CN113307838B - 一类杂合分子化合物及其在治疗肿瘤方面的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种吉西他滨‑地塞米松杂合分子化合物及其在治疗肿瘤方面的应用。本发明所述的杂合分子化合物，其结构为式I、式II、式III所示。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种吉西他滨-地塞米松杂合分子化合物及其在治疗肿瘤方面的应用。
背景技术
吉西他滨(Gemcitabine，GEM)属于核苷类药物，被广泛用于各种肿瘤患者的化疗当中，对多种实体瘤如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌等表现出良好的抗肿瘤疗效，目前被用作非小细胞肺癌、肝癌和胰腺癌的一线治疗用药。临床上，吉西他滨通过静脉注射给药，常见的不良反应主要包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾损伤、皮疹等，这些副作用可能会影响患者的依从性，并对临床结果产生负面影响。
地塞米松(Dexamethasone，DEX)作为糖皮质激素类药物，临床上广泛用于治疗自身免疫性疾病、炎症反应、过敏、哮喘等疾病。近年来研究表明，地塞米松能够抑制肿瘤的生长、转移，提高化疗药物的疗效，减少化疗药物的毒副反应。据报道，地塞米松和吉西他滨联用，在体内外表现出显著的协同作用，地塞米松能够显著增强吉西他滨的抗肿瘤疗效，并且降低吉西他滨的毒副作用。
本研究通过杂合分子策略，设计，并合成了一类吉西他滨-地塞米松杂合分子，目的是提高吉西他滨的临床治疗疗效，获得可口服给药的杂合分子，克服吉西他滨仅可静注给药的缺点，提高临床上病患的依从性。
发明内容
本发明的目的是提供新的、并且预期有某种或某些优异效果的方法来治疗肿瘤，提供具有更加优良的抗肿瘤活性的药物应用于临床。
为此，本发明第一方面提供了如下式I，II，III化合物：
具体的，本发明的化合物选自以下化合物1-化合物9：
化合物1：2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16- 三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲 -17-基)-2-氧乙基4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃 -2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酸酯；
化合物2：((2S,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基 -10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基)琥珀酸酯；
化合物3：(2S,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基 -10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基)琥珀酸酯；
化合物4：2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16- 三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基5-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-5-氧代戊酸酯；
化合物5：((2S,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基 -10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基)戊二酸酯；
化合物6：(2S,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基 -10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基)戊二酸酯；
化合物7：2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16- 三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲 -17-基)-2-氧乙基6-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸酯；
化合物8：((2S,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基 -10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基)己二酸酯；
化合物9：(2S,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基 -10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基)己二酸酯。
本发明第二方面提供了式I-III化合物的制备方法，该方法以如下反应路线进行：
具体的说，本发明的制备方法包括如下步骤：
1)使地塞米松(DXMS)溶于吡啶，加入酸酐(例如琥珀酸酐，戊二酸酐)，0-40 ℃下搅拌3-12小时，得到DXMS-linker；
或者使DXMS溶于非质子性溶剂(如二氯甲烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，二氧六环)，向反应液中加入1.0-1.5倍当量的缩合剂(如DCC,EDCI)，在 0.1-0.5倍当量的二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，与二酸化合物(如己二酸，庚二酸)在0-40℃反应3-10小时，得到DXMS-linker；
2)使DXMS-Linker溶于非质子溶剂(如乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，二氧六环)，在1-5倍当量的有机碱(例如，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺)和缩合剂 (如HATU,HBTU)存在下，与1-3倍当量的吉西他滨在室温下反应1-10小时，得到式I-III所示化合物。
