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CN109574860B - 一种制备维兰特罗的方法 - Google Patents

一种制备维兰特罗的方法 Download PDF

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CN109574860B CN201910056495.2A CN201910056495A CN109574860B CN 109574860 B CN109574860 B CN 109574860B CN 201910056495 A CN201910056495 A CN 201910056495A CN 109574860 B CN109574860 B CN 109574860B
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Abstract

本发明公开了一种制备维兰特罗的方法，属于药物合成领域。该方法包括如下步骤：(1)水杨醇与乙醛酸发生加成反应生成中间体1；(2)中间体1经手性拆分得到手性中间体2；(3)中间体2与中间体3发生酰化反应生成中间体4，其中中间体3是中间体5经过德尔宾反应得到；(4)中间体4经还原得到维兰特罗。本发明原料易得，合成路线短，降低了生产成本，反应条件温和，操作简单，适合工业化生产。

Description

一种制备维兰特罗的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种制备维兰特罗的方法。
背景技术
维兰特罗三苯乙酸盐(Vilanterol trifenatate)是由葛兰素史克公司(GSK)开发的长效β2受体激动剂。其与糠酸氟替卡松的复方制剂，与芜地溴铵的复方制剂分别于2013年5月和 12月获FDA批准，用于阻塞性肺病和哮喘的治疗。维兰特罗分子量为486.4，分子式为C24H33Cl2NO5，CAS：503068-34-6，中文名称为：化学名称：(R)-4-[2-[[6-[(2,6-二氯苄基) 氧基]-乙氧基]乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚，化学结构式如下 所示：
Figure BDA0001952648080000011
世界专利WO2003024439涉及一种合成维兰特罗的方法，具体合成路线如下所示：
Figure BDA0001952648080000012
该条合成路线是葛兰素史克公司公开的原研路线，需要十几步反应，合成步骤较长，在合成后期，产品为油状物，需要过柱子提纯，不利于大规模生产。其中也使用双(叔丁氧羰基)胺后又脱除一个叔丁氧羰基，原子利用率低。而且TFA脱Boc不好控制，很容易将两个 Boc同时脱掉。在该路线中同样使用大量氢化钠，氢化钠在反应过程中放出大量的热，并且氢化钠的使用和储存条件苛刻，在工业生产中存在安全隐患，不利于工业化生产。而且其中也用到了碳酸铯，双(叔丁氧羰基)胺，CBS等昂贵的试剂，造成生产成本过高。
中国专利CN101684074、CN103923058公开了一种合成维兰特罗的方法，具体合成路线如下所示：
Figure BDA0001952648080000021
该路线的合成步骤相对较少，而且合成化合物a与化合物v反应选择性高，但是化合物 v稳定性差，合成困难，存储条件要求高，手性纯度很难达到药典要求。最后脱苄基也需要高压还原，对设备要求高，增加了成本，限制了大规模工业化生产。
世界专利WO2003024439涉及一种合成维兰特罗的方法，具体合成路线如下所示：
Figure BDA0001952648080000022
该路线各步反应条件温和，各步产率较好，操作难度较低。但是该路线合成步骤较长，其中需要用到多个保护基，将官能团保护与脱保护增加了反应步骤，而且其中也使用双(叔丁氧羰基)胺后又脱除一个叔丁氧羰基，原子利用率低，致使合成总收率低，限制了其工业化应用，而且手性中心的构建难度大，手性纯度达到质量要求也有一定的难度。因此，需要设计一条合成路线短、收率高、质量好的工艺。
发明内容
本发明针对现有技术上的不足，提供了一种制备维兰特罗的方法，其技术方案如下：
Figure BDA0001952648080000031
技术方案中中间体1的制备方法是在溶剂介质中，在碱存在下，由水杨醇与乙醛酸加成得到。反应溶剂优选为水与四氢呋喃(体积比1:1)的混合溶剂；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾中的一种，优选为氢氧化钠；水杨醇与乙醛酸的摩尔比为1:1-1.5，优选摩尔比为1:1；反应温度为50-60℃。
技术方案中中间体2的制备方法是在溶剂介质中，中间体1经手性拆分得到。反应溶剂为异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种，其中优选溶剂为正丁醇；所述的拆分剂为(S)-(+)-精氨酸、(S)-(+)-苯甘氨酸、(S)-(+)-对羟基苯甘氨酸、(S)-(-)-脯氨酸、L-苯丙酰胺、(S)-(-)-苯甘氨醇、(S)-(-)-苯丙氨醇、S(-)-1-苯基乙胺中的一种，其中优选为(S)-(+)-苯甘氨酸。
技术方案中中间体3的制备方法是在溶剂介质中，与乌洛托品发生德尔宾反应，在经过酸化水解得到。反应溶剂为乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸甲酯、异丙醇、乙醇、叔丁醇中的一种，其中优选溶剂为乙酸乙酯；乌洛托品为1.1当量；浓盐酸为6当量(均以中间体5计)，反应温度为25℃。
技术方案中中间体4的制备方法是在溶剂介质中，缩合剂存在下发生酰化反应得到。其中缩合剂为DCC/DMAP、EDCI/HOBt、DCC/HOBt、EDCI/HOAt中的一种，优选为EDCI/HOBt；碱为三乙胺，用量为中间体2的1-1.5摩尔当量；所述的溶剂为DMF、DMAC、DMSO、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种，优选溶剂为DMF；反应温度为25℃。
技术方案中维兰特罗的制备方法是在溶剂介质中，采用还原剂将酰胺键还原得到。所述溶剂为四氢呋喃；所述还原剂为NaBH4-BF3·Et2O、BH3-THF中的一种，中间体4与NaBH4、 BF3·Et2O的摩尔比为1:3:3。
本发明的有益效果：
(1)合成路线短。现有的合成技术中，丙酮叉与Boc2O是两个不可避免的保护基，本发明最大的优势是合成步骤少，有效地避免了这两个保护基使用，增加了原子利用率，提高了总收率。(2)反应条件温和。现有技术路线中，用到了氢化钠、三甲基硅醇钾等强碱，并且需要无水操作。本发明避免使用氢化钠、三甲基硅醇钾等强碱，各步反应温度不超过100℃，也不需要超低温操作，对无水操作要求较低。(3)生产成本低。本发明以水杨醇为起始原料，价格便宜，原料易得，避免使用碳酸铯，双(叔丁氧羰基)胺，CBS等昂贵的试剂，有效地降低了生产成本。
具体实施方式
实施例1：
中间体1的制备：
向500mL三口瓶中加入200mL水，分批加入13.2g(1.1eq)氢氧化钠，降温至0-5℃，边搅拌边加入37.2g(1eq)水杨醇，之后加入0.68g(1％)苄基三乙基氯化铵，充分搅拌1 小时，在0-5℃条件下，将44.4g 50％的乙醛酸水溶液在1小时内缓慢滴加到反应体系中，反应体系温度升到25℃，继续反应6小时，液相中控原料剩余1％以下，反应完毕。体系降温至0-5℃，用浓盐酸调pH＝2-3，乙酸叔丁酯100×2mL萃取，合并有机相，依次用100mL 饱和食盐水、100mL水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得白色固体，粗产品经过甲苯重结晶得50g，收率84％，纯度98％。
中间体2的制备：
向500mL三口瓶中加入300mL正丁醇、30g中间体1、22.8g(S)-(+)-苯甘氨酸，升温到110℃，搅拌反应4小时，然后降温到0-5℃，搅拌3小时，过滤，得到白色固体，烘干得到32g。将固体加入到300mL甲醇中回流3小时，降温到0℃以下过夜，次日过滤、烘干、得到白色晶体22g。
将上述白色晶体加入到180mL乙醇中，加入5.2mL浓盐酸(12M)，25℃搅拌10小时，过滤，滤液减压浓缩得白色晶体，烘干得10g产品，总收率66.7％，ee98％。
中间体3的制备：
将30g中间体5加入到600mL乙酸乙酯中，加入乌洛托品12g(1.1eq)，室温反应2h，液相中控反应完全。过滤，干燥得白色固体粉末，将上述白色粉末溶于450mL乙醇中，加入浓盐酸39mL(6eq)，室温搅拌48小时，真空浓缩溶剂，得到白色固体，将其溶于150mL 水中，降温至0-5℃，用液碱调pH＝10，用乙酸乙酯(100×2mL)萃取，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得到淡黄色油状物25g，纯度98％，收率90％。
中间体4的制备：
向250mL三口瓶中加入中间体2(10g)，中间体3(16g)，三乙胺(5.1g)，DMF(50 L)，室温搅拌下加入N-羟基苯并三唑(6.8g)和EDCI(9.7g)，25℃反应3小时，之后向体系中补加EDCI(0.5g)，室温搅拌过夜。次日加入水(100mL)稀释反应溶液，用乙酸乙酯 50×2mL萃取，合并有机相，并依次使用1M的盐酸(60mL)，20％的碳酸钾溶液(60mL)，水(60mL)洗涤有机相，浓缩得到残余物溶于甲苯(60L)中，加热到80℃，冷却搅拌，并于0-5℃搅拌过夜。抽滤并用甲苯(10mL)洗涤，干燥，得到淡黄色固体21.5g，产率85％。
维兰特罗的制备：
氮气保护下，在250mL三口瓶中，投入中间体4(10g，1eq)和NaBH4(2.3g，3eq)，加入60mL无水THF，0℃慢慢滴加BF3·Et2O(8.8g，3eq)，滴加过程中保持稳定低于5℃，滴加时间约为20分钟，滴加完毕保温反应20分钟，恢复至室温，升温回流4h，TLC追踪或液相中控反应完毕，恢复至室温，真空浓缩掉溶剂，0℃滴加稀盐酸(2mol/L)淬灭反应，直至没有气体产生，再用的NaOH溶液(w＝15％)将体系调至碱性(pH≈9)，用50mL乙酸乙酯分2次萃取，有机相用50L饱和NaHCO3洗涤、干燥、浓缩，得到淡黄色油状物8.5g，收率88％，纯度98％。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (6)

