CN114736186B - 一种由氨基甲酸叔丁酯合成维兰特罗中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由氨基甲酸叔丁酯合成维兰特罗中间体的方法，属于药物合成领域。该方法以6‑溴乙酰基‑2,2‑二甲基‑4H‑苯并[1,3]二恶英为原料与氨基甲酸叔丁酯发生取代反应得到N‑(2‑(2,2‑二甲基‑4H‑1,3‑苯并二恶英‑6‑基)‑2‑氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。本发明提供了一种维兰特罗的中间体合成方法，使用便宜易得的氨基甲酸叔丁酯为原料，合成反应条件温和，操作简单，并且由该中间体合成维兰特罗缩短了合成路线，降低了生产成本，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种由氨基甲酸叔丁酯合成维兰特罗中间体的方法。
背景技术
维兰特罗三苯乙酸盐(Vilanterol trifenatate)是由葛兰素史克公司(GSK)开发的长效β2受体激动剂。其与糠酸氟替卡松的复方制剂，与芜地溴铵的复方制剂分别于2013年5月和12月获FDA批准，用于阻塞性肺病和哮喘的治疗。其中，N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯是合成维兰特罗的关键中间体，CAS：452339-71-8，分子式：C17H23NO5，分子量：321.37。维兰特罗与N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的结构式如下所示：
目前，关于N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成主要有两条路线。
路线一(WO2003024439，CN107188813)：6-溴乙酰基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英为原料与双(叔丁氧羰基)胺在碳酸铯作用下发生取代反应，再在三氟乙酸作用下选择性地脱除N上的一个Boc保护基得到N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。
该路线是葛兰素史克制药公司开发的原研路线，两步总数率仅为48.6％，双(叔丁氧羰基)胺价格昂贵，并且第二步反应中三氟乙酸很容易将N上的两个Boc全部脱除，选择性差，产物提纯困难。
路线二(CN105646285，广东化工.2018,45(05))：6-溴乙酰基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英为原料经过德尔宾反应或者施陶丁格反应将溴转化为胺基，之后与Boc2O反应得到N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，具体合成工艺如下：
该反应路线，避免使用价格昂贵的双(叔丁氧羰基)胺，同时避免了三氟乙酸脱除Boc保护基选择性差的问题，但是，反应步骤太长导致总收率偏低。
发明内容
本发明针对现有技术上的不足，提供了一种由氨基甲酸叔丁酯合成维兰特罗中间体的方法，氨基甲酸叔丁酯可由叔丁醇与氰酸钠中的三氟乙酸的苯溶液中反应制得，是一种大宗化工原料，合成工艺简单，价格便宜、易得。本发明以6-溴乙酰基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英为原料与氨基甲酸叔丁酯，在溶剂中，低温加入强碱发生取代反应，其技术方案如下：
所述的溶剂为乙腈、四氢呋喃、DMF、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的一种，优选为四氢呋喃；所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、二异丙基氨基锂中的一种，优选为二异丙基氨基锂；所述的6-溴乙酰基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英为原料与氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为1:1.1；所述的反应温度为-5-0℃。
本发明的有益效果：
(1)本发明只需一步反应即可得到维兰特罗中间体N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，反应收率83％。
(2)避免使用价格昂贵的双(叔丁氧羰基)胺，同时避免了三氟乙酸脱除Boc保护基选择性差的问题。
(3)本发明缩短了合成路线，后处理简单，降低了生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
室温下向5L三口烧瓶中加入氨基甲酸叔丁酯(225g，1.1eq)，加入500mL四氢呋喃搅拌溶解，将体系将至-5-0℃，慢慢滴加的LDA(960mL，2mol/L，1.1eq)溶液，加完后保温搅拌0.5h，然后慢慢将6-溴乙酰基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英(500g，1.0eq)和1L四氢呋喃配制成的溶液滴加入反应体系，加完后保温反应2h。中控反应完成，将反应液浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(2L)和乙酸乙酯(2L)，搅拌分散残余物，分液，有机层分别用水(2L)和饱和食盐水(2L)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸镁，真空浓缩除去溶剂，加入异丙醚(1L)，室温搅拌析晶，过滤得到白色粉末状固体467g，收率83％，纯度99.1％。
