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CN113754632B - 一种癌症治疗药物的制备方法 - Google Patents

一种癌症治疗药物的制备方法 Download PDF

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CN113754632B
CN113754632B CN202010504087.1A CN202010504087A CN113754632B CN 113754632 B CN113754632 B CN 113754632B CN 202010504087 A CN202010504087 A CN 202010504087A CN 113754632 B CN113754632 B CN 113754632B
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Abstract

本发明提供了一种癌症治疗药物的制备方法。具体地，涉及式X化合物的合成方法，以1‑氨基环丁甲酸为原料与苯甲酰基异硫氰酸酯反应，产物经过成环反应、氨基上保护、偶联、脱保护和偶联反应得到目标化合物。本发明的方法安全环保、生产成本低、产率高，适合工业化生产。

Description

一种癌症治疗药物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种治疗前列腺癌的药物阿鲁帕胺的制备方法。
背景技术
阿帕鲁胺(apalutamide)是第2代非甾体雄激素受体抑制药,可用于治疗非转移性去势抵抗前列腺癌，阿帕鲁胺化学名为：4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，结构式如下：
WO2007126765中公开了一种阿帕鲁胺的合成方法，具体步骤如下：
所述方法合成路线长，合成路线需要采用剧毒的氰化物，且多步反应中使用了贵金属Pd催化剂，工艺繁琐，生产成本高。
所以本领域需要提供一种安全环保、生产成本低、产率高的阿帕鲁胺合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种安全环保、生产成本低、产率高的阿帕鲁胺合成方法。
本发明第一方面提供了一种式X化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(i)在R1-OH和酸存在下，式I化合物与式II化合物反应，生成式III化合物；
(ii)式III化合物发生成环反应，生成式IV化合物；
(iii)式IV化合物与氨基保护试剂反应，生成式V化合物；
(iv)式V化合物与式VI化合物反应，生成式VII化合物；
(v)在脱保护剂存在下，式VII化合物发生氨基脱保护反应，生成式VIII化合物；和
(vi)式VIII化合物与式IX化合物反应，生成式X化合物；
其中，各R1为C1-C6烷基；
各R2为氨基保护基；和
R3和R4各自独立的选自下组：氯、溴和碘。
在另一优选例中，所述氨基保护基选自下组：苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、烷基酰基(较佳地，C1-C6烷基酰基，如乙酰基)和苯甲酰基。
在另一优选例中，所述方法包括一个或多个选自下组的步骤：
(i-1)在酸存在下，式I化合物和R1-OH反发生酯化反应；和(i-2)在惰性溶剂中，在碱存在下，步骤(i-1)所得酯化产物与式II化合物反应生成式III化合物；
(ii)在惰性溶剂中，在碱存在下，式III化合物发生成环反应，生成式IV化合物；
(iii)在惰性溶剂中，在碱存在下，式IV化合物与氨基保护试剂反应，生成式V化合物；
(iv)在惰性溶剂中，在金属偶联试剂和碱存在下，式V化合物与式VI化合物反应，生成式VII化合物；
(v)在惰性溶剂中，在脱保护剂存在下，式VII化合物发生氨基脱保护反应，生成式VIII化合物；和/或
(vi)在惰性溶剂中，在金属偶联试剂和碱存在下，式VII化合物与式IX化合物反应，生成式X化合物。
在另一优选例中，所述步骤(i)具有一个或多个下述特征：
(a)所述酸选自下组：盐酸、硫酸、多聚磷酸、乙酰氯、丙酰氯、对甲苯磺酸、草酸，或其组合；和/或
(b)上述R1-OH选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，或其组合。
在另一优选例中，步骤(i-1)中，所述酯化反应具有一个或多个下述特征：
(a)以R1-OH为反应溶剂；
(b)所述反应的温度为60-100℃，较佳地，70-90℃；和/或
(c)所述反应的时间为1-8h，较佳地，1.5-6h，更佳地，2-4h。
在另一优选例中，步骤(i-2)中，所述反应具有一个或多个下述特征：
(a)所述惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、正己烷、正庚烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；
(b)所述碱选自下组：二乙胺、三乙胺，或其组合；
(c)所述反应的温度为10-40℃，较佳地，20-30℃；和/或
(d)所述反应的时间为1-12h，较佳地，2-8h，更佳地，3-6h。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述反应具有一个或多个下述特征：