本发明的第三方面提供了本发明所述化合物制备治疗肿瘤的药物中的应用。
其中，所述肿瘤包括：胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌，非小细胞肺癌、肝癌。
本发明还提供含有本发明的化合作为活性成分的药物组合物。药物组合物含有的本发明化合物在组合物中的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。药物组合物以适合药用的制剂形式存在。
本发明的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型。
药用的制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、混悬剂、注射剂、粉针剂、栓剂、霜剂、滴剂或贴剂。其中，所述片剂为糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂或缓释片剂；所述胶囊剂为硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂；所述粉针剂为冻干粉针剂。
本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的本发明化合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。
本发明的药物组合物在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂形式的固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制剂。
为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂。
虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1～800mg范围内。
本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为方便起见，总的日剂量可分为几部分，分数次给药。
通过药效实验，发明人以外的发现，本发明的杂合分子在小鼠肿瘤模型实验中口服给药疗效优于尾静脉给药的吉西他滨对照组，该结果表明新的杂合分子呈现优异的抗肿瘤活性，且可口服给药；此外，杂合分子给药组6只小鼠均未见死亡，吉西他滨对照组6只小鼠中有2只小鼠死亡，表明杂合分子具有较好的安全性和稳定性，毒副作用少。
附图说明
图1.化合物1-3的体内抗肿瘤活性。其中，图1中 A)小鼠体重变化曲线；图1中 B)瘤体积变化曲线；图1中 C)瘤重
具体实施方式
在以下实施例中，将更加具体地解释本发明。但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。
实施例1.化合物1,化合物2和化合物3的合成
室温下，向地塞米松(1g，2.55mmol)的吡啶(15mL)溶液中加入琥珀酸酐(510mg，5.10mmol)，同温搅拌12h，TLC检测反应完全，浓缩。向残余物中加入水(20mL)剧烈搅拌，待有白色粉末状固体生成后，继续搅拌2h。将混合物过滤，滤饼用水(10mL×3)洗涤，将滤饼置于真空干燥箱中干燥24h，得到中间体DXMS-Linker 1(1.06g，产率85％)，为白色固体；1HNMR(500MHz, DMSO-d6)δ12.23(s,1H),7.29(d,J＝10.08Hz,1H),6.22(d,J＝10.08 Hz,1H),6.00(s,1H),5.40(d,J＝3.68Hz,1H),5.15(s,1H),5.04(d, J＝17.35Hz,1H),4.79(d,J＝17.52Hz,1H),4.14(brs,1H),2.90-2.84 (m,1H),2.65-2.60(m,3H),2.42-2.30(m,2H),2.18-2.09(m,2H), 1.78-1.70(m,1H),1.66-1.54(m,2H),1.49(s,3H),1.29-1.31(m,1H),1.12-1.05(m,1H),0.88(s,3H),0.78(d,J＝7.12Hz,3H)。
室温下，向DXMS-Linker 1(1.06g，2.15mmol)的DMF(10mL)溶液中加入吉西他滨(1.13g，4.30mmol)，Et3N(0.89mL，6.45mmol)以及HATU(2.45 g,6.45mmol)，同温搅拌5h，加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机层，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物经prep-HPLC(乙腈：水＝70：30)纯化，得到化合物1(792mg,产率50％)，2(475mg,产率32％)和3 (316mg,产率21％)，均为白色固体；
化合物1，LRMS(ESI):m/z＝738[M+H]+；H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ11.09(s,1H),8.23(d,J＝7.54Hz,1H),7.27(d,J＝10.04Hz,1H), 7.23(d,J＝7.53Hz,1H),6.21(d,J＝10.13Hz,1H),6.17(t,J＝7.12 Hz,1H),5.99(s,1H),5.37(d,J＝3.70Hz,1H),5.15(s,1H),5.04(d, J＝17.52Hz,1H),4.78(d,J＝17.52Hz,1H),4.19-4.10(m,2H),3.88 (d,J＝8.25Hz,1H),3.80(d,J＝12.37Hz,1H),3.65(d,J＝10.80Hz, 1H),2.89-2.84(m,1H),2.72-2.65(m,5H),2.60-2.57(m,1H),2.38-2.39 (m,2H),2.17-2.10(m,2H),1.78-1.74(m,1H),1.65-1.53(m,2H),1.47 (s,3H),1.34-1.29(m,1H),1.12-1.05(m,1H),0.87(s,3H),0.78(d,J ＝7.12Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ205.16,185.76,173.10,172.09, 167.54,163.21,145.20,130.11,125.10,123.39(t,J＝261.5Hz),101.74 (d,J＝174.88Hz)96.39,90.92,81.52,70.90(d,J＝36.66Hz),68.87 (t,J＝21.80Hz),68.54,59.26,49.06,48.49,43.74,36.12,35.83,34.00 (d,J＝19.40Hz),32.36,31.71,30.73,28.20,27.74,23.44(d,J＝5.65 Hz)16.72,15.55。
