对心脏的损伤、肾局部缺血对肾的损伤、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由于平滑肌细胞增殖发生的损伤、冠状血管痉挛、脑血管痉挛、眼白内障和血管成形术后再狭窄。此外，式I的苯甲酰胺可用于肿瘤及其转移的化疗并用于如在炎症和风湿病中发生的白介素-1浓度升高的疾病。
除常规药物辅剂外，本发明的药物制剂可含有治疗有效量的式I化合物。
对于局部外用，例如在散剂、软膏或喷雾剂中，此活性化合物可以以常用浓度存在。一般来说，活性化合物存在的量为0.001至1％(重量)，优选0.01至0.1％(重量)。
在体内使用的情况下，此制剂可以以单剂量给药。在单剂量中，每公斤体重使用0.1至100mg。根据疾病的性质和严重性，此制剂可每天以一个或多个剂量给药。
除活性化合物外，本发明的药物制剂根据使用所需的类型含有常规载体物质和稀释剂。对于局部外用，可使用如乙醇、异丙醇、乙氧基化蓖麻油、乙氧基化氢化蓖麻油、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯、乙氧基化脂肪醇、石蜡油、凡士林和羊毛脂等药物辅剂。对于体内使用，例如，乳糖、丙二醇、乙醇、淀粉、滑石和聚乙烯吡咯烷酮是适宜的。
还可使用抗氧剂如生育酚和丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯，调味剂、稳定剂、乳化剂和润滑剂。
除活性化合物外，在制剂中存在的物质，以及制备此药物制剂时使用的物质是无毒的并与相应化合物相容。此药物制剂以常规方式制备，例如，通过将活性化合物与其他常规载体物质和稀释剂混合。
此药物制剂可以多种使用方式给药，例如口服，非肠道给药如静脉内输注，皮下、腹膜内和局部给药。因此，可能的剂型包括片剂、乳剂、输液剂、注射剂、糊剂、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、散剂和喷雾剂。
实施例
实施例1
2-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并[g]邻苯二甲酰亚胺
a)2-(4-乙氧羰基苯基)苯并[g]邻苯二甲酰亚胺
在50ml正丁醇中，将10g(50mmol)萘-2，3-二羧酸酐和8.3g(50mmol)3-氨基苯甲酸乙酯在90℃加热16小时。将此混合物冷却并分离沉淀，然后抽滤。收率：8.4g(48％)。
b)2-(4-羧基苯基)苯并[g]邻苯二甲酰亚胺
将7.6g(22mol)中间化合物1a溶解于100ml乙醇中，加入50ml2M氢氧化钠溶液后，将此混合物室温搅拌16小时。减压除去有机溶剂并用1M盐酸将水残余物酸化。分离此过程中形成的沉淀并抽滤。收率：7.2g(100％)。
c)2-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醇-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并[g]邻苯二甲酰亚胺
向存在于50ml无水二氯甲烷中的2.4g(7.5mmol)中间体1b和1.1g(7.5mmol)(S)-3-苯基丙氨醇(phenylalaninol)连续加入1.9g(18.8mmol)三乙胺、25ml二甲基亚砜和0.34g(2.5mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)。然后，在0℃加入1.4g(7.5mmol)3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。将全部混合物在0℃搅拌1小时，此后，在室温搅拌16小时。然后，减压除去有机溶剂并用500ml水稀释此残余物。抽滤沉淀并通过色谱纯化(流动相溶剂∶二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝3/1/1)，得到1.0g(30％)产物。
d)2-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并[g]邻苯二甲酰亚胺
将溶解于20ml二甲基亚砜中的1.15g(7.2mmol)吡啶-三氧化硫复合物室温加入到存在于20ml无水二甲基亚砜中的0.8g(1.8mmol)中间体混合物1c和0.73g(7.2mmol)三乙胺中。室温将全部混合物搅拌16小时。将此反应混合物倒入500ml水中并抽滤所得沉淀。收率：0.7g(89％)。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝3.0(1H)，3.3(1H)，4.5(1H)，7.1-8.4(13H)，8.6(2H)，9.0(1H)和9.6(1H)ppm
