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CN1087913A - 雷帕霉素衍生物 - Google Patents

雷帕霉素衍生物 Download PDF

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CN1087913A
CN1087913A CN93116590A CN93116590A CN1087913A CN 1087913 A CN1087913 A CN 1087913A CN 93116590 A CN93116590 A CN 93116590A CN 93116590 A CN93116590 A CN 93116590A CN 1087913 A CN1087913 A CN 1087913A
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CN
China
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alkyl
compound
aryl
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CN93116590A
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J·I·卢恩戈
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SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Abstract

雷帕霉素衍生物，包含这样的雷帕霉素衍生物和 药理上可接受的载体或稀释剂的药物配方，以及使用 这样的衍生物抑制致病性真菌的生长、诱发免疫抑制 或治疗致癌性肿瘤的方法均被公开。

Description

本发明涉及雷帕霉素衍生物、包含这样衍生物的药物配方、以及利用这样的雷帕霉素衍生物治疗致病性真菌、诱导免疫抑制和治疗致癌瘤的方法。
雷帕霉素是一种天然存在的大环三烯抗菌素，它可通过在含水的营养介质中培养生物体而产生。其结构可表示如下：
Figure 931165903_IMG4
至少有一种生产雷帕霉素的菌株-Streptomyces  hygroscopius由Northern  Utilization  and  Research  Division，Agricultural  Research  Service，U.S.Department  of  Agriculture，Peoria，Illinois，U.S.A.保藏，其保藏号为NRRL  5491。雷帕霉素，以及通过培养NRRL  5491制备雷帕霉素的方法被公开在1975年12月30日颁布的美国专利第3929992号中，在此将整个公开物引入供参考。
本发明涉及由下式表示的新颖的雷帕霉素衍生物，以及它们所有的药理上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
Figure 931165903_IMG5
式中：
X选自由H、-OR10、-S（O）nR10、-NR10R11、烷基和芳基组成的组;
Y选自由H、-OR10、-S（O）nR10、-NR10R11、烷基和芳基组成的组;
或者X和Y合一起为＝0;
n选自由0、1和2组成的组;
R1选自由＝0、（-OR6，H）和（H，H）组成的组;
R2选自由＝0、（H，H）、以及（H，OH）组成的组;
R3和R6均独立地选自由-H、C1-C4烷基、-C（＝0）R7、-C（＝0）OR7、-C（＝0）NHR7、以及-C（＝S）OR7组成的组;
R4选自由＝0和（H，OR6）组成的组;
或者R3和R4连在一起形成由通式为A-C（R8）（R9）-O-B表示的桥接，式中A为连接到被键于28位碳的氧上的键，而B为连接到处于30-位上的碳上的键;
R5选自由-H和C1-C4烷基组成的组;
R7选自由C1-C10烷基、C3-C6环烷基、芳基、以及杂环基组成的组;
R8和R9均独立地选自由H、C1-C6烷基组成的组，或者R8和R9合在一起为＝0;
R10和R11均独立地选自由H、烷基和芳基组成的组;
条件是：
（a）X和Y中至少有一个为H;和
（b）当Y为-R10时，R10不是CH3。
本发明还涉及一种药物配方，它包含有效量的一种或多种的式Ⅱ化合物和一种药理上可接受的载体或稀释剂。
本发明还涉及在需要抑制致病真菌生长的人或其他动物体内抑制致病性真菌生长的方法，该方法包括向这样的人或其他动物投有效和无毒量的一种或多种的式Ⅱ化合物。
本发明也涉及在需要诱发免疫抑制的人或其他动物体内诱导免疫抑制的方法，该方法包括向这样的人或其他动物投有效和无毒量的一种或多种的式Ⅱ化合物。
此外，本发明还涉及治疗人或其他动物中致癌性肿瘤的方法，该方法包括向这样的人或其他动物投有效和无毒量的一种或多种的式Ⅱ化合物。
另外，本发明还涉及制备式Ⅱ化合物的方法，该方法包括使由下式：
Figure 931165903_IMG6
表示的化合物与一种选自质子性酸和路易斯酸的酸，并与一种适当的亲核试剂相接触。
当任何一种的取代基或变体（例如，芳基、烷氧基、R1、R2、R3、R5、R6等等）在任何一种式Ⅱ化合物的结构式中出现不只一次时，对于每一种情况这样的变体或取代基的定义并不受所有其他情况它的定义所限制，除非另有说明外。在本发明化合物的结构中，取代基和/或变体的组合只有在这样的组合会形成稳定化合物的前提下才是可允许的。
用于定义取代基诸如R1的括号命名（例如，（H，OR6））是想反映出相关原子的二价上的取代基。本发明并不限于特殊的异构体和括号中各部分的次序并未表示特殊的构型。
除非另有说明外，此处所用的术语“烷基”是指包括支链和直链的、环状的、无环的和多环的、饱和的和未饱和的脂族烃基。除非另有说明外，最好，烷基含有一个至六个碳原子。这样的烷基可随意地被一个或多个的独立地选自由芳基、羟基、被保护羟基、C1-C6烷氧基、酸基、氨基、N-酰氨基、酮、卤素、氰基、和羧基组成的组中成员所取代。术语“烷基”还包括上述的其中的烷基部分的一个或多个碳原子被选自氧、氮和硫的杂原子所取代的烷基。
此处所用的术语“芳基”被用来包括环状的、杂环的、多环的和杂多环的不饱和C4至C14部分，特别是苯基或萘基。这样的芳基部分可随意地被一至五个独立地选自由C1-C6烷基、芳基、羟基、被保护羟基、C1-C6烷氧基、酸基、氨基、N-酰氨基、-S（O）n烷基、硝基、氰基、羧基和卤素组成的组中的成员所取代。
此处所用的术语“烷氧基”代表此处所规定的具有指定数目的通过氧桥相连的碳原子的烷基。
此处所用的术语“酸基”被用来代表-OC（O）-（烷基）和OC（O）-（芳基）基团。
此处所用的术语“氨基”被用来代表-NH2、-N（烷基）2、-NH（烷基）、-N（芳基）2、以及-NH（芳基）基团。
此处所用的术语“N-酰氨基”被用来代表-NHC（O）-（烷基）和-NHC（O）-（芳基）基团。
此处所用的术语“酮”被用来指-C（O）-部分。
此处所用的术语“卤素”被用来包括氟、氯、溴和碘。
此处所用的术语“环烷基”被用来包括具有规定数目碳原子的饱和和不饱和烃的脂环基。这样的环烷基可随意地被一个或多个独立地选自由芳基、烃基、C1-C6烷氧基、酸基、氨基、N-酰氨基、酮、以及卤素组成的组中的成员所取代。
此处所用的术语“杂环”被用来包括稳定的5-至7-元的单一或双环杂环或稳定的7-至10-元的双环杂环，所说的杂环既可以是饱和的也可以是不饱和的，所说的杂环由碳原子和一至三个独立地选自N、O和S组成的组的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可随意地被氧化，而且氮杂原子可随意地被季铵化，并且包括其中任何上述定义的杂环被稠合到苯环上的任何双环基。杂环可被连接在任何的杂原子或碳原子上而导致建立稳定的结构。这样杂环单元的例子包括但并不限于哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、呋喃基、以及噻吩基。杂环可随意地以与杂原子相连的碳原子不是直接被杂原子取代的形式而被一至四个独立地选自由C1-C6烷基、芳基、羟基、C1-C6烷氧基、酸基、氨基、N-酰氨基、硝基和卤素组成的组中的成员所取代。
天然存在的雷帕霉素具有这样的结构，其中在分子的C-7原子上有一个S-构型的甲氧基（…OMc）。使用此处所公开的新的合成方法已制得雷帕霉素衍生物，它们包括在C-7原子上以R-构型（X不是H）和S-构型（Y不是H）衍生的化合物和表雷帕霉素（epirapamycin）化合物，在表雷帕霉素中在C-7原子上有一个R-构型的甲氧基（OMe）。
本发明的优选化合物包括下列化合物，其中，一起或独立地：
（1）R1为（H，OH）
（2）R2为＝O
（3）R3为H
（4）R4为＝O
（5）R5为H
（6）X和Y各为H
（7）X和Y中的一个选自由OR10和SR10组成的组，而此处X和Y合在一起为＝O
（8）X和Y中的一个选自由-OR10和-SR10组成的组，其中R10选自由被随意取代的C1-C3烷基，被随意取代的苯甲基、以及被随意取代的苯基组成的组
（9）X和Y中的一个为烷基，或者当R10和R11中的一个为烷基时，所说的烷基选自由支链的、直链的、环状的、多环的、饱和的和不饱和的的烷基组成的组，它可以用0、1或更多个选自由芳基、酮基、羟基、烷氧基、酸基、氨基、N-酰氨基、卤素、氰基和羧基组成的组的取代基取代，而在取代基中，至少有一个碳原子可用一个选自由O、S和N组成的组的杂原子取代。
