KR19990008051A - 라디시콜 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 라디시콜 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 라디시콜 유도체는, 티로신키나제 저해활성을 나타내고, 항종양, 항균 또는 면역억제작용 등의 약리활성을 가진다.
화학식 I
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고 수소, 알카노일, 알케노일 또는 3급-부틸디메틸실릴을 나타내고,
(1) X가 할로겐을 나타내는 경우, Y는 산소원자 또는 R4-O-N(여기서, R4는 수소 또는, 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 나타낸다)을 나타내고,
R3은 수소, 알카노일, 알케노일 등을 나타내고;
(2) X가 R3과 서로 결합하여 단일결합을 나타내는 경우, Y는 R4B-O-N(여기서, R4B는 상기 R4와 같은 뜻이다)을 나타낸다.
Description
화학식 B로 나타나는, 미생물의 대사산물인 라디시콜은, 항진균작용, 항암작용[참조: Nature, 171, 344(1953); Neoplasma, 24, 21(1977)〕 또는 면역억제작용(일본 특허공개 평6-298764호 공보)을 가지는 것이 공지되어 있다.
또한, 페놀성 수산기가 각종의 아실기로 수식된 라디시콜 유도체가, 항종양작용를 가지는 것이 공지되어 있다(일본 특허공개 제평4-226991호 공보). 또한, 페놀성 수산기가 아실기 또는 알킬기로 수식된 라디시콜 유도체가, 혈관신생 저해작용을 나타내는 것이 개시되어 있다(일본 특허공개 제평6-279279호 공보).
티로신키나제는, ATP을 인산 공여체로 하여, 그 γ-인산기를 기질 단백질의 특정의 티로신 잔기가 수산기로 전이하는 것을 촉매하는 효소이고, 세포내 정보 전달에 있어서의 제어 기구에 중요한 역할을 담당하고 있다. 각종 티로신키나제 군이 공지되어 있고, 대장암에 있어서는 Src, 유방암이나 위암에 있어서는 ErbB-2, 또한 백혈병에 있어서는 Abb 등의 각 티로신키나제 활성의 상승이 공지되어 있다. 티로신키나제 활성의 무질서한 상승은 세포의 분화나 증식에 이상을 초래한다. 따라서, 티로신 키나제에 특이적인 저해제는, 항종양제를 비롯하여, 각종 질병의 예방이나 치료에 유용하다.
Lck는 T 림파구가 항원 자극에 의해 활성화될 때에 연동하여 활성화되는 티로신키나제이고, 본 효소의 저해제는 면역 억제제로서 유용하다. 또한, 파골세포에 있어서는 Src가 골흡수에 관여하는 것이 공지되어 있고, 본 티로신키나제의 저해제는 골 흡수 억제제로서 골조송증 치료약으로서 유용하다. 또한, 여러가지 증식 인자의 수용체형 티로신키나제인 EGF-R(상피 세포인자 수용체: epidermal growth factor receptor), FGF-R(섬유아세포 증식인자 수용체: fibroblast growth factor receptor), PDGF-R(혈소판 유래 증식인자: platelet-derived growth factor receptor) 등의 저해제는, 고형암증식 저해제, 혈관신생 저해제, 혈관 평활근 증식억제제 등으로서 유용하다.
티로신키나제 활성 저해 작용은, 암유전자 V-Src에서 형질전환된 래트섬유 아세포 SR-3Y1 세포주(리겐 진뱅크에서 입수 가능)을 사용하여, 항포스포티로신 항체에 대한 웨스턴블로팅 해석에 의해, 티로신이 인산화된 세포내 단백질량을 구함으로써 측정할 수 있다. 본 방법에서 사용하는 SR-3Y1 세포는, v-Src 티로신키나제에 의해 세포내 단백질의 티로신 인산화 수준이 항진(亢進)하고 있고, 라디시콜 유도체가 갖는 v-Src 티로신키나제 저해작용은, 티로신이 인산화된 단백질량의 감소로서 검출하는 것이 가능하다. 웨스턴블로팅 해석에 의해 티로신인산화 저해작용을 조사하는 방법으로서 Robinson, S.P. 등의 보고[참조: International Journal of Oncology, 2, 253(1993)]가, 또한 SR-3Y1 세포를 사용하는 실험예로서 Kwon, H. J. 등의 보고[참조: Cancer Research, 52, 6926(1992)]가 있다.
본 발명은, 티로신키나제 저해활성을 나타내고, 항종양, 항균 또는 면역억제작용을 가지는 신규한 라디시콜 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 티로신키나제 저해활성을 나타내고, 항종양, 항균 또는 면역억제작용을 가지는 신규한 라디시콜 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명은, 화학식 I의 라디시콜 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고 수소, 알카노일, 알케노일 또는 3급-부틸디메틸실릴을 나타내고,
(1) X가 할로겐을 나타내는 경우, Y는 산소원자 또는 R4-O-N{여기서, R4는 수소 또는, 치환되거나 비치환된 저급 알킬(해당 치환기는 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 아지드, 아미노, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알케닐옥시카보닐아미노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카바모일 또는 사이클릭 이미도 중에서 선택된다)을 나타낸다}을 나타내고,
R3은 수소, 알카노일, 알케노일 또는 -SO-Z〔여기서, Z는 화학식 A{여기서, XA, R1A및 R2A는 각각 상기의 X, R1및 R2와 동일하고, YA는 산소원자 또는 R4A-O-N(여기서, R4A는 상기 R4와 같은 뜻이다)을 나타낸다}를 나타낸다]를 나타내고;
(2) X가 R3과 서로 결합하여 단일결합을 나타내는 경우, Y는 R4B-O-N(여기서, R4B는 상기 R4와 같은 뜻이다)을 나타낸다.
이하, 화학식 I에서 나타나는 화합물을 화합물(I)이라 한다. 다른 식의 번호의 화합물에 관해서도 동일하다.
화합물(I)의 각 기의 정의에 있어서, 알카노일은 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄의, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 카프로일, 라우로일, 미리스트일, 팔미트일, 스테아로일 등을 나타낸다. 알케노일는 탄소수 3 내지 20의 직쇄 또는 측쇄의, 예를 들면 팔미트레오일, 리노레오일, 리노레노일 등을 나타낸다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 각 원자를 나타낸다. 저급 알킬은, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄의, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 나타낸다.
치환 저급 알킬의 치환기는, 동일하거나 상이하고 치환수 1 내지 3의, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 아지드, 아미노, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알케닐옥시카보닐아미노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카바모일, 사이클릭 이미도 등을 나타낸다. 또한, 저급 알킬카바모일이란, 카바모일의 질소에 치환수 1 내지 2의 저급 알킬이 치환한 것을 나타낸다.
여기에서, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알콕시카보닐 및 저급 알킬카바모일에 있어서의 저급 알킬 부분은, 상기의 저급 알킬과 동의이고, 또한 그 탄소원자의 하나가 규소원자로 치환되어 있어도 좋다. 저급 알케닐옥시카보닐아미노에 있어서의 저급 알케닐은, 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의, 예를 들면 비닐, 아릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐 등을 나타낸다. 사이클릭 이미도는, 예를 들면 프탈이미드, 숙신이미드, 글루타르이미드 등을 나타낸다.
화합물(I)의 약리학적으로 허용되는 염은, 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 산부가염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 포름산염, 아세트산염, 옥살산염, 안식향산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 말레인산염, 푸말산염, 타르타르산염, 구연산염, 코하크산염, 락트산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 금속염으로서는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알카리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알카리토금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 암모늄염으로서는 암모늄, 테트라메틸 암모늄 등의 염을 들 수 있고, 유기 아민 부가염으로서는 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 아미노산 부가염으로서는 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루타민산, 리진 등의 부가염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 화합물은, 통상은 광학활성이 있는 라디시콜을 출발화합물로 하여 수득되는 것이지만, 모든 가능한 입체이성체 및 이들의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
다음에, 화합물(I)의 제조법에 대하여 설명한다.
화합물(I)의 제조공정은 주로 옥심화(공정 1), 할로히드린화(공정 2), 아실화(공정 3)의 각 반응공정으로 구성되고, 목적물에 맞추어 각 반응공정을 조합시켜 제조할 수 있다.
또한, 하기에 나타낸 제조법에 있어서, 정의한 기가 실시 방법의 조건하에서 변화하거나 방법을 실시하는데 부적절한 경우, 유기 합성화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 탈리방법[예를 들면, 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신테시스(Protective Groups in 0rganic Synthesis), 그린(T.W.Greene) 저, 존·윌리·앤드·선즈·인코포레이티드(John Wi1ey Sons Inc.)(1981년) 참조]을 사용하는 것에 의해 목적 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 필요에 따라서 치환기 도입 등의 반응공정의 순서를 바꾸는 것도 가능하다.
제조법 1
상기식에서,
R1a및 R2a는, 상기의 R1및 R2에서 3급-부틸디메틸시릴을 제외한 기이고,
R4는 상기와 같은 뜻이다.
공정 1
원료 화합물로서는, 라디시콜 또는 라디시콜로부터 공지의 방법(일본 특허공개 제평4-226991호 공보)으로 수득된 화합물(C)가 사용된다.
