CN116813710B - 一种卡非佐米的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡非佐米化合物的制备方法，该方法包含将式1化合物在选自2‑氯‑4,6‑二甲氧基‑1,3,5‑三嗪(CDMT)、4‑(4,6‑二甲氧基‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)‑4‑甲基吗啉盐酸盐（DMTMM）及其水合物等缩合剂的存在下，在含有有机碱的体系中与式2化合物反应制得卡非佐米。该方法可有效减少消旋杂质的产生，反应时间短，原料转化率高，收率高、后处理简单，副产物少、三废少，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种卡非佐米的制备方法。
背景技术
卡非佐米（Carfilzomib）是由Onyx Pharma公司开发的含有四肽环氧酮结构的第二代蛋白酶抑制剂，2012年7月被美国食品与药品监督管理局（FDA）批准用于治疗难治性多发性骨髓瘤，商品名为Kyprolis。
卡非佐米化学名为{（2S）-2-[（吗啉-4-基）乙酰氨基]-4-苯基丁酰基}-L-亮氨酰-N1-{（2S）-1[（2R）-2-甲基环氧乙基-2-基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基}-L-苯基丙氨酰胺，其化学结构如式3所示：
。
CN102286070B公开一种卡非佐米的合成方法，反应式如下：
该路线将化合物1与环氧化合物2通过缩合反应得到化合物3的卡非佐米。该方法是目前卡非佐米合成的常用路线，但面临大规模生产时，仍存在一定的技术问题。首先，该方法使用昂贵的六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷（PyBOP）作为缩合剂，成本较高，并且该类缩合剂在进行长链多肽羧酸的活化时，均要面临羧基位置手性碳消旋的问题，通常需要加入额外的消旋抑制剂和控制极低的反应温度来减少消旋杂质（下列化合物4）的产生。
本发明人在开发卡非佐米制备工艺的过程中参照CN102286070的实施例使用PyBOP及同类的O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU）作为缩合剂制备卡非佐米时，发现反应液纯度均较低，副产物多，消旋杂质（化合物4）含量较高，目标产物收率低。同时，本发明人采用上述缩合剂反应后，将反应液滴加到水中析晶，期望革除复杂的后处理工艺，获得高收率、高纯度的卡非佐米，但实验发现该操作方式获得的卡非佐米收率明显偏低，且纯度较低、消旋杂质含量较高（参见对比实施例3和对比实施例4）。可见，采用上述缩合剂的后处理方式难以简化操作，需要多次萃洗，产生大量三废，不适用于工业化生产。
因此，研发一种成本低，消旋杂质少，副产物少，后处理工序简单，三废少，收率高且适用于工业化生产的卡非佐米合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明开发了一种卡非佐米化合物的制备方法，该方法选用了便宜易得的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪（CDMT）、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐（DMTMM）作为缩合剂，产品纯度高，消旋杂质少，后处理操作简便，大幅减少了三废，提高了总收率，特别适合工业化生产。
为实现本发明的目的，本发明提供如下实施方案：
在一实施方案中，本发明的一种卡非佐米的制备方法，反应式如下：
该方法包含将式1化合物与式2化合物或其盐在有机溶剂中，在有机碱和缩合剂的存在下反应，制得卡非佐米（式3化合物），其特征在于：所述缩合剂选自2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐及其水合物、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉四氟硼酸盐及其水合物、2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪、2-甲氧基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪、4,6,-二苄氧基-2-氯-1,3,5-三嗪和4,6,-二苯氧基-2-氯-1,3,5-三嗪。