（10）X和Y中的一个为芳基，或者当R10或R11中之一为芳基时，所说的芳基选自由环状的、杂环的、多环的和杂多环的C2至C14芳基组成的组，所说的芳基可被一至五个选自由烷基、羟基、烷氧基、酸基、氨基、N-酰氨基、卤素、氰基、羧基和硝基组成的组的成员所取代。
本发明的特别优选化合物包括以下这些化合物：
（1）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，Y为H而X为-OCH3。
（2）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，Y为H而X为-OC2H5。
（3）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，X为H而Y为-OC2H5。
（4）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，Y为H而X为-OCH2CH2OH。
（5）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，X为H而Y为-OCH2CH2OH。
（6）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，Y为H而X为3，4-二甲氧基苄氧基。
（7）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，X为H而Y为3，4-二甲氧基苄氧基。
（8）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，Y为H而X为-SCH3。
（9）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，X为H而Y为-SCH3。
（10）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，Y为H而X为-SPh，此处Ph为苯基。
（11）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，X为H而Y为-SPh，此处Ph为苯基。
（12）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，Y为H而X为2-呋喃基。
（13）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，X为H而Y为2-呋喃基。
（14）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，Y为H而X为O-乙酰基。
（15）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，而X和Y中的每一个均为H。
（16）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，而X和Y合在一起为＝O。
（17）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，X为H而Y为烯丙基。
（18）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，Y为H而X为OH。
（19）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，Y为H而X为2，4-二甲氧基苯基。
（20）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，X为H而Y为2，4-二甲氧基苯基。
（21）R1为（H，OH），R2为＝O，R3为H，R4为＝O，R5为H，X为H而Y为-OH。
本发明的化合物能以游离态存在，或者，如果合适的话，能以盐形式存在。药理上可接受的盐及其制造方法对本领域的技术人员来说是熟知的。本发明化合物的药理上可接受的盐包括这样化合物的普通的无毒性的盐或季铵盐，例如，它们是与无机或有机酸或碱形成的。
本发明的化合物可形成水合物或溶剂化物。当用水进行冷冻干燥时带电荷的化合物形成水合的品种，或者当用合适的有机溶剂进行浓缩时带电荷的化合物形成溶剂化的品种，这些均是本领域的技术人员所熟知的。
本发明的化合物可通过以下概述的方法或其普通的改型方法来制取。所用的试剂既可见有关文献也可从市场购得。
式Ⅱ化合物（此处X和Y不是＝O）可由雷帕霉素或其他的式Ⅲ化合物
Figure 931165903_IMG7
（式中R1-R11和n均如以上规定）
通过使所说的化合物与一种选自质子性酸和路易斯酸组成的组中的酸，和所需要的亲核试剂诸如醇、硫醇、富电子的芳族、烯丙基硅烷等相接触来制备。优选的酸是三氟乙酸和四氯化钛，尽管可被使用的酸决不只这些。反应最好在惰性气氛中（例如，氩气下）和温度范围从约-78°至0℃、优选为约-40℃时进行。适用的溶剂包括非质子的、非极性的溶剂，例如但并不限于二氯甲烷。
本发明的其中X和Y连在一起为＝O的化合物可由雷帕霉素或其他的式Ⅲ化合物通过使所说的化合物与一种醌氧化剂例如DDQ（2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌）。
在C-30位上被还原的雷帕霉素衍生物可通过用三氯化铈与氰基硼氢钠的混合物处理雷帕霉素来制取。此反应的合适溶剂包括乙酸和四氢呋喃的混合物。此反应用所示的雷帕霉素作原料以图A进行说明;然而，其他的雷帕霉素衍生物可使用此方法在C-30位被还原。
Figure 931165903_IMG8
在C-14位和C-30位上被还原的本发明化合物（即，R2和R4＝（H，OH））可通过氢化二异丁铝对雷帕霉素或其衍生物的作用来制备。通过适当控制相同的还原方法（例如，低温，限制氢化物和反应时间），能制备仅在C-14位上被还原的化合物。这些反应用所示的雷帕霉素作原料以图B被说明。
Figure 931165903_IMG9
雷帕霉素
还有在图B中所说明的是制备C-13  O-甲基化的衍生物，它是通过用酸性甲醇处理而制得的。
本发明的在C-28位和C-30位间具有桥的化合物可以通过与图C中所示方法相似的方法来制备。将C-30被还原的衍生物与二烷氧基丙烷例如二甲氧基丙烷相接触产生其中R8和R9均为烷基的所需化合物。
Figure 931165903_IMG10
另外一类在C-28和C-30位间具有桥的化合物可通过与图D中所示方法相似的方法来制备。将C-30被还原的衍生物与羰基二咪唑相接触产生其中R8和R9连在一起为＝O的所需化合物。
Figure 931165903_IMG11
当本发明的衍生物是在雷帕霉素分子的多于一个原子（例如，在C-7、C-13、C-14、C-28、C-30或C-43）上衍生的化合物时，此衍生的合成次序可以改变。优选的反应次序取决于在每一位上改性的性质及其对随后反应条件的适应性，并且对熟悉本领域的化学家是显而易见的。
本说明书下文中所提供的实施例提供各种各样制备本发明化合物的合成方法。
本发明还涉及包含药理上可接受的载体或稀释剂和有效量的一种或多种的式Ⅱ化合物的药物配方。
以常用配药形式投药的式Ⅱ化合物是通过将治疗有效量的化合物（“活性成分”）与标准的药物载体或稀释剂按常规程序混合而制备的。这些程序可能涉及混合、造粒和压制或如果合适的话将各成分溶解成为所需的制剂而制备的。
所使用的药物载体可以是，例如，固体或液体。固体载体的例子是乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油、水等。同样地，载体或稀释剂可包含现有技术中公知的时间延迟材料，例如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或它们与蜡的混合物、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等。
各种各样的药物形式均可被采用。因此，如果使用固体载体的话，制剂可被压成片，以粉末或颗粒形式被置于硬的明胶囊中或制成锭剂。固体载体的量变化范围甚大，但是变化范围最好从约25mg至约1g。如果使用液体载体的话，制剂可制成以下各种形式：糖浆、乳液、软明胶囊、置于安瓿或管形瓶中的无菌注射液或悬浮液、或不含水的液体悬浮液。
为了获得稳定的水溶性配药形式，将本发明化合物的药理上可接受的盐溶于有机或无机酸的水溶液，例如0.3M琥珀酸溶液，或者，最好是0.3M柠檬酸溶液中。如果不能得到稳定的盐形式的话，可将本发明化合物溶于合适的共溶剂或它们的混合物中。这样合适的共溶剂的例子包括，但并不限于，乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、多乙氧基醚、甘油等，其浓度范围为总体积的0-60%。
试验表明本发明的化合物在预防性或治疗性在需要抑制致病真菌的人或其他动物体内抑制致病性真菌的生长时是有效的。因此，本发明包括在需要抑制致病真菌的人或其他动物体内抑制致病性真菌生长的方法，该方法包括向这样的人或动物投有效、无毒量的式Ⅱ化合物。
术语“致病性真菌”意指能在人或其他动物中引起疾病的真菌。致病性真菌的例子包括，但并不限于Candida  albicans和其他念珠菌属种、Microsporum  gypseum、Trichophyton  mentagrophytes、Asperqillus种以及Sporotrichum种。本发明化合物抑制致病性真菌生长的能力可以通过已知和用于此目的的标准试验来说明和预测，例如用下面所述的酵母菌试验来说明和预测。
本领域的技术人员通过例行试验能够决定为了抑制致病性真菌生长将需要多少有效、无毒量的化合物。然而，一般说来，有效剂量的范围为每天每公斤体重约0.05至100毫克。