화합물(Ia)은, 화합물(C)를 화합물(II) 또는 그 산부가염과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 반응 용매로서는 피리딘, 클로로포름, 디클로로메탄, 에테르, 테트라-하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 화합물(II)의 산부가염을 사용하는 경우에는, 화합물(II)의 산부가염에 대하여 1당량 이상의 염기, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알카리 금속의 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에서 반응을 수행하지만, 바람직하게는 피리딘을 용매를 겸하여 사용한다. 화합물(II) 또는 이의 산부가염은, 통상 라디시콜에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 2 내지 10당량 사용된다. 반응은, 통상 20 내지 100℃에서 행하여지고, 1 내지 80시간으로 종료한다.
제조법 2
상기식에서,
R1a, R2a, X 및 Y는 상기와 동의이고,
R3a는 수소, 포르밀 또는 -SO-Z(여기서, Z는 상기와 같은 뜻이다)이다.
공정 2-1
화합물(Ib)중, R3a가 수소인 화합물은, 화합물(Ia) 또는 화합물(C)를 염화수소, 브롬화수소 등의 산과, 또는 사염화티타늄 등의 루이스산과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 용매로서는 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 산 또는 루이스산은, 화합물(Ia) 또는 화합물(C)에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 10당량 사용된다. 반응은, 통상 -20 내지 40℃로 행하여지고, 10분 내지 48시간으로 종료한다.
공정 2-2
화합물(Ib)중, R3a가 포르밀인 화합물은, 화합물(Ia) 또는 화합물(C)를 디메틸포름아미드중, 염화옥살릴, 옥시염화인 또는 옥시브롬화인과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 옥시염화인 또는 옥시브롬화인은, 화합물(Ia) 또는 화합물(C)에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 2 내지 5당량 사용된다. 반응은 통상 -10 내지 40℃에서 행하여지고, 1 내지 48시간으로 종료한다.
공정 2-3
화합물(Ib)중, R3a가 -SO-Z(여기서, Z는 상기와 같은 뜻이다)인 이량체 화합물은, 화합물(Ia) 또는 화합물(C)를 염화티오닐 또는 브롬화티오닐과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 용매로서는 디메틸포름아미드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 염화티오닐 또는 브롬화티오닐은, 화합물(Ia) 또는 화합물(C)에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 2 내지 10당량 사용된다. 반응은, 통상 -10 내지 40℃에서 행하여지고, 1 내지 48시간으로 종료한다.
제조법 3
상기식에서,
R1a, R2a, X 및 Y는 상기와 동의이고,
R1b및 R2b는 상기의 R1a및 R2a와 동의이고,
R3b는 알카노일 또는 알케노일이다.
공정 3
수산기가 알카노일 또는 알케노일기로 수식된 화합물(Ic)은, 화합물(Ib')을 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 100당량의 산할로겐화물, 산무수물 또는 목적의 알카노일 또는 알케노일기를 가지는 혼합산 무수물 등과 염기 존재하에 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 수산기의 보호기의 도입, 탈리를 적절하게 행함에 의해, 임의의 수산기를 수식할 수 있지만, 복수의 수산기를 동시에 수식하는 것도 가능하다. 염기로서는, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등이, 화합물(Ib')에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 200당량 사용된다. 반응은, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔 등의 용매중에서 행하여진다. 또한, 피리딘 등의 염기를 용매를 겸하여 사용하는 것도 가능하다. 또한, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 0.1 내지 4당량 가하여, 반응을 촉진하는 것도 가능하다. 반응은, 통상 -20 내지 50℃에서 행하여지고, 5분 내지 24시간으로 종료한다.
제조법 4
상기식에서,
X, Y 및 R3은 상기와 동의이고,
R1c및 R2c는 동시에 수소이거나 한쪽이 수소이고 다른쪽이 알카노일 또는 알케노일이고,
R1d및 R2d는 상기의 R1c및 R2c에서 수소 하나 이상이 t-BuMe2Si(여기서, t-BuMe2Si는 3급-부틸디메틸실릴을 나타낸다)로 치환된 것이다.
공정 4
화합물(Ie)은, 화합물(Id)를 염기 존재하에, 3급-부틸디메틸실릴클로라이드와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 용매로서는, 클로로포름, 디클로로메탄, 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등이 단독 또는 혼합하여 사용된다. 염기로서는, 피리딘, 이미다졸, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류가 사용된다. 3급-부틸디메틸실릴클로라이드는 통상, 화합물(Id)에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 10당량 사용된다. 염기는 통상, 3급-부틸디메틸실릴클로라이드에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5당량 사용된다. 반응은, 통상 0 내지 50℃에서 행하여지고, 10분 내지 24시간으로 종료한다.
화합물(I)의 제조에 있어서, R1, R2, R3, X 또는 Y의 관능기의 변환은, 상기 공정 이외에도 공지의 방법[예를 들면, 컴프리헨시브·오르가닉·트랜스포메이션(Comprehensive Organic Transformations), R.C. 라로크(Larock) 저, (1989년)]에 의해서도 행할 수 있다.
상기 제조법에 있어서의 생성물의 단리, 정제는, 통상의 유기 합성에서 사용되는 방법, 예를 들면 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 결정화, 각종 크로마토그래피 등을 적당히 조합하여 행할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는, 정제하지 않고 다음 반응에 제공하는 것도 가능하다.
화합물(I)의 염을 취득하고자 하는 경우에는, 화합물(I)의 염이 수득되는 때에는 그대로 정제하면 되고, 또한 유리 형태로 수득되는 때에는 적당한 용매에 용해 또는 현탁하여, 산 또는 염기를 가하여 염을 형성시키면 된다.
또한, 화합물(I) 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염은, 물 혹은 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 것도 있지만, 이들 부가물도 본 발명에 포함된다.
화합물(I)의 구체예를 하기 표 1에 나타낸다.
| 화합물 | R1,R2 | R3 | X | Y |
| 1 | H | HCO | Cl | O |
| 2 | H | H | Cl | O |
| 3 | H | H | Br | O |
| 4 | H | Za | Cl | O |
| 5 | CH3CO | CH3CO | Cl | O |
| 6 | CH3CO | HCO | Cl | O |
| 7 | CH3CO | Za | Cl | O |
| 8 | H | ― | ― | NOH |
| 9 | H | ― | ― | NOCH3 |
| 10 | (CH3)3C(CH3)2Si | ― | ― | O |
| 11 | (CH3)3C(CH3)2Si | ― | ― | NOH |
| 12 | (CH3)3C(CH3)2Si | ― | ― | NOCH2OCH3 |
| 13 | H | ― | ― | NOCH2OCH3 |
| 14 | H | ― | ― | NO(CH2)3N3 |
| 15 | CH3(CH2)14CO | HCO | Cl | O |
| 16 | CH3(CH2)14CO | Za | Cl | O |
Za는(여기서, R1A및 R2A는, 각각 R1및 R2와 동일한 기이다)이고,
R3, X의 표시에 있어서, ―는 양자가 서로 결합하여 단일 결합하고 있는 것을 나타낸다.
| 화합물 | R1,R2 | R3 | X | Y |
| 17 | CH3(CH2)14CO | H | Cl | O |
| 18 | CH3(CH2)14CO | CH3CO | Cl | O |
| 19 | CH3(CH2)14CO | H | Br | O |
| 20 | CH3(CH2)14CO | CH3CO | Br | O |
| 21 | CH3(CH2)14CO | CH3(CH2)14CO | Br | O |
| 22 | (CH3)3C(CH3)2Si | ― | ― | NO(CH2)6Pht |
| 23 | H | ― | ― | NO(CH2)6Pht |
| 24 | H | ― | ― | NO(CH2)6N3 |
| 25 | H | ― | ― | NO(CH2)5CO2C(CH3)3 |
| 26 | H | ― | ― | NO(CH2)5CO2(CH2)2Si(CH3)3 |
| 27 | H | ― | ― | NO(CH2)6NHCO2CH2CH=CH2 |
| 28 | H | ― | ― | NO(CH2)5CO2H |
| 29 | H | ― | ― | NOCH2CO2H |
R3, X의 표시에 있어서, ―는 양자가 서로 결합하여 단일 결합하고 있는 것을 나타낸다.
Y의 표시에 있어서, Pht는 프탈이미드기를 나타낸다.
| 화합물 | -R1, -R2 | -R3 | -X | =Y |
| 30 | -H | ― | ― | =NOCH2CON(CH3)2 |
| 31 | -H | ― | ― | =NO(CH2)3OH |
| 32 | -CO(CH2)14CH3 | ― | ― | =NOCH3 |
| 33 | -H | -H | -Cl | =NOCH3 |
| 34 | -H | -H | -Br | =NOCH3 |
| 35 | -H | -CHO | -Cl | =NOCH3 |
| 36 | -H | -H | -Cl | =NOCH2CON(CH3)2 |
R3, X의 표시에 있어서, ―는 양자가 서로 결합하여 단일 결합하고 있는 것을 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
다음에, 화합물(I)의 대표적인 화합물의 약리활성에 대하여 시험예에서 설명한다.
