CN1174964C - 维生素d3类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)的化合物，其中R1是氢或烷基；R2是氢或烷基；或者R1和R2与C20一起是环丙基；A是a，b，c或d；R3是烷基，羟基烷基或氟代烷基；和R4是烷基，羟基烷基或氟代烷基，其用于治疗乳腺癌，前列腺癌，髓细胞白血病，良性前列腺增生，秃发和骨质疏松症。
Description
本发明涉及一种下式的化合物
其中
R1是氢或烷基；
R2是氢或烷基；或者
R1和R2与C20一起是环丙基；
A是
或-C≡C-；
R3是烷基，羟基烷基或氟代烷基；
和R4是烷基，羟基烷基或氟代烷基。
已经发现式I的化合物诱导对前列腺，乳腺和髓细胞白血病癌症细胞系增生的抑制。因此，式I的化合物用作治疗前列腺癌，乳腺癌，和用于治疗白血病的药物。
还已经发现式I的化合物具有抗雄激素活性。因此，式I的化合物用于治疗良性前列腺增生，秃发和前列腺癌。
还发现式I的化合物具有使它们用于治疗皮脂腺疾病例如粉刺或皮脂溢性皮炎的活性。
还发现式I的化合物具有使该化合物用于治疗骨质疏松症的活性。
发明的详细描述
如这里使用的，术语“烷基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等等。术语“羟基烷基”指在烷基的任何碳原子上具有羟基取代基的烷基。术语“氟代烷基”指在烷基的任何碳原子上被一个，两个或三个氟原子取代的烷基。
在这里给出的结构式中，各取代基通过下面的标志之一与核心连接：楔形实线
指取代基位于分子平面之上；楔形虚线
指取代基位于分子平面之下。
优选地，R1是氢和R2是烷基，或者R1是烷基和R2是氢。更优选地，R1是氢和R2是甲基，或者R1是甲基和R2是氢。
优选地，R3和R4独立地是烷基，羟基烷基或三氟烷基。更优选地，R3和R4独立地是甲基，羟基甲基或三氟甲基。
优选地，A是
最优选的式I的化合物是1，25-二羟基-16烯-5，6-反-维生素D3。
如下文所述制备式I的化合物，特别参照下面的结构式反应示意图。
结构式反应示意图
R5是氢或三甲基甲硅烷基。
在上面的结构式反应示意图中，其中Ph是苯基，式II的化合物是[3S-(1E，3β，5α)-2-[3，5-二(二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基-环己基亚基]乙基]二苯基膦氧化物，其通过与式III的化合物反应而被转化为式IA的化合物。
该反应在强碱例如烷基锂(例如丁基锂)的存在下、在极性的对质子惰性的有机溶剂(例如无水乙醚或更优选地四氢呋喃)中在-60℃至-90℃下进行。
通过在极性有机溶剂(例如乙醚或更优选地四氢呋喃)中与氟化物盐(例如四丁基氟化铵)反应，去除式IA的化合物的保护基，得到相应的式I的化合物。
如下文实施例1-6所述，或者如实施例7-8所述，制备式II的化合物。
式III的化合物是已知的(例如在美国专利No.5087619)或者可以根据已知方法制备。
通过下面的本领域公知的试验方法能证明式I的化合物作为用于治疗前列腺癌，乳腺癌和用于治疗白血病的药物的有用活性。
下面是选择使用的材料和应用的方法：
细胞系.如下保持乳腺癌细胞系(MCF-7)，前列腺癌细胞系(LNCaP)和髓细胞白血病细胞系(HL-60)：在含有10％胎牛血清(FCS)的Dulbecco’sModified Eagle Media(DEME)中保持MCF-7细胞；在含有10％FCS的RPMI1640中培养LNCaP和HL-60；所有三种细胞系在含有5％CO2的37℃培养箱中保持。
维生素D3化合物.以10-3M将维生素D3化合物溶解于无水乙醇中作为储液，其在-20℃下避光储存。对于体外应用，在DMEM或RPMI培养基中稀释化合物。对于体内应用，在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中稀释化合物。一份样品只使用一次并且将LNCaP细胞胰酶消化。将细胞的洗涤过的单细胞悬浮液计数并且以400微升/孔的体积1×10-3细胞/孔的总量制成24孔平底板。用在40℃平衡过的琼脂制备饲养层。在该步骤之前，将化合物移入孔中。孵育后计数菌落。所有的实验对于每个实验点使用三份平行平板进行至少三次。
体内血清钙水平.将28只8-9周龄雄性Balb/c小鼠豢养在没有病原体条件下并且喂以标准实验饮食。隔天(除了周六和周日)用维生素D3化合物或稀释剂(100微升/小鼠)对每组四只小鼠腹膜内注射3星期。1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3的剂量是：0.1，0.5，1.0和2.0微克。1，25(OH)2D3的剂量是0.1微克/小鼠。对照小鼠注射100微升PBS。通过定量比色检测测定每周测定血清钙值。
脉冲暴露实验.MCF-7细胞在液体培养基中与10-7的1，25(OH)2D3或1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3孵育不同时间。孵育之后，这些细胞用PBS小心冲洗两次并且计数活细胞并且制成24-孔板用于软琼脂菌落测定，如先前所述。
