CH648483A5 - Composition pharmaceutique contre l'arthrite rhumatoide. - Google Patents

Description

15 La présente invention concerne une composition pharmaceutique destinée à être utilisée dans le traitement de l'arthrite rhuma-(II) toïde chez un mammifère.

On connaît déjà un certain nombre de composés utiles comme agents anti-inflammatoires, par exemple les corticostéroïdes, la phénylbutazone, l'indométhacine, le piroxicam et d'autres dioxydes de benzothiazine (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3591584), les 2-0X0-2,3-dihydrobenzofuranne-3-carboxamides (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3676463), et des diarylimidazoles substitués (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3707475). Ces composés présentent donc un intérêt thérapeutique dans le traitement d'états arthritiques et d'autres états inflammatoires. Ces états ont aussi été traités par administration d'agents immunorégulateurs tels que le lé-vamisole, comme décrit par exemple dans «Arthritis and Rheuma-tism», 20,1445 (1977) et «Lancet», /, 393 (1976). En s'efforçant de trouver des agents thérapeutiques nouveaux et perfectionnés pour le traitement de ces états, on vient de découvrir que les pyridines décrites ci-après étaient actives comme régulateurs de la réponse immunitaire chez des mammifères. Ces composés offrent un intérêt particulier pour le traitement de l'arthrite rhumatoïde et d'autres états qui nécessitent une atténuation et une régulation de la réponse immunitaire.

Tous les composés décrits ci-après ne sont pas nouveaux. Ainsi, des acides et esters de formule I, dans laquelle n est égal à 1 et Z est le groupe hydroxy ou un groupe alkoxy en Ct à C4, ont été révélés comme composés utiles comme intermédiaires pour la préparation des dérivés de la céphalosporine, dans le mémoire descriptif du brevet britannique N° 1434271 (1976); des composés qui ont été décrits en particulier sont l4acide 2-(4-picolylthio)acétique et le 2-(4-picolylthio)acétate de méthyle. La 2-(3-carboxypropylthiométhyl)-45 pyridine présentant des isomères et les esters alkyliques correspondants ont aussi été décrits (mémoire descriptif du brevet britannique N° 1213049); ces derniers composés sont revendiqués comme des composés utiles au traitement d'une inflammation chez des animaux, .mais ils peuvent bien être dépourvus de l'activité immunorégulatrice so des composés utilisés selon l'invention, attendu que les alcools qui en dérivent sont dépourvus de cette activité à un niveau où des alcools dérivés des composés de formules I et II possèdent un haut degré d'activité.

On a découvert le fait surprenant que certains dérivés nouveaux 55 de pyridine, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont efficaces losqu'on les utilise en thérapeutique contre l'arthrite rhumatoïde ou comme régulateurs de la réponse immunitaire.

La composition pharmaceutique selon l'invention comprend une quantité efficace contre l'arthrite rhumatoïde d'un composé répon-dant à la formule:

10. Composition pharmaceutique suivant la revendication 9, caractérisée en ce que le composé répond à la formule:

rv

N VCH2-S-

OC-H,. / 25

CH_-C-OC_H.

\

"2 5

OU

H

2'n"s-w-<° (I)

yOR

( CH_ ) -S-W-C—OR1 (II)

z n n.

H

3

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dans lesquelles n est un nombre entier égal à 1 ou 2;

W est un groupe méthylène, non substitué ou substitué avec un groupe méthyle ou un groupe phényle;

Z est un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en C, à C4 ou l'hydrogène;

R et R1, considérés séparément, sont les mêmes et représentent chacun un groupe alkyle en C, à C4, et R et R1, pris conjointement, représentent un groupe éthano (—CH2CH2—) ou propano ( —CH2CH2CH2—); ils se présentent également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et de leurs sels cationiques pharmaceutiquement acceptables lorsque Z est le groupe hydroxy.

Parmi ces composés, on apprécie les pyridines de formules I et II

où n est égal à 1 ; il est en outre très apprécié que W soit un groupe méthylène non substitué.

L'activité immunorégulatrice est déterminée par le test des rosettes érythrocytaires chez la souris, dans lequel on mesure l'aptitude 5 du composé d'essai à rétablir la formation de rosettes érythrocytaires chez des souris thymectomisées. Ce test sera décrit plus en détail dans ce qui suit.