(a)所述惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、正己烷、正庚烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；
(b)所述碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺，或其组合；较佳的，三乙胺、碳酸氢钾，更佳的，碳酸钾；
(c)所述反应的温度为20-60℃，较佳地，20-40℃；和/或
(d)所述反应的时间为6-24h，较佳地，10-20h，更佳地，12-18h。
在另一优选例中，步骤(iii)中，所述反应具有一个或多个下述特征：
(a)所述惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、正己烷、正庚烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；
(b)所述碱选自下组：三乙胺，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，或其组合；较佳的，所述碱为三乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的混合物；
(c)所述式VI化合物与氨基保护试剂的摩尔比为1:0.8-1.5，较佳地，1:0.9-1.3，更佳地，1:1-1.1；
(d)所述氨基保护试剂选自下组：Boc酸酐、苄氧羰基氯，或其组合；
(e)所述反应的温度为10-50℃，较佳地，20-40℃；和/或
(f)所述反应的时间为0.5-6h，较佳地，1-4h，更佳地，1.5-3h。
在另一优选例中，步骤(iv)中，所述反应具有一个或多个下述特征：
(a)所述惰性溶剂选自下组：二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚，或其组合；
(b)所述碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺，或其组合；较佳的，三乙胺、碳酸氢钾，更佳的，碳酸钾；
(c)所述式V化合物与式VI的摩尔比为1:0.8-1.5，较佳地，1:0.9-1.3，更佳地，1:1-1.1；
(d)所述金属偶联试剂选自下组：氯化亚铁，溴化亚铜，碘化亚铜，或其组合；
(e)所述反应在氮气气氛下进行；
(f)所述反应的温度为80-110℃，较佳地，90-100℃；和/或
(g)所述反应的时间为2-24h，较佳地，5-18h，更佳地，8-12h。
在另一优选例中，步骤(v)中，所述反应具有一个或多个下述特征：
(a)所述惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、正己烷、正庚烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；
(b)所述脱保护剂选自下组；乙酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸(TFA)、甲酸、盐酸，或其组合；
(c)所述脱保护反应在pH≤2条件下进行，较佳地，pH≤1，如pH为0-1；
(d)所述反应的温度为-5-10℃，较佳地，0-5℃；和/或
(e)所述反应的时间为1-12h，较佳地，2-10h，更佳地，4-8h。
在另一优选例中，步骤(vi)中，所述反应具有一个或多个下述特征：
(a)所述惰性溶剂选自下组：二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚，或其组合；
(b)所述碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺，或其组合；较佳的，三乙胺、碳酸氢钾，更佳的，碳酸钾；
(c)所述式V化合物与式VI的摩尔比为1:0.8-1.5，较佳地，1:0.9-1.3，更佳地，1:1-1.1；
(d)所述金属偶联试剂选自下组：氯化亚铁，溴化亚铜，碘化亚铜，或其组合；
(e)所述反应在氮气气氛下进行；
(f)所述反应的温度为80-110℃，较佳地，90-100℃；和/或
(g)所述反应的时间为2-24h，较佳地，5-18h，更佳地，8-12h。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种阿鲁帕胺的制备方法。本发明的制备方法反应路线简单，安全环保，无需使用贵金属催化剂，生产成本低，反应条件温和，且反应产率高。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“室温”是指温度为4-40℃，较佳地，25±5℃。
如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-C6表示1-6个碳，优选1-3个碳)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
如本文所用，“氨基保护基”是指可用于保护氨基(-NH2)的保护基。所述氨基保护基包括但并不限于：苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、烷基酰基(如乙酰基)、苯甲酰基等。