优选的，上述本发明的卡非佐米的制备方法，式2化合物的盐为盐酸盐、三氟乙酸盐、或磺酸盐，优选为盐酸盐或三氟乙酸盐。
优选的，上述本发明的卡非佐米的制备方法，其特征在于：所述的缩合剂和式1化合物的摩尔比至少为1.01：1，优选为（1.1~2.0）:1。所述缩合剂优选为2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪或4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐。
优选的，上述本发明的卡非佐米的制备方法，所述的有机碱和式1化合物的摩尔比至少为1.01:1，优选为（2~10）:1。优选的，所述有机碱为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基环已胺、N,N-二甲基氨基吡啶或吡啶，更优选为N-甲基吗啉（NMM）。
优选的，上述本发明的卡非佐米的制备方法，所述的有机溶剂体积量为式1化合物质量的0.1~50倍ml/g，优选为8~20倍ml/g。优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺，更优选为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。
优选的，上述本发明的卡非佐米的制备方法，缩合反应的温度为-40~25℃，优选为-25~10℃；缩合反应的时间为1~8小时，优选为1~4小时。
本发明的技术效果：本发明的卡非佐米的制备方法，以廉价的CDMT、DMTMM等为缩合剂，反应副产物少，消旋杂质（化合物4）少，纯度高，收率高，后处理简单，三废少，成本低，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
以下实施例仅代表性的，用于帮助理解和说明本发明的实质，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1 卡非佐米的制备
将式1化合物30.00g、(2S)-2-氨基-4-甲基-1-((2R)-2-甲基环氧乙烷基)-1-戊酮三氟乙酸盐16.61g、CDMT 16.61g、DMF 240ml加入到反应瓶中，搅拌降温至-25~-15℃，滴加NMM 18.74g，滴毕，保温反应1小时，反应结束，控温0~20℃，将反应液滴加到1440 ml水中，析晶，过滤，滤饼用乙腈/水重结晶得到目标产物的白色固体34.05g，收率89.34%，色谱纯度99.93%，消旋杂质（化合物4）未检出。
实施例2 卡非佐米的制备
将式1化合物10.00g、(2S)-2-氨基-4-甲基-1-((2R)-2-甲基环氧乙烷基)-1-戊酮三氟乙酸盐5.54g、CDMT 6.20g、DMF 200ml加入到反应瓶中，搅拌降温至0~10℃，滴加NMM17.85g，滴毕，保温反应1小时，反应结束，控温0~20℃，将反应液滴加到1200ml水中，析晶，过滤，滤饼用乙腈/水重结晶得到目标产物的白色固体11.29g，收率88.87%，色谱纯度99.92%，消旋杂质（化合物4）0.01%。
实施例3 卡非佐米的制备
将式1化合物10.00g、(2S)-2-氨基-4-甲基-1-((2R)-2-甲基环氧乙烷基)-1-戊酮盐酸盐4.03g、CDMT 4.03g、DMF 100ml加入到反应瓶中，搅拌降温至-25~-15℃，滴加NMM7.14g，滴毕，保温反应4小时，反应结束，控温0~20℃，将反应液滴加到900ml水中，析晶，过滤，滤饼用乙腈/水重结晶得到目标产物的白色固体10.53g，收率82.89%，色谱纯度99.81%，消旋杂质（化合物4）未检出。
实施例4 卡非佐米的制备
将式1化合物10.00g、(2S)-2-氨基-4-甲基-1-((2R)-2-甲基环氧乙烷基)-1-戊酮三氟乙酸盐5.55g、DMTMM 6.35g、DMF 100ml加入到反应瓶中，搅拌降温至-15~0℃，滴加NMM3.57g，滴毕，保温反应2小时，反应结束，控温0~20℃，将反应液滴加到600ml水中，析晶，过滤，滤饼用乙腈/水重结晶得到目标产物的白色固体11.26g，收率88.63%，色谱纯度99.85%，消旋杂质（化合物4）未检出。
实施例5 卡非佐米的制备
将式1化合物10.00g、(2S)-2-氨基-4-甲基-1-((2R)-2-甲基环氧乙烷基)-1-戊酮盐酸盐4.08g、DMTMM 8.79g、DMF 150ml加入到反应瓶中，搅拌降温至-15~0℃，滴加NMM4.46g，滴毕，保温反应1小时，反应结束，控温0~20℃，将反应液滴加到1200ml水中，析晶，过滤，滤饼用乙腈/水重结晶得到目标产物的白色固体11.39g，收率89.66%，色谱纯度99.89%，消旋杂质（化合物4）未检出。