试验表明，本发明化合物还具有诱发免疫抑制的用途，即，诱发人或动物免疫系统的抑制作用。因此本发明涉及在需要诱发免疫抑制的人或动物体内预防性或治疗性地诱发免疫抑制的方法，该方法包括向这样的人或其他动物投有效、无毒量的本发明化合物。
本发明化合物诱发免疫抑制的能力可在用于此目的的标准试验中得到说明，例如，混合淋巴细胞反应试验或通过thimidine吸收测定抑制T-细胞增生试验。
本发明化合物具有诱发免疫抑制作用的这一事实，意味着它们在治疗或防止对移植器官或组织（例如，肾、心脏、肺、骨髓、皮肤、角膜等）的抵抗和它们的排斥作用;在治疗或防止自身免疫病、炎症、增殖性病和过增殖性病，和免疫学上媒介的疾病（例如，类风湿性关节炎、红斑狼疮、全身红斑狼疮、慢性甲状腺炎、多发性硬化病、重肌无力症、1型糖尿病、眼色素层炎、肾变病综合症、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平性红苔癣、Pemplugus（天疱疮）、类天疱疮、大疱性表皮松解、热激性皮炎、皮肤血管炎、脉管炎、红皮病、皮肤嗜红血球增多症、局限性脱发等）的皮肤显示;治疗可逆转梗阻性飞行病、肠炎和过敏症（例如，腹腔疾患、直肠炎、嗜曙红细胞增多性胃肠炎、肥大细胞增多症、Chrohn氏病和溃疡性结肠炎）以及与食物有关的过敏症（例如，偏头痛、鼻炎、以及湿疹）均是有效的。
本领域的技术人员通过例行试验能决定为了诱发免疫抑制作用将需要多少有效和无毒量的化合物。然而，通常的有效剂量为每公斤体重每天约0.05至100毫克。
本发明的化合物还有用于治疗动物体内的致癌性肿瘤。特别是，本发明的化合物对缩小肿瘤尺寸、抑制肿瘤生长和/或延长带肿瘤动物的存活时间是有效的。因此，本发明还涉及一种治疗人或其他动物中致癌肿瘤的方法，该方法包括向这样的人或动物投有效和无毒量的式Ⅱ化合物。本领域的技术人员通过例行试验能决定为了治疗致癌肿瘤将需要多少有效、无毒量的化合物。然而，一般估计其范围为每公斤体重每天0.05至100毫克。
本发明的化合物可按上述治疗方法以足以达到治疗或预防程度的效果的用量被施予人或其他动物。本发明的这样化合物能以惯用的药剂形式施给这样的人或其他动物，所说的惯用药剂形式是通过将本发明的化合物与常用的药理上可接受的载体或稀释剂按已知方法混合而制得的。本领域的技术人员知道，药理上可接受的载体或稀释剂的形式与特性是根据与其混合的活性成分的量、给药途径和其他的公知可变因素而决定的。
本发明化合物的给药途径可以是口服的，胃肠外的，通过吸入法或局部法。此处所用的术语“胃肠外的”包括静脉注射的、肌内的、皮下的、直肠的、阴道的、或腹膜内的投药。胃肠外投药的皮下的和肌内的形式是通常被优选的。
使用本发明的化合物预防性或治疗性地抑制致病性真菌的生长、预防性或治疗性地诱发免疫抑制、或者治疗性地处置致病性真菌的每日胃肠外的和口服的配药形式，其用量每天每公斤体重一般约为0.05-100毫克，而优选的为约0.5-10毫克。
本发明的化合物还可通过吸入法而被施予。术语“吸入法”意指鼻内和口内吸入法施药。供这样投药的合适的配药形式，例如烟雾剂配方或计量的剂量吸入器，可通过惯用方法来制备。所使用的本发明化合物的优选剂量一般处在约10至100毫克的范围内。
本发明的化合物还可被局部性投药。术语“局部性投药”意指非全身的投药，它包括将本发明的化合物外敷到表皮、颊腔和将这样的化合物滴注到耳朵、眼睛和鼻子，在这些地方本发明的化合物是不能大量进入到血流中的。术语“全身投药”意指口服、静脉注射、腹膜内的和肌内的投药。对抑制致病性真菌的生长或诱发免疫抑制起治疗或预防作用而要求的本发明化合物（在下文中称之为活性成分）的、经局部投药的量，当然是随所选的化合物、被处理的情况和接受治疗动物的性质和严重程度而变化的，并且最终由医生酌定。本发明化合物的合适的局部用的剂量通常每天每公斤体重约为1至100毫克。
尽管作为活性成分可以将本发明的化合物以原化学品形式单独施予，但是最好将它以药物配方形式提供。就局部投药来说，以w/w计，尽管活性成分可包括高达配方的10%，但是通常包括配方的0.001%至10%，例如1%至2%，而且最好不超过5%，更优选的为0.1%至1%。
就兽药应用和人药应用来说，本发明的局部用配方包含一种活性成分和一起还有一种或多种可接受的载体，并且还可随意地包含任何其他的治疗成分。载体必须是“可接受的”，意思是载体应与配方中的其他成分相容并且对受药者是无害的。
适于局部投药的配方包括适用于通过皮肤渗透到需治疗的部位的液体或半液体制剂，例如：搽剂、洗剂、霜剂、软膏或糊剂，以及适于施予到眼、耳和鼻的滴剂。
根据本发明的滴剂可包含无菌的含水或油状的溶液或悬浮液，并且它可以通过将活性成分溶解在杀细菌和/或杀真菌剂和/或任何其它合适的防膏剂的合适的水溶液中而制得，最好所说的水溶液还包含表面活性剂。然后通过过滤而将生成的溶液澄清，转送到合适的容器中，然后将容器封并通过热压或在90-100℃中保持半小时而进行杀菌。另外，溶液可以通过过滤进行灭菌并通过无菌技术而被输送到容器中。适用于包含在滴剂中的杀细菌和杀真菌剂的例子是硝酸苯汞或醋酸苯汞（0.002%）、杀藻铵（0.01%）和醋酸洗必太。制备油状溶液的适用溶剂包括甘油、稀酒精和丙二醇。
根据本发明的洗剂包括各种适用于皮肤或眼睛的洗剂。眼睛洗剂可由随意地含杀菌剂的无菌水溶液组成，并且可通过类似制备滴剂的方法来制备。用于皮肤的洗剂或搽剂还可包括促进干燥和使皮肤降温的试剂例如酒精或丙酮，和/或湿润剂例如甘油或油例如蓖麻油或花生油。
本发明的霜剂、软膏或糊剂是供外用的活性成分的半固体配方。它们是通过借助适当的机械将细碎的或粉状的活性成分本身或其在含水或不含水的液体中的溶液或悬浮液形式，与油脂或非油脂基料一起混合而制得的。基料可包括烃类例如硬的、软的或液态石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂;胶浆;天然来源的油类诸如杏仁、玉米、花生、蓖麻或橄榄油;羊毛脂及其衍生物，或与醇例如丙二醇或聚乙二醇混在一起的脂肪酸例如硬脂酸或油酸。配方可含任何合适的表面活性剂诸如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂例如脱水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。悬浮剂诸如天然胶、纤维素衍生物或无机材料如二氧化硅，以及其它成分如羊毛脂，也可被包括在内。
本领域的技术人员知道，本发明化合物的个别制剂的最佳用量和间隔时间是由被处理条件的性质和程度，投药的形式、途径和部位，以及被治疗的具体动物而定的，并且这样的最佳值可通过惯用技术来决定。本领域的技术人员知道最佳的治疗程序，即规定天数的每日所施给的本发明化合物的剂量数，可由本领域的技术人员使用治疗测定试验的惯用程序来决定。
在未作进一步详细描述的前提下，可以认为，只要利用前述的说明，本预域的技术人员能够充分利用本发明。因此，以下的实施例仅仅是为了说明本发明而不是以任何方式对本发明的范围进行限制。
实施例
Ⅰ.配方实施例
实施例A-胶囊配方
胶囊形式的本发明的药物配方是通过用50mg的粉未状的本发明化合物、100mg的乳糖、32mg的滑石和8mg的硬脂酸镁填塞一个二部分硬的明胶胶囊而制得的。
实施例B-可注射的胃肠外用配方
以适于通过注射投药的形式的本发明的药物配方是通过在10%体积的丙二醇和水中搅拌1.5%重量的本发明化合物而制备的。溶液通过过滤灭菌。
实施例C-软膏配方
1.0g本发明化合物
加白色软石蜡至100.0g
将本发明的化合物分散于小容量的赋形剂中，并逐步将其加入到大量的赋形剂中而生成光滑、均匀的产物。然后在可折叠的金属管中用该分散体充填。
实施例D-局部使用的霜剂配方
本发明的化合物  1.0g
Polawax  GP  200  20.0g
无水羊毛脂  2.0g
白色蜂蜡  2.5g
羟基苯甲酸甲酯  0.1g
加蒸馏水至  100.0g
将Polawax、蜂蜡和羊毛脂一起在60℃加热。添加羟基苯甲酸甲酯并使用调整搅拌达到均化。然后使温度降低到50℃。然后加入本发明的化合物并将其充分分散在其中，然后在低速搅拌下使配方冷却。
实施例E-局部用的洗剂配方
本发明的化合物  1.0g
单月桂酸脱水山梨糖醇酯  0.6g
多乙氧基醚20  0.6g
十八醇十六醇混合物  1.2g
甘油  6.0g
羟基苯甲酸甲酯  0.2g
加英国药典（B.P.）的净化水至  100.00ml
将羟基苯甲酸甲酯和甘油于75℃溶解在70ml的水中。将单月桂酸脱水山梨糖醇酯、多乙氧基醚20和十八醇十六醇混合物一起在75℃下熔混，并添加到上述的水溶液中。均化所得的乳液，在连续的搅拌下将其冷却并将本发明的化合物作为在剩余水中的悬浮液形式加入。将整个悬浮液搅拌至均匀。
实施例F-眼睛滴剂配方
本发明的化合物  0.5g
羟基苯甲酸甲酯  0.01g
羟基苯甲酸丙酯  0.04g
加英国药典的净化水至  100.00ml
将羟基苯甲酸甲酯和丙酯溶于75℃的70ml的净化水中并使所得的溶液冷却。然后添加本发明的化合物，并且通过渗透膜过滤器（0.22微米孔径）过滤灭菌并无菌包装在合适的无菌溶器中。
实施例G-用于吸入法投药的配方
对于容积为15-20ml的烟雾剂容器：将10mg的本发明化合物与0.1-0.2%润滑剂，例如多乙氧基醚85或油酸，一起混合，将这样的混合物分散在推进剂例如氟利昂中，最好分散在1，2-二氯四氟乙烷和二氟氯甲烷的混合物中，然后将其放入到适于鼻或口吸入投药的烟雾剂容器中。
实施例H-用于吸入法投药的配方
对于容积为15-20ml的烟雾剂容器：将10mg的本发明的化合物溶于乙醇（6-8ml）中，添加0.1-0.2%的润滑剂例如多乙氧基醚85或油酸;将这样的混合物分散在推进剂例如氟利昂、最好是1，2-二氯四氟乙烷和二氟氯甲烷的混合物中，然后将其放入到适于鼻或口吸入法投药的烟雾剂容器中。
Ⅱ.合成实施例
在以下的实施例中，所有的原料与化学试剂均由市场上购得，除非另有说明的外。雷帕霉素是由上述的发酵过程中得到的。
C-7溶剂分解的通用方法
以下的方法A和B被用来制备式Ⅱ化合物。
方法A：
在-40℃和氩气氛下用三氟乙酸（0.5ml）处理在无水二氯甲烷（5ml）中的雷帕霉素（91.4mg，0.10mmol）。立即呈现鲜黄色，将所得的溶液在-40℃下搅拌30至60分钟。此后，滴加过量的亲核试剂并在-40℃下继续搅拌30分钟。然后此混合物在醋酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并将有机层逐次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。得到的粗料经受制备高效液体色谱法净化而获得所需的7-脱甲氧-7-取代的雷帕霉素。
方法B：
在-40℃和氩气氛下用三氟乙酸（100μL）处理在无水二氯甲烷（2.5ml）中的雷帕霉素（100mg，0.109mmol）。马上呈现亮黄色并将得到的溶液在-40℃下搅拌10分钟。此后，逐滴加入10至15当量的合适的亲核试剂并在-40℃继续搅拌15分钟。然后该混合物在二氯甲烷和5%碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水逐次洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。使得到的粗料经受制备高效液体色谱法净化而得到所需的7-脱甲氧-7-取代的雷帕霉素。
实施例1.7-脱甲氧-7（S）-乙氧基雷帕霉素
使用方法A制备标题化合物：
1H NMR（CDCl3，400 MHz，4∶1的反式酰胺旋转体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体数据）; _6.375（dd，J＝14.8，10.5Hz，1H），6.300（dd，J＝14.8，9.8Hz，1H），6.134（dd，J＝14.9，9.5Hz，1H），5.940（d，J＝10.0 Hz，1H），5.533（dd，J＝14.9，9.2Hz，1H），5.408（d，J＝9.7 Hz，1H），5.29（m，1H），5.17（m，1H），4.799（s，1H），4.173（d，J＝5.9 Hz，1H），3.87（m，1H），3.775（dd，J＝7.8，7.0Hz，1H），3.714（d，J＝5.9 Hz，1H），3.576（br d，J＝14.0 Hz，1H），3.407（s，3H），3.338（s，3H），3.161（dq，J＝9.8，6.9Hz，1H），2.587（dd，J＝17.0，6.3Hz，1H），1.751（s，3H），1.662（s，3H），1.152（t，J＝6.9 Hz，3H），1.098（d，J＝6.7 Hz，3H），1.047（d，J＝6.5 Hz，3H），0.991（d，J＝6.6 Hz，3H），0.951（d，J＝6.6 Hz，3H），0.917（d，J＝6.7 Hz，3H），0.668（q，J＝12.0 Hz，1H）;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 950（M+Na+），945（M+NH+4）;MS（ESl-/NH4COOH）m/z 972（M+HCOO-）;UV（MeOH）最大267，277，289 nm.
实施例2.7-脱甲氧-7（R）-乙氧基雷帕霉素
使用方法A制备标题化合物：
1H NMR（CDCl3，400MH2，2.5∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
_6.365（dd，J＝14.2，11.0Hz，1H），6.185（dd，J＝14.2，10.4Hz，1H），6.12-6.05（m，2H），5.471（dd，J＝14.4，9.1Hz，1H），5.421（d，J＝10.3 Hz，1H），5.25-5.20（m，2H），4.260（br s，1H），4.10-4.04（m，1H），4.050（s，1H），4.012（d，J＝3.6 Hz，1H），3.698（dd，J＝8.1，1.5Hz，1H），3.394（s，3H），3.332（s，3H），3.232（dt，J＝13.4，7.0Hz，1H），2.718（dd，J＝17.4，2.7Hz，1H），2.376（dd，J＝17.4，8.5Hz，1H），1.750（s，3H），1.654（s，3H），1.180（t，J＝7.0 Hz，3H），1.059（d，J＝6.7 Hz，3H），1.005（d，J＝6.6 Hz，3H），0.941（d，J＝6.5 Hz，3H），0.925（d，J＝6.5 Hz，3H），0.863（d，J＝6.6 Hz，3H），0.646（q，J＝12.0 Hz，1H）;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 950（M+Na+），945（M+NH+4）;MS（ESl-/NH4COOH）m/z 972（M+HCOO-）;UV（MeOH）最大267，277，289nm.
实施例3.7-脱甲氧-7（S）-（3，4-二甲氧苄基氧）雷帕霉素
使用方法A制备标题化合物：
1H NMR（CDCl3，400MH2，5∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
_6.87-6.79（m，3H），6.412（dd，J＝14.7，10.9Hz，1H），6.291（dd，J＝14.7，10.4Hz，1H），6.148（dd，J＝14.9，10.4Hz，1H），5.926（d，J＝10.9 Hz，1H），5.503（dd，J＝14.9，9.1 Hz，1H），5.394（d，J＝9.9 Hz，1H），5.211（d，J＝4.8 Hz，1H），5.142（td，J＝6.0，4.0Hz，1H），4.744（s，1H），4.418（d，J＝12.0 Hz，1H），4.157（d，J＝6.0，Hz，1H），4.110（d，J＝12.0 Hz，1H），3.884（s，3H），3.867（s，3H），3.824（t，J＝7.6 Hz，1H），3.502（br d J＝13.4 Hz，1H），3.404（s，3H），3.325（s，3H），2.732（dd，J＝17.0，5.8Hz，1H），2.539（dd，J＝17.0，6.3Hz，1H），1.735（s，6H），1.081（d，J＝6.7 Hz，3H），1.054（d，J＝6.6 Hz，3H），0.988（d，J＝6.6 Hz，3H），0.931（d，J＝6.6 Hz，3H），0.893（d，J＝6.7 Hz，3H），0.661（q，J＝11.9 Hz，1H）;13C NMR（CDCl3，100.6MHz，
5∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体数据）：
_215.7，208.2，192.7，169.3，166.7，149.1，148.5，140，5，136.0，135.9，133.3，131.3，130.4，129.7，126.8，126.5，119.8，111.0，110.7，98.6，84.9，84.4，81.3，77.2，75.5，74.0，69.3，67.3，59.5，56.6，55.9，55.8，51.4，46.5，44.3，41.4;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 1072（M+Na+），1049（M+NH+4）;UV（MeOH）最大267，278，289nm.
实施例4.7-脱甲氧-7（S）-（2-羟乙氧基）雷帕霉素
使用方法A制备标题化合物：1H NMR（CDCl3，400MH2，4∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式旋转异构体的混合物;反式旋转异构体数据）：
_6.371（dd，J＝14.6，10.0Hz，1H），6.303（dd，J＝14.6，9.6Hz，1H），6.138（dd，J＝15.0，9.6Hz，1H），5.962（d，J＝9.7 Hz，1H），5.538（dd，J＝15.0，8.9Hz，1H），5.408（d，J＝9.9 Hz，1H），5.282（d，J＝4.7 Hz，1H），5.164（td，J＝6.2，4.0Hz，1H），4.849（s，1H），4.170（d，J＝6.0 Hz，1H），3.822（dd，J＝8.0，7.2Hz，1H），3.711（d，J＝6.0 Hz，1H），3.683（t，J＝4.0 Hz，1H），3.582（br d，J＝14.0 Hz，1H），3.408（s，3H），3.336（s，3H），3.244（ddd，J＝10.5，5.5，4.0Hz，1H），2.739（dd，J＝16.8，6.0Hz，1H），2.595（dd，J＝16.8，6.3Hz，1H），1.748（s，3H），1.668（s，3H），1.103（d，J＝6.8 Hz，3H），1.050（d，J＝6.7 Hz，3H），0.994（d，J＝6.5 Hz，3H），0.950（d，J＝6.6 Hz，3H），0.919（d，J＝6.7 Hz，3H），0.668（q，J＝11.9 Hz，1H）;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 961（M+NH+4），882，864;MS（ESl-/NH4COOH）m/z 988（M+HCOO-）;UV（MeOH）最大267，277，289nm.
实施例5.7-脱甲氧-7（R）-（2-羟乙氧基）雷帕霉素
使用方法A制备标题化合物：1H NMR（CDCl3，400MH2，6∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
_6.359（dd，J＝14.2，11.1Hz，1H），6.174（dd，J＝14.2，10.7Hz，1H），6.099（dd，J＝14.5，10.7Hz，1H），6.055（d，J＝12.0  Hz，1H），5.448（d，J＝10.0  Hz，1H），5.377（dd，J＝14.5，9.6Hz，1H），5.34（m，1H），5.084（dd，J＝6.1，2.7Hz，1H），4.295（t，J＝10.0  Hz，1H），4.327（d，J＝4.0  Hz，1H），4.065（d，J＝4.0 Hz，1H），4.026（dd，J＝10.8 2.3Hz，1H），3.781（br d，J＝12.8 Hz，1H），3.70-3.64（m，1H），3.541（br d，J＝14.0 Hz，1H），3.465（br d，J＝11.5 Hz，1H），3.394（s，3H），3.342（s，3H），3.234（dd，J＝9.9，6.7Hz，1H），3.092（br t，J＝9.2 Hz，1H），2.715（dd，J＝17.8，5.7Hz，1H），2.560（dd，J＝17.8，6.8Hz，1H），1.833（s，3H），1.677（s，3H），1.049（d，J＝6.6 Hz，3H），0.979（d，J＝6.5 Hz，3H），0.963（d，J＝6.5 Hz，3H），0.932（d，J＝6.5 Hz，3H），0.883（d，J＝6.8 Hz，3H），0.591（q，J＝11.9 Hz，1H）;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 966（M+Na+），961（M+NH+4），882;MS（ESl-/NH4COOH）m/z 988
（M+HCOO-）;UV（MeOH）最大267，277，289nm.
实施例6.7-脱甲氧-7（R）-乙酸基雷帕霉素
使用方法A制备标题化合物：1H NMR（CDCl3，400MH2，4∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
_6.337（dd，J＝14.6，10.7Hz，1H），6.233（dd，J＝14.6，10.5Hz，1H），6.097（d，J＝10.7  Hz，1H），6.086（dd，J＝14.9，10.5Hz，1H），5.459（dd，J＝14.9，9.0Hz，1H），5.423（d，J＝9.7  Hz，1H），5.331（d，J＝10.3  Hz，1H），5.23-5.20（m，2H），4.270（d，J＝3.7  Hz，1H），4.014（d，J＝3.7  Hz，1H），3.897（t，J＝10.0  Hz，1H），3.562（br  d，J＝14.5  Hz，1H），3.392（s，3H），3.333（2，3H），2.708（dd，J＝17.5，3.8Hz，1H），2.405（dd，J＝17.5，8.0Hz，1H），2.067（s，3H），1.751（s，3H），1.727（s，3H），1.062（d，J＝6.5  Hz，3H），1.018（d，J＝6.6Hz，3H），0.952（d，J＝6.4 Hz，3H），0.906（d，J＝6.5 Hz，3H），0.873（d，J＝6.7 Hz，3H），0.642（q，J＝11.8 Hz，1H）;13C NMR（CDCl3，
3∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体数据）：
_212.4，207.5，195.5，169.7，166.2，139.1，137.7，131.1，130.4，128.2，125.9，124.4，98.7，84.4，84.0，74.6，73.9，69.6;MS（FAB/NaCL）m/z 964（M+Na+）;UV（MeOH）最大 267，277，289nm.
实施例7.7-脱甲氧-7（S）-（2′-呋喃基）雷帕霉素
使用方法A制备标题化合物：1H NMR（CDCl3，400MH2，3∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
_7.290（d，J＝1.6Hz，1H），6.289（dd，J＝3.2，1.6Hz，1H），6.006（d，J＝3.2Hz，1H），5.615（dd，J＝15.1，8.2Hz，1H），5.424（d，J＝9.8Hz，1H），5.336（d，J＝4.9 Hz，1H），5.191（q，J＝5.5 Hz，1H），5.096（1H，s），4.200（d，J＝6.0 Hz，1H），3.734（d，J＝6.0 Hz，1H），3.697（dd，J＝8.5，8.1Hz，1H），3.408（s，3H），3.357（s，3H），2.689（d，J＝6.2 Hz，2H），1.775（s，3H），1.559（s，3H），1.136（d，J＝6.8 Hz，3H），1.051（d，J＝6.6 Hz，3H），1.006（d，J＝6.5 Hz，3H），0.990（d，J＝6.5Hz，3H），0.929（d，J＝6.8 Hz，3H），0.669（q，J＝12.0 Hz，1H）;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 967（M+NH+4），932;MS（ESl-/NH4COOH）m/z 994（M+HCOO-）;UV（MeOH）最大 268，278，290nm.
实施例8.7-脱甲氧雷帕霉素
使用方法B（三甲基硅烷作亲核试剂）制备标题化合物：1H NMR（CDCl3，400MH2，3∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
_6.353（dd，J＝14.0，11.1Hz，1H），6.151（dd，J＝14.1，10.5Hz，1H），6.075（dd，J＝14.1，10.4Hz，1H），5.874（d，J＝11.0 Hz，1H），5.387（d，J＝10.5Hz，1H），5.343（dd，J＝14.4，10.5Hz，1H），5.24-5.18（m，2H），4.248（br t，1H），4.197（s，1H），4.005（d，J＝4.0Hz，1H），3.91-3.87（m，1H），3.457（br d，J＝11.5 Hz，1H），3.397（s，3H），3.336（s，3H），2.719（dd，J＝17.6，4.6 Hz，1H），2.445（dd，J＝17.6，7.4 Hz，1H），1.793（s，3H），1.722（s，3H），1.0535（d，J＝6.6 Hz，3H），0.997（d，J＝6.7 Hz，3H），0.940（d，J＝6.5 Hz，3H），0.913（d，J＝6.7 Hz，3H），0.891（d，J＝6.9 Hz，3H），0.626（q，J＝11.9 Hz，1H）;13C NMR （CDCl3，
3∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
_212.4，207.5，195.5，169.7，166.2，139.1，137.7，131.1，130.4，128.2，125.9，124.4，98.7，84.4，84.0，74.6，73.9，69.6;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 906（M+Na+），901（M+NH+4）;MS（ESl-/NH4COOH）m/z 928（M+HCOO-）;UV（MeOH）最大267，277，289nm.
实施例9.7-脱甲氧-7（S）甲硫基雷帕霉素
使用方法B制备标题化合物：1H NMR（CDCl3，400MH2，3∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
_6.363（dd，J＝15.4，10.6Hz，1H），6.32-6.09（m，2H），5.816（d，J＝10.5Hz，1H），5.537（dd，J＝15.0，9.4Hz，1H），5.403（d，J＝9.8Hz，1H），5.289（d，J＝5.7 Hz，1H），5.20-5.14（m，2H），5.020（br s，1H），4.158（d，J＝7.0，1H），3.88-3.76（m，1H），3.617（d，J＝7.0 Hz，1H），3.59-3.45（m，2H），3.407（s，3H），3.341（s，3H），2.99-2.90（m，1H），2.780（dd，J＝16.9，6.5Hz，1H），2.641（dd，J＝16.9，6.5Hz，1H），1.883（s，3H），1.739（s，3H），1.720（s，3H），1.128（d，J＝6.8Hz，3H），1.156（d，J＝6.5 Hz，3H），1.015（d，J＝6.5 Hz，3H），0.966（d，J＝6.5 Hz，3H），0.932（d，J＝6.7 Hz，3H），0.667（q，J＝11.4 Hz，1H）;13C NMR（CDCl3，
3∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
215.7，208.4，190.7，169.2，166.9，140.3，136.3，134.3，133.3，130.1，129.4，127.1，126.4，98.3，85.0，84.4，75.9，73.9，67.4;MS（FAB/NaCl）m/z 952（M+Na+）;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 952（M+Na+），947，（M+NH+4），882，864;MS（ESl-/NH4COOH）m/z 974（M+HCOO-）;UV（MeOH）最大266，277，288nm.
实施例10.7-脱甲氧-7（R）甲硫基雷帕霉素
使用方法B制备标题化合物：1H NMR（CDCl3，400MH2，2.5∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）： _6.388（dd，J＝14.5，11.0Hz，1H），6.22-6.06（m，2H），5.884（d，J＝10.9Hz，1H），5.45-5.38（m，2H），5.22-5.14（m，2H），4.278（br t，1H），4.065（d，J＝3.4 Hz，1H），4.030（s，1H），3.48-3.41（m，1H），3.395（s，3H），3.334（s，3H），3.18-3.09（br t，J＝9.8，1H），2.710（dd，J＝17.5，3.2Hz，1H），2.384（dd，J＝17.6，7.8Hz，1H），1.814（s，6H），1.754（s，3H），1.715（s，3H），1.059（d，J＝6.5 Hz，3H），0.989（d，J＝6.5 Hz，3H），0.939（d，J＝6.5 Hz，3H），0.915（d，J＝6.8 Hz，3H），0.877（d，J＝6.9 Hz，3H），0.636（q，J＝11.7 Hz，1H）;MS（FAB/NaCl）m/z 952（M+Na+）;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 952（M+Na+），947（M+NH+4），882，864;MS（ESl-/NH4COOH）m/z 947（M+HCOO-）;UV（MeOH）最大266，277，288nm.
实施例11.7-脱甲氧-7（S）-苯硫基雷帕霉素
使用方法B制备标题化合物：1H NMR（CDCl3，400MH2，4∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
_7.35-7.15（m，5H），6.300（dd，J＝14.4，11.2Hz，1H），6.17-6.06（m，2H），5.552（d，J＝11.1 Hz，1H），5.510（dd，J＝14.0，8.1Hz，1H），5.378（d，J＝9.8 Hz，1H），5.19-5.09（m，2H），4.111（d，J＝7.2 Hz，1H），3.824（br t，1H），3.711（dd，J＝12.0，4.9Hz，1H），3.549（d，J＝7.2 Hz，1H），3.537（br d，1H），3.409（s，3H），3.307（s，3H），2.99-2.90（m，1H），2.785（dd，J＝17.0，7.2Hz，1H），2.611（dd，J＝16.9，5.5Hz，1H），1.814（s，3H），1.707（s，3H），1.131（d，J＝6.7 Hz，3H），1.033（d，J＝6.5 Hz，3H），0.994（d，J＝6.5 Hz，3H），0.950（d，J＝6.5 Hz，3H），0.921（d，J＝6.8，3H），0.669（q，J＝15.8 Hz，1H）;13C NMR（CDCl3，
4∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
_214.8，208.7，193.1，169.0，166.4，140.5，136.5，133.4，132.3，130.4，128.5，126.4，125.4，98.4，85.2，84.4，75.9，73.9，67.5;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 1009（M+NH+4）;MS（ESl-/NH4COOH）m/z 1036（M+HCOO-）;UV（MeOH）最大267，277，289nm.
实施例12.7-脱甲氧-7（R）-苯硫基雷帕霉素
使用方法B制备标题化合物：1H NMR（CDCl3，400MH2，4∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
_7.38-7.18（m，5H），6.37-6.28（m，14.2，1H），6.13-5.89（m，2H），5.644（d，J＝10.8 Hz，1H），5.421（d，J＝10.3 Hz，1H），5.25-5.20（m，2H），4.260（br s，1H），5.40-5.28（m，2H），4.385（br t，J＝11.0，1H），4.226（br t，1H），4.078（d，J＝3.3，1H），3.563（dd，J＝10.7，2.3Hz，1H），3.386（s，3H），3.323（s，3H），3.200（dd，J＝10.5，6.6Hz，1H），3.16-3.06（m，1H），2.98-2.87（m，2H），2.698（dd，J＝17.6，3.0Hz，1H），2.263（dd，J＝17.6，8.4Hz，1H），1.898（s，3H），1.770（s，3H），1.062（d，J＝6.6 Hz，3H），0.971（d，J＝6.6 Hz，3H），0.926（d，J＝6.4 Hz，3H），0.883（d，J＝6.5 Hz，3H），0.845（d，J＝6.8 Hz，3H），0.623（q，J＝12.0 Hz，1H）;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 1009（M+NH+4）;MS（ESl-/NH4COOH）m/z 1036（M+HCOO-）;UV（MeOH）最大267，277，289nm
实施例13.7-脱甲氧-7（S）-烯丙基雷帕霉素
方法B;1H NMR（CDCl3，400MH2，3∶1的反式酰肪旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
6.368（dd，J＝15.6，11.4 Hz，1H），6.257（dd，J＝15.4，11.2 Hz，1H），6.133（dd，J＝15.7，11.1 Hz，1H），5.785（d，J＝11.4 Hz，1H），5.69-5.60（m，1H），5.564（dd，J＝15.9，9.4 Hz，1H），5.413（d，J＝10.7 Hz，1H），5.294（d，J＝6.2 Hz，1H），5.21-5.16（m，1H），5.02-4.87（m，2H），4.168（d，J＝7.2 Hz，1H），3.774（br.t，J＝11.4，Hz，1H），3.642（d，J＝7.2 Hz，1H），3.562（s，1H），3.502（br d J＝13.4 Hz，1H），3.410（s，3H），3.350（s，3H），2.99-2.86（m，2H），2.755（dd，J＝17.4，7.0，1H），2.663（dd，J＝17.4，6.2，1H），1.761（s，3H），1.607（s，3H），1.135（d，J＝6.7 Hz，3H），1.044（d，J＝6.6 Hz，3H），1.013（d，J＝6.6 Hz，3H），0.972（d，J＝6.6 Hz，3H），0.924（d，J＝6.8 Hz，3H），0.671（q，J＝12.0 Hz，1H）;13C NMR（CDCl3，
3∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
215.6，208.7，192.0，169.4，167.1，139.1，137.6，137.2，136.4，132.1，130.1，128.4，127.2，126.9，115.3，98.2，84.8，84.4，77.7，76.0，73.9，67.2;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 946（M+Na+），941（M+NH+4）;UV（MeOH）最大 267，278，289nm.
实施例14.7-脱甲氧-7（R）-（2′-呋喃基）雷帕霉素
使用方法A制备标题化合物：1H NMR（CDCl3，400MH2，3.5∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）： _7.302（d，J＝1.8 Hz，1H），6.356（dd，J＝14.6，10.9Hz，1H），6.292（dd，J＝3.0，1.8Hz，1H），6.190（dd，J＝14.6，10.4Hz，1H），6.044（br d，J＝10.9 Hz，1H），6.019（d，J＝3.0 Hz，1H），5.390（d，J＝10.3 Hz，1H），5.327（dd，J＝14.7，9.4Hz，1H），5.24-5.09（m，2H），4.294（br s），4.116（d，J＝3.1 Hz，1H），3.805（s，1H），3.524（br d，J＝15.0 Hz，1H），3.469（dd，J＝11.7，3.6Hz，1H），3.391（s，3H），3.335（s，3H），3.245（dq，J＝10.3，6.6 Hz，1H），2.673（dd，J＝17.7，2.8Hz，1H），2.360（dd，J＝17.7，8.4Hz，1H），1.825（s，3H），1.662（s，3H），1.058（d，J＝6.4 Hz，3H），0.973（d，J＝6.5Hz，3H），0.924（d，J＝6.4 Hz，3H），0.888（d，J＝6.4 Hz，3H），0.883（d，J＝6.5 Hz，3H），0.633（q，J＝11.6 Hz，1H）;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 972（M+Na+），967（M+NH+4）;MS（ESl-/NH4COOH）m/z 994（M+HCOO-）;UV（MeOH）最大268，278，290nm.
实施例15.7-脱甲氧-7（S）-（2′，4′-二甲氧苯基）雷帕霉素
使用方法A制备标题化合物：1H NMR（CDCl3，400MH2，2.5∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
_7.087（d，J＝8.4  Hz，1H），6.450（dd，J＝8.4，2.2Hz，1H），6.422（d，J＝2.2  Hz，1H），6.326（dd，J＝14.6，10.5Hz，1H），6.232（dd，J＝14.6，10.4Hz，1H），6.14-6.07（m，2H），5.465（dd，J＝14.9，9.8Hz，1H），5.421（d，J＝10.5  Hz，1H），5.312（d，J＝5.3  Hz，1H），5.177（q，J＝5.4  Hz，1H），4.202（br  d，J＝5.0  Hz，1H），3.912（t，J＝8.4Hz，1H），3.792（s，3H），3.738（s，3H），3.565（br  d，J＝13.4  Hz，1H），3.410（s，3H），3.353（s，3H），2.772（dd，J＝17.1，5.5Hz，1H），2.596（dd，J＝17.1，6.4  Hz，1H），1.817（s，3H），1.500（s，3H），1.096（d，J＝6.7  Hz，3H），1.038（d，J＝6.7  Hz，3H），0.980（d，J＝6.5  Hz，3H），0.935（d，J＝6.5  Hz，3H），0.924（d，J＝6.7 Hz，3H），0.674（q，J＝11.8 Hz，1H）;MS （ESl+/NH4OAc）m/z 1037（M+NH+4）;MS（ESl-/NH4COOH） m/z 1064
（M+HCOO-）.
实施例16.7-脱甲氧-7（R）-（2′，4′-二甲氧苯基）雷帕霉素
使用方法A制备标题化合物：1H NMR（CDCl3，400MH2，10∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
_6.921（d，J＝9.1 Hz，1H），6.47-6.42（m，2H），6.371（dd，J＝14.7，11.0Hz，1H），6.225（dd，J＝14.7，10.5Hz，1H），6.090（br d，J＝11.0 Hz，1H），6.059（dd，J＝14.9，10.5Hz，1H），5.369（d，J＝10.4 Hz，1H），5.29-5.23（m，2H），5.191（br d，J＝2.8 Hz，1H），4.323（br s），4.205（d，J＝2.7 Hz，1H），3.906（br d，J＝11.4 Hz，1H），3.790（s，3H），3.743（s，3H），3.579（d，J＝1.0 Hz，1H），3.408（br t，J＝10.0 Hz，1H），3.396（s，3H），3.341（s，3H），3.246（dq，J＝10.3，6.4Hz，1H），2.775（d，J＝18.0 Hz，1H），2.274（dd，J＝18.0，9.1Hz，1H），1.884（s，3H），1.511（s，3H），1.069（d，J＝6.5 Hz，3H），0.926（d，J＝6.6 Hz，3H），0.906（d，J＝6.5Hz，3H），0.890（d，J＝6.5 Hz，3H），0.857（d，J＝6.6 Hz，3H），0.651（q，J＝11.8 Hz，1H）;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 1037（M+NH+4）;1019（M+Na+）;MS（ESl-/NH4COOH）m/z 1064（M+HCOO-）.
实施例17.7-脱甲氧-7-氧雷帕霉素
向雷帕霉素（5mg，0.055mmol）的二氯甲烷（0.1ml）溶液添加水（0.02ml）随后加DDQ（2.4mg，0.011mmol），将所得的深棕色悬浮液在室温下搅拌45分钟。通过硅藻土过滤混合物，然后在二氯甲烷和盐水之间将其分配;有机提取液用无水硫酸镁干燥并通过制备薄层色谱法纯化生成的粗料。所需的产物以无色油（1.2mg）形式被离析。1H NMR（CDCl3，400MH2，3∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
_7.145（d，J＝10.4 Hz，1H），6.635（dd，J＝14.9，10.6Hz，1H），6.57-6.48（m，2H），6.224（dd，J＝15.1，10.6Hz，1H），5.662（dd，J＝15.1，8.6Hz，1H），5.447（d，J＝11.2Hz，1H），4.305（br d，J＝5.4 Hz，1H），3.983（d，J＝5.4 Hz，1H），3.385（s，3H），3.346（s，3H），;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 920（M+Na+），915（M+NH+4），898，880;UV（MeOH）最大318nm.
实施例18.7-0-脱甲基雷帕霉素
使用方法A制备标题化合物：1H NMR（CDCl3，400MH2，2.5∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）： _6.356（dd，J＝14.8，11.2Hz，1H），6.241（dd，J＝14.8，10.6Hz，1H），6.089（dd，J＝14.9，10.6Hz，1H），5.382（dd，J＝14.9，9.7Hz，1H），5.337（d，J＝11.0 Hz，1H），5.28-5.21（m，2H），4.580（s，1H），4.239（br s，1H），4.07-4.03（m，1H），4.001（d，J＝4.0 Hz，1H），3.539（br d，J＝13.0 Hz，1H），3.380（s，3H），3.333（s，3H），3.192（d，J＝2.8 Hz，1H），2.563（dd，J＝17.7，5.0Hz，1H），1.819（s，3H），1.684（s，3H），1.054（d，J＝6.6 Hz，3H），0.991（d，J＝6.6 Hz，3H），0.970（d，J＝6.6 Hz，3H），0.934（d，J＝6.4 Hz，3H），0.879（d，J＝6.8 Hz，3H），0.552（q，J＝11.8 Hz，1H）;MS（FAB/NaCl）m/z 922（M+Na+），MS（ESl+/NH4OAc）m/z 922（M+Na+） 917（M+NH+4），882，864;MS（ESl-/NH4COOH）m/z 944（M+HCOO-）;UV（MeOH）最大266，277，288nm
实施例19.7-0-脱甲基-7-表雷帕霉素
使用方法A制备标题化合物：1H NMR（CDCl3，400MH2，4∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）： _6.397（dd，J＝14.6，10.9Hz，1H），6.270（dd，J＝14.6，10.7Hz，1H），6.160（d，J＝10.9 Hz，1H），6.131（dd，J＝15.0，10.7Hz，1H），5.470（dd，J＝15.0，8.7Hz，1H），5.401（d，J＝9.8 Hz，1H），5.271（d，J＝4.8 Hz，1H），5.193（td，J＝6.4，3.5Hz，1H），4.799（s，1H），4.200（br d，J＝5.0 Hz，1H），3.816（d，J＝5.4 Hz，1H），3.573（br d，J＝13.0 Hz，1H），3.396（s，3H），3.337（s，3H），3.251（d，J＝2.5 Hz，1H），2.729（dd，J＝17.4，6.4Hz，1H），2.631（dd，J＝17.4，6.2Hz，1H），1.765（s，3H），1.715（s，3H），1.076（d，J＝6.8 Hz，3H），1.055（d，J＝6.7 Hz，3H），0.978（d，J＝6.4 Hz，3H），0.948（d，J＝6.6 Hz，3H），0.914（d，J＝6.8 Hz，3H），0.627（q，J＝11.7 Hz，1H）;MS（FAB/NaCl）m/z 922（M+Na+）;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 922（M+Na4+），917（M+NH+4），882，864;MS（ESl-/NH4COOH）m/z 944（M+HCOO-）;UV（MeOH）最大266，277，288nm.
实施例20.7-表雷帕霉素
使用方法A制备标题化合物：1H NMR（CDCl3，400MH2，
3∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）：
_6.377（dd，J＝14.4，11.1Hz，1H），6.23-6.07（3H，m），5.481（dd，J＝14.9，8.7Hz，1H），5.425（d，J＝10.2 Hz，1H），5.24-5.20（m，2H），4.258（br s，1H），4.076（d，J＝0.9 Hz，1H），4.005（d，J＝4.7 Hz，1H），3.618（dd，J＝9.3，2.7Hz，1H），3.450（br d，J＝14.8 Hz，1H），3.394（s，3H），3.332（s，3H），3.202（s，3H），2.709（dd，J＝17.4，3.4Hz，1H），2.411（dd，J＝17.4，8.4Hz，1H），1.756（s，3H），1.657（s，3H），1.061（d，J＝6.6 Hz，3H），1.009（d，J＝6.6 Hz，3H），0.944（d，J＝6.6 Hz 3H），0.923（d，J＝6.6 Hz，3H），0.865（d，J＝6.7 Hz，3H），0.648（q，J＝11.9 Hz，1H）;13C NMR（CDCl3，100.6 MHz，
3∶1的反式酰胺旋转异构体∶顺式酰胺旋转异构体的混合物;反式旋转异构体的数据）： _211.9，207.5，196.1，169.6，166.2，138.4，138.1，134.9，132.3，130.6，127.3，125.5，125.2，98.7，84.4，82.8，76.2，74.2，73.9，68.9;MS（ESl+/NH4OAc）m/z 936（M+Na+），931（M+NH+4）;MS（ESl-/NH4COOH）m/z 958（M+HCOO-）;UV（MeOH）最大 267，277，289nm.
Ⅲ、生物试验
使用以下试验测定本发明化合物的抗真菌活性和免疫抑制活性。
抗真菌活性试验
将处于对数生长期的酵母菌（Saccharomyces  Cerevisiae）涂覆在完全的琼脂培养基（YPD）上。将被溶于合适的水或有机溶剂中的化合物放置在琼脂中打出的穴中。培养皿被培养48小时并测定抑制区。所有被试的本发明化合物均显示出抗真菌性。
免疫抑制活性的有丝分裂试验
将取自BDFl雌鼠的脾细胞与10%胎牛血清以5×106/ML置於RPMI中。将这种悬浮液的一百ml等分试样（5×105细胞）分配在各96-穴园底的微滴皿（Linbro，Flow Laboratories）中。添加作为促有丝分裂刺激物的伴刀豆球蛋白A（5μg/ml），并用RPMI将微滴穴中的最后体积调整到200μL。在37℃和5%CO2气氛下将细胞培养物培育72小时并用0.5μCi3H-胸苷（比放射性为2.00 Ci/mole）脉冲该72小时培育期的最后18小时。将细胞收集在自动多重试样收集器上并用Beckman液体闪烁计数器计算与细胞有关的放射性。结果以四次测量所得的平均值表示。在72小时的培育后通过台盼蓝排斥作用决定细胞生活力。在加入细胞之前被试的化合物以适当的稀释度被加到微滴皿中。全部经受这种试验的本发明化合物均显示出免疫抑制性。
本发明化合物的这两种试验，即抗真菌性试验和免疫抑制活性的有丝分裂试验的结果被提供在表Ⅰ中。
Figure 931165903_IMG12
Figure 931165903_IMG13
尽管以上的说明和实施例对本发明及其优选方案作了详细介绍，但是应该了解本发明并不限于属于以下权利要求书范围内的特定的已公开的实施方案。

Claims (28)

1、一种化合物及其所有的药理上可接受的盐、水合物或溶剂化物，该化合物的结式为：
Figure 931165903_IMG1
式中：
X选自由H、-OR10、-S(O)nR10、-NR10R11、烷基和芳基组成的组；
Y选自由H、-OR10、-S(O)nR10、-NR10R11、烷基和芳基组成的组；
或者X和Y合在一起为=O；
n选自由0、1和2组成的组；
R1选自由=O、(-OR6，H)和(H，H)组成的组；
R2选自由=O、(H，H)、以及(H，OH)组成的组；
R3和R6均独立地选自由-H，C1-C4烷基、-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-C(=O)NHR7、以及-C(=S)OR7组成的组；
R4选自由=O和(H，OR6)组成的组；
或者R3和R4连在一起可形成式A-C(R8)(R9)-O-B的桥，式中A为一连接到被键于第28位碳的氧上的键而B是一连接在30位碳上的键；
R5选自由-H和C1-C4烷基组成的组；
R7选自由C1-C10烷基、C3-C6环烷基、芳基、以杂环基组成的组；
R8和R9均独立地选自由H、C1-C6烷基组成的组，或者R8和R9合在一起为=O；
R10和R11均独立地选自由H、烷基和芳基组成的组；
条件是：
(a)至少X和Y中的一个为H；和
(b)当Y是-R10时，那么R10不能为CH3。
2、权利要求1的化合物，其中R1为（H，OH）。
3、权利要求1的化合物，其中R2为＝0。
4、权利要求1的化合物，其中R3为H。
5、权利要求1的化合物，其中R4为＝0。
6、权利要求1的化合物，其中R5为H。
7、权利要求1的化合物，其中R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H。
8、权利要求1的化合物，其中X和Y中的一个选自由OR10和SR10组成的组或者其中X和Y合在一起为＝0。
9、权利要求8的化合物，其中X和Y合在一起作＝0。
10、权利要求8的化合物，其中X和Y中一个选自由-OR10和-SR10所组成的组，其中的R10选自由可随意地被取代的C1-C3烷基、可随意地被取代的苄基、以及可随意地被取代的苯基组成的组。
11、权利要求1的化合物，其中，当X和Y中的一个为烷基时或者当R10和R11中的一个为烷基时，所说的烷基选自由支链的、直链的、环状的、多环的、饱和的和不饱和的烷基组成的组，所说的烷基可以被0、1或多于1个的选自由芳基、酮基、羟基、烷氧基、酸基、氨基、N-酰氨基、卤素、氰基和羧基的取代基所组成的组中的取代基所取代，并且其中至少有一个碳原子可被选自O、S和N中的杂原子所取代。
12、权利要求8的化合物，其中，当X和Y中的一个为芳基或者当R10或R11中的一个为芳基时，所说的芳基选自由环状的、杂环的、多环的和杂多环的C2-C14芳基组成的组，所说的芳基可被一至五个选自由烷基、羟基、烷氧基、酸基、氨基、N-酰氨基、卤素、氰基、羧基和硝基组成的组的成员所取代。
13、权利要求7的化合物，此处X和Y中的一个选自由OR10和SR10组成的组或者此处X和Y合在一起作为＝0。
14、权利要求13的化合物，此处X和Y合在一起作为＝0。
15、权利要求7的化合物，此处X和Y中的一个选自由-OR10和-SR10组成的组，此处R10选自由可随意地被取代的C1-C3烷基、可随意地被取代的苄基、以及可随意地被取代的苯基组成的组。
16、权利要求7的化合物，其中，当X和Y中的一个为烷基时或当R10和R11中的一个为烷基时，所说的烷基选自由支链的、直链的、环状的、多环的、饱和的和不饱和的烷基组成的组，所说的烷基可被0、1或1个以上的选自由芳基、酮基、羟基、烷氧基、酸基、氨基、N-酰氨基、卤素、氰基和羧基取代基组成的组中的取代基所取代，并且其中至少有一个碳原子可被选自O、S和N中的杂原子所取代。
17、权利要求7的化合物，其中，当X和Y中的一个为芳基时或者当R10或R11中的一个为芳基时，所说的芳基选自由环状的、杂环的、多环的和杂多环的C2-C14芳基组成的组，所说的芳基可被一至五个选自由烷基、羟基、烷氧基、酸基、氨基、N-酰氨基、卤素、氰基、羧基和硝基组成的组中的成员所取代。
18、权利要求1的化合物，其中：
（1）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为0，R5为H，Y为H和X为-OCH3;
（2）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为0，R5为H，Y为H和X为-OC2H5;
（3）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为0，R5为H，X为H和Y为-OC2H5;
（4）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为0，R5为H，Y为H和X为-OCH2CH2OH;
（5）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为0，R5为H，X为H和Y为-OCH2CH2OH;
（6）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为0，R5为H，Y为H和X为3，4-二甲氧基苄氧基;
（7）R1为（H，OH），R2为＝0，R 3 为H，R 4 为=0，R5为H，X为H和Y为3，4-二甲氧基苄氧基;
（8）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为-SCH3;
（9）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，X为H和Y为-SCH3;
（10）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为-SPh，此处Ph为苯基;
（11）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，X为H和Y为-SPh，此处Ph为苯基;
（12）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为2-呋喃基;
（13）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，X为H和Y为2-呋喃基;
（14）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为0-乙酰基;
（15）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，以及X和Y中的每一个均为H;
（16）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，以及X和Y合在一起作为＝0;
（17）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，X为H和Y为烯丙基;
（18）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为OH;
（19）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为2，4-二甲氧基苯基;
（20）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，X为H和Y为2，4-二甲氧基苯基;或
（21）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，X为H和Y为-OH。
19、一种药物配方包含药理上可接受的载体或稀释剂，和有效治疗或预防量的一种或多于一种的化合物及其所有药理上可接受的盐、水合物或溶剂化物，该化合物的结构式为：
Figure 931165903_IMG2
式中：
X选自由H、-OR10、-S（O）nR10、-NR10R11、烷基和芳基组成的组;
Y选自由H、-OR10、-S（O）nR10、-NR10R11、烷基和芳基组成的组;
或者X和Y合一起为＝0;
n选自由0、1和2组成的组;
R1选自由＝0、（-OR6，H）和（H，H）组成的组;
R2选自由＝0、（H，H）、以及（H，OH）组成的组;
R3和R6均独立地选自由-H、C1-C4烷基、-C（＝0）R7、-C（＝0）OR7、-C（＝0）NHR7、以及-C（＝S）OR7组成的组;
R4选自由＝0和（H，OR6）组成的组;
或者R3和R4可以合在一起形成由式A-C（R8）（R9）-O-B表示的桥，式中A为一个连接到被键于28位碳的氧上的键和B为一个连接到在30位碳上的键;
R5选自由-H和C1-C4烷基组成的组;
R7选自由C1-C10烷基、C3-C6环烷基、芳基、以及杂环基组成的组;
R8和R9均独立地选自由H、C1-C6烷基组成的组，或者R8和R9合在一起为＝0;
R10和R11均独立地选自由H、烷基和芳基组成的组;
条件是：
（a）X和Y中至少有一个为H;和
（b）当Y为-OR10时，那么R10不是CH3。
20、权利要求19的药物配方，其中：
（1）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为-OCH3;
（2）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为-OC2H5;
（3）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，X为H和Y为-OC2H5;
（4）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为-OCH2CH2OH;
（5）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，X为H和Y为-OCH2CH2OH;
（6）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为3，4-二甲氧基苄氧基;
（7）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，X为H和Y为3，4-二甲氧基苄氧基;
（8）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为-SCH3;
（9）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，X为H和Y为-SCH3;
（10）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为-SPh，此处Ph为苯基;
（11）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，X为H和Y为-SPh，此处Ph为苯基;
（12）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为2-呋喃基;
(13）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，X为H和Y为2-呋喃基;
（14）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为0-乙酰基;
（15）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，以及X和Y中的每一个均为H;
（16）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，以及X和Y合在一起作为＝0;
（17）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，X为H和Y为烯丙基;
（18）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为OH;
（19）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，Y为H和X为2，4-二甲氧基苯基;
（20）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，X为H和Y为2，4-二甲氧基苯基;或
（21）R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，R5为H，X为H和Y为-OH。
21、一种在需要抑制致病性真菌生长的人或其他动物体内抑制致病性真菌生长的方法，包括向这样的人或其他动物施给有效、无毒量的权利要求19的配方。
22、一种在需要诱发免疫抑制的人或其他动物体内诱发免疫抑制的方法，包括向这样的人或其他动物施给有效、无毒量的权利要求19的配方。
23、一种治疗人或其他动物体内的致癌性肿瘤的方法，包括向这样的人或动物投有效、无毒量的权利要求19的配方。
24、一种制备权利要求1的化合物的方法，包括使以下结构式的化合物
式中：
R1选自由＝0、（-OR6，H）和（H，H）组成的组;
R2选自由＝0、（H，H）、以及（H，OH）组成的组;
R3和R6均独立地选自由-H、C1-C4烷基、-C（＝0）R7、-C（＝0）OR7、-C（＝0）NHR7、以及-C（＝S）OR7组成的组;
R4选自由＝0和（H，OR6）组成的组;
或者R3和R4可以合在一起形成由式A-C（R8）（R9）-O-B表示的桥，其中A为一个连接到被键于28位碳的氧上的键和B为一个连接到在30位碳上的键;
R5选自由-H和C1-C4烷基组成的组;
R7选自由C1-C10烷基、C3-C6环烷基、芳基、以及杂环基组成的组;
R8和R9均独立地选自由H、C1-C6烷基组成的组，或者R8和R9合在一起为＝0;
与一种选自由质子性酸和路易斯酸组成的组中的酸、以及与一种合适的亲核试剂相接触。
25、权利要求24的方法，其中所说的酸选自由三氟乙酸和四氯化钛组成的组。
26、权利要求25的方法，其中所说的酸为三氟乙酸。
27、权利要求25的方法，其中R1为（H，OH），R2为＝0，R3为H，R4为＝0，和R5为H。
28、权利要求27的方法，其中所说的酸为三氟乙酸。
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