如本文所用，所述“脱保护剂”指可以脱除化合物上的相应氨基保护基的任何合适的试剂，如碱、酸，或其组合。所述酸包括但不限于乙酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸(TFA)、甲酸、盐酸、浓盐酸等。所述碱可以是有机碱、无机碱、或其组合。代表性的碱包括但不限于氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氨、甲醇钠、乙醇钠、甲基溴化镁、甲基锂等。
如本文所用，术语“偶联剂”是指能够偶联两种不同化合物的试剂。偶联剂可以是催化量的或化学计量的。示例性偶联剂包括但不限于氯化亚铁、溴化亚铜、碘化亚铜、或其组合。
如无特别说明，本发明的各反应物可以以合适的摩尔比参与反应，如式I化合物与特定反应物的用量比为1:0.5-3，1:0.8-2，或1:1-1.5。
如无特别说明，术语“惰性溶剂”指选自下组的溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、正己烷、正庚烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合。
式III化合物的其制备方法
本发明中，式III化合物的制备方法包括步骤：
(i)在R1-OH和酸存在下，式I化合物与式II化合物反应，生成式III化合物；
其中，R1为C1-C6烷基。
更具体地，包括步骤：
(i-1)在酸存在下，式I化合物和R1-OH反发生酯化反应；和(i-2)在惰性溶剂中，在碱存在下，步骤(i-1)所得酯化产物与式II化合物反应生成式III化合物。
如当R1-OH为甲醇时，可包括如下的步骤：
优选地，所述步骤(i-1)和(i-2)可分步进行，或通过一锅法进行。
式IV化合物的其制备方法
本发明中，式IV化合物的制备方法包括步骤：
(ii)式III化合物发生成环反应，生成式IV化合物；
其中，R1如上定义。
更具体地，包括步骤：
(ii)在惰性溶剂中，在碱存在下，式III化合物发生成环反应，生成式IV化合物。
式V化合物的其制备方法
(iii)式IV化合物与氨基保护试剂反应，生成式V化合物；
其中，R2为氨基保护基。
更具体地，包括步骤：
(iii)在惰性溶剂中，在碱存在下，式IV化合物与氨基保护试剂反应，生成式V化合物。
在另一优选例中，所述氨基保护基选自下组：苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、烷基酰基(如乙酰基)和苯甲酰基。得到所述氨基保护基的氨基保护试剂是本领域已知的。如当氨基保护基为Boc时，氨基保护试剂可以为BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯)。
式VII化合物的其制备方法
本发明中，式VII化合物的制备方法包括步骤：
(iv)式V化合物与式VI化合物反应，生成式VII化合物；
R2如上定义，和
R3选自下组：氯、溴和碘。
更具体地，包括步骤：
(iv)在惰性溶剂中，在金属偶联试剂和碱存在下，式V化合物与式VI化合物反应，生成式VII化合物。
式VIII化合物的其制备方法
本发明中，式VIII化合物的制备方法包括步骤：
(v)在脱保护剂存在下，式VII化合物发生氨基脱保护反应，生成式VIII化合物；和
R2如上定义。
更具体地，包括步骤：
(v)在惰性溶剂中，在脱保护剂存在下，式VII化合物发生氨基脱保护反应，生成式VIII化合物。
式X化合物的其制备方法
本发明中，所述式X化合物的制备方法包括步骤：
(vi)式VIII化合物与式IX化合物反应，生成式X化合物；
其中，R4选自下组：氯、溴和碘。
更具体地，包括步骤：
(vi)在惰性溶剂中，在金属偶联试剂和碱存在下，式VIII化合物与式IX化合物反应，生成式X化合物。
在另一优选例中，步骤(iii)与步骤(vi)使用的金属偶联剂种类相同，如碘化亚铜。
本发明中，上述各步骤可包括合适的纯化步骤。
本发明的主要优点包括：
1.本发明提供了一种新的阿帕鲁胺制备方法，所述方法合成路线短，产率高；
2.本发明的制备方法原料简单易得，无需使用贵金属催化剂，生产成本低；
3.本发明的制备方法安全环保，不使用氰化物等剧毒物质，安全风险低；
4.本发明的制备方法条件温和，操作简便，适合工业化生产。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
将式Ⅰ化合物(20g，0.173mol)溶于甲醇(350mL)中，加入乙酰氯(1ml)，加热至80℃，回流反应2.5h，反应完毕，降温至室温。旋蒸除去甲醇，加入二氯甲烷(300ml)溶解，加入水(150ml)洗一遍，分出二氯甲烷层，加入饱和NaHCO3溶液(150ml)洗一遍，分出二氯甲烷层，加入饱和食盐水(150ml)洗一遍，分出二氯甲烷，无水硫酸钠干燥8h，过滤出二氯甲烷层，向所得二氯甲烷滤液中加入化合物Ⅱ(31.0g，0.19mol)，加入三乙胺(8.6g，0.085mol)控温20-30℃反应4h。减压浓缩除去溶剂，得到化合物Ⅲ(49.2g，0.168mol)，收率：97.1％(相对于式Ⅰ)。MS(ESI)：[M+1]+＝293.35。
实施例2
将式Ⅲ化合物(50g，0.17mol)溶于甲醇(500mL)中，加入碳酸钾(187.9g，8mol)，控温20-30℃反应15h，过滤除去碳酸钾，得到母液，减压浓缩除去溶剂，加入95％乙醇(500ml)，20-30℃打浆搅拌2h，过滤，鼓风50℃干燥，得到类白色固体化合物Ⅳ(26.2g)，收率：98.3％(相对于式Ⅲ)。MS(ESI)：[M+1]+＝157.21。
