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CN115894607B - 一种抗肿瘤的苯丙氨酸缬氨酰衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种抗肿瘤的苯丙氨酸缬氨酰衍生物及其制备方法 Download PDF

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CN115894607B
CN115894607B CN202211366300.2A CN202211366300A CN115894607B CN 115894607 B CN115894607 B CN 115894607B CN 202211366300 A CN202211366300 A CN 202211366300A CN 115894607 B CN115894607 B CN 115894607B
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Abstract

本发明公开了一种具有抗肿瘤作用的苯丙氨酸缬氨酰衍生物及其制备方法，所述苯丙氨酸缬氨酰衍生物为式I所示的化合物。该化合物具有抗癌活性，特别是对肺癌、结肠癌、子宫颈癌和/或肝癌等癌种显示明显的抗癌活性。

Description

一种抗肿瘤的苯丙氨酸缬氨酰衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗肿瘤的苯丙氨酸缬氨酰衍生物及其制备方法，及其用于抗癌的用途。
背景技术
微生物产生的次级代谢物是新药发现的重要来源。从一种罕见粘细菌nannocyctis sp.的两个不同菌株st201196和mb1016的发酵培养液，Mark Bronstrup和Dominic Hoepfner等在2015年报道了nannocystin类天然产物的分离、鉴定(angew.chem.int.ed.2015,54,10145-10148；
angew.chem.int.ed.2015,54,10149-10154)，其主要代表性化合物为nannocystin A，而nannocystin A的结构通过核磁共振(NMR)技术、分子动力学计算、化学降解和X-射线晶体学确定了该分子的绝对立体构型。nannocystin类天然产物该具有21元大环结构，其骨架由聚酮和三肽两个片段首尾相接组成，是聚合酮酶-非核糖体多肽合成酶(PKS-NRPS)催化形成的杂合型化合物。nannocystin类天然产物表现出广泛而优异的癌细胞增殖抑制活性(其ic50值范围在0.5μm～5nm之间)，其中nannocystin A对MDA-MB231、MDA-A1、PBL、HCT116、P30及HL60细胞的具有很好的抗癌活性，ic50值均在较低纳摩尔浓度级别，特别是对耐药乳腺癌细胞mda-a1。该分子对于普通人乳腺癌细胞mda-mb231和耐药乳腺癌细胞mda-a1ic50的ic50为12nm，而多西他赛(docetaxel)对于mda-a1的抑制效果不佳(ic50＝570nm)。，Dominic Hoepfner博士等对nannocystin A进行生物学研究后认为真核生物翻译延长因子Ια(eEFΙα)是其作用靶点。
eEFΙα靶标与其他常见抗癌药物紫杉醇，顺铂的靶标不同。但是，由于nannocystin类天然产物的来源比较有限，通过分离提取很难获得足够量的化合物以供后续药理和毒理的研究。加上合成难度大，生产成本高，且不易获得。因此，对该分子进行简化，探索其进一步成药的可能性很有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种具有抗肿瘤活性的式I化合物，具体为苯丙氨酸与缬氨酸的酰氨衍生物。
为实现本发明的目的，提供了如下实施方案。
在一实施方案中，本发明的一种式I化合物或其药用盐或者其手性异构，
式中，
R1为H或者烷基或者芳基；
R2为任选的被取代基取代的-C1-C6烷基、-R3OR4、-R3COOR4、金刚烷基，环烷基或芳基，
所述取代基为C1--C4烷基，三乙硅醚烷基、三甲硅醚烷基、芳基或氮杂芳基，
所述R3和R4各自独立选自C1—C3烷基，
R1和R2连接构成5-6元碳环，碳环上的C至多两个被N、O或S原子替换。
优选的，本发明的式I化合物，所述R3和R4各自独立选自甲基或乙基，所述-C1-C6烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或异丁基，
所述C1--C4烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基。
优选的，本发明的式I化合物，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、三乙硅醚甲基、三乙硅醚乙基、三甲硅醚甲基、三甲硅醚乙基和苯并吡唑。
优选的，本发明的式I化合物，所述R1和R2连接构成6元碳环，碳环上的C至多两个被N、O或S原子替换。
优选的，本发明的式I化合物，选自下列化合物或其手性异体或其药用盐
本发明的式I化合物可以按以下合成路线制备而得，
其中，式中，R1与R2的定义与前述的R1与R2的定义相同。
在具体实施方案中，本发明的式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将式1-4化合物与式II化合物反应
得到式III化合物反应
2)将式III化合物脱去氨基保护基，得到式I化合物
其中，式中，R1与R2的定义与前述的R1与R2的定义相同。
上述本发明的方法，所述式1-3化合物由式1-1化合物与式1-2化合物反应制得，
本发明还提供一种药物组合物，包含式I的化合物或其手性异构体或其药用盐和药用辅料。
所述组合物制剂形式是口服固体制剂、如片剂、胶囊、软胶囊等，也可以是注射剂，如注射液、粉针剂等。所述辅料为本领域常用药用辅料，通常有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。
本发明化合物能够被配制成多种口服与肠胃外剂型给药，包括透皮和直肠给药。
本发明还包含药物制剂，包含治疗有效量的式I化合物或其药用盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述式I化合物选自式4-12所示的化合物，所述药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在片剂中，将活性组分与具有粘合性质的载体按适合比例混合，再压制成所需的形状和大小。
本发明制剂优选地含有约5％至约80％或以上的式I化合物。适合的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。优选的口用剂型是胶囊剂，它包括活性化合物与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分有或没有其它载体被一种载体围绕，从而与之缔合。
