CN116239503B - 一种洛匹那韦杂质t的制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种洛匹那韦杂质T的制备方法，具体是先将化合物1经羟基上保护生成化合物2，再将化合物2经氨基脱保护生成化合物3，接着将化合物3经CDI缩合生成化合物4，最后将化合物4经羟基脱保护得到洛匹那韦杂质T，本发明还公开了所述洛匹那韦杂质T在检测和/或控制洛匹那韦质量中的用途；本发明对洛匹那韦杂质T的合成提供了新思路，该合成路线反应条件简单、温和，收率和纯度较高能满足对该杂质的制备需求，对洛匹那韦的研究具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种洛匹那韦杂质T的制备方法及用途。
背景技术
洛匹那韦(Lopinavir)，是由美国Abbot公司开发，于1996年3月被美国FDA批准，在美国率先上市，随后在2000年9月，洛匹那韦/利托那韦复方制剂上市。2007年获批在中国上市，商品名为克力芝(Kaletra)，临床上主要用于治疗艾滋病。其中文化学名称为(2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟-5-[2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1,6-二苯基正己烷，结构式为：
洛匹那韦是人类免疫缺陷病HIV-1和HIV-2的蛋白酶抑制剂。作用机制为阻断gag-pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟、无活力的病毒颗粒。洛匹那韦、利托那韦和其他抗反转录病毒药物联合应用，治疗HIV-1感染。专利WO9721685公开了其制备方法，合成路线如下：
N,N’-(2S,2’S,3S,3’S,5S,5’S)-5,5’-羰基二(胺二基)二(3-羟基-1,6-二苯基己烷-5,2-二基)二[2-(2,6-二甲基苯氧)乙酰胺](以下简称洛匹那韦杂质T)是洛匹那韦生产过程中的一种杂质，该杂质对洛匹那韦的质量控制和杂质研究具有重要意义。然而，现有技术并未披露洛匹那韦杂质T的制备方法，所以本领域急需提供一种全新的、未有类似文章报道的洛匹那韦杂质T的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种洛匹那韦杂质T的制备方法及用途，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种洛匹那韦杂质T的制备方法，具体是先将化合物1经羟基上保护生成化合物2，再将化合物2经氨基脱保护生成化合物3，接着将化合物3经CDI缩合生成化合物4，最后将化合物4经羟基脱保护得到洛匹那韦杂质T，其合成路线如下：
其中X为氯或溴元素。
作为本发明进一步的方案：具体包括以下步骤：
S1：保护：在强碱和N,N-二甲基甲酰胺溶剂条件下，化合物1与苄基卤代物室温下反应，反应结束经萃取、蒸干、重结晶得到化合物2；
S2：脱保护：在二氯甲烷为溶剂和酸性条件下，将步骤S1中得到的化合物2氨基脱保护，反应结束经过蒸馏、洗涤、旋干得到化合物3；
S3：缩合：在碱性条件和N,N-二甲基甲酰胺为溶剂条件下，将步骤S2中得到的化合物3与缩合试剂N,N'-羰基二咪唑反应，反应结束经水洗、蒸馏、柱层析分离得到化合物4；
S4：脱保护：在乙醇为溶剂和10％钯碳为催化剂条件下，将步骤S3中得到的化合物4经甲酸铵脱保护，反应结束经过抽滤、蒸馏、柱层析分离得到洛匹那韦杂质T。
作为本发明进一步的方案：步骤S1中所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的任意一种；所述的苄基卤代物为氯化苄和溴化苄中的任意一种；所述的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的任意一种或甲醇和水、乙醇和水、异丙醇和水、乙酸乙酯和正己烷、乙酸乙酯和正庚烷中混合溶剂中的任意一种。
作为本发明进一步的方案：步骤S2中所述的酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸中的任意一种。