实施例3
将化合物Ⅳ(50g，0.32mol)加入二氯甲烷(500ml)中，加入三乙胺(3g)，DMAP(0.5g)，搅拌控温30℃左右，滴加Boc酸酐(76.8g，0.35mol)，加入后逐渐有固体析出，保温30℃左右反应2h，过滤，50℃鼓风干燥得到化合物Ⅴ(75.4g)，收率：92.0％(相对于式Ⅳ)。MS(ESI)：[M+1]+＝257.32。
实施例4
将式Ⅴ化合物(30g，0.12mol)加入N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中，加入式Ⅵ化合物(24.8g，0.12mol)搅拌，氮气置换三次，氮气保护下加入碘化亚铜(2.3g，12mmol)，加入碳酸钾(36.5g，0.26mol)，搅拌均匀，加热至95℃，控温95℃左右反应10h，反应结束，加入水300ml，加入乙酸乙酯300ml，萃取分液，收集水相，用4N盐酸调节pH至3-4，析出大量固体，过滤，水淋洗，收集固体50℃鼓风干燥得到化合物Ⅶ(43.2g)，收率：86.6％(相对于式V)。MS(ESI)：[M+1]+＝427.41。
实施例5
将式Ⅶ化合物(100g，0.23mol)加入乙酸乙酯(500ml)中，冰水浴降温5℃，通入HCl气体至体系pH值小于1，有大量固体析出，搅拌反应6h，过滤到固体，乙酸乙酯淋洗后收集固体，50℃鼓风干燥，得到式Ⅷ(67.7g)，收率：88.7％(相对于式Ⅶ)MS(ESI)：[M+1]+＝327.30。
实施例6
将式Ⅷ化合物(30g，0.09mol)加入N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中，加入式Ⅸ化合物(17.1g，0.09mol)搅拌，氮气置换三次，氮气保护下加入碘化亚铜(1.7g，9mmol)，加入碳酸钾(27.4g，0.2mol)，搅拌均匀，加热至95℃，控温95℃左右反应10h，反应结束，加入水300ml，加入乙酸乙酯300ml，萃取分液，收集水相，用4N盐酸调节pH至3-4，析出大量固体，过滤，水淋洗，收集固体50℃鼓风干燥得到化合物Ⅹ(36.0g)，收率：82.1％(相对于式Ⅷ)。MS(ESI)：[M+1]+＝478.43。
实施例7
将化合物Ⅳ(50g，0.32mol)加入二氯甲烷(500ml)中，加入三乙胺(3g)，DMAP(0.5g)，搅拌控温30℃左右，滴加Boc酸酐(90.8g，0.41mol)，加入后逐渐有固体析出，保温30℃左右反应2h，过滤，50℃鼓风干燥得到化合物Ⅴ(60.7g)，收率：74.1％(相对于式Ⅳ)。MS(ESI)：[M+1]+＝257.32。
实施例8
将化合物Ⅳ(50g，0.32mol)加入二氯甲烷(500ml)中，加入三乙胺(3g)，DMAP(0.5g)，搅拌控温30℃左右，滴加Boc酸酐(104.8g，0.48mol)，加入后逐渐有固体析出，保温30℃左右反应2h，过滤，50℃鼓风干燥得到化合物Ⅴ(54.4g)，收率：66.3％(相对于式Ⅳ)。MS(ESI)：[M+1]+＝257.32。
综上，本发明提供了一种全新的阿鲁帕胺的制备方法，所述方法合成路线短，原料易得，无需使用现有合成路线中常用的昂贵催化剂，反应条件温和，对设备要求低，操作简单，易于工业化生产，且所述方法单步反应产率高，从式I化合物为起始原料阿鲁帕胺总产率可达55.4％，总产率高。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种式X化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(i)在R1-OH和酸存在下，式I化合物与式II化合物反应，生成式III化合物；
(ii)式III化合物发生成环反应，生成式IV化合物；
(iii)式IV化合物与氨基保护试剂反应，生成式V化合物；
(iv)式V化合物与式VI化合物反应，生成式VII化合物；
(v)在脱保护剂存在下，式VII化合物发生氨基脱保护反应，生成式VIII化合物；和
(vi)式VIII化合物与式IX化合物反应，生成式X化合物；
其中，各R1为C1-C6烷基；
各R2为氨基保护基；和
R3和R4各自独立的选自下组：氯、溴和碘。
2.一种式VIII化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(i)在R1-OH和酸存在下，式I化合物与式II化合物反应，生成式III化合物；
(ii)式III化合物发生成环反应，生成式IV化合物；
(iii)式IV化合物与氨基保护试剂反应，生成式V化合物；
(iv)式V化合物与式VI化合物反应，生成式VII化合物；和
(v)在脱保护剂存在下，式VII化合物发生氨基脱保护反应，生成式VIII化合物；和
其中，各R1为C1-C6烷基；
各R2为氨基保护基；和
R3选自下组：氯、溴和碘。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护基选自下组：苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、烷基酰基和苯甲酰基。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(i-1)在酸存在下，式I化合物和R1-OH反发生酯化反应；
(i-2)在惰性溶剂中，在碱存在下，步骤(i-1)所得酯化产物与式II化合物反应生成式III化合物；
(ii)在惰性溶剂中，在碱存在下，式III化合物发生成环反应，生成式IV化合物；
(iii)在惰性溶剂中，在碱存在下，式IV化合物与氨基保护试剂反应，生成式V化合物；
(iv)在惰性溶剂中，在金属偶联试剂和碱存在下，式V化合物与式VI化合物反应，生成式VII化合物；和
(v)在惰性溶剂中，在脱保护剂存在下，式VII化合物发生氨基脱保护反应，生成式VIII化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法为制备式X化合物的方法，且所述方法还包括：
(vi)在惰性溶剂中，在金属偶联试剂和碱存在下，式VIII化合物与式IX化合物反应，生成式X化合物。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)中，(a)所述酸选自下组：盐酸、硫酸、多聚磷酸、乙酰氯、丙酰氯、对甲苯磺酸、草酸，或其组合；或
(b)所述R1-OH选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，或其组合。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(i-2)中，
(a)所述惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、正己烷、正庚烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；
(b)所述碱选自下组：二乙胺、三乙胺，或其组合；
(c)所述反应的温度为10-40℃；或
(d)所述反应的时间为1-12h。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(ii)中
(a)所述惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、正己烷、正庚烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；
(b)所述碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺，或其组合；
(c)所述反应的温度为20-60℃；或
(d)所述反应的时间为6-24h。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(iii)中，
(a)所述惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、正己烷、正庚烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；
(b)所述碱选自下组：三乙胺，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，或其组合；
(c)所述式VI化合物与氨基保护试剂的摩尔比为1:0.8-1.5；
(d)所述氨基保护试剂选自下组：Boc酸酐、苄氧羰基氯，或其组合；
(e)所述反应的温度为10-50℃；或
(f)所述反应的时间为0.5-6h。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(iv)中，
(a)所述惰性溶剂选自下组：二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚，或其组合；
(b)所述碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺，或其组合；
(c)所述式V化合物与式VI的摩尔比为1:0.8-1.5；
(d)所述金属偶联试剂选自下组：溴化亚铜，碘化亚铜，或其组合；
(e)所述反应在氮气气氛下进行；
(f)所述反应的温度为80-110℃；或
(g)所述反应的时间为2-24h。
11.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(v)中，
(a)所述惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、正己烷、正庚烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；
(b)所述脱保护剂选自下组；乙酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸(TFA)、甲酸、盐酸，或其组合；
(c)所述脱保护反应在pH≤2条件下进行；
(d)所述反应的温度为-5-10℃；或
(e)所述反应的时间为1-12h。
12.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(vi)中，
(a)所述惰性溶剂选自下组：二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚，或其组合；
(b)所述碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺，或其组合；
(c)所述金属偶联试剂选自下组：溴化亚铜，碘化亚铜，或其组合；
(d)所述反应在氮气气氛下进行；
(e)所述反应的温度为80-110℃；或
(f)所述反应的时间为2-24h。
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