对比实施例1 卡非佐米的制备
将式1化合物5.00g、1-羟基苯并三唑4.76g和二氯甲烷50ml加入到反应瓶中，搅拌降温至-45~-40℃，加入(2S)-2-氨基-4-甲基-1-((2R)-2-甲基环氧乙烷基)-1-戊酮三氟乙酸盐2.71g和PyBOP 5.96g，滴加N，N-二异丙基乙胺6.26g，滴毕，升温至-20~-15℃，保温反应6小时。反应结束，反应液依次用水、磷酸水溶液、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水萃洗，有机相浓缩，浓缩物用乙腈/水重结晶得到目标产物的白色固体2.27g，产率35.74%，色谱纯度99.07%，消旋杂质（化合物4）0.09%。
对比实施例2 卡非佐米的制备
将式1化合物5.00g、1-羟基苯并三唑4.76g和二氯甲烷50ml加入到反应瓶中，搅拌降温至-45~-40℃，加入(2S)-2-氨基-4-甲基-1-((2R)-2-甲基环氧乙烷基)-1-戊酮三氟乙酸盐2.73g和TBTU 3.67g, 滴加N,N-二异丙基乙胺 6.30g，滴毕，升温至-20~-15℃，保温反应6小时。反应结束，反应液依次用水、磷酸水溶液、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水萃洗，有机相浓缩，浓缩物用乙腈/水重结晶得到目标产物的白色固体3.83g，产率60.30%，色谱纯度98.50%，消旋杂质（化合物4）0.10%。
对比实施例3 卡非佐米的制备
将式1化合物5.00g、1-羟基苯并三唑4.78g和DMF 50ml加入到反应瓶中，搅拌降温至-45~-35℃，加入(2S)-2-氨基-4-甲基-1-((2R)-2-甲基环氧乙烷基)-1-戊酮三氟乙酸盐2.73g和PyBOP 5.98g，滴加N，N-二异丙基乙胺6.26g，滴毕，升温至-20~-15℃，保温反应4小时。反应结束，控温0~20℃，将反应液滴加到300m水l中，析晶，过滤，滤饼用乙腈/水重结晶得到目标产物的白色固体2.60g，产率40.94%，色谱纯度89.87%，消旋杂质（化合物4）0.09%。
对比实施例4 卡非佐米的制备
将式1化合物5.00g、1-羟基苯并三唑4.77g和DMF 30ml加入到反应瓶中，搅拌降温至-40~-30℃，加入(2S)-2-氨基-4-甲基-1-((2R)-2-甲基环氧乙烷基)-1-戊酮三氟乙酸盐2.72g和TBTU 3.69g, 滴加N,N-二异丙基乙胺 6.28g，滴毕，升温至-20~-15℃，保温反应5小时。反应结束，控温0~20℃，将反应液滴加到180ml水中，析晶，过滤，滤饼用乙腈/水重结晶得到目标产物的白色固体4.82g，产率75.88%，色谱纯度99.30%，消旋杂质（化合物4）0.16%。
以上实施例是典型的，任何在本发明的精神实质上进行简单修饰或变通，也属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种卡非佐米的制备方法，反应式如下：
，
该方法包含将式1化合物与式2化合物的盐酸盐或三氟乙酸盐在有机溶剂中，在有机碱和缩合剂的存在下反应，制得式3化合物卡非佐米，其特征在于：所述缩合剂为2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪或4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，所述有机碱为N-甲基吗啉，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的缩合剂和式1化合物的摩尔比为（1.1~2.0）:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述的有机碱和式1化合物的摩尔为（2~10）:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，所述的有机溶剂体积量为式1化合物质量的8~20倍ml/g。
5.根据权利要求1所述的制备方法，缩合反应的温度为-25~10℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，缩合反应的时间为1~4小时。
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