On dispose de procédés commodes pour la préparation des acides, esters et aldéhydes de pyridine des composés ci-dessous. Ces io procédés sont les suivants:

1) Réaction du 4-picolylmercaptan ou du 2-(4-pyridyl)éthyl-mercaptan avec un acide a-halogéné, un ester, un aldéhyde ou un acétal, suivie éventuellement d'une hydrolyse, d'une estérification ou d'une acétalisation convenable. Par exemple:

2) Réaction d'un halogénure de 4-picolyle ou d'un halogénure procédé 1) suivie, le cas échéant, d'une hydrolyse, d'une estérifica-de 2-(4-pyridyl)éthyle avec un mercaptan substitué convenable (voir tion ou d'une acétalisation convenable. Par exemple:

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4

CH_CH.Br + HSCH-C^ — ^ ^ ^ ^OH

CH_CH_Br + HSCH-C

^OC2H5

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3) Addition de mercaptoesters à la 4-vinylpyridine, suivie le cas échéant d'une hydrolyse. Par exemple:

Les procédés de déplacement 1 et 2 impliquent une réaction dans laquelle l'halogène d'un halogénure organique est remplacé par un résidu thioorganique. La réaction est facilitée par l'utilisation d'un équivalent d'une base forte pour convertir le mercaptan en un sel anionique, ce qui est beaucoup plus efficace dans la conversion de l'halogène organique en le thioéther. Lorsqu'on utilise un sel d'acide du groupement pyridine (par exemple le chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle) ou un acide (par exemple l'acide a-mercaptopropionique) comme l'un des corps réactionnels, on ajoute une quantité de base de compensation. Une grande variété de solvants conviennent à cette réaction, comprenant des alcools, l'acétonitrile, le diméthyl-formamide, etc., la seule condition étant que le solvant soit inerte vis-à-vis des corps réactionnels et du produit et que les corps réactionnels aient un certain degré de solubilité. De préférence, le solvant doit être moins acide que le mercaptan, de manière à faciliter la formation de l'anion thio. La température utilisée pour cette réaction n'est pas déterminante (par exemple 0-120° C). Elle doit être assez haute pour permettre une vitesse raisonnable, mais pas suffisamment pour entraîner une décomposition indésirable. Comme cela est bien connu dans l'art antérieur, la vitesse varie avec la nature de l'halogénure organique (vitesse: I > Br > Cl), avec la structure de l'halogénure et du mercaptan et avec le solvant. La durée de réaction doit être choisie de manière que la réaction soit à peu près totale (par exemple une réaction à plus de 95% lorsqu'on utilise des quantités équivalentes d'halogénure et de mercaptan)

pour maximiser les rendements (par exemple 1 h à plusieurs jours). Ces réactions sont aisément contrôlées par Chromatographie sur couche mince, en utilisant l'une des diverses plaques de gel de silice disponibles dans le commerce, renfermant un indicateur ultraviolet. Des diluants convenables sont des mélanges de chloroforme et de méthanol dans lesquels on fait varier la proportion de ces solvants avec la polarité du produit réactionnel, comme cela est bien connu dans la pratique. Un éluant comprenant 9 parties de chloroforme-et 1 partie de méthanol convient bien à la plupart des réactions de ce type. Pour les composés plus polaires, la proportion de méthanol est élevée (par exemple chloroforme/méthanol 4/1). Il est parfois avantageux d'ajouter jusqu'à 5% d'acide acétique à l'éluant, notamment lorsqu'il s'agit de sels d'addition d'acides. De l'acétate d'éthyle et d'autres alcools (par exemple le butanol) de même qu'une proportion d'eau peuvent aussi être utilisés dans l'éluant. A mesure que la réaction progresse, un équivalent d'acide fort est produit, neutralisant la mole de base utilisée dans la réaction. Pour cette raison, le pH peut aussi être utilisé comme moyen de contrôle de cette réaction.

Le procédé 3, c'est-à-dire l'addition de mercaptans à la 4-vinyl-pyridine, est mis en œuvre dans des conditions de température et de solvant qui correspondent à celles du remplacement d'un halogène organique par un radical thioorganique comme indiqué ci-dessus. Dans ce cas également, des durées de réaction convenables peuvent être déterminées par l'utilisation des mêmes systèmes de Chromatographie sur couche mince.

L'hydrolyse des esters et acétals des procédés 1 à 3 est conduite dans des conditions normalisées bien connues dans la pratique. Par exemple, la présence d'eau, éventuellement diluée avec un solvant organique missible, et d'un catalyseur acide (pour l'hydrolyse d'un acétal ou d'un ester) ou d'un catalyseur basique (uniquement dans le cas de l'hydrolyse d'un ester) à la température ambiante pendant une période allant de quelques heures à 1 d ou davantage, représente des conditions pratiques utilisées pour ces réactions.

L'acétalisation et l'estêrification d'aldéhydes et respectivement d'acides sont aussi effectuées dans des conditions normalisées bien connues dans la pratique. Normalement, on utilise comme solvant un excès de l'alcool ou du bisalcool anhydre, conjointement avec un catalyseur acide tel que l'acide p-toluènesulfonique ou une résine échangeuse d'ions d'acide fort. La température ambiante est généralement utilisée, attendu que la température n'est pas déterminante, pendant une période allant de quelques heures à 1 d ou plus, de façon à permettre à la réaction d'être sensiblement totale.