液体形式制备物包括溶液、混悬液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。就肠胃外注射而言，可以将液体制备物配制成在聚乙二醇水溶液、等渗盐水、5％含水葡萄糖等中的溶液。适合于口用的水溶液可以这样制备，将活性组分式I化合物溶于水，根据需要加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。适合于口用的水悬液可以这样制备，将微细粉碎的活性组分分散在水中，再与粘性材料混合，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它熟知的悬浮剂。
本发明药物制剂优选地是单位剂型，被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是带包装的制备物，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适当数量的任意这些的带包装形式。
式I化合物的治疗有效剂量将从大约0.005mg/kg至大约150mg/kg体重每天不等。典型的成人剂量将是大约0.1mg至大约2500mg/每天。根据特定的应用和活性组分的效力，活性组分在单位剂量制备物中的量可以从大约1mg至大约500mg不等。如果需要的话，组合物还可以含有其它可相容的治疗剂。给予需要用式I化合物治疗的受治疗者约1至约500mg每天的剂量，在24小时内单次或多次给药。这类治疗可以按连续间隔反复达必要的时间长度。
再一方面，本发明还提供式I所示化合物或药学上可接受的盐或式1-17所示化合物或其药用盐在制造治疗肿瘤药物中的用途。
优选的，上述本发明的用途，所述肿瘤选自肺癌、结肠癌、子宫颈癌、肝癌中的一种或多种。
上述本发明的式I所示的化合物的药用盐，代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐。
本发明的式I化合物，在制造治疗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤为肺癌、结肠癌、子宫颈癌、肝癌和/或乳腺癌。
本发明的式I所示的化合物，具体包括式1-17所示的化合物，具有抗肿瘤活性。特别是对肺癌、结肠癌、子宫颈癌和/或肝癌。式1-17所示的化合物对A549、HCT116、Hela和Sk-Hep-1细胞的抑制活性，其IC50值不大于10nm，表现出强力的抗癌活性。
具体实施方式
以下具体实施例为代表性的，用于进一步说明和帮助理解本发明的精神实质，任何在本发明的精神实质的基础上进行的变通和简单的修改，氘代物等都属于本发明的范围，但不以此限制本发的保护范围。
实施例1化合物1的合成
第一步：化合物1-3的合成
称取HBTU(7.36g,22.0mmol)和DMAP(1.34g,11.0mmol)溶入DCM(70mL)，加入DIPEA(3.90mL,22.0mmol)，0℃下，向上述溶液中加入化合物1-1(2.39g,11.0mmol)和1-2(5.00g,22.0mmol)的DCM(30mL)溶液，升至室温并搅拌10h后，用硅藻土过滤，浓缩、柱层析(petroleum ether/EtOAc＝5/1)得到无色油状液体1-3(4.03g,90％)。该化合物直接用于第二步。
第二步：化合物1-4的合成
0℃下，向化合物1-3(3.98g,10.0mmol)的DME(50mL)溶液中滴加LiOH.H2O(1.26mg,30.0mmol)的H2O(50mL)溶液，然后升至室温搅拌10h后，用1N HCl溶液调节pH值至2左右，再用EtOAc(100mL×3)萃取，加无水Na2SO4干燥、抽滤、浓缩、柱层析(petroleum ether/EtOAc＝1/1)得到白色固体1-4(2.08g,55％)。该化合物直接用于第三步。
第三步：化合物1-6的合成
称取EDCI(1.45g,7.5mmol)和HOAt(1.00g,7.5mmol)溶入DCM(20mL)，加入DIPEA(1.29mL,7.5mmol)，0℃下，向上述溶液中加入化合物1-5(423.5mg,3.0mmol)和化合物1-4(950.0mg,2.5mmol)的DCM(5mL)溶液，冰水浴搅拌1h后，升至室温再反应10h后，浓缩、柱层析(petroleum ether/EtOAc＝1.5/1)得到浅黄色油状液体1-6(951.8mg,75％)。该化合物直接用于第四步。
第四步：化合物1的合成
0℃下，向化合物1-6(304.7mg,0.6mmol)的DCM(6mL)溶液中加入TESOTf(0.80mL,3.6mmol)和2,6-lutidine(0.83mL,7.2mmol)。该条件下搅拌4h后，用饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭反应，水相用DCM(30mL×6)萃取，加无水Na2SO4干燥、抽滤、浓缩、柱层析(petroleum ether/EtOAc＝1/1)得到无色液体化合物1(75.8mg,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(s,5H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),4.72(dd,J＝15.0,8.1Hz,1H),4.38(d,J＝8.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.23(dd,J＝14.1,6.7Hz,1H),3.01(dd,J＝14.2,8.5Hz,1H),2.69(d,J＝4.5Hz,1H),2.06(s,3H),2.05–2.00(m,1H),1.31(s,3H),1.26(s,2H),1.10(s,3H),0.96–0.93(m,5H),0.91(d,J＝7.9Hz,7H),0.85(d,J＝6.9Hz,3H),0.55(q,J＝7.9Hz,6H).
实施例2化合物2的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用2-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物2(26.3mg,四步总收率12％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(s,5H),6.74(d,J＝9.2Hz,1H),4.80(td,J＝8.3,6.5Hz,1H),4.48(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),4.41(qd,J＝6.3,1.9Hz,1H),3.68(s,3H),3.26(dd,J＝14.2,6.5Hz,1H),3.03(dd,J＝14.2,8.7Hz,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,1H),2.04(s,3H),2.00(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),1.01(d,J＝6.3Hz,3H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H),0.92–0.86(m,12H),0.52(qd,J＝7.9,1.7Hz,6H).
实施案例3化合物3的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用3-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物3(19.1mg,四步总收率11％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.30–7.21(m,5H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),4.78(td,J＝8.4,6.1Hz,1H),4.60(dt,J＝8.2,3.2Hz,1H),4.04(dd,J＝10.0,3.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.26(dd,J＝14.2,6.2Hz,1H),3.05(dd,J＝14.2,8.7Hz,1H),2.69(d,J＝4.6Hz,1H),2.06(s,3H),0.92(td,J＝14.3,13.1,7.0Hz,15H),0.56(q,J＝7.8Hz,6H).
实施例4化合物4的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用4-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物4(26.5mg,四步总收率17％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.30–7.23(m,5H),6.85(d,8.5Hz,1H),4.77–4.65(m,1H),4.47(dd,J＝8.5,5.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.24(dd,J＝14.2,6.2Hz,1H),3.07(dd,J＝14.3,9.0Hz,1H),2.75(d,J＝4.6Hz,1H),2.34–1.94(m,5H),0.92–0.83(m,9H),0.67(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例5化合物5的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用5-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物5(49.1mg,四步总收率23％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.27–7.20(m,5H),6.99(s,1H),4.72(ddd,J＝9.3,7.7,5.8Hz,1H),4.00(dd,J＝6.6,5.4Hz,2H),3.72(s,3H),3.27(dd,J＝14.3,5.8Hz,1H),3.04(dd,J＝14.4,9.3Hz,1H),2.77(d,J＝4.8Hz,1H),2.08(s,3H),2.06–2.02(m,1H),0.91(d,J＝6.9Hz,3H),0.84(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例6化合物6的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用6-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物6(51.1mg,四步总收率28％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.30–7.22(m,5H),5.15(td,J＝8.5,6.7Hz,1H),3.62–3.52(m,3H),3.43(dddd,J＝20.0,12.6,6.3,3.5Hz,3H),3.08–2.96(m,4H),2.76(d,J＝4.7Hz,1H),2.32(s,3H),2.05(td,J＝6.9,4.7Hz,1H),0.96(d,J＝6.9Hz,3H),0.88(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例7化合物7的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用7-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物7(24.4mg,四步总收率16％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.29–7.19(m,5H),5.13(td,J＝8.5,6.7Hz,1H),3.53(td,J＝9.2,7.6,3.8Hz,2H),3.42(ddt,J＝12.5,6.1,2.9Hz,2H),3.08–2.95(m,4H),2.75(d,J＝4.7Hz,1H),2.29(s,3H),2.10–1.95(m,1H),0.94(d,J＝6.9Hz,3H),0.86(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例8化合物8的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用8-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物8(16.3mg,四步总收率16％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.31–7.19(m,5H),5.14(tdd,J＝8.6,6.2,1.9Hz,1H),3.85–3.66(m,2H),3.63–3.44(m,2H),3.01(qdd,J＝13.2,7.4,1.9Hz,2H),2.71(dq,J＝4.6,1.5Hz,1H),2.56–2.38(m,3H),2.27(q,J＝1.4Hz,3H),2.07–1.89(m,2H),0.93(d,J＝7.2,3H),0.86–0.82(d,J＝7.2,3H).
实施例9化合物9的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用9-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物9(27.3mg,四步总收率21％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.30–7.19(m,5H),5.17(q,J＝7.7Hz,1H),3.63–3.54(m,1H),3.47(s,1H),3.16–3.09(m,1H),3.03(d,J＝7.5Hz,2H),2.83(d,J＝4.9Hz,1H),2.33(s,3H),2.27(td,J＝7.8,7.3,3.5Hz,2H),2.23(s,3H),2.05(pd,J＝6.9,4.9Hz,1H),1.90(ddd,J＝11.0,7.1,2.9Hz,1H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例10化合物10的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用10-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物10(10.9mg,四步总收率11％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(dt,J＝30.3,6.9Hz,5H),5.12(td,J＝9.1,5.8Hz,1H),4.09(q,J＝8.1,7.4Hz,1H),3.88(t,J＝10.3Hz,1H),3.78(d,J＝5.6Hz,2H),3.12–2.97(m,2H),2.86(d,J＝17.2Hz,2H),2.77(d,J＝4.8Hz,1H),2.38(s,3H),2.02(ddd,J＝20.3,13.0,7.5Hz,2H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H),0.86(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例11化合物11的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用11-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物11(19.5mg,四步总收率21％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.30–7.20(m,5H),5.22(tdd,J＝8.4,6.3,1.8Hz,1H),3.92(q,J＝2.8,1.9Hz,4H),3.70–3.55(m,2H),3.48–3.37(m,1H),3.27(ddd,J＝12.8,7.6,4.1Hz,1H),3.02(hd,J＝6.4,5.6,1.8Hz,2H),2.73(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H),2.29(d,J＝1.9Hz,3H),2.02(dqd,J＝11.6,6.8,1.9Hz,1H),1.65–1.38(m,4H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.86(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例12化合物12的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用12-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物12(13.2mg,四步总收率15％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.28–7.21(m,5H),6.10(d,J＝8.2Hz,1H),4.57(td,J＝8.3,6.7Hz,1H),3.75–3.60(m,1H),3.16(dd,J＝14.1,6.7Hz,1H),3.05(dd,J＝14.1,8.5Hz,1H),2.71(d,J＝4.6Hz,1H),2.09(s,3H),2.02(qd,J＝7.0,4.6Hz,1H),1.78(d,J＝8.9Hz,2H),1.66–1.58(m,4H),1.34–1.26(m,2H),1.17–0.98(m,3H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.85(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例13化合物13的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用13-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物13(15.6mg,四步总收率18％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.28–7.17(m,5H),6.03(d,J＝10.4Hz,1H),4.65(q,J＝7.7Hz,1H),3.59–3.45(m,1H),3.23(dd,J＝14.2,6.9Hz,1H),3.07(d,J＝8.4Hz,1H),2.67(d,J＝4.5Hz,1H),2.06(s,3H),2.03–1.95(m,1H),1.71(dt,J＝14.3,7.1Hz,2H),0.94(d,J＝6.9Hz,3H),0.87–0.75(m,14H),0.70(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例14化合物14的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用14-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物14(19.3mg,四步总收率21％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.28–7.16(m,5H),6.39(t,J＝6.1Hz,1H),4.61(td,J＝8.3,6.6Hz,1H),3.19(dd,J＝14.1,6.6Hz,1H),3.07–2.97(m,3H),2.67(d,J＝4.5Hz,1H),2.06(s,3H),2.01(td,J＝6.9,4.6Hz,1H),1.65(dt,J＝13.4,6.7Hz,2H),0.92(d,J＝7.0Hz,3H),0.82(dd,J＝6.8,3.9Hz,9H).