시험예 1
세포내 티로신키나제 활성 저해시험
SR-3Y1 세포는 소태아혈청(FCS) 10%를 포함하는 둘베코 변형 이글 배지 중(DMEM)에서, 각 시험 농도의 라디시콜 유도체를 첨가하고, 37℃, 5% 탄산 가스하에서 15시간 배양한다. 세포를 냉각한 용해용 완충액(50mM 트리스 HCl, pH 7.5, 150mM NaC1, 1% 트리톤 X-100, 0.1% SDS, 1% 나트륨데옥시콜레이트, 2mM EDTA, 1mM PMSF, 20μM 류펩틴, 0.15단위/ml 아프로티딘, 1mM Na3VO4)으로 4℃에서 20분간 용해한 뒤, 20,000g에서 30분간 원심분리한다. 수득된 상청액의 단백질 농도를 측정하여, 각 레인당 동일 단백질량이 되도록 시료를 조제한 뒤, SDS-PACE에 의해 단백질을 분리한다. 분리된 단백질 시료는, 니트로 셀룰로오스막으로 옮긴 뒤, 1차 항체로서 마우스의 폴리클로날 포스포티로신 항체 MX-pTYR(교와 메딕스사)을, 2차 항체로서 고추냉이 퍼옥시다제를 결합시킨 마우스 IgG 항체(BIO-RAD사)를 가하여, 막상의 단백질과 반응시킨다. 검출은 ECL 시약(Amersham사)을 사용하여 수행하고, X 선 필름상에서 얻어진 밴드를 밀도 스캐닝함으로써, 티로신 인산화된 단백질량을 정량한다. 라디시콜 유도체의 티로신의 인산화 저해 활성은, 약제를 첨가하지 않은 경우와 비교하여 티로신 인산화하고 있는 단백질의 비율이 50%인 유도체의 농도(IC50)로 나타낼 수 있다.
결과를 표 2에 나타낸다.
| 화합물 | IC50(㎛) |
| 라디시콜 | 0.18 |
| 8 | 0.02 |
| 9 | 0.05 |
| 10 | 0.15 |
| 11 | 0.02 |
| 14 | 0.05 |
표 2에 의하면, 화합물(I)은 라디시콜와 비교하여 명백히 강한 세포내 티로신키나제 활성 저해작용을 나타내고, 티로신키나제의 저해제로서 유용하다.
시험예 2
HeLa S
3
세포에 대한 세포 생육 저해 시험
96웰 마이크로타이터 플레이트에, 10% 소태아 혈청 및 2mM 글루타민산을 포함하는 MEM 배지(닛수세이야쿠제)로 3.0×104개/ml로 조정한 HeLa S3세포를 0.1ml씩 각 웰에 분주한다. 그대로 세포를 탄산 가스 인큐베이터에서 37℃, 20시간 배양 후, 배양 상청액을 제거하여, 생리식염수로 일회 세정한다. 이어서, 시험화합물을 포함하는 배지 0.1ml 씩을 각 웰에 가하고, 탄산가스 인큐베이터에서 37℃ 하에서 72시간 배양한다. 배양 상청액을 제거한 후, 0.02% 뉴트럴레드를 포함하는 배양액 0.1ml씩 각 웰에 가하여 37℃ 하에서, 1시간 탄산가스 인큐베이터에서 세포를 염색한다. 배양상청액을 제거한 후, 생리식염수로 일회 세정하고, 0.001N 염산/30% 에탄올로 색소를 추출한 후, 마이크로플레이트 리더에 의해 550nm의 흡수를 측정한다. 무처리 세포와 이미 알고 있는 농도의 검체로 처리한 세포의 흡수를 비교함으로써 세포의 증식을 50% 저해하는 시험화합물 농도(IC50)를 산출한다.
결과를 표 3에 나타낸다.
| 화합물 | IC50(㎛) |
| 라디시콜 | 6.7 |
| 4 | 6.0 |
| 6 | 5.0 |
| 7 | 1.5 |
| 8 | 0.09 |
| 9 | 0.05 |
| 10 | 3.2 |
| 11 | 0.12 |
| 13 | 0.02 |
| 14 | 0.05 |
표 3에 의하면, 화합물(I)은, HeLa S3세포에 대하여 이미 알고 있는 라디시콜보다 강한 세포 증식 억제활성을 나타내고, 항종양제로서 유용하다.
시험예 3
P388 백혈병에 대한 항종양 시험
이식후 7 일째의 P388 복수종양담암(腹水腫瘍擔癌) 마우스(DBA/2)의 복강으로부터 복수를 채취한다. 이 복수중의 P388 세포수를 계측하고, 멸균 생리식염수를 사용하여, 5×106개/ml의 종양 세포 부유액을 조제하고, 그 0.2ml(1×106개의 세포를 포함한다)를, 체중이 20 내지 25g의 CDF1마우스의 복강내에 이식한다. 시험 화합물을 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 함유 생리식염수에 용해하고, 종상 이식후 24시간째에, 1군 5마리의 CDF1마우스의 복강내에 0.2ml를 투여하여 생존 일수를 30일간 관찰한다. 시험 화합물의 효과 판정은, 대조군(무처리군)의 평균 생존 일수에 대한 시험 화합물 투여군의 평균 생존 일수의 비(연명율(延命率), ILS%, Increased Life Span)로 한다.
결과를 표 4에 나타낸다.
| 화합물 | ILS(%) |
| 라디시콜 | 27 |
| 1 | 28 |
| 3 | 46 |
| 4 | 42 |
표 4에 의하면, 화합물(I)은, 라디시콜과 비교하여 우수한 연명율(延命率)을 나타내고, 항종양제로서 유용하다.
시험예 4
사르코마 180 고형종양에 대한 항종양시험
5×106개의 사르코마 180 세포를 ddY 마우스의 복강내에 이식하여, 7일째의 복수로부터 세포를 채취하여, 멸균 생리식염수로 일회 세정후, 멸균 생리식염수로 5×107개/ml의 세포 부유액을 조제한다. 이 세포 부유액 0.1ml를 체중이 20±2g의 ddY 마우스의 우액와부피하(右腋窩部皮下)에 이식하여, 종양 이식후 24시간째에, 생리식염수 또는 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 함유 생리식염수에 용해한 시험 화합물을, 1군 5마리 마우스의 정맥내에 0.1 내지 0.2ml 투여한다. 이식후 7일째 종양의 장직경(a)과 단직경(b)의 측정에 근거하여, 종양체적에 상당하는 a×b2/2의 값을 구한다. 시험 화합물의 항종양활성은, 약물 비투여 대조군의 종양 부피(C)에 대한 시험 화합물 투여군의 종양체적(T)의 비(T/C)에 의해 나타내었다.
결과를 표 5에 나타낸다.
| 화합물 | T/C(%) |
| 라디시콜 | 88 |
| 1 | 51 |
| 2 | 50 |
| 4 | 39 |
표 5에 의하면, 화합물(I)은, 라디시콜과 비교하여 우수한 항종양 활성를 나타내고, 항종양제로서 유용하다.
시험예 5
항균 활성 시험
항균활성은, 박토·트립톤(Difco사제) 3g, 고기 추출물 3g, 효모 추출물 1g, 글루코오스 1g 및 한천 16g을 물 1L에 용해하여 제작한 배지(pH 7)를 사용하여, 한천희석법으로 측정한다. 항균 활성은, 최소 생육저지농도(MIC)로 나타내었다.
결과를 표 6에 나타낸다.
| 화합물 | 최소 생육 저지 농도(㎍/ml) | ||
| CA | BS | EH | |
| 라디시콜 | 20 | 83 | - |
| 1 | - | 83 | - |
| 3 | - | 83 | - |
| 4 | 2.6 | 1.3 | 2.6 |
| 9 | 6.5 | 52 | - |
CA 칸디다 알비칸스(Candida albicans) ATCC 10231
BS 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) No. 10707
EH 엔테로코쿠스 히라에(Enterococcus hirae) ATCC 10541
표 6에 의하면, 화합물(I)은 항균 활성을 나타내고, 항균제로서 유용하다.
시험예 6
마우스 림파구 혼합 반응에 있어서의 T 세포 증식 억제 시험
무균적으로 AKR 마우스[일본 에스 엘 씨(주)]에서 비장을 적출하여, 단세포 부유액으로 한다. 이 부유액에 마이토마이신C(MMC)[교와핫코고교(주)]을 첨가(최종 농도 50μg/ml)하고, 37℃에서 30분간 배양한다. 배양후, 행크스의 평형염 용액(Gibco)중에 2.5%의 소태아 혈청(FCS, Gibco)을 가한 용액(HBSS)으로 3회 세정을 행하고, 1×107세포/ml로 조정한다.
96웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에, B10.BR 마우스[일본 에스 엘 씨(주)]의 림프절 세포 부유액 50μl·(1.5×105세포 함유), AKR 마우스의 비장 세포 부유액 50μl(5×105세포 함유) 및 각 시험 농도의 라디시콜 용액 100μl를 가하고, 37℃의 CO2인큐베이터에서 72시간 배양한다. 배양 종료 18시간 전에 [3H]-티미딘 1.0μCi를 첨가한다. 배양 종료후, 세포 수집기에서 여과지상에 세포를 포집하여, 건조후 톨루엔계 섬광체를 가하고, 액체 신틸레이션 카운터로 세포에 들어간 [3H]-티미딘의 방사능량을 측정한다(시험군). 대조군으로서, 화합물(I)의 용액을 첨가하지 않고, 이하 상기와 같이 배양을 행하고, 세포에 들어간 [3H]-티미딘의 방사능량을 측정한다. T 세포 증식 억제율은, 하기 수학식에 따라서 산출하여, 증식을 50% 저해하는 시험 화합물 농도(IC50)를 산출한다.