实施例2
6，7-二甲氧基-3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并嘧啶二酮
a)6，7-二甲氧基-3-(4-乙氧羰基苯基)苯并嘧啶二酮
室温将15.4g(80.5mmol)4-乙氧羰基苯基异氰酸酯分批加入到存在于250ml无水二甲基甲酰胺中的17g(80.5mmol)2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯和一药勺尖4-二甲基氨基吡啶中。在100℃将此混合物搅拌1小时。减压除去溶剂并将此残余物加热至180℃。一段时间后此反应混合物彻底结晶。此后，用丙酮处理此固体物质并抽滤，该固体然后从二甲基甲酰胺重结晶得到21.5g(73％)产物。
b)3-(4-羧基苯基)-6，7-二甲氧基苯并嘧啶二酮
将21.g(58mmol)中间体化合物2a悬浮于100ml四氢呋喃中，之后加入溶解于300ml水中的5.6g(0.32mol)氢氧化锂。室温将全部混合物搅拌2小时。此后，用15ml冰醋酸将此反应溶液酸化并减压除去有机溶剂。抽滤此过程中产生的沉淀，得到20.3g(100％)产物。
c)6，7-二甲氧基-3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醇-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并嘧啶二酮
在二甲基甲酰胺和二甲基亚砜组成的溶剂混合物中，按照类似于实施例1c描述的方法将2g(5.8mmol)中间体化合物2b进行反应。收率：2.3g(83％)。
d)6，7-二甲氧基-3-(4-(N(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并嘧啶二酮
按照类似于实施例1d所述方法将2.1g(4.4mmol)中间体化合物氧化。收率：0.65g(35％)。
MS：M/e＝473(M+)。
实施例3
2-(4-甲基-3-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并[g]邻苯二甲酰亚胺
a)2-甲基-5-硝基-N-((S)-3-苯基丙-2-基-3-醇)苯甲酰胺
将溶解于30ml四氢呋喃中的2.6ml(27.6mmol)氯甲酸乙酯在0℃滴加到存在于70ml无水四氢呋喃中的5g(27.6mmol)2-甲基-5-硝基苯甲酸和4.2ml(30.4mmol)三乙胺中。将全部混合物室温搅拌1小时。此后，加入(S)-3-苯基丙氨酸醇4.2g(27.6mmol)并将全部混合物室温搅拌16小时。然后将此混合物过滤并减压浓缩滤液。将此残余物在乙酸乙酯和水之间分配。然后，用碳酸氢钠水溶液、水、稀盐酸和另一批水洗涤有机相，干燥并减压浓缩。然后，用乙醚处理此残余物并抽滤。得到7.5g(87％)中间体化合物。
b)5-氨基-2-甲基-N-((S)-3-苯基丙-2-基-3-醇)苯甲酰胺
将6.3g(20mmol)中间体3a溶解于200ml乙醇/四氢呋喃(3∶1)中并在加入0.5g钯碳(10％浓度)后氢化。此后，将此混合物过滤并减压浓缩滤液。然后用乙醚处理此残余物并抽滤。收率4.9g(86％)。
c)2-(4-甲基-3-(N-(S)-3-苯基丙-1-醇-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并[g]邻苯二甲酰亚胺
按照与实施例1a中描述的类似的方法将0.76g(4mmol)中间体化合物3b与萘-2，3-二羧酸酐反应，得到0.59g(48)产物。
d)2-(4-甲基-3-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并[g]邻苯二甲酰亚胺
按照类似于实施例1d中描述的方法将0.42g(0.9mmol)中间体化合物3c氧化。收率：0.34g(81％)。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2.2(3H)，2.8(1H)，3.4(1H)，4.7(1H)，
7.1-7.6(8H)，7.8(2H)，8.3(2H)，8.6(2H)，8.8(1H)和9.7
(1H)ppm.
实施例4
2-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)甲基苯并[g]邻苯二甲酰亚胺
a)2-(4-乙氧羰基苯基)甲基苯并[g]邻苯二甲酰亚胺
在25mlPEG400中将1.7g(10mmol)4-氨基甲基苯甲酸乙酯盐酸盐和2.0g(20mmol)三乙胺室温搅拌15分钟。此后，加入2g(10mmol)2，3-萘二羧酸酐并将全部混合物在100℃加热2小时。随后，将此反应混合物加入到水中并抽滤沉淀。得到2.3g(68％)中间体化合物。
b)2-(4-羧基苯基)甲基苯并[g]邻苯二甲酰亚胺
按照类似于实施例1b所述方法，将2g(5.8mol)中间体化合物4a水解。收率：1.9g(98％)。
c)2-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醇-2-基)氨基甲酰基苯基)甲基苯并[g]邻苯二甲酰亚胺
1.3g(4mmol)中间体化合物4b按照类似于实施例1c所述方法进行反应。收率：0.65g(35％)。
d)2-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)甲基苯并[g]邻苯二甲酰亚胺
将0.33g(0.7mmol)中间体化合物4c按照类似于实施例1d所述方法进行氧化。收率：0.3g(97％)。
MS(EST)：m/e＝462(M+)。
实施例5
3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶二酮
a)3-(4-乙氧羰基苯基)萘并[c]嘧啶二酮
将1.4g(7mmol)3-氨基萘甲酸乙酯、1.34g(7mmol)4-乙氧苯基异氰酸酯和-药勺尖4-二甲基氨基吡啶在30ml四氢呋喃中回流4小时。然后减压浓缩全部混合物并用乙醇处理残余物并抽滤。收率：1.7g(67％)。
b)3-(4-羧基苯基)-萘并[c]嘧啶二酮
将1.6g(4.4mmol)中间体化合物5a加入到30ml四氢呋喃中，之后加入溶解于30ml水中的0.8g(28.9mmol)氢氧化锂，再加入12ml2ml2M氢氧化钠溶液和30ml乙醇，并将全部混合物室温搅拌1小时。真空浓缩有机溶剂并用稀盐酸将残余的水相稀释并酸化至pH约为2-3。抽滤沉淀，得到1.4g(96％)产物。
c)3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醇-2-基)氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶二酮
将1.3g(4mmol)中间体化合物5b按照类似于实施例1c描述的方法反应。收率：1.1g。
d)3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶二酮
按照类似于实施例1d所述方法将0.9g(2mmol)中间体化合物5c氧化，得到0.65g(72％)产物。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2.95(1H)，3.2(1H)，4.5(1H)，7.1-8.1(1H)，8.7(1H)，9.0(1H)，9.6(1H)和11.7(1H)ppm.
实施例6
3-(4-(N-(2-(S)-1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶二酮
a)3-(4-(N-(2-(S)-1-氨基甲酰基-1-羟基-3-苯基丙-2-基)氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶二酮
按照类似于实施例1c所述方法将1.2g(3.6mmol)中间体化合物5b与1.1g(3.6mmol)O-(叔丁基)-2(S)-N-(1-羧基-2-羟基-3-苯基丙-1-醇-2-基)氨基甲酸酯反应(S.L.HarbeSon等，J.Med.Chem.1994，37，2918-29)。收率：1.2g(66％)。
b)3-(4-(N-((S)-1-氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶二酮
按照类似于实施例1d所述方法将1.1g(2.2mmol)中间体化合物6b氧化。收率：0.93g(90％)。
MS：m/e＝506(M+)。
实施例7
8-甲基-3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并嘧啶二酮
a)3-(4-乙氧羰基苯基)-8-甲基苯并嘧啶二酮
将20g(0.12mol)2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯按照类似于实施例2a所述的方法与4-乙氧羰基苯基异氰酸酯反应。收率：30.1g(77％)。
b)3-(4-羧基苯基)-8-甲基苯并嘧啶二酮
将29g(89.4mmol)中间体化合物7a按照类似于实施例2b所述方法水解得到21.3g(81％)产物。
c)8-甲基-3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醇-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并嘧啶二酮
2g(6.8mmol)中间体化合物7b按照类似于实施例1c所述的方法反应。收率：1.5g(52％)。
d)8-甲基-3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并嘧啶二酮
按照类似于实施例2d所述方法将1.3g(3.0mmol)中间体化合物7c氧化。收率：1.2g(93％)。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2.4(3H)，3.0(1H)，3.4(1H)，4.5(1H)，
7.0-8.0(12H)，9.0(1H)，9.6(1H)和11.9(1H)ppm.
实施例8
3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并嘧啶二酮
a)3-(4-乙氧羰基苯基)苯并嘧啶二酮
将19g(0.1mol)2-氨基苯甲酸丙酯按照类似于实施例2a所述的方法与4-乙氧羰基苯基异氰酸酯反应，得到12.2g(32％)产物。
b)3-(4-羧基苯基)苯并嘧啶二酮
将30g(92.5mmol)中间体化合物8a按照类似于实施例2b所述方法水解。收率：25.1g(92％)。
c)3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醇-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并嘧啶二酮
2g(7.1mmol)中间体化合物8b按照类似于实施例1c所述的方法反应。收率：2.6g(88％)。
d)3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并嘧啶二酮
按照类似于实施例1d所述方法将2.3g(55.4mmol)中间体化合物8c反应。收率：1.7g(74％)。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝3.0(1H)，3.3(1H)，4.5(1H)，7.0-8.0(13H)，9.0(1H)，9.7(1H)和11.6(1H)ppm.
实施例9
6-甲基-3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并嘧啶二酮
a)3-(4-乙氧羰基苯基)-6-甲基苯并嘧啶二酮
将20g(0.12mol)2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯按照类似于实施例2a所述的方法与4-乙氧羰基苯基异氰酸酯反应。收率：30.1g(77％)。
b)3-(4-羧基苯基)-6-甲基苯并嘧啶二酮
将30g(92.5mmol)中间体化合物9a按照类似于实施例2b所述方法水解得到25.1g(92％)产物。
c)6-甲基-3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醇-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并嘧啶二酮
2g(6.8mmol)中间体化合物9b按照类似于实施例1c所述的方法反应。收率：1.2g(42％)。
d)6-甲基-3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并嘧啶二酮
1.0g(2.3mmol)中间体化合物9c按照实施例1d所述方法进行反应。收率：0.73g(73％)。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2.4(3H)，3.0(1H)，3.3(1H)，4.5(1H)，7.0-8.0(12H)，9.0(1H)，9.7(1H)和11.5(宽峰)ppm.
实施例10
7-氯-3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并嘧啶二酮
a)7-氯-3-(4-乙氧羰基苯基)苯并嘧啶二酮
将16g(86.2mmol)2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯按照类似于实施例2a所述的方法与4-乙氧羰基苯基异氰酸酯反应，得到12.1g(44％)产物。
b)3-(4-羧基苯基)-7-氯苯并嘧啶二酮
将12g(34.8mmol)中间体化合物10a按照类似于实施例2b所述方法水解。收率：10.1g(91％)产物。
c)7-氯-3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醇-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并嘧啶二酮
2g(6.3mmol)中间体化合物10b按照类似于实施例1c所述的方法反应。收率：1.7g(60％)。
d)7-氯-3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)苯并嘧啶二酮
1.3g(28.9mmol)中间体化合物10c按照实施例1d所述方法进行反应。收率：1.1g(86％)。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝3.0(1H)，3.3(1H)，4.5(1H)，7.0-8.0(12H)，9.0(1H)，9.7(1H)和11.7(1H)ppm.
类似于实施例1-10制备下列化合物：
实施例11
3-(4-(N-(S)-戊-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶二酮 1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝0.9(3H)，1.45(2H)，1.7(1H)，1.9(1H)，4，3(1H)，7.4-7.8(5H)，7.9-8.2(4H)，8.7(1H)，9.0(1H)，9.6(1H)，11.7(1H).
实施例12
3-(4-(N-(S)-环己基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶二酮
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝0.8-2.0(13H)，4.4(1H)，7.4-7.7(5H)，7.8-8.2(4H)，8.7(1H)，9.6(1H)，11.7(1H).
实施例13
3-(4-(N-(S)-乙基氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶二酮
MS m/e＝534(M+)
实施例14
3-(4-(N-(S)-(1-(2-吡啶基)乙基氨基甲酰基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶二酮MS m/e＝611(M+)
实施例15
3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)吡嗪并[b]嘧啶二酮
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2.8-3.0(2H)，4.5 (1H)，7.2-7.7(5H)，7.6-7.9(4H)，8.15(1H9；8.2)(1H)，8.8(1H)，9.6(1H).
实施例16
3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)二氯吡嗪并[b]嘧啶二酮
1H(-NMR(D6-DMSO)：δ＝2.9(1H)，3.2(1H)，4.4(1H)，7.1(5H)，7.5(2H)，7.7(2H)，8.8(1H)，9.05(1H)，9.6(1H).
实施例17
5，7-二甲基-3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)吡啶并[b]嘧啶二酮 1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2.45(3H)，2.6(3H)，3.0(1H)，3.3(1H)，3.3(1H，4.5(1H)，7.01(1H)，7.2-7.5(7H)，7.9 (2H)，9.0(1H)，9.6(1H)，ca.12(1H).
实施例18
3-(4-(N-(S)-3-(2-吡啶基)丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶二酮
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝2.8-3.3(2H)，4.6(1H)，7.2-8.2(11H)，8.5(1H)，8.7(2H)，9.1(1H)，9.6(1H)，11.8(宽峰，1H).
实施例19
3-(4-(N-(S)-3-苯基丙-1-醛-2-基)氨基甲酰基苯基)吡啶并[c]嘧啶二酮
MS m/e＝414(M+)
可用类似的方法制备下列化合物：当X1只给出一个数值时，此数值表示杂环系统在苯环上的位置。
| 实施例号 | R1 | R2 | X | R3 | -X1- | R5 |
| 131 | H | H | -NHCO- | H | 3- | H |
| 132 | Cl | H | -NHCO- | H | 3- | CONH2 |
| 133 | H | H | -NH-CO- | 4-CH3 | 3- | CONH2 |
| 134 | H | H | -NH-CO- | 4-NHCOCH3 | 3- | H |
| 135 | H | H | -CO- | H | 3- | H |
| 136 | H | H | -CO- | H | 3- | CONH2 |
| 137 | H | H | -N＝CH- | H | 3- | H |
| 138 | Cl | H | -N＝CH- | H | 3- | CONH2 |
| 139 | CH3O- | CH3O- | -N＝CH- | H | 3- | H |
| 140 | CH3O- | CH3O- | -N＝CH- | H | 3- | CONH2 |
| 141 | -(CH2)4 | -CO- | H | 3- | CONH2 | |
Claims (17)
1.杂环取代的式I的苯甲酰胺及其互变异构体和同分异构体，及其适当的生理耐受盐：
其中各符号含义如下：
R1是氢原子、C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、OH、氯、氟、溴、碘、三氟甲基、NO2、氨基、氰基、羧基、COO-C1-C4烷基、-NHCO-C1-C4烷基、-NHCO-苯基、-CONHR8、NHSO2-C1-C4-烷基、-NHSO2-苯基、-SO2-C1-C4-烷基或-SO2-苯基，
R2是氢原子、C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、OH、氯、氟、溴、碘、三氟甲基、NO2、氨基、氰基、羧基、COO-C1-C4烷基、-NHCO-C1-C4烷基、-NHCO-苯基、-CONHR8、NHSO2-C1-C4-烷基、-NHSO2-苯基、-SO2-C1-C4-烷基或-SO2-苯基，或
R1和R2一起为-CH＝CH-CH＝CH-，其中还可带有一个或两个取代基R6，
R3是氢原子、氯、溴、氟、C1-C6-烷基、苯基、NHCO-C1-C4-烷基、硝基或氨基，
R4是C1-C6烷基，它还可带有苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吲哚基、吡啶基或萘基环，其中这些环部分可被一个或两个R7取代，R7是氢原子、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、OH、氯、氟、溴、碘、三氟甲基、NO2、氨基、氰基、羧基、COO-C1-C4烷基、-CONHR8、-NHCO-C1-C4烷基、-NHCO-苯基、-NHSO2-C1-C4-烷基、-NHSO2-苯基、-SO2-C1-C4-烷基或-SO2-苯基，
R5是氢原子、-CO-OR8、-CO-NR9R10，
R6是氢原子、C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、OH、Cl、F、Br、I、三氟甲基、NO2、氨基、氰基、羧基、COO-C1-C4-烷基，
R8是氢原子或C1-C6-烷基，
R9是氢原子或C1-C6-烷基，其还可被苯环取代，该苯环还可带有R11基团，并可被下列基团取代
R10是氢原子或C1-C6-烷基，
R11是氢原子、C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、OH、Cl、F、Br、I、三氟甲基、NO2、氨基、氰基、羧基或COO-C1-C4-烷基，
R12是氢原子或C0-4烷基链，它还可被苯环取代，该苯环本身还可带有一个或两个取代基R11，
X是-NH-CO-、-N＝CH-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-SO2-、-CH2-、-CO-和-CH2-CO-，
n是0、1或2，而
m是0、1和2。
2.权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺，其中R5是氢原子，而R1、R2、R3、R4、X、m和n定义如权利要求1。
3.权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺，其中R5是-CO-NR9R10，而R1、R2、R3、R4、X、m和n定义如权利要求1。
4.权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺，其中R5是-CO-OR8，而R1、R2、R3、R4、X、m和n定义如权利要求1。
5.权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺用于控制疾病。
6.权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺在制备用作半胱氨酸蛋白酶抑制剂的药物方面的用途。
7.权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺在制备治疗钙蛋白酶活性升高的疾病的药物方面的用途。
8.权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺在制备治疗神经变性疾病和神经元损伤的药物方面的用途。
9.权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺在制备治疗局部缺血、外伤或大出血引起的疾病和神经元损伤的药物方面的用途。
10.权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺在制备治疗治疗大脑中风和颅/脑损伤的药物方面的用途。
11.权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺在制备治疗早老性痴呆和Huntingdon′s疾病的药物方面的用途。
12.权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺在制备治疗癫痫的药物方面的用途。
13.权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺在制备治疗心脏局部缺血对心脏的损伤、肾局部缺血对肾的损伤、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由于平滑肌细胞增殖发生的损伤、冠状血管痉挛、脑血管痉挛、眼白内障和血管成形术后再狭窄的药物方面的用途。
14.权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺在制备治疗肿瘤及其转移的药物方面的用途。
15.权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺酮基苯甲酰胺醛在制备治疗白介素-1浓度出现升高的疾病的药物方面的用途。
16.权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺在制备治疗免疫性疾病如炎症和风湿性病的药物方面的用途。
17.含有权利要求1所述式I的杂环取代的苯甲酰胺的药物制剂。
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