Les matières de départ nécessaires pour les procédés 1 à 3 sont disponibles d'une manière tout à fait générale d'après des indications données dans la littérature ou dans le commerce. On peut préparer des mercaptans à partir des halogénures correspondants par réaction de l'halogénure avec la thio-urée pour former le sel d'iso-thiuronium, suivie d'une hydrolyse basique (voir préparations 1 et 2 ci-après), par réaction d'halogénures organiques avec le sulfure d'hydrogène ou un hydrosulfure de métal alcalin [voir par exemple Hro-matka et collaborateurs, «Monatsch.», 78, 32 (1948)] ou par hydrolyse d'esters de thiol [voir par exemple Chapman et collaborateurs, «J. Chem. Soc.», 579 (1950); Sjoberg, «Ber.», 75, 13 (1942); von Wacek et collaborateurs, «Ber.», 75,1353 (1942)]. Des halogénures organiques nécessaires comme matières de départ sont aussi généralement disponibles dans le commerce ou dans la littérature. Des exemples de procédés de préparation des halogénures désirés sont l'halogénation directe ou l'action d'halogénures d'hydrogène ou de phosphore sur un alcool.

50 Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des nouvelles pyridines, de formules I et II peuvent être préparés aisément par contact de la base libre avec l'acide minéral ou organique approprié en solution aqueuse ou en solution dans un solvant organique convenable. Le sel peut ensuite être obtenu par précipitation 55 ou par évaporation du solvant. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables comprennent, à titre non limitatif, ceux qui sont formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, phosphorique, sulfurique, benzènesulfonique, citrique, lauryl-sulfonique, fumarique, oxalique, maléique, méthanesulfonique, tar-60 trique, p-toluènesulfonique et succinique. Avec des polyacides, le sel peut renfermer plus de 1 mol de base par mole d'acide. Toutefois, on donne la préférence aux sels d'addition d'acides qui sont équimolai-res. Le cas échéant, ces sels sont isolés directement des mélanges réactionnels par une modification convenable du mode de sépara-65 tion, sans isolement de l'acide libre intermédiaire.

Les sels cationiques pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I (Z= — OH) peuvent être préparés aisément par réaction des formes acides avec une base appropriée, habituellement

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en proportion de 1 Eq, dans un cosolvant. L'expression «sels canoniques pharmaceutiquement acceptables» est utilisée pour désigner des sels tels que les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium et de potassium; des sels de métaux alcalino-terreux tels que calcium et magnésium; des sels d'aluminium; des sels d'ammonium, et des sels avec des bases organiques, par exemple des aminés telles que la ben-zathine (N, N'-dibenzyléthylènediamine), la choline, la diéthanol-amine, l'éthylènediamine, la méglumine (N-méthylglucamine), la bé-néthamine (N-benzylphénéthylamine), la diéthylamine, la pipérazine et la trométhamine (2-amiono-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol). Des exemples de bases utilisées dans la préparation de ces sels canoniques sont l'hydroxyde de sodium, le méthylate de sodium, l'éthy-late de sodium, l'hydrure de sodium, le méthylate de potassium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de calcium, la benzathine, la choline, la diéthanolamine, l'éthylènediamine, la méglumine, la bénéthamine, la diéthylamine, la pipérazine et la trométhamine. Le sel est isolé par concentration à sec ou par addition d'un non-solvant. Dans quelques cas, on peut préparer des sels par mélange d'une solution de l'acide avec une solution d'un sel différent du cation (par exemple éthylhexanoate de sodium, oléate de magésium), en utilisant un solvant dans lequel le sel cationique désiré précipite, ou bien on peut les isoler autrement par concentration et/ou par addition d'un non-solvant. Le cas échéant, ces sels sont isolés directement des mélanges réactionnels par les opérations convenables de séparation, sans isolement de l'acide libre intermédiaire.

L'activité immunorégulatrice des composés utilisés selon l'invention est déterminée par la méthode des rosettes érythrocytaires chez la souris. La présence d'un thymus est nécessaire chez la souris pour une expression totale de la formation normale de rosettes avec des érythrocytes de mouton [voir par exemple Bach et Dardenne, «Immunol.», 25, 353 (1973)]. Cette méthode examine l'aptitude d'un médicament à rétablir aux niveaux d'animaux normaux des cellules sensibles à l'azathioprine, formant des rosettes, chez des souris adultes thymectomisées. Plus particulièrement, la formation des rosettes est examinée chez des souris CD-1 thymectomisées à l'âge de 4 semaines et qu'on laisse en attente avant la manipulation pendant au moins 14 d après l'intervention chirurgicale (souris ATX). On fait absorber aux souris ATX par voie orale le véhicule consistant en une solution de sel ou le médicament. 16 h plus tard, on prépare des suspensions de cellules individuelles dans la solution équilibrée en sels de Hanks (HBSS) à partir des rates rassemblées de trois souris. On ajoute dans chaque tube 0,1 ml de lymphocytes (6 x 107/ml) dans la solution HBSS et ou bien 0,1 ml de HBSS ou bien 0,1 ml d'azathio-prine à 40 (ig/ml dans la solution HBSS. Après incubation pendant 90 min à 37° C, on lave les cellules deux fois avec 5 ml de HBSS, on réajuste le volume à 0,2 ml et on ajoute 0,2 ml de globules rouges de mouton (érythrocytes) en proportion de 1,2 x 10s cellules/ml. On dépose à la pipette 10 |il sur des lames d'hémagglutination et on compte les rosettes. On détermine l'aptitude du composé d'essai à rétablir à la normale ou au-dessus de la normale le nombre de cellules sensibles à l'azathioprine formant des rosettes. Chez des souris normales, on trouve une sensibilité à l'azathioprine de 42+12%.