여기서, MMC 처리 AKR 마우스 방사능량은, MMC 처리한 AKR 마우스의 비장 세포에 들어간 [3H]-티미딘의 방사선량을, 또한 B10.BR 마우스 방사선량은, B10.BH 마우스의 림프절 세포에 들어간 [3H]-티미딘의 방사선량을 나타낸다.
결과를 표 7에 나타낸다.
| 화합물 | IC50(μM) |
| 라디시콜 | 0.15 |
| 3 | 0.3 |
| 8 | 0.01 |
| 9 | 0.02 |
| 19 | 0.15 |
표 7에 의하면, 화합물(I)은 마우스 림파구 혼합 반응에 있어서의 T 세포 증식을 억제하고, 분명한 면역억제 작용을 나타내었다. 또한, 그 억제 작용은 이미 알고 있는 라디시콜에 능가하는 것이었다.
화합물(I) 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염은, 그대로 혹은 각종 의약 조성물로서 경구적 또는 비경구적으로 투여된다. 이러한 의약 조성물의 제형으로서는, 예를 들면 정제, 환약, 산제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제, 점적제 등을 들 수 있다.
상기 제형의 제제화에는, 통상 알려진 방법이 적용되고, 예를 들면 각종 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제, 현탁화제, 등장화제, 유화제, 흡수 촉진제 등을 함유하고 있어도 좋다.
의약 조성물에 사용되는 담체로서는, 예를 들면 물, 주사용 증류수, 생리식염수, 글루코오스, 푸룩토오스, 수크로오스, 만니톨, 락토스, 전분, 옥수수 전분, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 알긴산, 활석, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 인산수소칼슘, 스테아린산 마그네슘, 요소, 실리콘수지, 솔비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 등을 들 수 있고, 이들은 제제의 종류에 따라서 적절히 선택된다.
상기 목적을 위하여 사용하는 투여량 및 투여 회수는, 목적으로 하는 치료 효과, 투여방법, 치료 기간, 연령, 체중 등에 의해 다르지만, 경구투여 또는 비경구투여(예를 들면, 주사, 점적, 좌제에 의한 직장 투여, 피부 첨부 등)에 의해, 통상 성인 1일당 0.01 내지 5mg/kg이다.
이하에, 실시예 및 참고예에 의하여 본 발명의 태양을 설명한다. 또한, 화합물의 구조식은 상기의 표 1에 나타낸다.
실시예 1
화합물 1
5ml의 디메틸포름아미드에 1ml의 옥시염화인을 얼음 냉각하면서 적하한다. 실온에서 30분간 교반한 후, 수용액을 라디시콜(2 g)의 디메틸포름아미드(20ml) 용액에 얼음 냉각하면서 천천히 가하고, 실온에서 24시간 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석한 후, 물로 3회 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하에 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2% 메탄올/클로로포름)로 정제하고, 화합물 1을 1.4g 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 8.00(1H, s), 7.14(1H, ddd, 1.0, 11.2, 16.1Hz), 6.44(1H, s), 6.16(1H, t, 10.8Hz), 5.95(1H, d, 16.1Hz), 5.68(1H, t, 10.0Hz), 5.32(1H, m), 5.25(1H, m), 5.20(1H, dd, 5.6, 10.0Hz), 4.10(1H, d, 16.1Hz), 3.65(1H, d, 16.1Hz), 1.97(1H, m), 1.42(3H, d, 6.3Hz).
FAB-MS m/z: 429[M+H)+.
실시예 2
화합물 2
라디시콜(2g)의 디옥산(70ml) 용액에, 1.3ml의 농염산(36%)을 얼음 냉각하면서 적하하여, 실온에서 6시간 교반한다. 반응액에 물(100ml)을 가하여, 얼음냉각하면서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 주의하며 중화하고, 에틸 아세테이트(150ml)로 3회 추출한다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 화합물 2를 1g 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ (ppm); 7.25(1H, ddd, 1.0, 11.3, 16.4Hz), 6.50(1H, s), 6.21(1H, dt, 1.0, 11.7Hz), 5.99(1H, d, 16.4Hz), 5.79(1H, dt, 1.0, 11.7Hz), 5.42(1H, m), 5.17(1H, ddd, 1.0, 5.9, 11.7Hz), 4.25(1H, d, 16.4Hz), 4.03(1H, dd, 5.9, 8.1Hz), 3.70(1H, d, 16.4Hz), 2.07(1H, ddd, 1.2, 6.8, 15.1Hz), 1.93(1H, ddd, 3.7, 8.1, 15.1Hz), 1.46(3H, d, 6.3Hz).
FAB-MS m/z: 401[M+H]+.
실시예 3
화합물 3
라디시콜(2.5g)의 디옥산(50ml) 용액에, 1.0ml의 농브롬화수소산(47%)을 얼음 냉각하면서 적하하여, 실온에서 2시간 교반한다. 반응액에 물(l00ml)을 가하여, 얼음 냉각하면서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 주의하며 중화하고, 에틸 아세테이트(150ml)로 3회 추출한다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2% 메탄올/클로로포름)로 정제하고, 화합물 3을 1.7g 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ (ppm): 7.28(1H, dd, 10.8, 16.0Hz), 6.51(1H, s), 6.13(1H, t, 10.8Hz), 6.00(1H, d, 16.0Hz), 5.96(1H, t, 10.8Hz), 5.40(1H, m), 5.33(1H, dd, 5.2, 10.8Hz), 4.24(1H, d, 16.1Hz), 4.18(1H, m), 3.71(1H, d, 16.1Hz), 2.08(1H, m), 1.92(1H, m), 1.45(3H, d, 6.4Hz).
FAB-MS m/z: 445, 447[M+H]+.
실시예 4
화합물 4
라디시콜(1.4g)의 디메틸포름아미드(7.5ml) 용액에, 얼음 냉각하면서 0.5ml의 염화티오닐을 적하하여, 실온에서 12시간 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트(100ml)을 가하여 희석한 후, 물로 3회 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(4% 메탄올/클로로포름)로 정제하고, 화합물 4를 1.0g 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 7.15(2H, dd, 10.8, 16.1Hz), 6.52(2H, s), 6.27(2H, t, 10.8Hz), 6.05(2H, d, 16.1Hz), 5.73(2H, t, 10.8Hz), 5.39(2H, m), 5.35(2H, m), 4.88(2H, m), 4.28(2H, d, 16.4Hz), 3.74(2H, d, 16.4Hz), 2.27(2H, m), 2.10(2H, m), 1.50(6H, d, 6.3Hz).
FAB-MS m/z: 847[M+H]+.
실시예 5
화합물 5
화합물 2(170mg)의 무수 피리딘(1ml) 용액에, 0.75ml의 무수 아세트산을 가하여, 실온에서 10시간 교반한다. 반응 용액을 20ml의 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물, 희석염산수, 포화 탄산수소나트륨수로 차례로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 5을 125mg 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.06(1H, s), 6.93(1H, dd, 11.2, 16.3Hz), 6.12(1H, t, 11.2Hz), 6.04(1H, d, 16.1Hz), 5.73(1H, t, 11.2Hz), 5.40(1H, m), 5.14(1H, t, 8.0Hz), 5.00(1H, ddd, 1.1, 8.0, 11.2Hz), 4.41(1H, d, 16.3Hz), 3.96(1H, d, 16.3Hz), 2.35(3H, s), 2.34(3H, s), 2.21(1H, dd, 8.7, 15.4Hz), 2.04(1H, ddd, 3.3, 8.7, 15.4Hz), 1.96(3H, s), 1.54(3H, d, 6.3Hz).
FAB-MS m/z: 527[M+H]+.
실시예 6
화합물 6
화합물 1(166mg)의 피리딘(1ml) 용액에, 무수 아세트산(1ml)을 가하여, 실온에서 13시간 교반한다. 반응 용액을 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트(50ml×3)로 추출한다. 추출액을 희석염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 포화염화나트륨수로 차례로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 6을 174mg 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.99(1H, s), 7.07(1H, s), 6.93(1H, dd, 11.1, 16.3Hz), 6.14(1H, t, 11.1Hz), 6.04(1H, d, 16.3Hz), 5.75(1H, t, 11.1Hz), 5.43(1H, m), 5.34(1H, t, 7.5Hz), 5.05(1H, dd, 7.5, 11.1Hz), 4.31(1H, d, 16.2Hz), 3.96(1H, d, 16.2Hz), 2.35(3H, s), 2.34(3H, s), 2.14(1H, m), 2.06(1H, m), 1.57(3H, d, 6.4Hz).
FAB-MS m/z: 513(M+H)+.
실시예 7
화합물 7
화합물 4(30mg)의 피리딘(0.5ml)용액에, 무수 아세트산(0.5ml)을 가하여, 실온에서 13시간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 7을 30mg 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.06(2H, s), 6.88(2H, dd, 11.0, 15.9Hz), 6.17(2H, t, 10.8Hz), 6.05(2H, d, 16.3Hz), 5.67(2H, t, 10.4Hz), 5.45(2H, m), 5.05(2H, dd, 7.8, 9.7Hz), 4.82(2H, dd, 8.5, 8.4Hz), 4.30(2H, d, 15.8Hz), 3.95(2H, d, 15.8Hz), 2.338(6H, s), 2.337(6H, s), 2.25(2H, m), 2.06(2H, m), 1.54(6H, d, 6.4Hz).
