CN114364668B - Cdk4/6抑制剂、及其盐和中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备5‑氟‑4‑(7′‑氟‑2′‑甲基螺[环戊烷‑1，3′‑吲哚]‑5′‑基)‑氮‑(5‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)吡啶‑2‑基)嘧啶‑2‑胺，及其盐、中间体的制备方法。本发明提供的方法对现有的合成方法进行了改进，简化了制备工艺，提高了收率及纯度，能够很好地适应工业化放大生产的需求。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年6月21日向中国国家知识产权局提交的专利申请No.201910540035.7，发明名称为“CDK4/6抑制剂、及其盐和中间体的制备方法”的优先权，将其内容整体并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及：(1)制备CDK4/6抑制剂的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；(2)制备5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺中间体的方法；和(3)制备5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺的富马酸盐的方法。
背景技术
5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(式II化合物)的结构如下：
专利申请WO2017092635A1实施例17中描述了该化合物的合成方法。WO2017092635A1揭示该化合物具有选择性抑制细胞周期蛋白激酶CDK4/6，使细胞停止在G1期的功能，从而可以用于治疗细胞增殖障碍性疾病，在制药工业上具有良好的应用前景。但是，原制备方法工艺复杂，各步纯化均需采用柱层析手段，操作繁琐，成本高，收率低，无法应用于工业化放大生产。因此，亟需提供一种能够应用于工业化生产的式(II)化合物的制备方法。
发明内容
本发明的发明人，通过大量试验，意外得到了式(II)化合物、及其中间体和盐的新的制备方法。所述方法完全摒弃了柱层析的纯化手段，简化了制备工艺，提高了产物的收率及纯度，能够很好地适应工业化放大生产的需求。
本发明第一方面涉及一种制备式(I)化合物的方法。该化合物是制备5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺的中间体：
所述制备方法包括：
1)使(4-溴-2-氟苯)肼或其盐与反应形成
2)使式(IV)的化合物形成
其中，所述(4-溴-2-氟苯)肼的盐没有特别限定，包括但不限于(4-溴-2-氟苯)肼的硫酸盐、和(4-溴-2-氟苯)肼的对甲苯磺酸盐，但优选是这样，通过先生成式(IV)的易观察、可检测的腙，使得反应更易控制，减少了杂质的生成，使得后续能够免除用柱层析纯化的步骤。
可选地，所述步骤1)在碱性或中性条件下进行。优选所述步骤1)在碱存在下进行，所述碱没有特别限定，只要能够使所述步骤1)的反应体系为中性或碱性即可，所述碱可以为无机碱或有机碱，优选地，所述碱为有机碱；更优选，所述碱为二异丙乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、或N，N-二甲氨基哌啶；进一步优选，所述碱为二异丙乙胺或三乙胺；最优选，所述碱为三乙胺。发明人发现，通过使步骤1)在碱性或中性条件下进行，特别是在碱性条件下或通过使用碱将步骤1)的反应体系调成碱性，能够以较高的转化率先生成式(IV)的中间体腙，减少杂质的生成。
可选地，所述步骤2)在酸存在下进行。可选地，所述酸为有机酸、无机酸或路易斯酸；优选所述酸为硫酸、盐酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、醋酸、ZnCl2、FeCl3、AlCl3、或SnCl4；最优选所述酸为硫酸。
可选地，所述步骤1)和步骤2)的溶剂为醇，优选为C1-C5直链或支链链烷醇，进一步优选为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，更优选为甲醇或乙醇。发明人发现，当溶剂为甲醇或乙醇，且步骤2)使用H2SO4作催化剂时，使得式(I)的收率较高，杂质容易去除，后处理简单。
可选地，所述方法还包括下述步骤：3)对所述步骤2)得到的式(I)化合物进行萃取，以得到式(I)化合物粗品。这样，可以实现以较高的纯度将式(I)化合物从反应液中分离出来。
可选地，所述方法还包括下述步骤：4)对所述步骤3)得到的式(I)化合物粗品以打浆的方式进行纯化。通过使用打浆代替柱层析纯化，使得本发明的方法能够满足工业化生产的需求。
可选地，进行所述打浆使用的溶剂为非极性溶剂，优选所述非极性溶剂为正庚烷或正己烷。发明人发现，当使用非极性溶剂作为打浆溶剂，能够获得较好的纯化效果，使得得到的式(I)的化合物的纯度大于98％，单杂小于1％。