1.一种制备维兰特罗的方法如下：
Figure FDA0003007439060000011
2.根据权利要求1中所述的制备维兰特罗的方法，其特征在于，步骤S1中，反应溶剂为水与四氢呋喃的混合溶剂；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾中的一种；水杨醇与乙醛酸的摩尔比为1:1-1.5；反应温度为50-60℃。
3.根据权利要求1中所述的制备维兰特罗的方法，其特征在于，步骤S2中，所用拆分剂为(S)-(+)-精氨酸、(S)-(+)-苯甘氨酸、(S)-(+)-对羟基苯甘氨酸、(S)-(-)-脯氨酸、L-苯丙酰胺、(S)-(-)-苯甘氨醇、(S)-(-)-苯丙氨醇、S(-)-1-苯基乙胺中的一种；所用溶剂为异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种。
4.根据权利要求1中所述的制备维兰特罗的方法，其特征在于，步骤S3中，所用缩合剂为DCC/DMAP、EDCI/HOBt、DCC/HOBt、EDCI/HOAt中的一种；所用碱为三乙胺，用量为中间体2的1-1.5摩尔当量；所用反应溶剂为DMF、DMAC、DMSO、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种。
5.根据权利要求1中所述的制备维兰特罗的方法，其特征在于，步骤S4中，所用溶剂为四氢呋喃；所用还原剂为NaBH4-BF3·Et2O、BH3-THF中的一种；中间体4与NaBH4、BF3·Et2O的摩尔比为1:3:3，中间体4与BH3-THF的摩尔比为1:2。
6.根据权利要求1中所述的制备维兰特罗的方法，其特征在于，步骤S5中，所用反应溶剂为乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸甲酯、异丙醇、乙醇、叔丁醇中的一种；以中间体5计，乌洛托品为1-1.5当量，浓盐酸为6当量。
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