FAB-MS m/z: 1015[M+H]+.
실시예 8
화합물 8
라디시콜(42mg)의 피리딘(2ml) 용액에, 하이드록실아민 염산염(20mg)을 가하고, 50℃에서 8시간 교반한다. 용매를 감압하에 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(25:1 클로로포름/메탄올)로 정제하여 화합물 8을 10mg 수득한다. 수득된 화합물 8은,1H NMR에 의해 옥심 수산기에 기초하는 이성체의 혼합물(약 3:1)이다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 7.22(1H, dd, 11.3, 16.2Hz), 7.12(0.5H, dd, 11.2, 16.1Hz), 6.83(1.5H, d, 16.2Hz), 6.43(1H, s), 6.42(0.5H, s), 6.16(1H, t, 11.3Hz), 6.11(0.5H, t, 11.2Hz), 5.58(1H, dd, 3.6, 11.3Hz), 5.46(0.5H, dd, 3.4, 11.2Hz), 5.30(1.5H, m), 4.97(0.5H, d, 16.3Hz), 4.72(0.5H, d, 16.3Hz), 3.91(1H, d, 16.1Hz), 3.81(1H, d, 16.1Hz), 3.35(1.5H, m), 3.02(1.5H, m), 2.97(0.5H, m), 2.42(1.5H, m), 1.60(1.5H, m), 1.53(3H, d, 6.6Hz), 1.52(1.5H, d, 7.7Hz).
FAB-MS m/z: 380[M+H]+.
실시예 9
화합물 9
라디시콜(200mg)의 피리딘(1ml) 용액에, 0-메틸하이드록실아민 염산염(100mg)을 가하고, 80℃에서 90분간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% 메탄올/클로로포름)로 정제하고, 화합물 9를 34mg 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 7.23(1H, dd, 11.3, 16.2Hz), 6.70(1H, d, 16.2Hz), 6.42(1H, s), 6.14(1H, t, 11.3Hz), 5.58(1H, dd, 3.6, 11.3Hz), 5.30(1H, m), 3.904(1H, d, 16.1Hz), 3.901(3H, s), 3.80(1H, d, 16.1Hz), 3.33(1H, m), 3.01(1H, m), 2.42(1H, ddd, 3.5, 3.5, 14.5Hz), 1.59(1H, ddd, 4.1, 9.0, 14.5Hz), 1.52(3H, d, 6.5Hz).
FAB-MS m/z: 394[M+H]+.
실시예 10
화합물 10
라디시콜(500mg)의 디메틸포름아미드(7.5ml) 용액을 얼음 냉각하고, 이미다졸(700mg) 및 염화 t-부틸디메틸실란(1.1g)의 디메틸포름아미드(2.5ml) 용액을 차례로 가하여, 실온에서 12시간 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50ml)을 가하여 희석한 후, 물로 2회 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 10을 902mg 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.58(1H, dd, 10.8, 16.2Hz), 6.39(1H, s), 6.13(1H, ddd, 1.1, 10.8, 10.8Hz), 6.04(1H, d, 16.2Hz), 5.78(1H, dd, 3.5, 10.8Hz), 5.32(1H, m), 3.89(1H, d, 16.3Hz), 3.70(1H, d, 16.3Hz), 3.40(1H, ddd, 1.9, 1.9, 3.4Hz), 3.02(1H, ddd, 1.9, 2.3, 9.4Hz), 2.44(1H, ddd, 3.2, 3.2, 14.4Hz), 1.54(3H, d, 6.6Hz), 1.50(1H, m), 1.00(9H, s), 0.94(9H, s), 0.24(3H, s), 0.22(3H, s), 0.21(3H, s), 0.20(3H, s).
FAB-MS m/z: 593[M+H]+.
실시예 11
화합물 11
화합물 10(319mg)의 디클로로메탄(5ml) 용액에, 피리딘(0.1ml) 및 하이드록실아민 염산염(240mg)을 가하고, 70℃에서 30시간 교반한다. 실온까지 냉각하여, 반응 용액을 클로로포름으로 희석한 후, 희석 염산, 포화 탄산수소나트륨수, 포화염화나트륨수로 차례로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 11을 18mg 수득한다. 수득된 화합물 11은,1H NMR에 의해 옥심 수산기에 기초하는 이성체의 혼합물(약 1:1)이다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.24(1H, dd, 11.3, 16.1Hz), 7.13(1H, dd, 11.2, 16.0Hz), 6.87(1H, d, 16.1Hz), 6.37(1H, s), 6.36(1H, s), 6.20(1H, d, 16.0Hz), 6.14(1H, t, 11.3Hz), 6.08(1H, t, 11.2Hz), 5.65(1H, dd, 3.0, 11.3Hz), 5.53(1H, dd, 3.1, 11.2Hz), 5.26(2H, m), 4.85(1H, d, 16.3Hz), 3.91(1H, d, 16.2Hz), 3.60(1H, d, 16.2Hz), 3.39(2H, m), 3.01(1H, d, 16.3Hz), 2.98(2H, m), 2.42(2H, m), 1.56(3H, d, 6.5Hz), 1.54(3H, d, 6.5Hz), 1.49(2H, m), 1.00(18H, s), 0.943(9H, s), 0.942(9H, s), 0.23(6H, s), 0.212(6H, s), 0.209(6H, s), 0.20(6H, s).
FAB-MS m/z: 608[M+H]+.
실시예 12
화합물 12
화합물 11(100mg)의 디클로로메탄(1ml) 용액에, 디이소프로필에틸아민(160μl) 및 클로로메틸메틸에테르(75μ1)를 0℃에서 차례로 가하고, 0℃에서 7시간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 12를 58mg 수득한다. 수득된 화합물 12는,1H NMR에 의해 옥심 수산기에 기초하는 이성체의 혼합물(약 1:1)이다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.24(1H, dd, 11.2, 16.1Hz), 7.12(1H, dd, 11.2, 16.1Hz), 6.81(1H, d, 16.1Hz), 6.36(2H, s), 6.12(1H, ddd, 2.0, 11.2, 11.2Hz), 6.07(1H, ddd, 1.5, 11.2, 11.2Hz), 5.66(1H, dd, 2.9, 11.2Hz), 5.52(1H, dd, 3.2, 11.2Hz), 5.28(2H, m), 5.22(2H, ABq, 7.3Hz), 5.18(2H, s), 4.81(1H, d, 16.4Hz), 3.97(1H, d, 16.4Hz), 3.59(1H, d, 16.4Hz), 3.50(3H, s), 3.48(3H, s), 3.37(2H, m), 3.05(1H, d, 16.4Hz), 3.02-2.94(2H, m), 2.45-2.39(2H, m), 1.56(3H, d, 7.8Hz), 1.54(3H, d, 6.6Hz), 1.00(18H, s), 0.943(9H, s), 0.940(9H, s), 0.23(6H, s), 0.21(6H, s), 0.204(6H, s), 0.200(6H, s).
FAB-MS m/z: 652[M+H]+.
실시예 13
화합물 13
화합물 12(22mg)의 테트라하이드로푸란(0.5ml) 용액에, 테트라 n-부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라하이드로푸란 용액(50μl)을 가하여, 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 에틸 아세테이트으로 희석한 후, 물로 2회 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2% 메탄올/클로로포름)로 정제하고, 화합물 13을 11mg 수득한다. 수득된 화합물 13은,1H NMR에 의해 옥심 수산기에 기초하는 이성체의 혼합물(약 1:1)이다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 7.29(1H, dd, 11.2, 16.1Hz), 7.18(1H, dd, 11.0, 16.1Hz), 6.77(1H, d, 16.1Hz), 6.43(2H, s), 6.17(1H, t, 11.2Hz), 6.16(1H, d, 16.1Hz), 6.13(1H, t, 11.0Hz), 5.61(1H, dd, 3.4, 11.2Hz), 5.50(1H, dd, 3.4, 11.0Hz), 5.30(2H, m), 5.19(2H, ABq, 7.3Hz), 5.13(2H, ABq, 7.1Hz), 4.65(1H, d, 16.6Hz), 3.95(1H, d, 16.4Hz), 3.84(1H, d, 16.4Hz), 3.46(1H, d, 16.6Hz), 3.47(3H, s), 3.43(3H, s), 3.33(1H, m), 3.30(1H, m), 3.02(1H, m), 2.97(1H, m), 2.42(2H, m), 1.68-1.58(2H, m), 1.53(3H, d, 7.8Hz), 1.51(3H, d, 6.6Hz).
FAB-MS m/z: 424[M+H]+.
실시예 14
화합물 14
라디시콜(36.4mg) 및 염산 0-(3-아지드프로필)하이드록실아민(20mg)의 피리딘(0.5ml) 용액을 실온에서 14시간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% 메탄올/클로로포름)로 정제하고, 화합물 14를 29.3mg 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 7.24(1H, ddd, 1.0, 11.2, 16.1Hz), 6.72(1H, d, 16.1Hz), 6.43(1H, s), 6.15(1H, ddd, 1.7, 11.2, 11.2Hz), 5.59(1H, dd, 3.7, 11.2Hz), 5.30(1H, m), 4.20(2H, m), 3.92(1H, d, 16.1Hz), 3.81(1H, d, 16.1Hz), 3.42(2H, t, 6.6Hz), 3.34(1H, m), 3.01(1H, m), 2.42(1H, ddd, 3.4, 3.4, 14.4Hz), 1.96(2H, m), 1.59(1H, ddd, 3.9, 8.8, 14.4Hz), 1.52(3H, d, 6.4Hz).