本发明第二方面涉及式(V)化合物的制备方法。式(V)化合物是制备5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺的中间体，所述制备方法包括下述步骤：
a)通过本发明第一方面所述的方法制备式(I)化合物；和
b)使式(I)化合物转化为式(V)化合物
可选地，所述步骤b)包括：(i)使转化为(ii)使转化为
可选地，所述步骤(ii)还包括在反应得到式(V)的化合物后，对式(V)的化合物进行结晶。通过使用结晶代替柱层析纯化，简化了工艺流程，使得本发明的方法能够满足工业化生产的需求。
可选地，所述结晶所用的溶剂为醇或酮，优选地所述醇为C1-C5直链或支链链烷醇，更优选地，所述C1-C5直链或支链链烷醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，进一步优选为甲醇或乙醇；优选所述酮为丙酮。发明人发现，当使用醇或酮溶剂进行结晶时，能够获得较好的纯化效果，使得得到的式(V)的化合物的纯度大于97％，单杂小于1％。
可选地，对式(V)的化合物进行结晶前还包括对式(V)化合物用活性炭处理的步骤。
可选地，所述步骤(i)在存在下进行；和/或所述步骤(ii)在存在下进行，其中的X为氯、溴或碘，优选X为氯。
可选地，所述步骤(i)的反应溶剂为异丙醇或二噁烷，优选为异丙醇；和/或所述步骤(ii)的反应溶剂为甲苯或二噁烷，优选为甲苯。
本发明的第三方面涉及式(VI)的2-氨基-5-(1-甲基哌啶)吡啶的制备方法，所述制备方法包括下述步骤：
1)使与N-甲基-4-哌啶酮反应形成
2)使转化为
3)使进行氢化反应得到
本发明2-氨基-5-(1-甲基哌啶)吡啶的合成方法与专利申请WO2017092635A1实施例17中描述的合成方法相比，通过使用价格便宜的N-甲基-4-哌啶酮代替昂贵的硼试剂，使得整体生产成本能够降低到原来的十分之一左右；同时避免了昂贵的手性钯催化剂的使用，进一步降低了生产成本，且减少了重金属残留的风险，更加绿色环保。
在一个实施方案中，所述步骤1)在格氏试剂、有机锂试剂或其组合的存在下进行反应；优选地，所述格氏试剂选自甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁、甲基溴化镁、乙基溴化镁和异丙基溴化镁中的一种或多种，优选异丙基氯化镁或异丙基溴化镁；所述步骤1)中的有机锂试剂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、双(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或多种，更优选选自正丁基锂、仲丁基锂和二异丙基氨基锂(LDA)。
在一个实施方案中，所述步骤1)得到的化合物粗品以打浆的方式进行纯化。在进一步的实施方案中，所述打浆使用的溶剂为非极性溶剂和极性溶剂的组合，优选地，所述非极性溶剂为正庚烷，所述的极性溶剂为甲基叔丁基醚，优选地，所述正庚烷和甲基叔丁基醚的体积比为1：1。通过使用打浆代替柱层析纯化，后处理比较简单，使得本发明的方法能够满足工业化生产的需求。
在一个实施方案中，所述步骤2)在酸性条件下进行，优选在酸存在下进行；优选地，所述酸选自对甲苯磺酸、一水合对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸和盐酸，优选对甲苯磺酸和一水合对甲苯磺酸。
在一个实施方案中，所述步骤3)中的氢化反应压力为0.1-10MPa，优选0.5-2MPa，更优选1MPa。本发明的发明人通过大量试验，意外地发现本发明的工艺将氢化还原压力控制在1MPa左右即可使氢化反应顺利地进行，且副产物少，与传统反应催化氢化加压的压力相比，压力大大降低，提高了生产的安全性。
在一个实施方案中，所述步骤3)在氢化催化剂存在下进行，所述氢化催化剂没有特别限定，只要能实现氢化催化即可，优选所述氢化催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、雷尼镍、氧化铂、和甲酸铵的一种或多种，优选为Pd/C或Pd(OH)2。
在一个实施方案中，氢化反应溶剂为C1-C5直链和支链链烷醇中的一种或多种，优选为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种，尤其优选为异丙醇。与专利申请WO2017092635A1中描述的乙酸乙酯/甲醇相比，选用异丙醇作为氢化反应溶剂，显著提高了还原反应的选择性，减少了还原副产物的生成，提高了产品纯度和质量，使得式(VI)化合物粗品能够以打浆的方式进行纯化。通过使用打浆代替柱层析纯化，使得本发明的方法能够满足工业化生产的需求。
本发明第四方面涉及一种制备式(II)化合物的方法，包括下述步骤：
m)通过本发明第二方面所述的方法制备式(V)化合物；和
n)使式(V)化合物转化为式(II)化合物