作为本发明进一步的方案：步骤S3中所述的碱性条件所用的碱为二异丙基乙氨、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种；所述化合物3与所述缩合试剂N,N'-羰基二咪唑投料摩尔比为(2-2.5)∶1；所述的化合物4的纯化方法为柱层析，洗脱剂采用正己烷∶乙酸乙酯＝(5∶1)-(1∶1)。
作为本发明进一步的方案：步骤S4中所述的化合物4与甲酸铵投料摩尔比为1∶
(3-6)，化合物4与10％钯碳的投料质量比为1∶(0.1-0.8)；所述的洛匹那韦杂质T的纯化方法为柱层析，洗脱剂采用正己烷∶乙酸乙酯＝(5∶1)-(1∶1)。
作为本发明进一步的方案：本发明还公开了利用本发明方法制得的洛匹那韦杂质T在检测和/或控制洛匹那韦质量中的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明运用新的合成路线，完成洛匹那韦杂质T的制备；合成方法起始物料易得，反应条件简单、温和、收率较高、反应操作简单、反应安全环保；通过对洛匹那韦杂质T的合成，解决了市售难购买的困境，制备的洛匹那韦杂质T纯度高，满足用于洛匹那韦杂质分析工作，对洛匹那韦的质量研究具有重要意义。
附图说明
图1为本发明实施例所述的洛匹那韦杂质T的合成路线图；
图2为本发明实施例制备的洛匹那韦杂质T的核磁氢谱图；
图3为本发明实施例制备的洛匹那韦杂质T的核磁碳谱图；
图4为本发明实施例制备的洛匹那韦杂质T的LC-MS图谱。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
参阅图1，本发明公开了一种洛匹那韦杂质T的制备方法，具体是先将化合物1经羟基上保护生成化合物2，再将化合物2经氨基脱保护生成化合物3，接着将化合物3经CDI缩合生成化合物4，最后将化合物4经羟基脱保护得到洛匹那韦杂质T，具体实施例如下：
实施例1
S1：保护：向250ml反应瓶中投入NaH(1.5g，36.6mmol)，DMF100ml，0-10℃搅拌10min，加入化合物1(20g，36.6mmol)，0-30℃搅拌30min，缓慢滴加BnBr(7.5g，43.9mmol)，滴加完毕，室温下搅拌反应4h，TLC监控反应(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。反应完毕，将反应液倒入200ml水中，再加入乙酸乙酯100ml，搅拌后静置分液。乙酸乙酯层用水100ml×2洗，≤45℃减压蒸干，得油状物23g。将所得固体加入异丙醇30ml，升温回流溶清，降温至0-10℃，保温搅拌1h，抽滤，滤饼≤45℃减压蒸干，得到化合物2的白色固体8.3g，所得化合物2的收率为78.5％。
S2：氨基脱保护：向250ml反应瓶中投入化合物2(15g，23.6mmol)，二氯甲烷120ml，室温下搅拌溶清，25-30℃滴加三氟乙酸(29.6g，259.1mmol)和二氯甲烷15ml的溶液，25-30℃保温反应2h，TLC监控反应(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。反应完毕，≤45℃减压蒸干，剩余物加入乙酸乙酯100ml，搅拌溶解，依次用10％NaHCO3150g，水150g洗，乙酸乙酯相≤45℃减压蒸干，得化合物3的油状物12.1g，所得化合物3的收率为96.0％。
S3：缩合：向100ml反应瓶中投入化合物3(10.0g，18.6mmol)，DMF20ml，搅拌溶清，加入CDI(1.3g，8.3mmol)，DIPEA(2.4g，18.6mmol)，氮气保护下，室温下搅拌反应过夜。反应完毕，向反应瓶中加入乙酸乙酯100ml，水100ml，搅拌后静置分液，有机相水100ml洗，饱和食盐水100ml洗，有机相≤45℃减压蒸干，剩余物柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得化合物4的泡状固体13.2g，所得化合物4的收率为64.4％。
S4：羟基脱保护：向250ml反应瓶中投入化合物4(5g，4.5mmol)，乙醇50ml，水2.5g，搅拌溶清，加入甲酸铵(1.3g，20.5mmol)，10％Pd/C0.5g，氮气保护下，升温回流反应，TLC监控反应(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。原料反应完全，降温至室温，经硅藻土过滤，滤饼少量乙醇淋洗，滤液减压蒸干，剩余物加入二氯甲烷50ml溶解，依次用饱和10％NaHCO350g，饱和食盐水50g洗，二氯甲烷相≤45℃减压蒸干，柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到洛匹那韦杂质T 3.7g，收率为88.6％，纯度为97.4％。
对合成过程中获得的洛匹那韦杂质T进行测试，测试结果见图2-4，其相关数据为：
参阅图2，其核磁氢谱相关数据：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ:7.47(d，J＝9.5Hz，2H)，7.25(d，J＝4.4Hz，8H)，7.22-7.11(m，8H),7.06(d，J＝6.9Hz，4H)，7.01(d，J＝7.5Hz，4H)，6.93(m，2H),5.62(d，J＝8.6Hz，2H)，5.04(d，J＝5.6Hz，2H)，4.22(m，2H)，4.08-3.98(m，6H)，3.70(d，J＝6.6Hz，2H)，2.81(d，J＝7.5Hz，4H)，2.68-2.61(m，4H)，2.13(s，12H)，1.40-1.37(q，4H)；
参阅图3，核磁碳谱相关数据：13C NMR(600MHz,DMSO-d6)δ166.8,156.6,154.1,138.7，138.2,129.8,128.9,128.7,128.4,127.6,127.5,125.5,125.3,123.8,69.8,67.7,52.5,46.6,39.9,39.5,38.7,38.5,37.2,15.5；
参阅图4，其LC-MS相关数据：LC-MS(m/z):919.5[M+H]+，941.5[M+Na]+。
实施例2
与实施例1的区别为：步骤S3中所述化合物3与所述缩合试剂N,N'-羰基二咪唑(CDI)投料摩尔比为2∶1，所得化合物4的收率为63.5％。
实施例3
与实施例1的区别为：与实施例1的区别为：步骤S3中所述化合物3与所述缩合试剂N,N'-羰基二咪唑(CDI)投料摩尔比为2.5∶1，所得化合物4的收率为63.1％。
实施例4
与实施例1的区别为：步骤S3中所述的化合物4的纯化方法为柱层析，洗脱剂采用正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1，所得化合物4的收率为62.8％。
实施例5
与实施例1的区别为：步骤S3中所述的化合物4的纯化方法为柱层析，洗脱剂采用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，所得化合物4的收率为63.6％。
实施例6
与实施例1的区别为：步骤S4中所述的化合物4与甲酸铵投料摩尔比为1∶3，得到洛匹那韦杂质T的收率为87.1％，纯度为97.2％。
实施例7
与实施例1的区别为：步骤S4中所述的化合物4与甲酸铵投料摩尔比为1∶6，得到洛匹那韦杂质T的收率为85.5％，纯度为96.8％。
实施例8
与实施例1的区别为：步骤S4中所述化合物4与10％钯碳的投料质量比为1∶0.5，得到洛匹那韦杂质T的收率为86.7％，纯度为97.1％。
实施例9
与实施例1的区别为：步骤S4中所述化合物4与10％钯碳的投料质量比为1∶0.8，得到洛匹那韦杂质T的收率为85.3％，纯度为96.5％。
实施例10
与实施例1的区别为：步骤S4中所述的洛匹那韦杂质T的纯化方法为柱层析，洗脱剂采用正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1，得到洛匹那韦杂质T的收率为86.9％，纯度为97％。
实施例11
与实施例1的区别为：步骤S4中所述的洛匹那韦杂质T的纯化方法为柱层析，洗脱剂采用正己烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1，得到洛匹那韦杂质T的收率为84.9％，纯度为96.6％。
从以上的描述中可以看出，本发明上述的实施例实现了如下的技术效果：
比较实施例1、2、3可知，缩合反应中，将所述化合物3与所述缩合试剂N,N'-羰基二咪唑(CDI)投料摩尔比限定在本申请优选的范围内有利于提高缩合反应产物的收率。
比较实施例1、4、5可知，缩合反应中，将化合物4的纯化所用的洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯的用量限定在本申请优选的范围内有利于提高缩合反应产物的收率。
比较实施例1、6、7可知，羟基脱保护反应中，将化合物4与甲酸铵投料摩尔比限定在本申请优选的范围内有利于提高洛匹那韦杂质T的收率和纯度。
比较实施例1、8、9可知，羟基脱保护反应中，将化合物4与10％钯碳的投料质量比限定在本申请优选的范围内有利于提高洛匹那韦杂质T的收率和纯度。
比较实施例1、10、11可知，羟基脱保护反应中，将洛匹那韦杂质T的纯化所用的洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯的用量限定在本申请优选的范围内有利于提高洛匹那韦杂质T的收率和纯度。
以上对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限于以上实施方式，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (8)
1.一种洛匹那韦杂质T的制备方法，其特征在于，具体是先将化合物1经羟基上保护生成化合物2，再将化合物2经氨基脱保护生成化合物3，接着将化合物3经CDI缩合生成化合物4，最后将化合物4经羟基脱保护得到洛匹那韦杂质T，其合成路线如下：
其中X为氯或溴元素。
2.根据权利要求1所述的一种洛匹那韦杂质T的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1：保护：在强碱和N,N-二甲基甲酰胺溶剂条件下，化合物1与苄基卤代物室温下反应，反应结束经萃取、蒸干、重结晶得到化合物2；
S2：脱保护：在二氯甲烷为溶剂和酸性条件下，将步骤S1中得到的化合物2氨基脱保护，反应结束经过蒸馏、洗涤、旋干得到化合物3；
S3：缩合：在碱性条件和N,N-二甲基甲酰胺为溶剂条件下，将步骤S2中得到的化合物3与缩合试剂N,N'-羰基二咪唑反应，反应结束经水洗、蒸馏、柱层析分离得到化合物4；
S4：脱保护：在乙醇为溶剂和10％钯碳为催化剂条件下，将步骤S3中得到的化合物4经甲酸铵脱保护，反应结束经过抽滤、蒸馏、柱层析分离得到洛匹那韦杂质T。
3.根据权利要求2所述的一种洛匹那韦杂质T的制备方法，其特征在于，步骤S1所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的任意一种；所述的苄基卤代物为氯化苄和溴化苄中的任意一种；所述的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的任意一种或甲醇和水、乙醇和水、异丙醇和水、乙酸乙酯和正己烷、乙酸乙酯和正庚烷中混合溶剂中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的一种洛匹那韦杂质T的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述的碱性条件所用的碱为二异丙基乙氨、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种。
5.根据权利要求2所述的一种洛匹那韦杂质T的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述化合物3与所述缩合试剂N,N'-羰基二咪唑投料摩尔比为(2-2.5)∶1。
6.根据权利要求2所述的一种洛匹那韦杂质T的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述的化合物4的纯化方法为柱层析，洗脱剂采用正己烷∶乙酸乙酯＝(5∶1)-(1∶1)。
7.根据权利要求2所述的一种洛匹那韦杂质T的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述的化合物4与甲酸铵投料摩尔比为1∶(3-6)，化合物4与10％钯碳的投料质量比为1∶(0.1-0.8)。
8.根据权利要求2所述的一种洛匹那韦杂质T的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述的洛匹那韦杂质T的纯化方法为柱层析，洗脱剂采用正己烷∶乙酸乙酯＝(5∶1)-(1∶1)。
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