实施例15化合物15的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用15-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物15(8.7mg,四步总收率11％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.29–7.24(m,5H),5.84(s,1H),4.53(td,J＝8.1,7.0Hz,1H),3.13–3.04(m,2H),2.72(d,J＝4.6Hz,1H),2.13(s,3H),2.05(dt,J＝4.8,2.1Hz,3H),1.91(d,J＝2.8Hz,6H),1.66(d,J＝3.1Hz,6H),0.97(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例16化合物16的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用16-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物16(19.1mg,四步总收率18％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.28–7.19(m,5H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),4.62(td,J＝8.3,6.8Hz,1H),4.00(d,J＝8.2Hz,1H),3.19(dd,J＝14.2,6.7Hz,1H),3.07(dd,J＝14.2,8.6Hz,1H),2.68(d,J＝4.4Hz,1H),2.05(s,3H),2.01(td,J＝7.0,4.4Hz,1H),1.84–1.66(m,12H),1.57–1.50(m,4H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.82(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例17化合物17的合成
在本实施例中，除了在第三步中，用17-1替代实施例1中第三步的1-5除外，其余步骤和方法参照实施例1，经四步转化得到化合物17(18.6mg,四步总收率21％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.35(dt,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.26–7.15(m,7H),7.09(ddd,J＝7.9,7.0,1.0Hz,1H),6.92(d,J＝2.3Hz,1H),6.23(s,1H),4.56(td,J＝8.1,6.7Hz,1H),3.60–3.46(m,2H),3.14(dd,J＝14.0,6.7Hz,1H),3.04(dd,J＝14.0,8.2Hz,1H),2.86(t,J＝6.9Hz,2H),2.65(d,J＝4.6Hz,1H),2.07(s,3H),1.88(pd,J＝7.0,4.7Hz,1H),0.83(d,J＝7.0Hz,3H),0.71(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例18生物活性测试
采用A549、HCT116、Hela和Sk-Hep-1细胞(购买自武汉赛普诺生命科技有限公司)对本发明的化合物进行细胞活性测试，实验细胞培养按照ATCC标准方法进行孵化，在孵化箱进行24h孵化后加入以上化合物(DMSO溶液)，然后继续在孵化箱孵化24h用cck8方法在酶联检测仪在450nm波长测得吸光度(a)值，计算出本发明化合物对测试癌细胞的抑制作用。1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸甲酯盐(1-Methoxy PMS)购买自北京百灵威科技有限公司，生物活性测试结果见下表1-4。
表1化合物对A549细胞增殖抑制实验
化合物 IC50/nM
1 4.3
2 16.2
3 21.1
4 17.6
5 18.1
6 18.3
7 11.6
8 21.8
9 11.5
10 15.7
11 13.9
12 12.1
13 14.4
14 6.9
15 6.7
16 13.5
17 15.0
表2化合物对HCT-116细胞增殖抑制实验
化合物 IC50/nM
1 3.1
2 19.2
3 23.9
4 6.2
5 8.1
6 8.3
7 16.3
8 19.9
9 7.5
10 17.6
11 9.2
12 7.4
13 8.1
14 8.7
15 6.9
16 23.1
17 25.0
表3化合物对Hela细胞增殖抑制实验
化合物 IC50/nM
1 3.0
2 13.9
3 16.7
4 3.2
5 3.8
6 4.2
7 7.7
8 6.2
9 5.6
10 15.3
11 19.9
12 17.4
13 6.7
14 7.2
15 9.5
16 33.3
17 36.0
表4化合物对Sk-Hep-1细胞增殖抑制实验
化合物 IC50/nM
1 2.6
2 3.9
3 9.9
4 2.1
5 2.6
6 3.3
7 3.8
8 4.4
9 4.3
10 4.9
11 8.7
12 8.2
13 6.1
14 6.2
15 8.6
16 9.9
17 11.1
从以上表1-4的结果表明，本发明的式1-17的化合物抑制A549、HCT116、Hela和Sk-Hep-1癌细胞的活性IC50低于36nM，表现出较强的抗癌活性。

Claims (3)

1.选自下列化合物或其药用盐：
2.一种药物组合物，包含权利要求1的任一化合物或其药用盐和药用辅料。
3.权利要求1的任一所述化合物在制造治疗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤为肺癌、结肠癌、子宫颈癌和/或肝癌。
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