CN109503697B - 3-(l-苯丙氨酸)-五环三萜衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
3-(l-苯丙氨酸)-五环三萜衍生物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一系列3‑(L‑苯丙氨酸)‑五环三萜衍生物及其合成方法和应用。所述的五环三萜衍生物为2个3‑(L‑苯丙氨酸)‑齐墩果酸衍生物和2个3‑(L‑苯丙氨酸)‑甘草次酸衍生物，具体是以齐墩果酸或甘草次酸与Boc‑L‑苯丙氨酸、二环己基碳二亚胺和4‑二甲氨基吡啶反应得到一个3‑(L‑苯丙氨酸)‑齐墩果酸衍生物或一个3‑(L‑苯丙氨酸)‑甘草次酸衍生物；它们再分别与三氟乙酸反应即得到另外2个衍生物。申请人的体外试验结果表明，它们对某些肿瘤细胞株具有良好的增殖抑制活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Description
技术领域
本发明涉及五环三萜衍生物，具体涉及3-(L-苯丙氨酸)-五环三萜衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
五环三萜类化合物在自然界中分布广泛，是很多常用中草药的有效成分，按其烷烃结构骨架的不同主要分为：齐墩果烷型、熊果烷型、和羽扇豆烷型等。五环三萜类化合物一般具有广泛的生物活性，如降血糖血脂、抗炎、抗肿瘤、抗HIV、抗病毒等。齐墩果酸作为护肝片在中国已上市近40年。
氨基酸，作为生物功能大分子蛋白质的基本组成单位，在生命过程中发挥着重要的作用。肿瘤细胞代谢旺盛，需要大量的营养物质来维持细胞高速繁殖的状态，其中氨基酸是其必须的营养物质。
L-苯丙氨酸属于人体必需氨基酸，人体不能自主合成，必须从食物中摄取。目前尚未见有关于3-(L-苯丙氨酸)-五环三萜衍生物用于肿瘤治疗的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的3-(L-苯丙氨酸)-五环三萜衍生物，以及它们的合成方法和应用。
本发明涉及下述式1-4所示的3-(L-苯丙氨酸)-五环三萜衍生物及其药学上可接受的盐：
本发明还提供上述3-(L-苯丙氨酸)-五环三萜衍生物的合成方法，包括：
化合物1的合成方法，主要包括以下步骤：取齐墩果酸和Boc-L-苯丙氨酸溶于有机溶剂中，加入二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，于加热或不加热条件下反应，反应完成后，所得物料过滤，收集滤液，回收溶剂，得到化合物1粗品；
化合物2的合成方法，主要包括以下步骤：取化合物1和三氟乙酸，在有机溶剂存在或不存在的条件下，于加热或不加热条件下反应，反应完成后，向反应所得物料中滴加碱性溶液，直至无气泡生成；所得物料用萃取剂萃取，收集有机相，经洗涤、干燥后旋干，得到化合物2粗品；
化合物3的合成方法，主要包括以下步骤：取甘草次酸和Boc-L-苯丙氨酸溶于有机溶剂中，加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，于加热或不加热条件下反应，反应完成后，所得物料过滤，收集滤液，回收溶剂，得到化合物3粗品；
化合物4的合成方法，主要包括以下步骤：取化合物3和三氟乙酸，在有机溶剂存在或不存在的条件下，于加热或不加热条件下反应，反应完成后，向反应所得物料中滴加碱性溶液，直至无气泡生成；所得物料用萃取剂萃取，收集有机相，经洗涤、干燥后旋干，得到化合物4粗品；
其中，所述的有机溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、甲醇、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或两种以上的组合；所述的萃取剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
在上述各化合物的合成方法中，反应均优选在低于或等于50℃条件下进行，更优选是在常温下进行。反应是否完全可用薄层层析(TLC)跟踪检测。当反应在常温条件下进行时，各反应的时间通常控制在1-24h。
在上述各化合物的合成方法中，涉及的碱性溶液可以是现有常用碱性物质的水溶液，优选为选自碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液和碳酸氢钾水溶液中的一种或两种以上的组合；更优选为饱和碳酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和碳酸钾水溶液或饱和碳酸氢钾水溶液。
在上述各化合物的合成方法中，各反应原料的摩尔比均为它们的化学计量比。在化合物1或化合物3的合成方法中，二环己基碳二亚胺作为缩合剂使用，其加入量优选为齐墩果酸或甘草次酸摩尔量的1-5倍；而4-二甲氨基吡啶作为催化剂使用，其加入量优选为齐墩果酸或甘草次酸摩尔量的10-20％。
在上述各化合物的合成方法中，有机溶剂的用量通常为能够溶解参加反应的原料为宜。在化合物2或化合物4的合成方法中，三氟乙酸即作为反应原料使用也可作为溶剂使用，当三氟乙酸现时作为反应原料和溶剂使用时，其加入量相应增多。
上述合成方法制得的是各化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对它们进行纯化以提高各化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析进行纯化。当将化合物1粗品或化合物3粗品上硅胶柱层析时，用于洗脱的洗脱剂为由石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为5-10：1，进一步优选为5-8：1。当将化合物2粗品或化合物4粗品上硅胶柱层析时，用于洗脱的洗脱剂优选为由石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为1-5：1，进一步优选为1-3：1。
为了进一步减少硅胶柱的负担，优选先将化合物1粗品或化合物3粗品分散于二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中，经水、饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥)后旋干，所得残余物再进行柱层析。
本发明所述合成方法中，涉及的萃取操作中，萃取后收集的有机相通常先水、饱和食盐水进行洗涤，之后用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后再旋干。
本发明进一步包括上述化合物1-4中任一化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明更进一步包括一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的上述化合物1-4中任一化合物或其药学上可接受的盐。所述药物组合物的剂型可以是药学上可接受的剂型，如液体剂型、固体剂型或半固体剂型。
与现有技术相比，本发明提供了一系列结构新颖的3-(L-苯丙氨酸)-五环三萜衍生物及其合成方法，申请人的体外试验试验结果表明，它们对某些肿瘤细胞株具有良好的增殖抑制活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：化合物1的合成
取齐墩果酸(2.00g,4.38mmol)和Boc-L-苯丙氨酸(1.74g,6.57mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中，依次加入DCC(1.80g,8.77mmol)、DMAP(0.10g,0.87mmol)，室温条件下搅拌反应24h，所得反应物料过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，收集滤液，减压旋干，所得残余物分散于EtOAc(200mL)中，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗产物。粗产物上硅胶柱层析分离(洗脱剂:V石油醚:V乙酸乙酯＝8:1-5:1)，得化合物1(1.98g,64.0％，白色固体)。
Yield:1.98g,64.0％,white solid；Rf＝0.72(Petroleum ether:EtOAc＝2:1).m.p.116-118℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.73(s,3H,CH3),0.79(s,6H,2×CH3),0.90,0.91,0.92,1.12(4s,each 3H,4×CH3),1.38(s,9H,3×CH3),0.83-2.00(m,22H),2.79-2.83(m,1H,H-18),2.99-3.15(m,2H,phCH2),4.49-4.58(m,2H,H-3,NCHCOO),4.91(d,J＝8.6Hz,1H,NH),5.26(t,J＝3.6Hz,1H,H-12),7.16-7.30(m,5H,Ar-H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ15.6,16.0,17.4,18.4,23.2,23.7,23.9,26.2,28.0,28.4,28.6,31.0,32.7,32.8,33.3,34.1,37.2,38.0,38.3,38.8,39.6,41.2,41.8,46.1,46.8,47.8,54.9,55.6,80.1,82.8,122.8,127.2,128.8,129.7,136.4,143.9,155.4,172.2,184.2.HRMS(ESI)m/z:calcd forC44H65NO6Na[M+Na]+726.4710；found 726.4672.
实施例2：化合物1的合成
取齐墩果酸(2.00g,4.38mmol)和Boc-L-苯丙氨酸(1.74g,6.57mmol)溶于MeOH(50mL)中，依次加入DCC(1.80g,8.77mmol)、DMAP(0.10g,0.87mmol)，室温条件下搅拌反应10h，所得反应物料过滤，滤饼用MeOH(20mL)洗涤，收集滤液，减压旋干，所得残余物上硅胶柱层析分离(洗脱剂:V石油醚:V乙酸乙酯＝8:1-5:1)，得到白色固体(1.21g，40.0％)。
所得产物经核磁氢谱表征，确定为化合物1。
实施例3：化合物2的合成
取化合物1(0.20g,0.28mmol)溶于CH2Cl2(15mL)中，加入TFA(0.6mL，0.2mL/1h)，室温条件下搅拌反应3h，向反应所得物料中滴加饱和碳酸氢钠水溶液直至无气泡生成，用CH2Cl2(3×50mL)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物。粗产物上硅胶柱层析分离(洗脱剂:V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1-1:1)，得化合物2(0.11g,64.0％，白色固体)。
Yield:0.11g,64.0％,white solid；Rf＝0.31(Petroleum ether:EtOAc＝1:1).m.p.144-146℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.74,0.80,0.82,0.89,0.921,0.926,1.12(7s,each 3H,7×CH3),0.84-2.00(m,22H),2.79-2.86(m,2H,H-18,phCH),3.14(dd,J＝5.4,13.6Hz,1H,phCH),3.74-3.77(m,1H,NCHCOO),4.50-4.54(m,1H,H-3),5.26(t,J＝3.6Hz,1H,H-12),7.19-7.30(m,5H,Ar-H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ15.6,17.0,17.4,18.4,23.2,23.7,23.8,23.9,26.2,28.0,28.4,31.0,32.81,32.89,33.4,34.1,37.2,38.1,38.3,39.6,41.2,41.3,41.9,46.2,46.8,47.8,55.6,56.1,82.2,122.6,127.1,128.9,129.6,137.4,144.1,174.7,183.5.HRMS(ESI)m/z:calcd for C39H58NO4[M+H]+604.4366；found604.4360.
实施例4：化合物2的合成
取化合物1(0.20g,0.28mmol)和TFA(10mL)于室温条件下搅拌反应1h，向反应所得物料中滴加饱和碳酸钠水溶液直至无气泡生成，用CH2Cl2(3×50mL)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物。粗产物上硅胶柱层析分离(洗脱剂:V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1-1:1)，得到白色固体(0.08g，45.0％)。
所得产物经核磁氢谱表征，确定为化合物2。
实施例5：化合物3的合成
取甘草次酸(0.25g,0.53mmol)和Boc-L-苯丙氨酸(0.21g,0.79mmol)溶于CH2Cl2(25mL)中，依次加入DCC(0.16g，0.79mmol)，DMAP(9.6mg,0.079mmol)，室温条件下搅拌反应24h，所得反应物料过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗涤，滤液减压旋干，残余物分散在CH2Cl2(100mL)中，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物。粗产物上硅胶柱层析分离(洗脱剂:V石油醚:V乙酸乙酯＝8:1-5:1)，得化合物3(0.21g，56.8％，白色固体)。
Yield:0.21g,56.8％,white solid；Rf＝0.533(Petroleum ether:EtOAc＝1:1).m.p.132-134℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.79,0.80,0.82,1.11,1.13,1.21,1.36(7s,each 3H,7×CH3),1.38(s,9H,3×CH3),1.00-2.21(m,19H),2.35(s,1H,H-9),2.77-2.80(m,1H,H-18),3.010-3.13(m,2H,phCH2),4.50-4.59(m,2H,H-3,NCHCOO),4.91(d,J＝8.6Hz,1H,NH),5.71(s,1H,H-12),7.16-7.29(m,5H,Ar-H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ16.6,17.0,17.6,19.0,23.6,23.7,25.0,25.7,26.7,26.8,28.3,28.6,28.7,28.8,31.2,32.1,33.0,33.8,37.2,38.0,38.3,38.7,39.0,41.2,43.5,44.1,45.7,48.5,54.9,55.3,61.9,80.1,82.5,127.2,128.7,128.8,129.7,136.4,155.4,169.9,172.1,181.7,200.5.HRMS(ESI)m/z:calcd for C44H63NO7Na[M+Na]+740.4502；found 740.4470.
实施例6：化合物3的合成
取甘草次酸(0.25g,0.53mmol)和Boc-L-苯丙氨酸(0.21g,0.79mmol)溶于THF(25mL)中，依次加入DCC(0.16g，0.79mmol)，DMAP(9.6mg,0.079mmol)，室温条件下搅拌反应10h，所得反应物料过滤，滤饼用THF(20mL)洗涤，滤液减压旋干，残余物分散在CH2Cl2(100mL)中，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物。粗产物上硅胶柱层析分离(洗脱剂:V石油醚:V乙酸乙酯＝8:1-5:1)，得到白色固体(0.19g，51.8％)。
所得产物经核磁氢谱表征，确定为化合物3。
实施例7：化合物4的合成
取化合物3(1g,1.39mmol)溶于CH2Cl2(15mL)中，室温下加入TFA(2mL，1mL/1h)，室温条件下搅拌反应2h，向反应所得物料中滴加饱和碳酸氢钾水溶液直至无气泡生成，用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得粗产物。粗产物上硅胶柱层析分离(洗脱剂:V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1-1:1)，得化合物4(0.82g,95.00％，白色固体)。
Yield:0.82g,95.00％,white solid；Rf＝0.21(Petroleum ether:EtOAc＝1:1).m.p.152-154℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.80,0.81,0.84,1.11,1.14,1.19,1.36(7s,each 3H,7×CH3),1.00-2.20(m,19H),2.35(s,1H,H-9),2.77-2.81(m,1H,H-18),2.87-3.19(m,2H,phCH2),3.82-3.84(m,NCHCOO),4.56(dd,J＝4.8,11.5Hz,1H,H-3),5.70(s,1H,H-12),7.21-7.31(m,5H,Ar-H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ16.7,17.1,17.6,19.0,23.7,23.8,26.7,26.8,28.4,28.83,28.88,31.3,32.2,33.0,37.2,38.1,38.4,39.0,40.5,41.3,43.5,44.1,45.7,48.6,55.3,55.8,61.9,82.4,127.3,128.7,129.0,129.7,136.8,169.8,173.7,181.3,200.4.HRMS(ESI)m/z:calcd for C39H56NO5[M+H]+618.4159；found618.4120.
实施例8：化合物4的合成
重复实施例7，不同的是：用EtOAc替代CH2Cl2作为溶剂，反应在50℃条件下进行，其余不变。最终得到白色固体(0.71g，85.8％)。
所得产物经核磁氢谱表征，确定为化合物4。
实验例：本发明所述化合物1-4对多种肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人膀胱癌细胞T24、人非小肺癌细胞A549、人胃癌细胞MGC-803、人肝癌细胞HepG2、人正常肝细胞HL-7702等5种人类细胞株。
所有细胞株均培养在含10％小牛血清、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的受试药物的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配置成200μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长得抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配置成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以没孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞浓度至每孔1000～10000/孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48h，至倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝[(1-实验组平均OD值)/(对照组平均OD值)]×％；
IC50测定：利用以上方法，每种化合物须设置浓度梯度，其中含多个(一般5-8个)浓度，每个浓度也须设置3～5个副孔，实验得到每个不同浓度的抑制率，然后在SPSS软件中计算化合物的IC50值，结果如下述表1所示。
表1：各化合物对不同细胞株的IC50值(μM)
注：实验数据为3次实验的平均值。IC50值越低，说明该化合物抑制肿瘤细胞生长的活性越强。
Claims (9)
1.下述式3和4所示的3-(L-苯丙氨酸)-五环三萜衍生物及其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述3-(L-苯丙氨酸)-五环三萜衍生物的合成方法，包括：
化合物3的合成方法，包括以下步骤：取甘草次酸和Boc-L-苯丙氨酸溶于有机溶剂中，加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，于加热或不加热条件下反应，反应完成后，所得物料过滤，收集滤液，回收溶剂，得到化合物3粗品；
化合物4的合成方法，包括以下步骤：取化合物3和三氟乙酸，在有机溶剂存在或不存在的条件下，于加热或不加热条件下反应，反应完成后，向反应所得物料中滴加碱性溶液，直至无气泡生成；所得物料用萃取剂萃取，收集有机相，经洗涤、干燥后旋干，得到化合物4粗品；
其中，所述的有机溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、甲醇、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或两种以上的组合；所述的萃取剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在各化合物的合成方法中，反应在低于或等于50℃条件下进行。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的碱性溶液为选自碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液和碳酸氢钾水溶液中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的合成方法，其特征在于：在各化合物的合成方法中，还包括对各化合物粗品进行纯化的纯化步骤。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述的纯化步骤为：将化合物3粗品或化合物4粗品进行柱层析，以得到纯化后的化合物3或化合物4。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：在将化合物3粗品进行柱层析之前，先将化合物3粗品分散于氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中，经水、饱和食盐水洗涤，干燥后旋干，所得残余物再进行柱层析。
8.权利要求1中所述任一化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的权利要求1中任一化合物或其药学上可接受的盐。
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| CN101580530A (zh) * | 2008-05-14 | 2009-11-18 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 五环三萜类化合物的氨基酸偶合物前药及其医药用途 |
| CN101337984A (zh) * | 2008-08-13 | 2009-01-07 | 中国药科大学 | 熊果烷型五环三萜氨基酸衍生物、其制备方法及其医药用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Ren＇e Csuk等.Synthesis and Cytotoxic Activity of Methyl Glycyrrhetinate Esterified with Amino Acids.《Zeitschrift für Naturforschung》.2012,第67b卷 * |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109503697A (zh) | 2019-03-22 |
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