Chez des souris adultes thymectomisées, on trouve une sensibilité à l'azathioprine de 3 ± 3%. L'activité immunorégulatrice de l'acide 2-(4-picolylthio)acétique représentative de l'aptitude des composés de la présente invention à ramener à la normale ou au-dessus de la normale les cellules formant des rosettes par sensibilité à l'azathioprine à diverses doses orales (milligrammes par kilo, c'est-à-dire milligrammes du médicament/kilo de poids corporel de la souris) est indiquée sur le tableau. Le composé a une activité immunorégulatrice d'autant plus grande que le pourcentage est plus fort et que la dose efficace est plus faible.

( Tableau en tête de la colonne suivante)

Les nouvelles pyridines de formules I et II et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles thérapeutiquement comme régulateurs de la réponse immunitaire chez des animaux à sang chaud. Cette activité est particulièrement intéressante dans le traitement d'états tels que l'arthrite rhumatoïde, et d'autres maladies liées à une

Tableau Activité immunorégulatrice Activité de l'acide 2-(4-picolylthio)acétique dans la méthode des rosettes érythrocitaires chez la souris

Dose orale

% de cellules formant des rosettes

0,1

15

0,3

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1,0

35, 40

3,0

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insuffisance immunitaire. Ainsi, les présentes compositions agissent en atténuant la douleur et l'œdème associés à de tels états, tout en exerçant un effet régulateur de la réponse immunitaire du sujet et en atténuant ainsi la perturbation immunitaire à la base, par le maintien de l'immunocompétence.

Les compositions de la présente invention peuvent être administrées au sujet qui nécessite un traitement par les voies classiques, par exemple par voie orale ou parentérale, à des doses comprises dans une gamme d'environ 0,25 à environ 100 mg/kg de poids corporel du sujet par jour, de préférence d'environ 0,25 à environ 50 mg/kg de poids corporel par jour sur la base du composé actif, que l'on administre en une seule fois ou en plusieurs doses divisées. Toutefois, la posologie optimale pour l'individu en traitement est déterminée par la personne responsable du traitement, des doses plus faibles étant en général administrées initialement et étant ensuite élevées graduellement de manière à déterminer la posologie qui convient le mieux. Cette posologie varie avec le composé particulier utilisé et avec le sujet en traitement.

Chaque composé peut être utilisé dans des préparations pharmaceutiques qui le contiennent ou qui contiennent l'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Des exemples convenables de supports pharmaceutiquement acceptables comprennent des charges ou des diluants solides inertes et des solutions aqueuses ou organiques stériles. Le composé actif est présent dans de telles compositions pharmaceutiques en quantités suffisantes pour apporter la quantité posologique désirée, dans la plage définie ci-dessus. Ainsi, pour une administration orale, les composés peuvent être associés à un support ou à un diluant solide ou liquide convenable pour former des capsules, des comprimés, des poudres, des sirops, des solutions, des suspensions, etc. Les compositions pharmaceutiques contiennent, le cas échéant, d'autres composants tels que des parfums, des édulcorants, des excipients, etc. Pour une administration parentérale, les composés peuvent être assciés à des milieux aqueux ou organiques stériles en vue de former des solutions ou suspensions injectables. Par exemple, on utilise des solutions dans l'huile de sésame ou dans l'huile d'arachide, dans du propylèneglycol aqueux, etc., de même que des solutions aqueuses de sels hydrosolubles d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés. Les solutions injectables préparées de cette manière sont administrées par voie intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intramusculaire, l'administration intraveineuse et l'administration intramusculaire étant préconisées. Pour un traitement localisé d'une inflammation, les composés sont également administrés topiquement sous forme de pommades, de crèmes, de pâtes, etc., conformément à la pratique pharmaceutique classique.

La présente invention est illustrée par les exemples suivants. Toutefois, il y a lieu de remarquer qu'elle n'est pas limitée aux détails particuliers donnés dans ces exemples.

Exemple 1 :

2-(4-Picolylthio) acétate de méthyle

On dissout du méthylate de sodium (2,16 g, 40 mmol) dans 24 ml de méthanol, en agitant sous atmosphère d'azote, et on refroidit la

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solution au bain de glace. On ajoute goutte à goutte en 15 min environ du chlorhydrate de chlorure de 4-pycolyIe (3,38 g, 20 mmol) finement divisé et en suspension dans environ 20 ml de méthanol. On ajoute ensuite en 5 min environ une solution de 2-mercapto-acétate de méthyle (2,12 g, 20 mmol) dans 4 ml de méthanol. On réchauffe lentement le mélange réactionnel et on le maintient agité sous atmosphère d'azote pendant 14 h à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel avec de la terre de diatomées. Les matières solides sont remises en suspension avec encore 75 ml de méthanol. Les filtrats méthanoliques sont rassemblés et concentrés en donnant le produit indiqué dans le titre.

En variante, on prépare le produit indiqué dans le titre et on l'isole sous la forme du chlorhydrate conformément au procédé décrit dans le brevet britannique N° 1434271.

On transforme en outre le chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle ou le bromhydrate de bromure de 4-picolyle en la base libre en rendant le sel basique dans de l'éthanol, puis en le faisant réagir avec du cyanure de sodium ou de potassium (1,05 Eq) pour former le nitrile correspondant. Le nitrile est solvolysé dans l'éthanol avec de l'acide chlorhydrique aqueux pour former le 4-picolylacétate d'éthyle [voir Rising et collaborateurs, «J. Am. Chem. Soc.», 50, 1211 (1928)]. Ce dernier composé est réduit au Red-al dans un mélange de benzène et de tétrahydrofuranne et isolé par le procédé des exemples 9 et 10, en donnant le 2-(4-pyridyl)éthanol. L'alcool est converti en le chlorure correspondant par réaction avec le chlorure de thionyle dans du chlorure de méthylène au reflux [voir Gilman et collaborateurs, «Ree. trav. chim.», 51, 93 (1932)]. Le chlorhydrate du chlorure de 2-(4-pyridyl)éthyle qui se forme est isolé par évapora-tion.

En suivant le mode opératoire ci-dessus, on fait réagir le chlorure de 2-(4-pyridyl)éthyIe avec du 2-mercaptoacétate de méthyle pour former le 2-[2-(4-pyridyl)éthylthio]acétate de méthyle.

Exemple 2:

2- (4-Picolylthio) acétate d'éthyle

De l'éthanol absolu (120 ml) est chauffé à 40° C sous atmosphère d'azote. Du sodium métallique (5,18 g, 0,225 mol) est ajouté par portions à une vitesse permettant de maintenir un reflux modéré. Au bout de 1 h, la solution claire d'éthylate de sodium résultante est refroidie dans un bain de glace et d'eau. Le chlorhydrate du chlorure de 4-picolyle (16,4 g, 0,10 mol) est mis en suspension dans 60 ml d'éthanol et du mercaptoacétate d'éthyle (13,2 g, 0,11 mol) dans 30 ml d'éthanol est placé dans des ampoules à brome séparées.

Après l'addition de 10% du chlorure organique, le chlorure restant et le mercaptan sont ajoutés simultanément et goutte à goutte. Le mélange réactionnel est réchauffé à la température ambiante, agité pendant 16 h et filtré sur de la terre de diatomées avec lavage à l'éthanol. Le filtrat et la liqueur de lavage rassemblés sont évaporés en donnant une huile (26 g). L'huile est chromatographiée sur 500 g de gel de silice, avec élution au chloroforme et contrôle par Chromatographie sur couche mince. Les fractions intéressantes sont rassemblées et évaporées en donnant le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile [16,4 g; Rf (chloroforme/méthanol 9/1) 0,75; spectre infrarouge (film) 3390, 2976,1730, 1600, 1410, 1280, 1160, 1120, 1030, 813, 750 cm-1].

Exemple 3:

2-( 4-Picolylthio j acétate de sodium

L'ester indiqué dans le titre de l'exemple précédent (8,0 g, 0,038 mol) est dissous dans 77 ml d'éthanol. On ajoute de l'hydroxyde de sodium IN (38 ml) et on agite le mélange pendant 48 h à la température ambiante. On évapore le mélange à sec sous vide et on reprend le résidu avec de l'éthanol frais et on le soumet à l'action d'une pompe à vide poussé pour obtenir le produit indiqué dans le titre [6,8 g; point de fusion 158-160°C; Rf (chloroforme/méthanol acide acétique 90/5/5) 0,25].

On obtient le même produit en remplaçant l'ester éthylique par

1 Eq de l'ester méthylique. La forme acide, à savoir l'acide 2-(4-picolyl)acétique, est obtenue par hydrolyse de l'ester de méthyle ou d'éthyle conformément au brevet britanique N° 1434271.

5 Exemple 4:

2-(4-Picolylthio)propionate de sodium

On dissout 5,1 g (94 mmol) de méthylate de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu et on refroidit la solution au bain de glace. On ajoute une suspension de chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle (5,0 g, 30,4 mmol) dans 45 ml d'éthanol et on agite le mélange réactionnel refroidi pendant environ 10 min. Enfin, on ajoute en une période de 10 min de l'acide 2-mercaptopropionique (3,23 g, 30,4 mmol) dissous dans 5 ml d'éthanol. On laisse le mélange se ré-chauffer à la température ambiante et on l'agite pendant la nuit (environ 16 h). On filtre le mélange réactionnel au moyen d'un auxiliaire de filtration pour éliminer les sels, on le traite au carbone et on le concentre pour obtenir le 2-(4-picolylthio)propionate de sodium brut (environ 7 g d'huile utilisée directement dans l'étape suivante).