FAB-MS m/z: 463[M+H]+.
실시예 15
화합물 15
화합물 1(60mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(40mg)의 염화메틸렌(2ml) 용액을 0℃로 냉각하여, 염화팔미트일(0.1ml)을 천천히 적하하고, 0℃에서 30분간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(4:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 15를 92mg 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.98(1H, s), 7.03(1H, s), 6.94(1H, dd, 11.2, 16.3Hz), 6.14(1H, t, 11.2Hz), 6.04(1H, d, 16.3Hz), 5.74(1H, t, 11.2Hz), 5.40(1H, m), 5.32(1H, br t, 7.6Hz), 5.05(1H, dd, 7.6, 11.2Hz), 4.29(1H, d, 16.3Hz), 3.95(1H, d, 16.3Hz), 2.63-2.52(4H, m), 2.14(1H, dd, 7.6, 15.4Hz), 2.05(1H, m), 1.80-1.72(4H, m), 1.55(3H, d, 6.3Hz), 1.43-1.26(48H, m), 0.88(6H, t, 6.7Hz).
FAB-MS m/z: 905[M+H]+.
실시예 16
화합물 16
화합물 4(96mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(126mg)의 염화메틸렌(6ml) 용액을 0℃에서 냉각하고, 염화팔미트일(0.2ml)을 천천히 적하하고, 0℃에서 2시간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 클로마토그래피(4:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 16을 130mg 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.02(2H, s), 6.88(2H, m), 6.16(1H, t, 10.8Hz), 6.15(1H, t, 10.8Hz), 6.04(1H, d, 16.2Hz), 6.03(1H, d, 16.2Hz), 5.66(1H, t, 10.8Hz), 5.64(1H, t, 10.8Hz), 5.43(2H, m), 5.06(1H, dd, 6.0, 10.8Hz), 5.02(1H, dd, 6.8, 9.0Hz), 4.80(1H, br t, 8.8Hz), 4.68(1H, br t, 8.6Hz), 4.29(1H, d, 16.3Hz), 4.27(1H, d, 16.2Hz), 3.95(2H, d, 16.3Hz), 2.60-2.52(8H, m), 2.29-2.18(2H, m), 2.06(2H, m), 1.81-1.71(8H, m), 1.522(3H, d, 6.3Hz), 1.517(3H, d, 6.3Hz), 1.43-1.21(96H, m), 0.88(12H, t, 6.8Hz).
FAB-MS m/z: 1801.9[M+H]+.
실시예 17
화합물 17
참고예 1에서 수득되는 화합물 a(343mg)의 디옥산(5ml) 용액에, 농염산(36%, 0.5ml)을 천천히 적하하고 실온에서 30분간 교반한다. 반응 용액을 물로 세정하여 무수 황산 나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(4:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 17을 96mg 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.01(1H, s), 6.95(1H, dd, 11.1, 16.3Hz), 6.21(1H, t, 11.1Hz), 6.03(1H, d, 16.3Hz), 5.77(1H, t, 11.1Hz), 5.51(1H, m), 4.97(1H, ddd, 1.0, 6.6 11.1Hz), 4.32(1H, d, 16.2Hz), 3.97(1H, t, 6.6Hz), 3.93(1H, d, 16.2Hz), 2.62-2.45(4H, m), 2.12(1H, m), 2.01(1H, m), 1.79-1.69(4H, m), 1.50(3H, d, 6.3Hz), 1.44-1.21(48H, m), 0.88(6H, t, 6.6Hz).
FAB-MS m/z: 877[M+H]+.
실시예 18
화합물 18
화합물 17(25mg)의 염화메틸렌(4ml) 용액을 0℃에서 냉각하고, 피리딘(5방울) 및 염화아세틸(5방울)을 적하하여, 0℃에서 30분간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 18을 15mg 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.02(1H, s), 6.93(1H, dd, 11.2, 16.4Hz), 6.12(1H, t, 11.2Hz), 6.03(1H, d, 16.4Hz), 5.73(1H, t, 11.2Hz), 5.38(1H, m), 5.13(1H, t, 8.0Hz), 5.01(1H, dd, 8.0, 11.2Hz), 4.34(1H, d, 16.4Hz), 3.96(1H, d, 16.4Hz), 2.61-2.55(4H, m), 2.20(1H, m), 2.03(1H, m), 1.95(3H, s), 1.80-1.71(4H, m), 1.53(3H, d, 6.4Hz), 1.43-1.26(48H, m), 0.88(6H, t, 6.6Hz).
FAB-MS m/z: 919[M+H]+
실시예 19
화합물 19
참고예 1에서 수득되는 화합물 a(106mg)의 디옥산(5ml) 용액에, 농브롬화수소산(47%, 3방울)을 실온에서 천천히 적하하여 실온에서 30분간 교반한다. 반응용액을 클로로포름으로 희석하여 물로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 19를 41mg 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.03(1H, s), 6.99(1H, dd, 10.8, 16.1Hz), 6.14(1H, t, 10.8Hz), 6.05(1H, d, 16.1Hz), 5.94(1H, t, 10.8Hz), 5.50(1H, m), 5.10(1H, dd, 5.9, 10.8Hz), 4.29(1H, d, 16.1Hz), 4.13(1H, br t, 5.9Hz), 3.94(1H, d, 16.1Hz), 2.60-2.54(4H, m), 2.13(1H, dd, 6.9, 15.2Hz), 2.00(1H, m), 1.80-1.69(4H, m), 1.50(3H, d, 6.3Hz), 1.44-1.26(48H, m), 0.88(6H, t, 6.6Hz)
FAB-MS m/z: 921, 923[M+H]+.
실시예 20
화합물 20
화합물 19의 염화메틸렌(1ml) 용액에, 피리딘(5방울) 및 무수 아세트산(3방울)을 차례로 적하하여 실온에서 16시간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피(0.25mm×10cm×20cm, 5:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 20을 4.3mg 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.04(1H, s), 6.97(1H, dd, 10.7, 16.1Hz), 6.05(1H, t, 10.7Hz), 6.04(1H, d, 16.1Hz), 5.89(1H, t, 10.7Hz), 5.38(1H, m), 5.27(1H, br t, 7.8Hz), 5.09(1H, dd, 7.8, 10.7Hz), 4.32(1H, d, 16.4Hz), 3.96(1H, d, 16.4Hz), 2.63-2.56(4H, m), 2.21(1H, dd, 7.8, 14.4Hz), 2.02(1H, m), 1.976(3H, s), 1.81-1.71(4H, m), 1.53(3H, d, 6.4Hz), 1.47-1.23(48H, m), 0.88(6H, t, 6.8Hz).
FAB-MS m/z: 963, 965[M+H]+.
실시예 21
화합물 21
화합물 3(250mg)의 염화메틸렌(10ml) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘(300mg) 및 염화팔미트일(1.0ml)을 차례로 가하여 실온에서 30분간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3:1 n-헥산/에틸 아세테이트)에 의한 정제를 수행하여, 화합물 21을 138mg 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.04(1H, s), 6.97(1H, dd, 11.0, 16.8Hz), 6.04(1H, t, 11.0Hz), 6.00(1H, d, 16.8Hz), 5.89(1H, t, 11.0Hz), 5.38(1H, m), 5.28(1H, t, 7.6Hz), 5.10(1H, dd, 7.6, 11.0Hz), 4.31(1H, d, 16.1Hz), 3.95(1H, d, 16.1Hz), 2.61-2.53(6H, m), 2.22(1H, dd, 7.8, 14.4Hz), 2.01(1H, m), 1.81-1.71(6H, m), 1.53(3H, d, 6.4Hz), 1.43-1.26(72H, m), 0.88(6H, t, 6.8Hz).
FAB-MS m/z: 1160, 1162[M+H]+.
실시예 22
화합물 22
화합물 11(250mg), N-(6-하이드록시헥실)푸탈이미드(244mg) 및 트리페닐포스핀(135mg)의 테트라하이드로푸란(1.5ml) 용액에 디에틸아조디카복실레이트(0.1ml)를 적하하여 실온에서 21시간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(7.5:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 22를 49mg 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.83(2H, m), 7.71(2H, m), 7.08(1H, dd, 11.2, 16.1Hz), 6.30(1H, s), 6.27(1H, d, 16.1Hz), 6.18(1H, dd, 10.5, 11.2Hz), 5.48(1H, dd, 3.2, 10.5Hz), 5.24(1H, m), 3.98(1H, d, 16.1Hz), 3.91(2H, m), 3.69(2H, m), 3.56(1H, d, 16.1Hz), 3.41(1H, m), 2.96(1H, m), 2.42(1H, m), 1.83-1.37(9H, m), 1.55(3H, d, 6.5Hz), 0.975(9H, s), 0.973(9H, s), 0.24(3H, s), 0.22(3H, s), 0.204(3H, s), 0.197(3H, s).
