CN116768972A - 一种卡非佐米中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡非佐米中间体式3化合物的制备方法，该方法包含将式1化合物在选自2‑氯‑4,6‑二甲氧基‑1,3,5‑三嗪(CDMT)、4‑(4,6‑二甲氧基‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)‑4‑甲基吗啉盐酸盐（DMTMM）等缩合剂的存在下，在含有有机碱的体系中与式2化合物反应制得式3化合物。该方法反应时间短，原料转化率高，后处理简单，三废少，总收率高，EHS风险低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种卡非佐米中间体的制备方法。
背景技术
卡非佐米（Carfilzomib）是由Onyx Pharma公司开发的含有四肽环氧酮结构的第二代蛋白酶抑制剂，2012年7月被美国食品与药品监督管理局（FDA）批准用于治疗难治性多发性骨髓瘤，商品名为Kyprolis。
卡非佐米化学名为{（2S）-2-[（吗啉-4-基）乙酰氨基]-4-苯基丁酰基}-L-亮氨酰-N1-{（2S）-1[（2R）-2-甲基环氧乙基-2-基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基}-L-苯基丙氨酰胺，其结构如下所示：
卡非佐米
CN102286070B公开一种卡非佐米的合成方法，反应式如下：
该合成方法中，中间体化合物3是以化合物1为起始原料，在缩合剂1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐（PyBOP）作用下与化合物2缩合得到。该方法是目前制备卡非佐米中间体化合3的常用方法，但该方法面临大规模生产时，仍存在一些的问题。比如该方法使用昂贵的PyBOP作为缩合剂，导致生产成本较高；另外，该方法后处理方式繁琐，通常需要多次萃洗，产生大量三废，收率较低，仅为74%。因此研发一种成本低、后处理工序简单、三废少、收率高、适合工业化生产的卡非佐米中间体化合物3的制备方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种卡非佐米中间体的制备方法，该中间体为化合物3（或称式3化合物）。该方法选用了便宜易得的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪（CDMT）、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐（DMTMM）作为缩合剂，不但产品纯度高，而且后处理操作简便，大幅减少了三废，提高了总收率，特别适合工业化生产。
为实现本发明的目的，本发明提供如下实施方案：
在一实施方案中，本发明的一种卡非佐米中间体式3化合物的制备方法，反应式如下：
式1和式3中，R1为羧基保护基，选自苄基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、烯丙基、环己基、苯基、1-奈基和2-奈基，
该方法包含将式1化合物或其盐与式2化合物或其盐在有机溶剂中，在有机碱和缩合剂的存在下反应，制得式3化合物，其特征在于：所述缩合剂选自2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐（DMTMM）及其水合物、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉四氟硼酸盐及其水合物、2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪、2-甲氧基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪、4,6,-二苄氧基-2-氯-1,3,5-三嗪和4,6,-二苯氧基-2-氯-1,3,5-三嗪。
优选的，上述本发明的制备方法，根据权利要求1所述的制备方法，所述羧基保护基R1为苄基或甲基，所述式1化合物和式2化合物的盐各自独立的选自盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐和磺酸盐，优选为盐酸盐或三氟乙酸盐。
优选的，上述本发明的制备方法，所述缩合剂与式1化合物的摩尔比为（1.0~3.0）:1，优选为（1.1~2.0）:1；所述缩合剂优选为2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)或4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐（DMTMM）及其水合物。
优选的，上述本发明的制备方法，所述有机碱为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉（NMM）、N-甲基环已胺、N,N-二甲基氨基吡啶或吡啶，优选为N-甲基吗啉（NMM）；所述有机碱和式1化合物的摩尔比至少为1.01:1，优选为（2~10）:1。
优选的，上述本发明的制备方法，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中的一种或多种，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺（DMF），更优选为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；有机溶剂的体积量为式1化合物质量的0.1~50倍ml/g，优选为5~20倍ml/g。
优选的，上述本发明的制备方法，所述缩合反应，反应温度为-10~30℃，优选为0~25℃。反应时间为1~8小时，优选为1~4小时。
上述本发明的制备方法，所述缩合剂和式1化合物的摩尔比至少为1.01:1，优选为（1.1~2.0）:1。
在另一实施方案中，本发明还提供了一种制备卡非佐米的方法，包含：
1）按上述本发明的制备方法制得式3化合物；
2）将上步制得的式3化合物脱去羧基保护基得到式4化合物；
3）将式4化合物与式5化合物反应得到卡非佐米，
。
上述制备卡非佐米的方法，步骤2）和3）可参照 CN102286070B中记载的方法完成，全文引入参考，以下不再赘述。
本发明的技术效果：本发明制备卡非佐米中间体式3化合物的方法，以廉价的CDMT、DMTMM为缩合剂，不但反应收率高、纯度高，而且后处理简单，三废少，成本低，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
以下实施例仅代表性的，用于帮助理解和说明本发明的实质，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
将4-吗啉乙酸30.72g、CDMT 20.52g和DMF 300ml加入到反应瓶中，搅拌降温至0~15℃，滴加NMM 42.91g，保温搅拌1小时，加入((S)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-L-亮氨酰基-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐60.00g，保温反应1.5小时。反应结束，控温0~10℃，将反应液滴加到水1500ml中，析晶，过滤，减压烘干得到白色固体62.30g，收率89.50%，色谱纯度99.81%。
实施例2
将4-吗啉乙酸11.54g、CDMT 9.30g和DMF 300ml加入到反应瓶中，搅拌降温至0~10℃，滴加NMM 26.80g，保温搅拌1小时，加入((S)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-L-亮氨酰基-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐15.00g，保温反应4小时。反应结束，控温0~10℃，将反应液滴加到水1500ml中，析晶，过滤，减压烘干得到白色固体15.25g，收率87.63%，色谱纯度99.59%。
实施例3
将4-吗啉乙酸盐酸盐6.42g 、CDMT 4.02g、((S)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-L-亮氨酰基-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐10.00g和DMF 200ml加入到反应瓶中，控温15~25℃，滴加NMM4.02g，保温反应4小时。反应结束，控温0~10℃，将反应液加到水1000ml中，析晶，过滤，得到白色固体10.25g，收率90.77%，色谱纯度99.73%。
实施例4
将4-吗啉乙酸5.50g、DMTMM 5.38g和DMF 100ml加入到反应瓶中，搅拌降温至0~10℃，滴加NMM 3.57g，保温搅拌1小时，加入((S)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-L-亮氨酰基-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐10.00g，保温反应2小时。反应结束，控温0~10℃，将反应液滴加到水500ml中，析晶，过滤，减压烘干得到白色固体10.39g，收率89.55%，色谱纯度99.84%。
实施例5
将4-吗啉乙酸10.28g、DMTMM 12.76g和DMF 200ml加入到反应瓶中，搅拌降温至0~10℃，滴加NMM 10.75g，保温搅拌1小时，加入((S)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-L-亮氨酰基-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐20.05g，保温反应1.5小时。反应结束，控温0~10℃，将反应液滴加到水1000ml中，析晶，过滤，减压烘干得到白色固体19.92g，收率85.63%，色谱纯度99.79%。
实施例6
将4-吗啉乙酸三氟乙酸盐16.25g、CDMT 6.30g和DMF 200ml加入到反应瓶中，搅拌降温至5~10℃，滴加NMM 11.05g，保温搅拌1小时，加入((S)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-L-亮氨酰基-L-苯丙氨酸苄酯三氟乙酸盐20.10g，保温反应2小时。反应结束，控温0~10℃，将反应液滴加到水1000ml中，析晶，过滤，减压烘干得到白色固体18.33g，收率89.37%，色谱纯度99.63%。
实施例7
将4-吗啉乙酸2.96g、CDMT 2.15g和DMF 40ml加入到反应瓶中，搅拌降温至5~10℃，滴加NMM 4.15g，保温搅拌1小时，加入((S)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-L-亮氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐5.00g，保温反应2小时。反应结束，控温0~10℃，将反应液滴加到水200ml中，析晶，过滤，减压烘干得到白色固体4.90g，收率82.70%，色谱纯度99.75%。
以上实施例是典型的，任何在本发明的精神实质上进行简单修饰或变通，也属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种卡非佐米中间体式3化合物的制备方法，反应式如下：
式1和式3中，R1为羧基保护基，选自苄基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、烯丙基、环己基、苯基、1-奈基和2-奈基，
该方法包含将式1化合物或其盐与式2化合物或其盐在有机溶剂中，在有机碱和缩合剂的存在下反应，制得式3化合物，其特征在于：所述缩合剂选自2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐及其水合物、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉四氟硼酸盐及其水合物、2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪、2-甲氧基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪、4,6,-二苄氧基-2-氯-1,3,5-三嗪和4,6,-二苯氧基-2-氯-1,3,5-三嗪。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述羧基保护基R1为苄基或甲基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述盐选自盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐和磺酸盐，优选为盐酸盐或三氟乙酸盐。
4.根据权利要求1所述的制备方法，所述缩合剂与式1化合物的摩尔比为（1.0~3.0）:1，优选为（1.1~2.0）:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，所述缩合剂为2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪或4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐及其水合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，所述有机碱为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基环已胺、N,N-二甲基氨基吡啶或吡啶，优选为N-甲基吗啉。
7.根据权利要求1所述的制备方法，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的制备方法，缩合反应的温度为-10~30℃，优选为0~25℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，缩合反应的时间为1~8小时，优选为1~4小时。
10.一种制备卡非佐米的方法，包含：
1）按权利要求1-9任一所述的制备方法制得式3化合物；
2) 将上步制得的式3化合物脱去保护基得到式4化合物；
3）将式4化合物与式5化合物反应得到卡非佐米，
。
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