化合物2，LRMS(ESI):m/z＝738[M+H]+；H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ 7.52(d,7.15Hz,1H),7.40(d,J＝5.80Hz,1H),7.29(d,J＝10.10Hz, 1H),6.41(s,1H),6.22(d,J＝10.08Hz,1H),6.17(brs,1H),6.00(s, 1H),5.80(d,J＝7.15Hz,1H),5.38(brs,1H),5.15(s,1H),5.08(d, J＝17.63Hz,1H),4.79(d,J＝17.62Hz,1H),4.39(d,J＝11.69Hz, 1H),4.32-4.29(m,1H),4.19(brs,1H),4.15(brs,1H),4.03-3.98(m,1H), 2.88(brs,1H),2.74-2.56(m,5H),2.39-2.30(m,2H),2.20-2.09(m,2H), 1.77(brs,1H),1.66-1.60(m,1H),1.54(d,J＝12.68Hz,1H),1.49(s, 3H),1.36-1.33(m,1H),1.10-1.06(m,1H),0.87(s,3H),0.78(d,J＝7.04 Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ205.09,185.75,172.06,171.85,167.52,166.13,155.00,153.22,129.45,124.86,123.15(t,J＝261.5Hz),101.74 (d,J＝174.88Hz),95.36,90.92,77.78,71.00(d,J＝36.00Hz),70.58 (t,J＝23.19Hz),68.56,63.41,49.06,43.75,36.13,35.84,33.99(d, J＝19.39Hz),32.37,30.74,28.90,28.73,27.74,23.43(d,J＝5.56Hz), 16.73,15.56。
化合物3，LRMS(ESI):m/z＝738[M+H]+；H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ 7.69(d,J＝7.35Hz,1H),7.44(brs,1H),7.40(brs,1H),7.30(d,J＝ 10.15Hz,1H),6.25(brs,1H),6.23(d,J＝10.15Hz,1H),6.00(s,1H), 5.81(d,J＝7.53Hz,1H),5.39(d,J＝4.49Hz,1H),5.36(brs,1H),5.22 (t,J＝5.34Hz,1H),5.15(s,1H),5.08(d,J＝17.75Hz,1H),4.79(d, J＝17.75Hz,1H),4.16-4.10(m,2H),3.75-3.70(m,1H),3.68-3.60(m, 1H),2.95-2.84(m,1H),2.80-2.68(m,4H),2.65-2.58(m,1H),2.40-2.30 (m,2H),2.17-2.07(m,2H),1.79-1.75(m,1H),1.66-1.60(m,1H),1.54 (d,J＝12.89Hz,1H),1.49(s,3H),1.39-1.31(m,1H),1.09-1.04(m,1H), 0.88(s,3H),0.79(d,J＝7.24Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ205.11,185.76,171.63,171.11,167.52,166.19,155.01,153.24,129.45,124.56, 122.13(t,J＝261.5Hz),101.84(d,J＝185.45Hz),95.27,90.93,79.06, 71.08(d,J＝36.00Hz),68.62,59.62,49.06,48.42(t,J＝9.65Hz),43.76, 36.11,35.86,33.99(d,J＝19.29Hz),32.37,30.74,28.77,28.70,27.75, 23.44(d,J＝5.29Hz),16.72,15.56.
实施例2、化合物4，化合物5，化合物6的合成
化合物4，化合物5和化合物6的合成方法与实施例1方法类似，将琥珀酸酐替换为戊二酸酐，以地塞米松为原料经过两步反应可制得化合物4，化合物5 和化合物6。
化合物4，LRMS(ESI):m/z＝752[M+H]+；H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ 11.06(s,1H),8.26(d,J＝7.54Hz,1H),7.23(d,J＝10.04Hz,1H),7.20 (d,J＝7.53Hz,1H),6.22(d,J＝10.13Hz,1H),6.15(t,J＝7.12Hz, 1H),5.90(s,1H),5.38(d,J＝3.70Hz,1H),5.16(s,1H),5.03(d,J ＝17.52Hz,1H),4.79(d,J＝17.52Hz,1H),4.19-4.10(m,2H),3.89(d, J＝8.25Hz,1H),3.80(d,J＝12.37Hz,1H),3.66(d,J＝10.80Hz,1H), 2.88-2.84(m,1H),2.72-2.65(m,5H),2.60-2.57(m,1H),2.38-2.39(m, 2H),2.17-2.10(m,4H),1.78-1.74(m,1H),1.65-1.53(m,2H),1.47(s, 3H),1.34-1.29(m,1H),1.12-1.05(m,1H),0.87(s,3H),0.78(d,J＝7.12 Hz,3H).
化合物5，LRMS(ESI):m/z＝752[M+H]+；H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.55(d,7.15Hz,1H),7.43(d,J＝5.80Hz,1H),7.30(d,J＝10.10Hz, 1H),6.43(s,1H),6.25(d,J＝10.08Hz,1H),6.18(brs,1H),6.01(s, 1H),5.84(d,J＝7.15Hz,1H),5.39(brs,1H),5.16(s,1H),5.09(d, J＝17.60Hz,1H),4.75(d,J＝17.62Hz,1H),4.34(d,J＝11.69Hz, 1H),4.32-4.27(m,1H),4.15(brs,1H),4.12(brs,1H),4.03-3.98(m,1H), 2.88(brs,1H),2.74-2.56(m,5H),2.39-2.30(m,2H),2.20-2.09(m,4H), 1.77(brs,1H),1.66-1.60(m,1H),1.54(d,J＝12.68Hz,1H),1.45(s, 3H),1.36-1.33(m,1H),1.10-1.06(m,1H),0.88(s,3H),0.77(d,J＝7.04 Hz,3H).
化合物6，LRMS(ESI):m/z＝752[M+H]+；H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ 7.68(d,J＝7.35Hz,1H),7.41(brs,1H),7.38(brs,1H),7.31(d,J＝ 10.15Hz,1H),6.26(brs,1H),6.24(d,J＝10.15Hz,1H),6.01(s,1H), 5.81(d,J＝7.53Hz,1H),5.40(d,J＝4.49Hz,1H),5.35(brs,1H),5.21 (t,J＝5.34Hz,1H),5.16(s,1H),5.03(d,J＝17.75Hz,1H),4.77(d, J＝17.75Hz,1H),4.16-4.10(m,2H),3.75-3.71(m,1H),3.67-3.60(m, 1H),2.95-2.82(m,1H),2.80-2.67(m,4H),2.65-2.53(m,1H),2.40-2.34 (m,4H),2.17-2.09(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.66-1.62(m,1H),1.54 (d,J＝12.89Hz,1H),1.45(s,3H),1.39-1.33(m,1H),1.09-1.04(m,1H), 0.88(s,3H),0.79(d,J＝7.24Hz,3H).
实施例3、化合物7，化合物8，化合物9的合成
室温下，向地塞米松(1g，2.55mmol)的二氯甲烷溶液中(15mL)溶液中加入DCC(618mg，3.00mmol),DMAP(25mg，0.2mmol),以及己二酸(372 mg，2.55mmol)，同温搅拌12h，TLC检测反应完全。浓缩，硅胶柱层析得到中间体DXMS-Linker 3(1.07g，产率76％)，为白色固体；
室温下，向DXMS-Linker 3(1.00g，1.92mmol)的DMF(10mL)溶液中加入吉西他滨(526mg，2.00mmol)，Et3N(0.83mL，6.00mmol)以及HATU(1.14 g,3.00mmol)，同温搅拌5h，加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3) 萃取。合并有机层，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物经prep-HPLC(乙腈：水＝70：30)纯化，得到化合物1(660mg,产率45％)，2(308mg,产率21％)和3(146mg,产率10％)，均为白色固体；
化合物7，LRMS(ESI):m/z＝766[M+H]+；H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ11.10(s,1H),8.25(d,J＝7.54Hz,1H),7.20(d,J＝10.04Hz,1H), 7.15(d,J＝7.53Hz,1H),6.24(d,J＝10.13Hz,1H),6.17(t,J＝7.12 Hz,1H),5.93(s,1H),5.40(d,J＝3.70Hz,1H),5.15(s,1H),5.05(d, J＝17.52Hz,1H),4.80(d,J＝17.52Hz,1H),4.17-4.13(m,2H),3.86 (d,J＝8.25Hz,1H),3.80(d,J＝12.37Hz,1H),3.66(d,J＝10.80Hz, 1H),2.88-2.84(m,1H),2.72-2.65(m,5H),2.60-2.54(m,1H),2.35-2.30 (m,2H),2.17-2.10(m,2H),1.78-1.74(m,1H),1.65-1.53(m,6H),1.47 (s,3H),1.34-1.29(m,1H),1.12-1.05(m,1H),0.87(s,3H),0.78(d,J ＝7.12Hz,3H).
化合物8，LRMS(ESI):m/z＝766[M+H]+；H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ7.55(d,7.15Hz,1H),7.45(d,J＝5.80Hz,1H),7.32(d,J＝10.10 Hz,1H),6.41(s,1H),6.26(d,J＝10.08Hz,1H),6.19(brs,1H),6.03 (s,1H),5.83(d,J＝7.15Hz,1H),5.38(brs,1H),5.15(s,1H),5.08 (d,J＝17.60Hz,1H),4.74(d,J＝17.62Hz,1H),4.30(d,J＝11.69 Hz,1H),4.32-4.25(m,1H),4.13(brs,1H),4.14(brs,1H),4.03-3.95(m, 1H),2.85(brs,1H),2.74-2.54(m,5H),2.39-2.33(m,2H),2.20-2.01(m, 2H),1.77(brs,1H),1.66-1.60(m,5H),1.54(d,J＝12.68Hz,1H),1.45 (s,3H),1.36-1.33(m,1H),1.10-1.06(m,1H),0.88(s,3H),0.77(d,J ＝7.04Hz,3H).
化合物9，LRMS(ESI):m/z＝766[M+H]+；H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ7.68(d,J＝7.35Hz,1H),7.41(brs,1H),7.38(brs,1H),7.31(d, J＝10.15Hz,1H),6.24(brs,1H),6.22(d,J＝10.15Hz,1H),6.01(s, 1H),5.81(d,J＝7.53Hz,1H),5.40(d,J＝4.49Hz,1H),5.35(brs,1H), 5.21(t,J＝5.34Hz,1H),5.16(s,1H),5.03(d,J＝17.75Hz,1H),4.75 (d,J＝17.75Hz,1H),4.16-4.10(m,2H),3.75-3.71(m,1H),3.67-3.60 (m,1H),2.95-2.82(m,1H),2.80-2.67(m,4H),2.65-2.53(m,1H), 2.40-2.34(m,2H),2.17-2.09(m,2H),1.72-1.70(m,1H),1.68-1.62(m, 5H),1.54(d,J＝12.89Hz,1H),1.45(s,3H),1.39-1.33(m,1H),1.09-1.04 (m,1H),0.88(s,3H),0.79(d,J＝7.24Hz,3H).
生物实施例1.体外抗肿瘤活性评价
倒置显微镜下观察贴壁细胞的生长状态，当发现培养瓶中的细胞汇合度达到80％-90％时需要进行传代。吸弃瓶中培养液，加入1-2mL无菌PBS轻柔冲洗细胞，弃PBS，再加1mL 0.25％胰蛋白酶，轻晃培养瓶使其均匀覆盖到各处，片刻后弃去胰蛋白酶，放置培养箱中2～3min。镜下发现细胞变大变圆并间隙增大后，轻柔拍打培养瓶，加少量培养液使其终止消化。用移液器轻柔吹打细胞悬液使其分散均匀，按适当比例接种至细胞培养瓶中，每瓶加入约5mL新鲜培养基。按画“8”法使瓶内的细胞分散均匀，置于细胞培养箱中培养，2-3天后观察细胞密度及其生长状态。
(1)MTT(5mg/ml)溶液配制：称量250mg MTT粉末，溶于50ml 1*PBS中混合均匀，于超净台中使用0.22μm微孔滤膜将溶液过滤，分装于棕色EP管中， -20℃保存。
(2)MTT法检测杂合分子对肿瘤细胞的增殖抑制作用
1)铺板：将对数生长期的ASPC-1细胞、H460细胞、HepG2细胞、HCT116细胞、 GEM-Resistant AsPC-1用胰酶消化后收集、计数，按3000-5000/孔接种至96 孔板中，放恒温置培养箱中24h。为防止边缘效应导致的影响，96孔板周边一圈仅加200μL无菌PBS。
2)加药：根据实验要求，加入各浓度药物，同时设置空白对照组。每个浓度设三个复孔，除了药物的种类、浓度不同外，其余条件均相同。
3)终止反应：药物作用一段时间之后，在超净台中，每孔加10μL MTT溶液，继续置于培养箱中培养4h，之后，用吸泵吸弃孔内液体，每孔加150μL DMSO，震荡15min。酶标仪检测570nm波长处的吸光度值。
4)计算细胞存活率
表1.化合物1-3的体外抗肿瘤活性
体外活性测试结果表明，化合物1和化合物2对U266,HCT116以及H460表现出较好的抑制活性(IC50<10μM)；化合物3对HepG2以外的所有细胞株均表现出较好的体外抗肿瘤活性(IC50<10μM)；值得一提的是，化合物3对U266 和HCT460的体外抑瘤效果更为优秀，IC50小于1μM。
生物实施例2.体内抗肿瘤活性评价
将对数生长期细胞按细胞数1×106/只接种于BALB/c小鼠的腋部皮下，待瘤块长到一定体积后，无菌条件下处理瘤块。将剥离得到的瘤块剪成1.5mm3左右大小均匀的小块，接种于BALB/c小鼠腋部皮下，接种当天为第0天。瘤块长至 200mm3左右时，按照瘤体积大小进行分组，每组6只BALB/c小鼠，共分为5 组：空白对照组、化合物1 10mg/kg组、化合物210mg/kg组、化合物3 10mg/kg 组、GEM-HCl 8.7mg/kg组。化合物1的给药方式为灌胃给药，5次/周，共3周 15次；化合物2、化合物3 10mg/kg组的给药方式为腹腔给药，5次/周，共3 周15次；GEM-HCl 8.7mg/kg组的给药方式为经尾静脉给药，1次/3天，共7 次。每周测量小鼠体重和瘤体积，绘制肿瘤的生长曲线。实验结束后，对小鼠行安乐死，剥离瘤块并称重，计算各组的肿瘤抑制率。
实验结果如图1所示，化合物1-3表现出较好的安全性，小鼠体重未见明显变化(图1中 A)；化合物1-3的抑瘤效果显著，瘤体积得到显著抑制(图1中 B),给药组的瘤重均低于对照组，且化合物1-3给药组瘤重均低于吉西他滨给药组(图 1中 C)。
此外，如表2所示，吉西他滨静脉注射给药组6只小鼠中出现2只小鼠死亡，化合物1-3给药组未见小鼠死亡，表明杂合分子1-3具有较好的安全性；化合物 1-3的抑瘤率(68.61-74.22％)显著优于吉西他滨对照组(42.94％)。
表2.化合物1-3对H460裸鼠移植瘤的生长抑制作用
Claims (10)
1.一类杂合分子化合物，其结构为式I、式II、式III所示：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自以下化合物：
化合物1：2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酸酯；
化合物2：((2S,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基)琥珀酸酯；
化合物3：(2S,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基)琥珀酸酯；
化合物4：2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基5-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-5-氧代戊酸酯；
化合物5：((2S,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基)戊二酸酯；
化合物6：(2S,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基)戊二酸酯；
化合物7：2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基6-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸酯；
化合物8：((2S,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基)己二酸酯；
化合物9：(2S,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基)己二酸酯。
3.权利要求1-2任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，该方法以如下反应路线进行：
试剂和条件：a)酸酐或酸；b)吉西他滨。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)地塞米松(DXMS)溶于吡啶，加入酸酐，0-40℃下搅拌3-12小时，得到DXMS-linker；
或者使DXMS溶于非质子性溶剂，向反应液中加入1.0-1.5倍当量的缩合剂，缩合剂为DCC,EDCI，在0.1-0.5倍当量的二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，与二酸化合物在0-40℃反应3-10小时，得到DXMS-linker；
2)使DXMS-Linker溶于非质子溶剂，在1-5倍当量的有机碱和缩合剂存在下，与1-3倍当量的吉西他滨在室温下反应1-10小时，得到式I-III所示化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
酸酐选自：琥珀酸酐或戊二酸酐；
非质子性溶剂选自：二氯甲烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二氧六环；
二酸化合物选自：己二酸，庚二酸；
有机碱选自：三乙胺，N,N-二异丙基乙胺；
缩合剂选自：HATU或HBTU。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
室温下，向含有1g地塞米松的15mL吡啶溶液中加入510mg琥珀酸酐，同温搅拌12h，TLC检测反应完全，浓缩；向残余物中加入20mL水剧烈搅拌，待有白色粉末状固体生成后，继续搅拌2h；将混合物过滤，滤饼用10mL×3水洗涤，将滤饼置于真空干燥箱中干燥24h，得到中间体DXMS-Linker 1，
室温下，向含有1.06g的DXMS-Linker 1的10mL DMF溶液中加入1.13g吉西他滨，0.89mLEt3N以及2.45g HATU，同温搅拌5h，加水50mL淬灭，乙酸乙酯30mL×3萃取；合并有机层，无水MgSO4干燥，过滤，浓缩；残余物经prep-HPLC乙腈：水＝70：30纯化，即得式I、式II、式III所示化合物。
7.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
8.权利要求7的所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自：胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌，非小细胞肺癌、肝癌。
9.含有权利要求1所述化合物的药物组合物。
10.权利要求9所述的药物组合物，含有药学上可接受的载体，制备成任何药用剂型。
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| GR01 | Patent grant | ||
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