FAB-MS m/z: 837[M+H]+.
실시예 23
화합물 23
화합물 22(21.6mg)의 테트라하이드로푸란(1ml) 용액에 테트라 n-부틸암모늄플루오라이드(1M/테트라하이드로푸란 용액, 0.05ml)를 적하하여 실온에서 10분간 교반한다. 반응 용액을 포화 염화암모늄수에 주입하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 화합물 23을 16mg 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 7.79-7.71(4H, m), 7.03(1, dd, 11.2, 16.1Hz), 6.77(1H, d, 16.1Hz), 6.42(1H, s), 6.04(1H, dd, 10.5, 11.2Hz), 5.39(1H, dd, 3.2, 10.5Hz), 5.26(1H, m), 3.93(2H, m), 3.84(1H, d, 16.1Hz), 3.73(1H, d, 16.1Hz), 3.62(2H, m), 3.23(1H, m), 2.91(1H, m), 2.39(1H, m), 1.80-1.33(9H, m), 1.47(3H, d, 6.8Hz).
FAB-MS m/z: 609[M+H]+.
실시예 24
화합물 24
라디시콜(900mg)의 피리딘(5ml) 용액에 0-(6-아지드헥실)하이드록실아민·염산염(575mg)을 가하고, 실온에서 78시간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 화합물 24를 319mg 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 7.23(1H, dd, 11.2, 16.1Hz), 6.72(1H, d, 16.1Hz), 6.42(1H, s), 6.15(1H, dd, 10.5, 11.2Hz), 5.58(1H, 3.4, 10.5Hz), 5.30(1H, m), 4.19-4.08(2H, m), 3.91(1H, d, 16.1Hz), 3.81(1H, d, 16.1Hz), 3.34(1H, m), 3.01(1H, m), 2.42(1H, m), 1.77-1.65(2H, m), 1.62-1.56(9H, m), 1.52(3H, d, 6.6Hz).
FAB-MS m/z: 505[M+H]+.
실시예 25
화합물 25
라디시콜(364mg)의 피리딘(3ml) 용액에, 0-[5-(3급-부톡시카보닐)펜틸] 하이드록실아민 염산염(400mg)을 가하고, 실온에서 19시간, 이어서 60℃에서 2 시간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 화합물 25를 316mg 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 7.23(1H, dd, 11.3, 16.2Hz), 6.71(1H, d, 16.2Hz), 6.42(1H, s), 6.15(1H, dd, 10.3, 11.3Hz), 5.58(1H, dd, 3.4, 10.3Hz), 5.30(1H, m), 4.15-4.08(2H, m), 3.91(1H, d, 16.0Hz), 3.81(1H, d, 16.0Hz), 3.33(1H, m), 3.02(1H, m), 2.42(1H, m), 2.25-2.20(2H, m), 1.75-1.34(7H, m), 1.52(3H, d, 6.5Hz), 1.43(9H, s).
FAB-MS m/z: 550[M+H]+.
실시예 26
화합물 26
라디시콜(800mg)의 피리딘(2ml) 용액에, 0-[5-[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시카보닐]펜틸]하이드록실아민 염산염(915mg)을 가하여, 실온에서 22시간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 화합물 26을 295mg 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 7.23(1H, dd, 11.2, 16.1Hz), 6.71(1H, d, 16.1Hz), 6.42(1H, s), 6.15(1H, dd, 10.7, 11.2Hz), 5.58(1H, dd, 3.7, 10.7Hz), 5.30(1H, m), 4.19-4.13(4H, m), 3.91(1H, d, 16.1Hz), 3.81(1H, d, 16.1Hz), 3.34(1H, m), 3.01(1H, m), 2.41(1H, m), 2.33-2.29(2H, m), 1.77-1.30(7H, m), 1.52(3H, d, 6.8Hz), 1.00-0.95(2H, m), 0.03(9H, s).
FAB-MS m/z: 594[M+H]+.
실시예 27
화합물 27
라디시콜(140mg)의 피리딘(3ml) 용액에, 0-[6-(아릴옥시카보닐아미노)헥실]하이드록실아민 염산염(116mg)을 가하여, 실온에서 79시간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 화합물 27을 156mg 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 7.23(1H, dd, 11.2, 16.1Hz), 6.71(1H, d, 16.1Hz), 6.42(1H, s), 6.15(1H, t, 11.2Hz), 5.91(1H, m), 5.58(1H, dd, 3.7, 11.2Hz), 5.30(1H, m), 5.27(1H, dd, 1.7, 17.3Hz), 5.16(1H, br d, 10.5Hz), 4.50(2H, m), 4.18-4.06(2H, m), 3.91(1H, d, 16.1Hz), 3.80(1H, d, 16.1Hz), 3.35(1H, m), 3.12-3.07(2H, m), 3.01(1H, m), 2.41(1H, m), 1.76-1.30(9H, m), 1.52(3H, d, 6.6Hz).
FAB-MS m/z: 563[M+H]+.
실시예 28
화합물 28
라디시콜(430mg)의 피리딘(2ml) 용액에, 6-아미노옥시헥산산 염산염(270mg)을 가하고, 실온에서 12시간, 이어서 60℃에서 1시간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 화합물 28을 213mg 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 7.23(1H, dd, 11.3, 16.2Hz), 6.71(1H, d, 16.2Hz), 6.42(1H, s), 6.15(1H, dd, 10.8, 11.3Hz), 5.58(1H, dd, 3.6, 10.8Hz), 5.30(1H, m), 4.16-4.08(2H, m), 3.91(1H, d, 16.1Hz), 3.80(1H, d, 16.1Hz), 3.33(1H, m), 3.02(1H, m), 2.42(1H, m), 2.30(2H, m), 1.77-1.45(7H, m), 1.52(3H, d, 6.5Hz).
FAB-MS m/z: 494[M+H]+.
실시예 29
화합물 29
라디시콜(1.5g)의 피리딘(5ml) 용액에, 아미노옥시아세트산 헤미염산염(1.0g)을 가하고, 실온에서 20시간, 이어서 60℃에서 1.5시간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 화합물 29를 692mg 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 7.27(1H, dd, 11.2, 16.1Hz), 6.82(1H, d, 16.1Hz), 6.42(1H, s), 6.17(1H, dd, 10.5, 11.2Hz), 5.61(1H, dd, 3.4, 10.5Hz), 5.31(1H, m), 4.64(2H, m), 3.91(1H, d, 16.4Hz), 3.82(1H, d, 16.4Hz), 3.34(1H, m), 3.02(1H, m), 2.42(1H, m), 1.60(1H, ddd, 4.2, 9.0, 14.4Hz), 1.53(3H, d, 6.6Hz).
FAB-MS m/z: 438[M+H]+.
실시예 30
화합물 30
화합물 29(5.2g)의 테트라하이드로푸란 용액(100ml)에 N-하이드록시코석신이미드(2.5g)와 4-디메틸아미노피리딘(310mg)을 차례로 가하고, 수분간 교반한 후, 디사이클로헥실카보디이미드(4.5g)의 테트라하이드로푸란 용액(30ml)를 실온에서 적하한다. 실온에서 2시간 교반한 후, 석출한 요소 유도체를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하면 석신이미드 에스테르의 조결정(粗結晶)이 수득된다. 수득된 석신이미드 에스테르를 100ml의 디클로로메탄에 용해하고, 트리에틸아민(4.5ml)과 염산디메틸아민(2.0g)을 차례로 가하여, 실온에서 교반한다. 12시간 후, 반응 용매를 감압하에서 제거하고, 에틸 아세테이트(500ml)에 용해시켜, 1N 염산수 및 포화 염화나트륨수로 세정gks 후, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100g; 2% 메탄올/클로로포름)에 의한 정제을 수행함으로써, 화합물 30을 2g의 수량으로 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 7.27(1H, dd, 11.3, 16.1Hz), 6.81(1H, d, 16.1Hz), 6.42(1H, s), 6.17(1H, dd, 10.5, 11.3Hz), 5.61(1H, dd, 3.5, 10.5Hz), 5.30(1H, m), 3.91(1H, d, 16.1Hz), 3.82(1H, d, 16.1Hz), 3.34(1H, m), 3.08(3H, s), 3.02(1H, ddd, 2.2, 3.7, 8.9Hz), 2.95(3H, s), 2.42(1H, ddd, 3.6, 3.7, 14.5Hz), 1.60(1H, ddd, 4.1, 8.9, 14.5Hz), 1.52(3H, d, 6.6Hz).
FAB-MS m/z: 465[M+H]+.
실시예 31
화합물 31
라디시콜(364mg) 및 염산 0-(3-하이드록시프로필)하이드록실아민(137mg)을 3ml의 피리딘에 용해하고, 실온에서 64시간 교반한다. 반응 용매를 감압하에서 제거한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(15g; 1.5% 메탄올/클로로포름)에 의한 정제를 수행함으로써, 화합물 31을 186mg의 수량으로 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 7.23(1H, dd, 11.3, 16.1Hz), 6.72(1H, d, 16.1Hz), 6.42(1H, s), 6.15(1H, dd, 10.6, 11.3Hz), 5.59(1H, dd, 3.5, 10.6Hz), 5.30(1H, m), 4.22(2H, m), 3.91(1H, d, 16.1Hz), 3.80(1H, d, 16.1Hz), 3.67(2H, m), 3.33(1H, m), 3.01(1H, m), 2.41(1H, m), 1.92(2H, m), 1.58(1H, m), 1.52(3H, d, 6.5Hz).