实施例2：
室温下向5L三口烧瓶中加入氨基甲酸叔丁酯(225g，1.1eq)，加入四氢呋喃(500mL)搅拌溶解，将体系将至-5-0℃，慢慢加入叔丁醇钾(217g，1.1eq)溶液，加完后保温搅拌0.5h，然后慢慢将6-溴乙酰基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英(500g，1.0eq)和1L四氢呋喃配制成的溶液滴加入反应体系，加完后保温反应2h。中控反应完成，将反应液浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(2L)和乙酸乙酯(2L)，搅拌分散残余物，分液，有机层分别用水(2L)和饱和食盐水(2L)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸镁，真空浓缩除去溶剂，加入异丙醚(1L)，室温搅拌析晶，过滤得到白色粉末状固体456g，收率81％，纯度99.1％。
实施例3：
室温下向5L三口烧瓶中加入氨基甲酸叔丁酯(225g，1.1eq)，加入四氢呋喃(500mL)搅拌溶解，室温下，慢慢加入叔丁醇钾(217g，1.1eq)溶液，加完后搅拌0.5h，然后慢慢将6-溴乙酰基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英(500g，1.0eq)和1L四氢呋喃配制成的溶液滴加入反应体系，加完后保温反应2h。中控反应完成，将反应液浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(2L)和乙酸乙酯(2L)，搅拌分散残余物，分液，有机层分别用水(2L)和饱和食盐水(2L)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸镁，真空浓缩除去溶剂，加入异丙醚(1L)，室温搅拌析晶，过滤得到白色粉末状固体433g，收率77％，纯度97.3％。
实施例4：
室温下向5L三口烧瓶中加入氨基甲酸叔丁酯(205g，1.0eq)，加入四氢呋喃(500mL)搅拌溶解，室温下，慢慢加入叔丁醇钾(196g，1.0eq)溶液，加完后搅拌0.5h，然后慢慢将6-溴乙酰基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英(500g，1.0eq)和1L四氢呋喃配制成的溶液滴加入反应体系，加完后保温反应2h。中控反应完成，将反应液浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(2L)和乙酸乙酯(2L)，搅拌分散残余物，分液，有机层分别用水(2L)和饱和食盐水(2L)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸镁，真空浓缩除去溶剂，加入异丙醚(1L)，室温搅拌析晶，过滤得到白色粉末状固体405g，收率72％，纯度98.7％。
实施例5：
向5L三口烧瓶中加入将碳酸铯(66.54g)，乙腈(600mL)，6-溴乙酰基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英(58.4g)和双(叔丁氧羰基)胺(44.56g)，开启机械搅拌，室温反应24h后，加入水(1L)稀释，用乙醚(1L)萃取，有机层用盐水(1L)洗涤，干燥，浓缩得到黄色固体，在乙醚中重结晶，得到二-(叔丁基)2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基亚氨基二碳酸，白色结晶固体24.4g，收率28％。
在20℃条件下，将三氟乙酸(10.2mL)加入到二-(叔丁基)2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基亚氨基二碳酸(46.37g)二氯甲烷(500mL)的搅拌溶液中，搅拌4小时。氢氧化钠水溶液(0.5M，400mL)加入反应液中，搅拌半小时，分液。有机层用水(500mL)洗涤，干燥，浓缩，乙醚重结晶，得到N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯15.15g，收率43％。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (1)
1.一种由氨基甲酸叔丁酯合成维兰特罗中间体的方法，以6-溴乙酰基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英为原料与氨基甲酸叔丁酯，在溶剂中，低温加入强碱发生取代反应，得到维兰特罗中间体N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，具体合成工艺如下：
所述的溶剂为四氢呋喃；所述的6-溴乙酰基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英与氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为1:1.1，所述的反应温度为-5-0℃，所述的碱为叔丁醇钾、二异丙基氨基锂中的一种。
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| Asymmetric synthesis of 7-aza-phomopsolide E and its C-4 epimer;Alhanouf Z. Aljahdali，et al.;《Tetrahedron》;第74卷(第50期);式3及第3.3节 * |
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