20 Exemple 5:

Phënyl (4-picolylthio) acétate de sodium

On dissout du méthylate de sodium (6,8 g, 0,124 mol) dans 150 ml d'éthanol et on refroidit la solution à 0"C. On ajoute en une 25 période de 5 min une solution d'acide a-mercaptophénylacétique (7,0 g, 0,042 mol) dans 50 ml d'éthanol à la solution de méthylate froide. Au bout de 5 min, on ajoute en une période de 5 min une suspension de chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle (6,83 g, 0,042 mol) dans 50 ml d'éthanol. On retire le mélange réactionnel du 30 bain de glace et on le maintient sous agitation pendant environ 60 h. On filtre le mélange réactionnel et on l'évaporé pour obtenir le phényl-(4-picolylthio)acétate de sodium (11,8 g; substance solide cireuse; spectre infrarouge: 3,0, 6,1, 6,25, 7,3, 13,6 um) que l'on utilise directement dans l'étape suivante.

35 En suivant le mode opératoire des exemples 4 et 5, on fait réagir le chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle avec l'acide mercapto-acétique pour obtenir le 2-(4-picolylthio)acétate de sodium.

Exemple 6:

40 2- (4-Picolylthio)propionate d'éthyle

Du 2-(4-picolylthio)propionate de sodium brut (environ 7 g) est repris dans 100 ml d'éthanol absolu et la solution est additionnée d'environ 5 cm3 d'un tamis moléculaire de 0,3 nm. On fait barboter 45 du gaz chlorhydrique anhydre dans le mélange réactionnel que l'on fait refluer pendant 75 min tout en continuant de le saturer de gaz chlorhydrique pendant les 15 premières minutes. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante et on le maintient sous agitation pendant la nuit (environ 16 h). On filtre le mélange au moyen de 50 terre de diatomées et on le concentre en un mélange semi-solide. On répète l'opération d'estérification de ce mélange, à la différence qu'on poursuit la saturation avec le gaz chlorhydrique pendant 1 h au reflux et que l'on poursuit le reflux pendant la nuit. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante on le filtre 5J au moyen de terre de diatomées et on l'évaporé pour obtenir une huile. L'huile est extraite au chloroforme, en laissant les sels aptes à être filtrés, et le chloroforme est chassé en laissant le 2-(4-picolyl-thio)propionate d'éthyle [substance solide cireuse; spectre infrarouge (KBr): 3,0,3,5, 5,75, 6,15, 6,30, 6,70, 8,6,12,25 (xm; spectre de masse: m/e calculé: 225; trouvé: 225,152,124,102,92,45].

En utilisant le même mode opératoire impliquant le chlorure d'hydrogène en solution éthanolique, on convertit le 2-(4-picolyl-thio)acétate de sodium en 2-(4-picolylthio)acétate d'éthyle.

65 Exemple 7:

2-Phényl-2-(4-picolylthio) acétate de méthyle

On dissout du 2-phényl-2-(4-picolylthio)acétate de sodium dans du méthanol et on ajoute lentement du chlorure d'hydrogène

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anhydre de manière à maintenir un reflux modéré pendant 1 h. Après refroidissement et agitation pendant environ 16 h, on filtre le mélange réactionnel et on le concentre pour obtenir le produit indiqué dans le titre (11,6 g; huile; spectre de masse, calculé: m/e 273; trouvé: 273, 214, 150, 136, 124, 121, 105, 77, 65).

Les esters d'éthyle et de propyle correspondants sont préparés par le même mode opératoire, en remplaçant respectivement le méthanol par l'éthanol et le propanol.

Par le même mode opératoire, le 2-(4-picolylthio)acétate de sodium est converti en 2-(4-picolylthio)acétate de méthyle.

Exemple 8:

4- ( 2,2-Diéthoxyéthylthiométhyl ) pyridine

En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout du méthylate de sodium (0,60 g, 11 mol) dans environ 15 ml d'éthanol sous agitation et on refroidit la solution au bain de glace. On ajoute en 5 min du 4-picolylmercaptan (1,4 g, 11 mmol) dans environ 3 ml d'éthanol absolu et on agite le mélange pendant 15 min. On ajoute ensuite en 5 min du diéthylacétal de bromacétaldéhyde (2,4 g, 11 mmol) dans environ 15 ml d'éthanol absolu. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 16 h. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat pour obtenir le produit indiqué dans le titre, que l'on peut encore purifier le cas échéant par Chromatographie sur gel de silice.

On prépare également l'acétal indiqué dans le titre à partir d'éthanol et de 2-(4-picolylthio)acétaldéhyde de l'exemple suivant, en utilisant le mode opératoire de l'exemple 6.

En procédant de la même façon, on fait réagir l'éthylène-glycolacétal du bromacétaldéhyde avec le 4-picolylmercaptan pour former l'éthylèneglycolacétal de 2-(4-picolylthio)acétaIdéhyde correspondant.