FAB-MS m/z: 438[M+H]+.
실시예 32
화합물 32
화합물 9(100mg)의 디클로로메탄 용액(6ml)에 트리에틸아민(0.2ml)과 4-디메틸아미노피리딘(78mg)을 가하고, 얼음 냉각하에서 염화팔미트일(0.2ml)의 테트라 하이드로푸란(2ml) 용액을 적하한다. 0℃에서 1시간, 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거한다. 디에틸에테르에 용해한 후, 포화 염화암모니아수, 포화 탄산수소나트륨수, 및 포화 염화나트륨으로 세정하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(15g; 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제를 수행함으로써, 화합물 32를 156mg의 수량으로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.09(1H, dd, 11.3, 16.2Hz), 6.98(1H, s), 6.73(1H, d, 16.2Hz), 6.09(1H, dd, 10.7, 11.3Hz), 5.64(1H, dd, 3.1, 10.7Hz), 5.34(1H, m), 4.02(1H, d, 16.3Hz), 3.96(3H, s), 3.73(1H, d, 16.3Hz), 3.43(1H, m), 2.97(1H, m), 2.57(2H, m), 2.46(2H, m), 2.41(1H, m), 1.77-1.59(4H, m), 1.56(3H, d, 6.5Hz), 1.46-1.26(48H, m), 0.88(6H, t, 6.8Hz).
FAB-MS m/z: 870[M+H]+.
실시예 33
화합물 33
화합물 9(33mg)의 디옥산 용액(1.5ml)에 농염산(36%)을 2방울 가하여, 실온에서 30분간 방치한다. 반응액을 에틸 아세테이트(5ml)로 희석한 후, 물로 2회 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한다. 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피(0.5ml×10cm×20cm; 클로로포름-메탄올-아세트산, 194:5:1)에 의한 정제를 수행함으로써, 화합물 33을 12mg의 수량으로 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 6.66(2H, m), 6.42(1H, s), 6.10(1H, m), 5.80(1H, t, 10.3Hz), 5.32(1H, m), 4.97(1H, dd, 3.4, 10.3Hz), 4.59(1H, d, 15.4Hz), 3.89(3H, s), 3.84(1H, m), 3.67(1H, d, 15.4Hz), 2.09(1H, m), 1.94(1H, m), 1.45(3H, d, 6.1Hz).
FAB-MS m/z: 430[M+H]+.
실시예 34
화합물34
화합물 9(22mg)를 사용하여, 실시예 3의 방법에 준하여, 화합물 34를 8mg의 수량으로 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 6.63(2H, m), 6.42(1H, s), 5.99(1H, m), 5.93(1H, t, 10.3Hz), 5.31(1H, m), 5.10(1H, dd, 3.6, 10.3Hz), 4.65(1H, d, 15.7Hz), 3.68(1H, m), 3.67(1H, d, 15.7Hz), 2.03(1H, m), 1.97(1H, ddd, 3.6, 9.8, 14.4Hz), 1.44(3H, d, 6.0Hz).
FAB-MS m/z: 474, 476[M+H]+.
실시예 35
화합물 35
화합물 9(362mg)의 디메틸포름아미드 용액(7ml)에 0.16ml의 염화옥살릴을 얼음 냉각하면서 적하한다. 얼음 냉각하에서 30분간, 이어서 실온에서 15시간 교반한다. 반응액을 50ml의 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물로 2회 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10g; 2% 메탄올/클로로포름)에 의한 정제을 수행함으로써, 화합물 35를 94mg의 수량으로 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 8.10(1H, s), 6.87(1H, d, 16.0Hz), 6.75(1H, dd, 11.1, 16.0Hz), 6.49(1H, s), 6.19(1H, t, 11.1Hz), 5.58(1H, t, 11.1Hz), 5.45(1H, m), 5.32(1H, m), 5.27(1H, dd, 4.5, 11.1Hz), 3.91(3H, s), 3.85(1H, d, 15.9Hz), 3.75(1H, d, 15.9Hz), 2.03(1H, m), 1.95(1H, dd, 4.8, 14.4Hz), 1.51(3H, d, 6.4Hz).
FAB-MS m/z: 458[M+H]+.
실시예 36
화합물 36
화합물 30(410mg)을 사용하여, 실시예 33의 방법에 준하여, 화합물 36을 188mg의 수량으로 수득한다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm): 6.78(1H, d, 16.0Hz), 6.70(1H, dd, 10.8, 16.0Hz), 6.42(1H, s), 6.10(1H, dd, 10.8, 11.4Hz), 5.82(1H, t, 11.4Hz), 5.33(1H, m), 4.98(1H, dd, 3.1, 11.4Hz), 4.87-4.79(2H, m), 4.61(1H, d, 15.1Hz), 3.84(1H, m), 3.67(1H, d, 15.1Hz), 3.07(3H, s), 2.95(3H, s), 2.09(1H, m), 1.93(1H, m), 1.45(3H, d, 6.0Hz).
FAB-MS m/z: 501[M+H]+.
실시예 37
정제
화합물 4 50g, 락토스 40g, 옥수수 전분 68g, 및 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘 10g을 혼합하여, 10% 하이드록시프로필 셀룰로오스 용액을 가하여 반죽한다. 이 반죽액를 압출하여 조립기(造粒機)로 조립하고, 스테아린산 마그네슘을 가하여 정립(整粒)하여 타정용 과립으로 한다. 이것을 통상의 방법에 의해 타정하여, 1 정제(170 mg)중에 화합물 4를 50mg 포함하는 정제를 수득한다.
실시예 38
캡슐제
화합물 4 30g, 락토스 80g, 및 감자 전분 58g으로 이루어진 혼합물에, 10% 하이드록시프로필 셀룰로오스 용액을 가하여 반죽한다. 이 반죽액를 압출 압립기(押出造粒機)로 조립(造粒)하고, 스테아린산 마그네슘을 가하여 캡슐 충전기에 의해 경질 캡슐에 충전하고, 1 캡슐(170mg)중에 화합물 4를 30mg 포함하는 캡슐제를 수득한다.
실시예 39
연질 캡슐제
화합물 4 10g을 대두유 100g에 용해시키고, 수득된 용액을 통상의 방법에 의해 캡슐에 주입함으로써, 1 캡슐(110mg)중에 화합물 4를 10mg 포함하는 연질 캡슐제를 조제한다.
참고예 1
14,16-디팔미트일 라디시콜(화합물 a)
라디시콜(5g), 피리딘(3.3ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.2g)의 톨루엔(150ml) 용액을 0℃로 냉각하고, 염화팔미트일(12.5ml)을 천천히 적하하여, 0℃로 30분간 교반한다. 반응 용액을 클로로포름(400ml)으로 희석하여, 희석 염산수, 포화 탄산수소나트륨수, 및 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(4:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 a를 12g 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.52(1H, dd, 10.3, 16.1Hz), 7.02(1H, s), 6.15(1H, t, 10.3Hz), 6.06(1H, d, 16.1Hz), 5.79(1H, dd, 3.9, 10.3Hz), 5.40(1H, m), 4.03(1H, d, 16.4Hz), 3.92(1H, d, 16.4Hz), 3.52(1H, m), 3.02(1H, ddd, 2.2, 2.2, 7.8Hz), 2.58(2H, t, 7.6Hz), 2.49(2H, ddd, 1.7, 7.3, 7.3Hz), 2.40(1H, 3.4, 3.4, 14.7Hz), 1.78-1.60(5H, m), 1.54(3H, d, 6.6Hz), 1.49-1.23(48H, m), 0.88(6H, t, 6.8Hz).
FAB-MS m/z: 841[M+H]+
본 발명의, 라디시콜 유도체는 항종양, 항균 또는 면역 억제 작용을 가지는 의약품에 사용할 수 있다.
Claims (4)
- 화학식 I의 라디시콜 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.화학식 I상기식에서,R1및 R2는 동일하거나 상이하고 수소, 알카노일, 알케노일 또는 3급-부틸디메틸실릴을 나타내고,(1) X가 할로겐을 나타내는 경우, Y는 산소원자 또는 R4-O-N[여기서, R4는 수소 또는, 치환되거나 비치환된 저급 알킬(해당 치환기는 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 아지드, 아미노, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알케닐옥시카보닐아미노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬카바모일 또는 사이클릭 이미도 중에서 선택된다)을 나타낸다]을 나타내고,R3은 수소, 알카노일, 알케노일 또는 -SO-Z[여기서, Z는 화학식 (A){여기서, XA, R1A및 R2A는 각각 상기의 X, R1및 R2와 동의이고, YA는 산소원자 또는 R4A-O-N(여기서, R4A는 상기 R4와 같은 뜻이다)을 나타낸다}를 나타낸다]를 나타내고;(2) X가 R3과 일체로 되어 단일결합을 나타내는 경우, Y는 R4B-O-N(여기서, R4B는 상기 R4와 같은 뜻이다)을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, X가 할로겐인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 R4-O-N(여기서, R4는 상기와 같은 뜻이다)인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물을 하나 이상 함유하는, 티로신키나제에 의해 유발된 질환의 치료제.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 19971025 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |