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CN108752404B - 一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN108752404B
CN108752404B CN201810711484.9A CN201810711484A CN108752404B CN 108752404 B CN108752404 B CN 108752404B CN 201810711484 A CN201810711484 A CN 201810711484A CN 108752404 B CN108752404 B CN 108752404B
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berberine
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salt derivative
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刘可春
盛文龙
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Abstract

本发明公开了一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物及其制备方法和用途，属于医药化学领域，本发明的三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物进入体内后，由于采用三氮唑为连接基团连接糖苷键，进入体内后不容易被糖苷酶酶解，在体内的稳定性大大提高，从而增加了小檗碱盐衍生物的医药活性，并且在水中易溶，方便制备成各种常规药用制剂，应用范围广；本发明的小檗碱盐衍生物通过三氮唑连接糖类模块，一方面，提高了小檗碱盐衍生物的稳定性，同时具有较低的细胞毒性；另一方面，糖类模块的存在能够促进小檗碱与作用靶点的结合，改善其生物相容性，相比现有小檗碱盐衍生物，其抗肿瘤、降血糖和降血脂活性具有显著提高，并且对细胞的毒性大大降低。

Description

一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
从天然产物中挖掘活性成分并对其进行结构改造和修饰，是研究者们开发新药的重要途径。目前临床使用的各类药物中，许多都是来自天然产物或者他们的衍生物。小檗碱是从中草药黄连等植物中提取分离得到的一类异喹啉类生物碱，在传统中医内用于治疗由细菌感染引起的肠胃疾病。近年来研究发现小檗碱及其衍生物药理功能十分丰富，如抗疟、抗菌、抗肿瘤、抗心律失常、降糖、调脂等，但是小檗碱在体内的生物利用度非常差，肠壁吸收率不足5％。而注射给药则会易引起溶血性贫血、过敏性休克、药疹等毒副作用。因此，对小檗碱进行结构修饰或改造，或者研究其作用机制，以探寻提高生物利用度的方法显得尤为重要。专利CN102079765A公开了一种9-O-糖苷小檗碱盐，其生物利用度较小檗碱有所提高，但是该9-O-糖苷小檗碱盐稳定性不好，室温条件下就可以分解，尤其是进入体内之后，由于人体内含有糖苷酶，糖苷键会迅速断裂，水解，进一步分解为小檗红碱，严重影响其生物活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物，与现有小檗碱盐衍生物相比，在生理条件下非常稳定，并且抗肿瘤、降血糖和降血脂活性得到显著提高。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物，结构式如式(I)所示：
式(I)中,
R为
优选的，R为
优选的，R为
本发明还包括一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐和叠氮糖溶于溶剂，开启搅拌，在0～40℃下加入铜催化剂和配体，将反应温度升至50～100℃，搅拌反应1～5小时，减压蒸馏除去溶剂，产物经硅胶柱色谱洗脱纯化，静置析晶，过滤得小檗碱盐衍生物；
其中，9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐、叠氮糖、溶剂、铜催化剂和配体的摩尔体积比为1mol：1～1.5mol：3～5L：0.1～2mol：0.1～2mol；
所述叠氮糖为
所述溶剂为乙腈、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或任两种；
所述铜催化剂为硫酸铜、五水硫酸铜或碘化亚酮；
所述配体为N,N-二异丙基乙胺、抗坏血酸钠、三乙胺或二异丙胺；
洗脱纯化时所用洗脱液由体积比的二氯甲烷︰甲醇︰水＝1︰1～2︰0.1～0.5 组成。
优选的制备方法，所述溶剂为甲醇和N,N-二甲基甲酰胺按照体积比1：1混合得到。
优选的制备方法，所述铜催化剂为碘化亚酮。
优选的制备方法，洗脱纯化时所用洗脱液由体积比的二氯甲烷︰甲醇︰水＝1 ︰2︰0.4组成。
优选的制备方法，所述叠氮糖为
本发明还公开了一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物的用途，用于抗肿瘤药物、降血糖药物或降血脂药物中。
本发明具有以下优点：
本发明的三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物，采用三氮唑为连接基团连接糖苷键，进入体内后不容易被糖苷酶酶解，在体内的稳定性大大提高，从而增加了小檗碱盐衍生物的医药活性，并且在水中易溶，方便制备成各种常规药用制剂，应用范围广；
本发明的小檗碱盐衍生物通过三氮唑连接糖类模块，一方面，提高了小檗碱盐衍生物的稳定性，同时具有较低的细胞毒性；另一方面，糖类模块的存在能够促进小檗碱与作用靶点的结合，改善其生物相容性，相比现有小檗碱盐衍生物，其抗肿瘤、降血糖和降血脂活性具有显著提高，并且对细胞的毒性大大降低；
本发明的制备方法，采用经典的click反应，产率高，副反应少，产物易于纯化，只需柱层析法分离即可除去金属盐，然后将洗脱液静置析晶即可得到，该方法对反应设备的要求低，易于操作实施。
附图说明
图1为化合物2的核磁共振氢谱；
图2为化合物3的核磁共振氢谱；
图3为化合物4的核磁共振氢谱；
图4为化合物5的核磁共振氢谱。
具体实施方式
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物，结构式如式(I)所示：
式(I)中,
R为
优选的，R为
优选的，R为
三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物的合成路线为：
本发明还包括一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐(化合物1)和叠氮糖溶于溶剂，开启搅拌，在0～40℃下加入铜催化剂和配体，将反应温度升至50～100℃，搅拌反应1～5小时，减压蒸馏除去溶剂，产物经硅胶柱色谱洗脱纯化，静置析晶，过滤得小檗碱盐衍生物；
其中，9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐、叠氮糖、溶剂、铜催化剂和配体的摩尔体积比为1mol：1～1.5mol：3～5L：0.1～2mol：0.1～2mol；
所述叠氮糖为
所述溶剂为乙腈、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或任两种；
所述铜催化剂为硫酸铜、五水硫酸铜或碘化亚酮；
所述配体为N,N-二异丙基乙胺、抗坏血酸钠、三乙胺或二异丙胺；
洗脱纯化时所用洗脱液由体积比的二氯甲烷︰甲醇︰水＝1︰1～2︰0.1～0.5 组成。
优选的制备方法，所述溶剂为甲醇和N,N-二甲基甲酰胺按照体积比1：1混合得到。
优选的制备方法，所述铜催化剂为碘化亚酮。
优选的制备方法，洗脱纯化时所用洗脱液由体积比的二氯甲烷︰甲醇︰水＝1 ︰2︰0.4组成。
优选的的制备方法，所述叠氮糖为
本发明还包括一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物的用途，用于抗肿瘤药物、降血糖药物或降血脂药物中。
为了实现本发明的目的，以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。
本发明实施例的原料9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐(化合物1)可以外购或者参考下列文献进行自制，参考文献：Design,synthesis,and anticancer activity of novelberberine derivatives prepared via CuAAC“click”chemistry as potentialanticancer agents，Drug Design,Development and Therapy 2014:81047-1059。
1-叠氮基-β-D-葡萄糖可外购或参考文献Dalton Trans.,2017,46:7515的方法合成；1-叠氮基-β-D-半乳糖可外购或参考文献Chinese Chemical Letters,2018, 29(1):65的方法合成；1-叠氮基-β-D-葡萄糖醛酸可外购或参考文献Bioconjugate Chemistry,2015,26(5):802的方法合成；1-叠氮基-α-D-甘露糖可外购或参考文献 European JournalofOrganic Chemistry,2016,20:3408的方法合成。
实施例1
化合物2(三氮唑-β-D-葡萄糖修饰的小檗碱盐衍生物)的制备方法，包括以下步骤：将9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐(395g，1mol)和1-叠氮基-β-D-葡萄糖(307.5g，1.5mol)溶于乙腈(5L)，开启搅拌，在0℃下加入碘化亚铜(380g， 2mol)和N,N-二异丙基乙胺(12.9g，0.1mol)，将反应温度升至50℃，搅拌反应5小时，减压蒸馏除去乙腈，产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷︰甲醇︰水＝1︰1︰0.1)，洗脱液静置析晶，过滤得化合物2(433g，72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.59(s,1H,CH＝N),8.92(s,1H,ArH),8.61 (s,1H,ArH),8.22(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),8.04(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),7.78(s,1 H,ArH),7.09(s,1H,triazole-H),6.18(s,2H,-OCH2O-),5.54(d,J＝9.2Hz,1H, glucose-H1),5.50-5.43(m,2H,CH2),5.38(s,2H,CH2),5.20(s,1H,OH),4.89(t,J ＝15.2Hz,2H,CH2),4.62(s,1H,OH),4.11(s,3H,CH3),3.76(t,J＝8.8Hz,1H), 3.71-3.67(m,1H),3.45-3.41(m,2H),3.25-3.17(m,4H)；
ESI-TOF HRMS(m/z)：理论值：C28H29N4O9,[M-Cl]+,565.1929；实测值： 565.1936。
实施例2
化合物3(三氮唑-β-D-半乳糖修饰的小檗碱盐衍生物)的制备方法，包括以下步骤：将9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐(395g，1mol)和1-叠氮基-β-D-半乳糖(205g，1mol)溶于甲醇(3L)，开启搅拌，在40℃下加入碘化亚铜(19 g，0.1mol)和抗坏血酸钠(396g，2mol)，将反应温度升至100℃，搅拌反应 1小时，减压蒸馏除去乙腈，产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷︰甲醇︰水＝1︰1.2︰0.5)，洗脱液静置析晶，过滤得化合物3(421g，70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.62(s,1H,CH＝N),8.88(s,1H,ArH),8.66 (s,1H,ArH),8.20(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),8.02(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.75(s,1 H,ArH),7.07(s,1H,triazole-H),6.17(s,2H,-OCH2O-),5.52-5.26(m,4H,2×CH2), 4.95-4.68(m,4H,galactose-H1,OH,CH2),4.10(s,3H,CH3),3.77(s,1H),3.68(s, 1H),3.54-3.49(m,2H),3.26-3.17(m,4H)；
ESI-TOF HRMS(m/z)：理论值：C28H29N4O9,[M-Cl]+,565.1929；实测值： 565.1931。
实施例3
化合物4(三氮唑-β-D-葡萄糖醛酸修饰的小檗碱盐衍生物)的制备方法，包括以下步骤：将9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐(395g，1mol)和1-叠氮基-β-D- 葡萄糖醛酸(262.8g，1.2mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.5L)，开启搅拌，在 20℃下加入五水硫酸铜(50g，0.2mol)和三乙胺(20.2g，0.2mol)，将反应温度升至80℃，搅拌反应3小时，减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺，产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷︰甲醇︰水＝1︰2︰0.4)，洗脱液静置析晶，过滤得化合物4(473g，77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52(s,1H,CH＝N),8.91(s,1H,ArH),8.57 (s,1H,ArH),8.22(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),8.01(d,J＝9.6Hz,1H,ArH),7.78(s,1 H,ArH),7.08(s,1H,triazole-H),6.17(s,2H,-OCH2O-),5.47(d,J＝7.2Hz,1H, glucose uronate-H1),5.22(t,J＝5.2Hz,1H),5.13-5.10(m,2H,CH2),5.01-4.98(m, 2H,CH2),4.28-4.25(m,2H),4.15-4.11(m,3H,CH3),3.91-3.85(m,3H),3.07-3.00 (m,5H)；
ESI-TOF HRMS(m/z)：理论值：C28H27N4O10,[M-Cl]+,579.1722；实测值： 579.1727。
实施例4
化合物5(三氮唑-α-D-甘露糖修饰的小檗碱盐衍生物)的制备方法，包括以下步骤：将9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐(395g，1mol)和1-叠氮基-α-D-甘露糖(307.5g，1.5mol)溶于甲醇(2.5L)和N,N-二甲基甲酰胺(2.5L)，开启搅拌，在10℃下加入硫酸铜(80g，0.5mol)和二异丙胺(101g，1mol)，将反应温度升至60℃，搅拌反应4小时，减压蒸馏除去甲醇，产物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷︰甲醇︰水＝1︰1.5︰0.3)，洗脱液静置析晶，过滤得化合物5(415g，69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.64(s,1H,CH＝N),8.92(s,1H,ArH),8.45 (s,1H,ArH),8.21(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),8.03(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.78(s,1 H,ArH),7.09(s,1H,triazole-H),6.18(s,2H,-OCH2O-),5.90(d,J＝3.2Hz,1H, mannose-H1),5.49(s,2H,CH2),5.27-5.23(m,1H,OH),5.07-5.03(m,2H,CH2), 4.89(s,2H,CH2),4.60(t,J＝5.2Hz,1H,OH),4.39(s,1H),4.10(s,3H,CH3), 3.76(s,1H),3.60-3.50(m,3H),3.25-3.15(m,3H)；
ESI-TOF HRMS(m/z)：理论值：C28H29N4O9,[M-Cl]+,565.1929；实测值： 565.1935。
细胞毒性实验
细胞毒性测试采用HepG2肝癌细胞，将HepG2细胞于37℃，5％CO2条件下培养(15％胎牛血清，1‰青-链霉素的DMEM培养液)，待细胞贴壁长至90％左右，弃去培养基，用0.25％胰酶消化后将细胞制成1×105个/mL单细胞悬液，接种于96孔板，每孔100μL，二氧化碳培养箱继续培养12h，准备进行试验。设置空白组，小檗碱盐酸盐组和药物组，每组6个复孔。空白组加入100μL DMEM 培养液，小檗碱盐酸盐组和药物组每孔加入100μL不同浓度的化合物溶液(3.125， 6.25，12.5，25.0，50，100.0，500μg/mL)，预处理12小时，然后每孔加入20μL 的MTT溶液(5mg/mL)，继续孵育1-4小时。吸出培养液，每孔加入100μL的 DMSO，于多功能酶标仪上，在570nm处测定其吸光度。根据药物浓度对应的抑制率用SPSS统计分析软件作直线回归，得到直线方程，计算抑制率在50％时对应的药物浓度即为待测样品对肿瘤细胞的半抑制浓度(IC50)。其结果如表1 所示，经过修饰后的小檗碱盐衍生物细胞毒性明显降低，其中化合物5的半数抑制浓度达到105.02μg/mL，约是小檗碱的二倍，化合物2～5对细胞的毒性均较小檗碱盐酸盐明显降低。
表1.小檗碱盐酸盐及其衍生物2-5在HepG2细胞上的毒性实验结果
体外抗肿瘤活性评价
分别将如下几种癌症细胞株：HCT-15细胞株(湖南丰晖生物科技有限公司)、 HCT-116细胞株(湖南丰晖生物科技有限公司)、MCF-7细胞株(上海歌凡生物科技有限公司)、SW-480细胞株(上海酶研生物科技有限公司)、BGC-823细胞株(上海歌凡生物科技有限公司)悬液接种于96孔板(100μL/孔)，细胞浓度1×105个细胞/孔，细胞孵育24h后，吸出原培养基，每孔中加入100μL含不同浓度化合物的培养基(3.125，6.25，12.5，25.0，50，100.0，500μg/mL)，每个浓度设6 个复孔，加细胞不加化合物的孔作化合物空白孔，阿霉素作阳性对照。于37℃， 5％CO2中孵育12h，每孔加入20μL 0.5mg/ml的MTT，继续孵育1-4h后，吸出培养液，每孔加入100μL的DMSO。充分振荡混匀，在酶标仪上于570nm(吸收波长)处测定每孔的吸光度OD值，以OD570进行计算。细胞生长抑制率按下式计算：
于上述同样条件下测定每株细胞的IC50，每株细胞实验连续重复三次，取平均值。其结果如表2所示，其中化合物2-5均表现出了比小檗碱更好的体外抗肿瘤活性，特别是化合物2，针对于胃癌细胞BGC-823和人结直肠腺癌细胞 SW-480有较好的抑制作用，化合物4和5对胃癌细胞BGC-823具有很好的抑制作用。
表2.小檗碱盐酸盐及化合物2-5针对于不同肿瘤细胞的半数抑制浓度
体外降血糖实验
按照细胞毒性实验中的细胞培养方法培养HepG2细胞，用于降血糖活性评价。分别设立空白组、阳性对照组、药物干预组，每组6个复孔。在空白组中只加入50μLDMEM培养液，阳性对照组中加入100μL二甲双胍的培养基溶液(终浓度为0.2,1.0,5.0μg/mL)，药物干预组分别加入100μL终浓度为0.2,1.0,5.0 μg/mL的小檗碱盐酸盐培养基溶液和化合物2-5的培养基溶液，孵育12h后 3600r/min离心10min，吸取出每孔的培养液，按葡萄糖试剂盒(南京建成生物工程研究所，货号：F006)测定方法测定培养液中葡萄糖的含量。其结果如表3所示，结果表明，化合物2-5在HepG2细胞上的降血糖活性均明显高于小檗碱，尤其是在化合物5存在下，HepG2细胞对葡萄糖的消耗量比小檗碱提高了28.49％。
表3.小檗碱盐酸盐及化合物2-5在HepG2细胞上的降血糖实验结果(药物浓度5.0μg/mL)
体内降血糖活性评价
取BALB/c小鼠(购自凯学生物科技(上海)有限公司)，6～8周龄，80只，随机分为8组：正常对照组(10只)、模型对照组(10只)、小檗碱盐酸盐组 (10只)、二甲双胍组(10只)和化合物2-5组(每组10只)；正常对照组正常饲养，其余各组按200mg/kg的剂量注射四氧嘧啶建立糖尿病模型，48小时后，小檗碱盐酸盐组、二甲双胍组、化合物2-5组分别按照30mg/kg的剂量灌胃，模型对照组灌胃等量生理盐水，连续给药30天后用血糖仪测定血糖。结果见表4，在体内化合物2-5具有较好的降血糖活性，特别是化合物5连续服药后可达到正常血糖水平。
表4.化合物2-5的体内降血糖实验结果
体内降血脂活性实验
取体重150-220g的Wistar大鼠(凯学生物科技(上海)有限公司)，随机分为8组：正常对照组(10只)、模型对照组(10只)、小檗碱盐酸盐组(10 只)和化合物2-5组(每组10只)。将各组大鼠在正常条件下喂养，并观察5-10 天，取尾血测定血清总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平。然后，正常对照组按照正常条件喂养，其余各组用高脂饲料(按质量百分比计由78.8％基础饲料、1％胆固醇、10％蛋黄粉、10％猪油和0.2％胆盐组成)喂养7-10天，取尾血测定血清TC和TG水平，通过与喂饲高脂饲料前的血清TC和TG水平比较，确定高脂血症模型构建成功；最后，小檗碱盐酸盐组和化合物2-5组在用高脂饲料喂养的同时分别按照30mg/kg的剂量灌胃小檗碱盐酸盐和化合物2-5(每种剂量10只)，模型对照组灌胃等量生理盐水，连续给药30天，末次给药后禁食16小时，取尾血测定血清TC和TG水平。结果见表5，其中化合物2的降血脂活性最好，在连续给药30天后，小鼠血清的TC和TG水平能够降到正常值。
表5.小檗碱盐酸盐及化合物2-5的体内降血脂实验结果(剂量30mg/kg)
。

Claims (5)

1.一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物，其特征在于，结构式如式(I)所示：
式(I)中,
R为
2.权利要求1所述的三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐和叠氮糖溶于溶剂，开启搅拌，在0～40℃下加入铜催化剂和配体，将反应温度升至50～100℃，搅拌反应1～5小时，减压蒸馏除去溶剂，产物经硅胶柱色谱洗脱纯化，静置析晶，过滤得小檗碱盐衍生物；
其中，9-O-(丙炔基)小檗碱盐酸盐、叠氮糖、溶剂、铜催化剂和配体的摩尔体积比为1mol：1～1.5mol：3～5L：0.1～2mol：0.1～2mol；
所述叠氮糖为
所述溶剂为乙腈、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或任两种；
所述铜催化剂为硫酸铜或碘化亚酮；
所述配体为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或二异丙胺；
洗脱纯化时所用洗脱液由体积比的二氯甲烷︰甲醇︰水＝1︰1～2︰0.1～0.5组成。
3.根据权利要求2所述的一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇和N,N-二甲基甲酰胺按照体积比1：1混合得到。
4.根据权利要求2所述的一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述铜催化剂为碘化亚酮。
5.根据权利要求2所述的一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物的制备方法，其特征在于，洗脱纯化时所用洗脱液由体积比的二氯甲烷︰甲醇︰水＝1︰2︰0.4组成。
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