Exemple 9:

2-{ 4-Picolylthio jacétaldéhyde

En suivant le mode opératoire de l'exemple précédent, on fait réagir le chloracétaldêhyde avec le 4-picolylmercaptan pour obtenir le produit indiqué dans le titre. A titre de variante, le produit indiqué dans le titre est obtenu par hydrolyse de l'un des acétals de l'exemple précédent, par le mode opératoire de l'exemple 3.

Exemple 10:

2-f2-(4-Pyridyl)éthylthioJacétate de méthyle

En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout du méthylate de sodium (1,62 g, 0,03 mol) dans 36 ml de méthanol sous agitation et on refroidit la solution au bain de glace. On ajoute en 5 min environ du 2-mercaptoacétate de méthyle (3,18 g, 0,03 mol) dans 6 ml de méthanol. Enfin, on ajoute en 15 min de la 4-vinylpyridine (3,22 g, 0,03 mol) dans environ 20 ml d'éthanol absolu. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 23 h. On concentre le mélange réactionnel à sec sous vide. On ajoute le résidu lentement à un mélange sous agitation d'eau et de chloroforme. La phase chloroformique est séparée et la phase aqueuse est encore extraite au chloroforme. Les phases chloroformi-ques rassemblées sont extraites avec du chlorure de sodium saturé, déshydratées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées en donnant le produit indiqué dans le titre.

Exemple 11:

Capsules

On prépare une composition pharmaceutique solide en poudre en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions en poids indiquées ci-dessous:

Chlorhydrate du 2-(4-picolylthio)acétate de méthyle 12

Carbonate de calcium 20

Polyéthylèneglycol, de poids moléculaire moyen 4000 72

Le mélange solide séché ainsi préparé est ensuite agité correctement de manière à former une poudre uniforme. Des capsules en gélatine élastique molle contenant cette composition pharmaceutique sont ensuite préparées à des doses (équivalant au poids de base libre) de 12,5, 25 et 50 mg par l'introduction d'une quantité appropriée de la poudre uniforme.

Pour des capsules à doses plus fortes, par exemple des capsules à 100 mg, on utilise une plus faible proportion des ingrédients inertes dans la préparation de la poudre uniforme destinée à l'encapsulage.

Pour préparer des capsules chargées en gélatine dure, on ajuste la quantité des ingrédients inertes de manière à charger correctement les capsules de gélatine de dimensions normales avec la dose désirée de médicament.

D'autres mélanges destinés à l'encapsulage sont préparés à partir de lactose et d'amidon de maïs dans un rapport de 33:1 à 10:1 avec, le cas échéant, une petite portion de talc, en association avec une quantité suffisante d'ingrédient actif pour atteindre les doses indiquées ci-dessus lorsqu'on les introduit dans des capsules.

Exemple 12:

Comprimés

Une composition pharmaceutique solide en poudre est préparée en mélangeant les ingrédients ci-après dans les proportions en poids précisées ci-dessous:

Chlorhydrate du 2-(4-picolylthio)acétate de méthyle 30

Citrate de sodium 37,5

Acide alginique 15

Polyvinylpyrrolidone 15

Stéarate de magnésium 7,5

Après mélange correct, des comprimés sont formés à la presse à partir du mélange résultant, lesdits comprimés contenant 25 ou 50 mg (poids équivalant à la base libre) de l'ingrédient actif. On prépare également d'une manière similaire, en faisant varier éventuellement la proportion des ingrédients inertes, des comprimés à la dose de 5, 10, 75 et 100 mg.

Une autre base pour comprimés est préparée par mélange des ingrédients suivants:

Chlorhydrate du 2-(4-picolylthio)acétate de méthyle 30

Saccharose, USP 55

Fécule de manioc 15

Stéarate de magnésium 6,5

Des comprimés à la dose désirée sont ensuite formés à la presse à partir de ce mélange.

Préparation 1 :

Chlorhydrate du chlorure de 4-picolylisothio-uronium

On met en suspension de la thio-urée (11,42 g, 0,15 mol) sous agitation dans 45 ml d'éthanol absolu. On chauffe la suspension au reflux sous atmosphère d'azote et on ajoute en 15 min une suspension de chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle finement divisé (25,37 g, 0,15 mol) dans environ 100 ml d'éthanol absolu, en retirant la source de chauffage externe, le cas échéant, pour éviter un reflux trop énergique. Après avoir poursuivi le reflux pendant 6 h, on laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on le filtre en le lavant à l'éthanol froid pour obtenir le chlorhydrate du chlorure de 4-picolylisothio-uronium [35,8 g; point de fusion 226-227°C (décomposition); spectre infrarouge (KBr): 3,40, 6,05, 6,14, 6,27, 6,71 et 12,34 um].

Analyse pour C7H9N3S • 2HC1:

Calculé: C 35,01 H 4,62 N 17,50%

Trouvé: C 35,04 H 4,61 N 17,55%

On utilise le même mode opératoire pour convertir le chlorure de 2-(4-pyridyl)éthyle en chlorure de 2-(4-pyridyl)éthylisothio-uronium.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

648 483

8

Préparation 2:

4-Picolylmercaptan

On dissout du chlorhydrate de chlorure de 4-picolylisothio-uro-nium (32,4 g, 0,135 mol) dans 45 ml d'eau en agitant, et on ajoute goutte à goutte une solution chaude d'hydroxyde de sodium (11,02 g, 0,27 mol) dans 18 ml d'eau en 10 min environ pendant lesquelles des gouttelettes d'huile commencent à se former. Le mélange réactionnel modérément exothermique est maintenu sous agitation pendant environ 30 min, au bout desquelles le pH est élevé de 7 à 8 par l'addition de sodium. Le pH est ensuite réduit à 6 par lente addition d'acide chlorhydrique 6N. Le produit huileux est extrait à l'éther (3 portions de 125 ml). Les phases d'extraction à l'éther rassemblées sont déshydratées sur du sulfate anhydre de sodium et évaporées en donnant une huile contenant des matières solides, à forte odeur de mercaptan (11,18 g). Une distillation fractionnée donne le 4-picolylmercaptan purifié (4,47 g; point d'ébullition 109-104°C/ 15 mm; Chromatographie sur couche mince de gel de silice; Rf 0,65-0,7, élution avec un mélange CHCl3/CH3OH à 4/1). Ce mercaptan forme aisément un disulfure solide au contact de l'air.

On utilise le même mode opératoire pour convertir le chlorure de 2-(4-pyridyl)éthylisothio-uronium en 2-(4-pyridyl)éthylmercaptan.

Préparation 3:

Acétate de 4-picolyle

On dissout du N-oxyde de 4-picoline (250 g) dans un mélange de

2,5 1 d'acide acétique et de 425 ml d'anhydride acétique. On chauffe lentement la solution jusqu'au reflux et on la fait refluer pendant environ 22 h. Le mélange réactionnel est ensuite débarrassé de l'acide acétique et de l'anhydride acétique et l'huile résiduelle est dis-5 tillée sous vide, au moyen d'une colonne de fractionnement de 15,2 cm. La matière bouillant à une température du ballon de 100 C et à une température de colonne de 82 C sous un vide de 1,2 mm est recueillie en donnant 305,9 g d'un mélange à 87/13 d'acétate de 4-picolyle et de 3-acétoxy-4-picoline.

10

Préparation 4:

Bromhydrate du bromure de 4-picolyle

On mélange 300 g d'acétate de 4-picolyle (pureté 87%) avec 3,0 1 d'acide bromhydrique à 48%. Une réaction exothermique a lieu spontanément, la température s'élevant de 26 à 42 C. Le mélange est chauffé jusqu'au reflux et maintenu au reflux pendant environ 1 h 20 (température du ballon 124' C). Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide en donnant une substance solide gommeuse que l'on dissout dans 1500 ml d'alcool absolu. Le bromhydrate brut (379 g) cristallise lors du refroidissement et il est recueilli par filtra-tion. Le bromhydrate du bromure de 4-picolyle purifié (33,1 g, point 25 de fusion 187,5-189° C) est obtenu par recristallisation de 50 g du produit brut dans l'alcool absolu.

R

Claims (9)

648483

1. Composition pharmaceutique destinée à être utilisée dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde chez un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace contre l'arthrite rhumatoïde d'un composé de formule:

o-

(CH2)n-S-W-C^

(I)

11. Composition pharmaceutique suivant la revendication 9, caractérisée en ce que le composé répond à la formule:

0°!"

/CH2

° ;ch2

CH„-C O

\

H

QOR

(CH_) -S-W-C-OR

20

dans lesquelles n est égal à 1 ou 2;

W est le groupe méthylène non substitué ou substitué avec un groupe méthyle ou un groupe phényle;

Z est le groupe hydroxy, un groupe alkoxy en Cj à C4 ou l'hy- 25 drogène;

R et R1, considérés séparément, sont les mêmes et représentent chacun un groupe alkyle en Q à C4, ou bien R et R1, pris ensemble, sont le groupe éthano ou propano;

ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'addition d'acide de ce 30 composé,

ou d'un sel cationique pharmaceutiquement acceptable de ce composé lorsque Z est le groupe hydroxy.

\=/ 2 2 SZ

2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule I dans la- 35 quelle Z est l'hydrogène.

2

REVENDICATIONS

3. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule I ou II où n est égal à 1.

4. Composition pharmaceutique suivant la revendication 3, ca-ractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule I ou II où W est le groupe méthylène non substitué.

5. Composition pharmaceutique suivant la revendication 4, caractérisée en ce que le composé répond à la formule:

CH_-S-CH0-C

6. Composition pharmaceutique suivant la revendication 5, caractérisée en ce que Z est le groupe hydroxy.

7. Composition pharmaceutique suivant la revendication 5, caractérisée en ce que Z est le groupe méthoxy.

8. Composition pharmaceutique suivant la revendication 5, caractérisée en ce que Z est le groupe éthoxy.

9. Composition pharmaceutique suivant la revendication 4, caractérisée en ce que le composé répond à la formule:

/~v

/

.OR

, -CH_—S-CH-,—C-OR

W 2 2