通过流式细胞计数仪分析细胞周期.对与10-7M的1，25(OH)2D3或1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3孵育4天的MCF-7细胞进行细胞周期分析。在用50微克/毫升碘化丙锭，1毫克/毫升RNA酶(100单位/毫升)和0.1％NP40染色之前将细胞在冷却的甲醇中固定过夜。染色之后立即进行分析。所有的实验至少独立地进行三次。所有的数据通过斯氏检验实验进行统计学分析。
蛋白质印迹分析.细胞用PBS冲洗两次，悬浮于溶胞缓冲液(50mMIris pH8.0，150mMNaCl，0.1％SDS，0.5％脱氧胆酸钠，1％NP40，100微克/毫升苯基甲基磺酰氟，2微克/毫升抑酶肽，1微克/毫升胃酶抑制剂和10微克/毫升亮抑酶肽)中，并且置于冰上30分钟。4℃下以15000克离心20分钟之后收集上清液。定量测定蛋白质浓度。通过15％十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶分离所有的溶胞产物，转移到转移膜聚二氟乙烯膜上，并且用抗-p27kip1兔多克隆抗体和抗-肌动蛋白鼠单克隆抗体探测。产生印迹。
端粒酶活性.为了测定相对端粒酶活性，进行端粒重复扩增方案(TRAP)测定。对于人端粒酶逆转录酶(hTERT)，用苯酚和异硫代氰酸胍的单相溶液从用1，25(OH)2D3或1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3(10-910-8和10-7M)处理4天的HL-细胞分离总RNA。用1微克总RNA和随机的六碱基引物进行RT-PCR。使用对hTERT基因或GAPDH基因特异性的引物扩增cDNA，后者用作对照物。用于hTERT的引物是：5’-CGGAAGAGTGTCTGGAGCAA-3’(有义)(SEQ ID NO：1)，和5’-GGATGAAGCGGAGTCTGGA-3’(反义)(SEQ ID NO：2)。热循环是94℃90秒，接着95℃20秒，68℃40秒，和72℃30秒33个循环。用于GAPDH的引物是：5’-CCATGGAGAAGGCTGGGG-3’(有义)(SEQ ID NO：3)，和5’-CAAAGTTGTCATGGATGACC-3’(反义)(SEQ ID NO；4)。用于GAPDH扩增的条件是：95℃2分钟；94℃30秒，62℃40秒，和72℃60秒26个循环，接着72℃4分钟。PCR产物在1％琼脂糖凝胶上电泳并且用溴化乙锭染色。
维生素D3类似物对克隆测试的作用.在10-11至10-7M维生素D3类似物存在下在软琼脂中克隆MCF-7细胞，LNCaP细胞和HL-60细胞。测定剂量反应曲线和抑制50％菌落生成的有效剂量(ED50)。1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3以剂量依赖方式有效抑制三种细胞系的克隆增殖。1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3对于LNCaP细胞的ED50是1.4×10-9M，对于MCF-7细胞是4.3×10-9M，对于HL-60细胞是3.0×10-11M，比1，25(OH)2D3更有效大约10-100倍。
体内血清钙水平.因为高血钙是维生素D3化合物的主要毒性，1，25(OH)2D3的血钙效果可与1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3相比。所有的小鼠在研究的3星期时是存活的。接受0.1微克的1，25(OH)2D3小鼠都是高血钙，血清钙水平大约12毫克/dl(正常8.5-10.5毫克/dl)。相反，接受1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3(0.1-2.0微克/小鼠)的小鼠和对照小鼠(8-9毫克/dl)几乎具有相同的钙水平(8-10毫克/dl)。
脉冲-照射实验.为了研究维生素D3类似物对克隆增殖的抑制作用是不是可逆的，进行脉冲暴露实验。MCF-7细胞接触1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3或1，25(OH)2D3不同时间，充分冲洗，制成软琼脂板，在培养的第14天计数菌落数。分别接触1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3和1，25(OH)2D34天抑制克隆细胞的大约40-30％。
细胞周期分析.测定1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3和1，25(OH)2D3(10-7，4天)对MCF-7细胞的细胞周期的影响。细胞周期的G0-G1期细胞数目显著增加(P≤0.05)，S期细胞比例伴随降低。
蛋白质印迹分析.已知为p21waf1和p27kip1的依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂能抑制细胞周期蛋白激酶的活性，因此减缓细胞通过细胞周期的进程。如蛋白质印迹分析测定的，对照MCF-7细胞组成型地具有中等水平的p21waf1和p27kip1的表达。接触1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3(10-7M)一天将p21waf1和p27kip1的表达提高大约3.2-3.5倍，而用1，25(OH)2D3(10-7M)培养则将p21waf1和p27kip1的表达提高大约1.6-1.8倍。MCF-7细胞接触1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3(10-7M)三天导致p21waf1和p27kip1的表达分别提高2.8倍和3.4倍，而1，25(OH)2D3(10-7M，3天)则将p21waf1和p27kip1的表达分别提高4.8倍和3.3倍。
检测维生素D3化合物对HL-60细胞p27kip1表达的剂量依赖性影响。1，25(OH)2D3和1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3两者都正调节p27kip1表达，与1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3(10-9M，4天)孵育之后，表达水平大大提高。当HL-60细胞与10-8-10-7M的1，25(OH)2D3培养时，p27kip1的水平显著提高。
端粒酶活性.使用TRAP测定评价1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3和1，25(OH)2D3(10-9-10-7M4天)对端粒酶活性的影响。HL-60细胞与1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D310-9M或10-7M的1，25(OH)2D3培养，端粒酶活性显著降低。
使用RT-PCR评价维生素D3化合物对HL-60细胞hHERT表达的影响。1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3和1，25(OH)2D3以剂量依赖方式抑制hHERTmRNA的表达，在10-8M的1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3和10-7M的1，25(OH)2D3时几乎完全抑制表达。
通过下面本领域公知的实验方法能证明式I的化合物作为治疗良性前列腺增生的药物的有用活性。
对阉割的睾丸素刺激的雄性Syrian仓鼠评价1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3抗雄性激素活性。研究证明1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3基本上抑制了这些动物的精囊腺和腹前列腺的雄性激素诱导的过度生长，而1，25(OH)2D3在无毒剂量(1微克)时是没有活性的。
用20微克丙酸睾丸素和1微克1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3每天对阉割的雄性Syrian仓鼠皮下注射，连续14天。这两种化合物分别在0.2毫升芝麻油载体中施用。在第15天进行尸体剖检。取出前列腺和精囊腺，印迹并且称重。使用斯氏t-检验对数据进行统计学意义分析并且表示为刺激反应抑制百分率。
表I
阉割的睾丸素刺激的仓鼠的前列腺和精囊腺生长的抑制
| 组号 | 处理 | 腹前列腺毫克抑制 | 精囊腺毫克±SEM抑制 |
| 1 | 载体 | 12±1 … | 36±3 … |
| 2 | 睾丸素 | 43±5 … | 105±6 … |
| 3 | 睾丸素+1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D30.1微克 | 19±2 72％ | 71±1 48％ |
***p＜0.001
通过下面本领域公知的实验方法能证明式I的化合物作为用于治疗骨质疏松症的药物的有用活性。
材料和方法
动物和处理
使用三月龄成年雌性大鼠。对环境适应1周之后，对动物分组称重并且用几种浓度的1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3以1毫升/千克/天管饲法口服处理。给药第7天，对动物采血并且测定血清钙水平。
化合物制剂
将化合物溶解于200标准乙醇中产生100微克/毫升的浓度。对于最高剂量浓度制备芝麻油载体和乙醇化合物溶液，然后37℃下旋转蒸发去除乙醇。利用剂量分组平均体重计算剂量体积。将溶解于载体中的化合物系列稀释得到合适的剂量浓度。
血清收集和检测
给药第7天，在乙醚麻醉下通过眼眶穿刺从每一只动物采取血液(1.5毫升)。将血液收集到血清分离机试管中，以2000rpm离心15分钟，然后将血清分为等份用于钙测定。通过比色分析测定血清钙。
结果
血清钙水平：
| 组号# | 处理 | 剂量微克/千克/天 | 血清钙平均值(毫克/dL) | 血清钙SD |
| 1 | 载体 | 0 | 9.65 | 0.25 |
| 6 | 化合物 | 0.5 | 10.64 | 0.51 |
| 7 | 化合物 | 1 | 10.06 | 0.47 |
| 8 | 化合物 | 1.5 | 9.92 | 0.39 |
| 9 | 化合物 | 2 | 9.77 | 0.46 |
血清钙水平在给药组正常范围内，用1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3处理至多2微克/千克/天。
材料和方法
动物和处理
对三月龄成年雌性大鼠实施两侧卵巢切除术或假手术。对环境适应1周之后，对动物分组称重并且以1毫升/千克具体浓度管饲法口服处理。利用分组平均体重每周计算剂量体积。手术后17天开始给药并且持续19天。在第20天，通过吸入二氧化碳对动物实施安死术并且切除左股骨。
总股骨骨钙：
尸体剖检时从所有组的动物切除左股骨并且剔除软组织。对骨进行测量并且在中骨干处切成两半；然后在去除骨骺之后将远侧部分纵向切为两半。将骨髓冲洗出来并且通过在5％TCA中浸泡提取钙。通过钙比色分析定量测定TCA提取液的钙含量。以毫克/远侧半股骨(DHF)±血清平均总骨钙表示数据。
血清收集和测定
给药第7天和第18天，在乙醚麻醉下通过眼眶穿刺从每一只动物采取血液(1.5毫升)。将血液收集到血清分离机试管中，以2000rpm离心15分钟，然后将血清分为等份用于钙测定。通过比色分析测定血清钙。
统计学分析
为了证实卵巢切除术对骨钙的影响，使用斯氏检验比较假手术和ovx载体组。通过一次方差分析(ANOVA)比较ovx载体组，接着当总的效果统计学意义明显时通过Fisher’s LSD比较各处理组和载体组。
结果
调节股骨钙对体重的影响
| 处理 | 剂量微克/千克 | 股骨CA/100克BW | SEM | p-值对Ovx | |
| 假手术/载体 | 0.000 | 14.44 | ± | 0.31 | 0.0001 |
| Ovx/载体 | 0.000 | 10.58 | ± | 0.33 | … |
| 1，25(OH)2D3 | 0.500 | 11.91 | ± | 0.32 | 0.0026 |
| 1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3 | 2.000 | 11.49 | ± | 0.26 | 0.0368 |
对血清钙水平的影响
| 处理 | 剂量微克/千克 | 血清钙毫克/dl | SEM | p-值对Ovx | |
| 假手术/载体 | 0.000 | 10.48 | ± | 0.12 | NS |
| Ovx/载体 | 0.000 | 10.41 | ± | 0.15 | … |
| 1，25(OH)2D3 | 0.500 | 11.74 | ± | 0.19 | 0.0001 |
| 1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3 | 2.000 | 9.98 | ± | 0.09 | NS |
我们首先证明式I的化合物作为治疗皮脂腺疾病的药物的有用活性，如本领域公知的下面的试验方法证明的。
将200微升1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3溶解于丙二醇，管饲法对Golden Syrian仓鼠每天给药(每周5天)。在第4周杀死动物，并且对耳朵进行处理，用于组织学评价。通过成像分析在组织学制备的耳朵的横切片上测定皮脂腺面积。
结果
| 剂量(微克/天) | 与对照变化百分比％ |
| 10 | -50 |
| 1 | -50 |
| 0.1 | -23 |
| 0.01 | -5 |
并且所有检测的都是来自一只耳朵的总脂质级分(通过有机溶剂提取后称重残留的脂质材料)。
结果
| 剂量(微克/天) | 与对照变化百分比％ |
| 10 | -56 |
| 1 | -37 |
| 0.1 | -25 |
| 0.01 | -26 |
式I的化合物可以对需要这样治疗的人口服给药，用于治疗乳腺癌，前列腺癌或白血病。更具体地说，式I的化合物可以以大约1-20微克/天的范围的剂量对成年人口服给药用于这样的治疗。
式I的化合物可以对需要这样治疗的人口服给药，用于治疗良性前列腺增生和秃发。更具体地说，式I的化合物可以以大约1-20微克/天的范围的剂量对成人口服给药用于这样的治疗。
可以以大约1-20微克/天的剂量对人口服施用式I的化合物用于治疗骨质疏松症。
式I的化合物可以对需要这样治疗的人局部给药，用于治疗秃发。更具体地说，式I的化合物可以以大约5至大约50微克/克局部用制剂/天范围内的剂量局部给药用于这样的治疗。
可以以大约1-20微克/天的剂量对人口服施用式I的化合物用于治疗皮脂腺疾病。
含有本发明式I的化合物的口服剂量形式可以和药学可接受的载体材料一起掺入在胶囊，片剂等中。
下面详细说明可以掺入到胶囊等中的药学可接受的载体材料：粘合剂，例如黄耆胶，金合欢，玉米淀粉，或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉，马铃薯淀粉，藻酸(algenic acid)等等；润滑剂，例如硬脂酸镁，甜味剂，例如蔗糖，乳糖或糖精；矫味剂，例如薄荷，冬青树油或樱桃木油。可以有各种其它材料作为包衣或者另外改变单位剂量的物理形态。例如，可以用紫胶，糖，或者两者对片剂包衣。糖浆或酏剂可以含有活性化合物，作为甜味剂的蔗糖，作为保鲜剂的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯，染料，和矫味剂，例如樱桃味或橘子味。
含有本发明的式I的化合物的局部给药剂量形式包括：具有油脂性，可吸收的，水溶性和乳状液基质的软膏剂和乳膏剂，例如凡士林，含水羊毛脂，聚乙二醇等等。
洗剂是液体制剂并且有含有研细的物质的单一溶液或含水制剂或水醇(hydroalcoholic)制剂不同形式。洗剂可以含有悬浮剂或分散剂，例如纤维素衍生物，例如乙基纤维素，甲基纤维素等等；明胶或树胶，其在水，醇，甘油等等载体中掺入活性成分。
凝胶是通过将活性成分的溶液或悬浮液在载体载体中制成凝胶而制备的半固体制剂。使用凝胶剂，例如羧基聚亚甲基将可以是含水或无水的载体凝胶化，并且使用碱，例如氢氧化钠和胺，例如聚乙烯可可胺(polyethylenecocoamine)中和至适当的凝胶稠度。
这里使用的术语“局部”指使用掺入到合适的药物载体中的活性成分，并且在炎症部位施用以发挥局部作用。因此，局部用组合物包括其中通过直接接触皮肤外部施用化合物的那些药物形式。局部剂量形式包括凝胶剂，乳膏剂，洗剂，软膏剂，粉末剂，气雾剂和通过将式I的化合物与已知的药物局部载体材料混合获得的其它常规的对皮肤施药的形式。
提供下面的实施例进一步描述本发明，但是不管在哪方面都不是对本发明的限制。
实施例1
(2R，3S，5S，7S)-2-[5，7-二[1，1-二甲基乙基]二甲基甲硅烷基]氧基]-4-亚甲基-1-氧杂螺[2，5]辛烷-2-甲醇乙酸酯
氩气下向磁子搅拌的50毫升二甲基甲酰胺中的18.5克(0.0523摩尔)的(2R，3S，5S，7S)-5-羟基-4-亚甲基-7-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氧基]-1-氧杂螺[2，5]辛烷-2-甲醇乙酸酯(Y.Kiegiel，P.M.Wovkulich和M.R.Uskokovic，四面体快报(Tetrahedron Letters)32，p.6057-6060(1991))和6.8克(0.099摩尔)的咪唑的溶液加入9.8克(0.065摩尔)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯。将该反应混合物搅拌5小时，用5毫升水中止反应，搅拌30分钟并且倒入400毫升水中。然后用2×500毫升己烷和2×500毫升乙醚萃取。合并有机层，用300毫升水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。在硅胶柱上层析分离，得到22.31克(92％)的标题化合物，为无色油状物。
实施例2
[3S-(1E，3β，5α)-2-[3，5-二(二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基-环己基亚基]乙醇乙酸酯
向安装有氩气导管，机械搅拌器和温度计的3升3颈瓶中加入500毫升四氢呋喃并且在干冰丙酮浴中冷却到-60℃。在保持温度低于-60℃的同时分批加入43.23克(0.108摩尔)无水六氯化钨，然后保持温度低于-45℃下快速滴加己烷中的1.6M正丁基锂200毫升(大约5分钟)。用冰水浴代替干冰丙酮浴使温度达到5℃。颜色从蓝色变为土黄色至亮红黑色。5℃下30分钟之后，经30分钟快速滴加50毫升己烷中22.31克(0.04884摩尔)(2R，3S，5S，7S)-2-[5，7-二[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-4-亚甲基-1-氧杂螺[2，5]辛烷-2-甲醇乙酸酯。4小时之后，用2升己烷稀释反应混合物，通过硅胶滤饼过滤，用3×500毫升己烷-乙酸乙酯9∶1洗涤，并蒸发。残余物在75克硅胶柱上层析分离，得到22.56克粗产物。通过中压硅胶柱进行层析，用100∶1二氯甲烷-乙酸乙酯混合物洗脱，得到17.42(80.1％)标题化合物和少量的相应的1Z差向异构体。
实施例3
[3S-(1E，3β，5α)-2-[3，5-二(二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基-环己基亚基]乙醇乙酸酯(E-差向异构体)和
[3S-(1E，3β，5α)-2-[3，5-二(二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基-环己基亚基]乙醇乙酸酯(Z-差向异构体)
-78℃搅拌下向465毫升无水THF中加入64.3克(160毫摩尔)WCl6(蓝色溶液)，接着加入337.5毫升1.43M正丁基锂己烷溶液(以内部温度不超过-20℃的速度)。使混合物温热至室温。滴加65毫升THF中24.5克(53.6毫摩尔)(2S，3R，5S，7S)-2-[5，7-二[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-4-亚甲基-1-氧杂螺[2，5]辛烷-2-甲醇乙酸酯溶液，并且将混合物搅拌4小时。用600毫升戊烷稀释混合物，并且通过4厘米硅胶床过滤，用己烷/EtOAc(19∶1)洗涤，减压下蒸发挥发物之后得到27克粗二烯混合物。通过层析进一步纯化，用己烷/EtOAc(25∶1)洗脱，得到21.6克(91％)2∶3 Z/E二烯混合物(标题化合物)，通过硅胶层析将其分离(己烷/EtOAc40∶1)。
Z-二烯1H NMRδ0.052(s，6H)，0.06(s，6H)0.87(s，9H)，0.89(s，9H)，1.74-1.90(m，2H)，2.04(s，3H)，2.20(dd，J＝6.0，12.8Hz，1H)，2.41(d，J＝11.1Hz，1H)4.19(m，1H)，4.42(m，1H)，4.61(dd，J＝7.3，12.1Hz，1H)，4.68(dd，J＝7.3，12.1Hz，1H)，4.80(s，1H)，5.20(s，1H)，5.47(t，J＝7.2Hz，1H).[α]D 25＝+1.2°(c＝0.4，EtOH).分析计算值：
C23H44O4Si2：C，62.27；H，10.01；实测值：C，62.55，H，10.33.
E-二烯1H NMRδ0.046(s，3H)，0.057(s，3H)，0.065(s，6H)，0.88(s，9H)，0.89(s，9H)，1.77(ddd，J＝3.1，9.4，11.9Hz，1H)，1.89(m，1H)，2.09(s，3H)，2.31(dd，J＝2.0，15.2Hz，1H)，2.39(dd，J＝6.3，15.2Hz，1H)，4.21(br s，1H)，4.50(m，1H)，4.58(dd，J＝7.2，12.9Hz，1H)，4.65(dd，J＝7.2，12.9Hz，1H)，4.95(s，1H)，4.99(s，1H)，5.69(t，J＝7.2Hz，1H).[α]D 25＝+8.0°(c＝0.5，EtOH). 分析计算值：C23H44O4Si2：C，62.67；H，10.06；实测值：C，62.42，H，10.01.
实施例4
[3S-(1E，3β，5α)-2-[3，5-二(二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基-环己基亚基]乙醇
氩气下向磁子搅拌的100毫升甲醇中的10.84克(0.0246摩尔)的[3S-(1E，3β，5α)-2-[3，5-二(二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基-环己基亚基]乙醇乙酯的溶液加入3.5克氢氧化钠颗粒，并且将该反应混合物在氩气下搅拌3小时。减压蒸发得到50毫升体积，用500毫升水稀释，用2×500毫升己烷-乙醚1∶1萃取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。得到9.80克(100％)的标题化合物，为白色固体。
实施例5
1R-(1α，3β，5E)-[[-2-氯代亚乙基)-4-亚甲基-1，3-环己烷二基]二(氧)二(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷
氩气下，经2分钟向在冰-丙酮浴中冷却至2℃的搅拌的150毫升二氯甲烷中6.67克(0.050摩尔)的N-氯代琥珀酰亚胺溶液滴加4毫升(0.055摩尔)的二甲硫。形成白色沉淀。0℃下30分钟之后，用干冰-丙酮浴代替冰-丙酮浴，并且将反应混合物温度调节到-20℃。加入60毫升二氯甲烷中9.8克(0.0246摩尔)的[3S-(1E，3β，5α)-2-[3，5-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基-环己基亚基]乙醇溶液。15分钟之后，移去冷却浴，将反应混合物搅拌50分钟，然后转移到含有500毫升水的分液漏斗中。用2×350毫升己烷萃取。有机层用500毫升水洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发，得到10.49克粗产物，为黄色液体。通过急骤层析法纯化，得到纯的标题化合物，为无色油状物。
NMR(CDCl3)：δ0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，0.07(s，6H)，0.87(s，9H)，0.89(s，9H)，1.70-1.94(m，2H)，2.34(m，2H)，4.13(m，2H)，4.28(m，1H)，4.53(m，1H)，5.00(m，1H)，5.03(m，1H)，5.78(tm，J＝8Hz，1H).
实施例6
[3S-(1E，3β，5α)-2-[3，5-二[[(二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基-环己基亚基]乙基]二苯基膦氧化物
向安装有氩气导管，温度计和机械搅拌器的1升3口烧瓶中加入100毫升新蒸馏的无水四氢呋喃中10.26克(0.0246摩尔)的1R-(1α，3β，5E)-[[-2-氯代亚乙基)-4-亚甲基-1，3-环己烷二基]二(氧)二(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷溶液，并且在干冰-丙酮浴中冷却至-65℃。在30分钟内加入0.5M二苯基磷化钾的四氢呋喃溶液，直到保持红色需要60毫升。-65℃下搅拌1小时之后，加入10毫升水并且移去冷却浴。将反应脱色。然后快速加入200毫升二氯甲烷，接着加入200毫升含有10毫升30％过氧化氢的水溶液。1小时之后，加入13.5克亚硫酸钠，100毫升溴和200毫升二氯甲烷。充分振荡之后，分离各相，水相用200毫升二氯甲烷洗涤。有机相用200毫升溴洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到16.33克粗产物。该粗产物通过中压(硅胶G-60)层析纯化，得到12.54克(87％)的标题化合物，为白色结晶。 NMR(CDCl3)：δ0.02(s，3H)，0.07(s，6H)，0.08(s，3H)，0.84(s，18H)，1.76(m，2H)，2.98-3.15(m，2H)，4.06(m，1H)，4.37(m，1H)，4.53(m，1H)，4.72(m，1H)，4.79(m，1H)，7.45(m，6H).7.72(m，4H).
实施例7
E-(3S，5R)-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基环己基亚基]乙酸甲酯(Ro 65-8821)
用UV灯照射100毫升己烷中4.45克(0.01043摩尔)的Z-(3S，5R)-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基环己基亚基]乙酸甲酯(X)(A.Mowrino等，四面体快报)(Tetrahedron Letters)38，p.4713-4716(1997)的溶液3小时。蒸发，得到4.25克(95.5％)标题化合物，为无色油状物。
NMR(CDCl3)：δ0.06(s，3H)，0.07(s，9H)，0.85(s，9H)，0.89(s，9H)，1.76(m，1H)，1.84(m， 1H)，2.70(m，1H)，3.36(m，1H)，3.70(s，3H)，4.26(m，1H)，4.58(m，1H)，5.07(m，2H)，5.91(brs，1H).
实施例8
[3S-(1E，3β，5α)-2-[3，5-二-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基-环己基亚基]乙醇
-78℃下，向100毫升甲苯中4.25克(0.00996摩尔)的E-(3S，5R)-[3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-亚甲基环己基亚基]乙酸甲酯的溶液滴加25毫升1.2M二异丁基铝氢化物(0.03摩尔)并且将反应混合物搅拌1小时。加入5毫升甲醇之后，使反应混合物温热至室温。然后用150毫升2M钾-钠酒石酸盐水溶液稀释并且剧烈搅拌。分离有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发至干。通过急骤层析法纯化粗产物，用己烷-乙酸乙酯8∶2洗脱，得到2.8克(70％)标题化合物，为无色蜡状固体。NMR(CDCl3)：δ0.05(s，3H)，0.07(s，9H)，0.88(s，9H)，0.91(s，9H)，1.74(m，1H)，2.06(m，1H)，2.26(dm，J＝13.6Hz，1H)，2.40(dd，J＝13.6，5.2，1H)，4.30-4.11(m，3H)，4.53(m，1H)，4.98(m，1H)，5.00(m，1H)，5.80(tm，J＝7Hz，1H).
实施例9
1，25-二羟基-16烯-5，6-反-维生素D3
-78℃下，氩气下滴加1.6M正丁基锂己烷溶液0.83毫升(0.00133摩尔)处理10毫升无水四氢呋喃中的796毫克(0.00137摩尔)[3S-(1E，3β，5α)-2-[3，5-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基-环己基亚基]乙基]二苯基膦氧化物。氩气下经10分钟向这样获得的红色溶液滴加5毫升四氢呋喃中280毫克(0.000803摩尔)[3aR-[1(R*)，3aα，7aβ]]-1-[1，5-二甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]己基]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-4H-二氢茚-4-酮溶液。该反应混合物在78℃下搅拌90分钟，然后通过加入40毫升1∶1的2NRochelle盐和2N KHCO3中止反应，使温热至室温。用3×100毫升乙酸乙酯萃取。用3X水/盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥并且蒸发至干。通过在40毫米X6”硅胶柱上急骤层析法纯化粗产物，用己烷-乙酸乙酯40∶1洗脱，得到278毫克三甲硅烷基化标题化合物和140毫克起始酮。
氩气下用1.9克(1.9毫摩尔)1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液处理8毫升无水四氢呋喃中278毫克(0.000389摩尔)的该三甲硅烷基化中间体的溶液17小时。用6毫升水中止反应并且搅拌30分钟。真空蒸发四氢呋喃之后，用3×100毫升乙酸乙酯萃取残余溶液。有机层用4X水/盐水洗涤层，硫酸钠干燥并且蒸发至干。通过在硅胶柱上急骤层析法纯化，用1％三乙胺∶乙酸乙酯溶液(300毫升)预洗涤；用乙酸乙酯进行洗脱。得到152毫克结晶标题化合物。从四氢呋喃∶甲酸甲酯(0.3∶7)中重结晶的样品具有95℃-100℃的熔点。[α]D 25+160.5度(EtOH，c＝0.20)。λ最大272/3nm(ε20600)。
实施例10
软明胶胶囊制剂I
| 编号 | 成分 | 毫克/胶囊 |
| 1 | 1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3 | 0.001-0.02 |
| 2 | 丁基化羟基甲苯(BHT) | 0.016 |
| 3 | 丁基化羟基茴香醚(BHA) | 0.016 |
| 4 | Miglyol 812加至 | 160.0 |
制备方法：
1.将BHT和BHA悬浮于Miglyol 812。温热至大约50℃，并且搅拌直到溶解。
2.50℃下将1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3溶解于步骤1的溶液中。
3.将步骤2的溶液冷却到室温。
4.将步骤3的溶液装入软明胶胶囊。
注意：所有的制备步骤在氮气下避光进行。
实施例11
软明胶胶囊制剂I
| 编号 | 成分 | 毫克/胶囊 |
| 1 | 1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3 | 0.001-0.02 |
| 2 | 二-α-维生素E | 0.016 |
| 3 | Miglyol812加至 | 160.0 |
制备方法：
1.将二-α-维生素E悬浮于Miglyol 812中。温热至大约50℃，并且搅拌直到溶解。
2. 50℃下将1，25(OH)2-16-烯-5，6-反-D3溶解于步骤1的溶液中。
3.将步骤2的溶液冷却到室温。
4.将步骤3的溶液装入软明胶胶囊。
注意：所有的制备步骤在氮气下避光进行。
序列表
<110>霍夫曼-拉罗奇有限公司
<120>维生素D3类似物
<130>20472
<140>
<141>
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<151>1999-07-12
<160>4
<170>PatentIn Ver.2.1
<210>1
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：hTERT的引物(反义)
<400>1
cggaagagtg tctggagcaa
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：hTERT的引物(反义)
<400>2
ggatgaagcg gagtctgga
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<212>DNA
<213>人工序列
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<223>人工序列的描述：GAPDH的引物(有义)
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ccatggagaa ggctgggg
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：GAPDH的引物(反义)
<400>4
caaagttgtc atggatgacc
Claims (7)
1.下式的化合物：
其中
R1是氢或烷基；
R2是氢或烷基；或者
R1，R2与C20一起是环丙基；
A是
或-CH2-CH2-；
R3是烷基，羟基-烷基或氟代烷基；
和R4是烷基，羟基烷基或氟代烷基，
其中“烷基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢和R2是烷基，或者R1是烷基和R2是氢，其中“烷基”如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1是氢和R2是甲基，或者R1是甲基和R2是氢。
4.根据权利要求3的化合物，其中R3和R4独立地是烷基，羟基烷基或三氟烷基，其中“烷基”如权利要求1所定义。
5.根据权利要求4的化合物，其中R3和R4独立地是甲基，羟基甲基或三氟甲基。
6.根据权利要求5的化合物，其中A是
7.根据权利要求6的化合物，其是1，25-二羟基-16-烯-5，6-反-维生素D3。
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| US8404667B2 (en) * | 2006-12-29 | 2013-03-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog |
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| US20080293647A1 (en) | 2004-11-12 | 2008-11-27 | Luciano Adorini | Combined Use Of Vitamin D Derivatives And Anti-Proliferative Agents For Treating Bladder Cancer |
| US20100009949A1 (en) * | 2006-03-24 | 2010-01-14 | Bioxell S.P.A. | Novel method |
| EP2167516B1 (en) * | 2007-05-30 | 2015-07-22 | Opko IP Holdings II, Inc. | Process for producing phosphine oxide vitamin d precursors |
| HRP20240722T1 (hr) | 2008-04-11 | 2024-08-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Molekula koja se veže na antigene, koja se može ponavljano vezati na dvje ili više molekula antigena |
| EP2682386B1 (en) * | 2011-03-02 | 2016-08-17 | Nihon University | Novel vitamin d receptor modulator with partial agonist activity |
| KR102523660B1 (ko) | 2016-09-26 | 2023-04-19 | (주)하이플 | 박스용 테두리 부재보강부재와 에셈블리컨테이너 원터치크립이 포함된 박스 |
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| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
| US5087619A (en) * | 1988-01-20 | 1992-02-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
| US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| US6040300A (en) * | 1995-04-07 | 2000-03-21 | Arch Development Corporation | Method of preventing colon cancer with vitamin D3 analogues |
| AU708679B2 (en) | 1996-03-21 | 1999-08-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-cholecalciferol derivatives |
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