可选地，所述步骤n)在和钯催化剂的存在下进行；本发明中钯催化剂是指含有元素钯(Pd)的催化剂，示例性地钯催化剂的实例包括但不限于Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2和Pd2(dba)3。本发明中所述钯催化剂没有特别限定，只要能够使使式(V)化合物转化为式(II)化合物即可，但优选地，所述钯催化剂为Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3，更优选为Pd(OAc)2或Pd2(dba)3。
可选地，所述式(VI)化合物经由本发明第三方面的所述方法制备。
可选地，所述步骤n)的溶剂为甲苯、苯或二噁烷，优选为甲苯。
可选地，所述步骤n)还包括在反应得到式(II)的化合物后，对式(II)的化合物进行重结晶，以得到式(II)化合物粗品。这样，通过使用重结晶代替柱层析纯化，简化了工艺流程，使得本发明的方法能够满足工业化生产的需求。
可选地，对式(II)的化合物进行重结晶所用的溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，其中所述第一溶剂为甲苯或二噁烷，所述第二溶剂为极性有机溶剂；优选地，所述第二溶剂为醇、酮、卤代烷烃、醚和酯中的一种或多种；进一步优选地，所述第二溶剂为C1-C5直链或支链链烷醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种；更优选地，所述第二溶剂为甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙醇、和异丙醇中的一种或多种；最优选，所述第二溶剂为甲醇和二氯甲烷的组合。发明人发现，当采用本发明所述的第一溶剂和第二溶剂进行重结晶时，能够实现以较高的纯度获得式(II)化合物粗品，例如，在本发明的一个实施方案中，当第一溶剂为甲苯，第二溶剂为甲醇和二氯甲烷的组合时，能够获得纯度为98.6％的式(II)化合物粗品。
可选地，所述步骤n)还包括对所述式(II)化合物粗品进行钯去除的步骤。
可选地，所述钯去除的步骤在金属消除剂的存在下进行，其中本发明的金属消除剂是指能将含有金属成分的物质从目标产物中清除的试剂，金属消除剂的实例包括但不限于各种化学基团修饰的硅胶。在本发明的一个实施方案中，金属消除剂为巯基硅胶，亦即，所述钯去除的步骤在巯基硅胶存在下进行。这样，能够使得式(II)化合物中的钯残留符合标准。
可选地，所述步骤n)还包括在进行所述钯去除的步骤后，对得到的反应液进行过滤，和对得到的滤液进行萃取的步骤。本发明中，对所述滤液进行萃取时使用的溶剂没有特别限定，只要能使本发明的式(II)化合物溶解即可，但优选地，对所述滤液进行萃取时使用极性有机溶剂，优选地，所述极性有机溶剂为醇、酮、卤代烷烃、醚和酯中的一种或多种；进一步优选地，所述极性有机溶剂为C1-C5直链或支链链烷醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种；更优选地，所述极性有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙醇、和异丙醇中的一种或多种；最优选，所述极性有机溶剂为甲醇和二氯甲烷的组合。这样，能够进一步提高式(II)化合物的纯度，从而使得后续舍弃柱层析的纯化步骤成为可能。
可选地，在所述萃取的步骤完成后，还包括从萃取液中结晶析出式(II)化合物的步骤，或通过重结晶得到式(II)化合物的步骤，所述重结晶步骤中所用的溶剂没有特别限定，但优选所述通过重结晶得到式(II)化合物的步骤中使用的溶剂为甲苯和乙醇的组合。这样，通过结晶或重结晶的方式，能够以大于98％的较高纯度获得本发明的式(II)化合物。且使用结晶或重结晶代替柱层析纯化，简化了工艺流程，使得本发明的方法能够满足工业化生产的需求。
本发明第五方面涉及5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺的富马酸盐，其具有下述式(III)的结构：
本发明第五方面所述的富马酸盐具有较高的结晶度和较高的熔点，相比于游离碱在水中和模拟禁食肠液(FaSSIF)中具有较高的溶解度，而且在禁食肠液(FaSSIF)和喂食肠液(FeSSiF)中具有相近的溶解度，即，较低的食物效应风险；而且，出乎预料地是，相比于游离碱具有相当的低吸湿性，且吸湿后晶型稳定，不会发生变化。同时在高湿度和光照条件下，相对于游离碱，具有更好的物理化学稳定性。
本发明第六方面涉及5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺的富马酸盐的制备方法，包括：使本发明式(II)化合物与反应得到式(III)化合物，
优选地，所述式(II)的化合物通过本发明第四方面所述方法制备。
可选地，所述反应在有机溶剂或所述有机溶剂的水溶液中进行；优选地，所述有机溶剂为醇、酮、卤代烷烃、醚、酯和芳烃中的一种或多种；更优选地，所述有机溶剂为C1-C5直链或支链链烷醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的一种或多种；进一步优选地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙苯中的一种或多种；更优选，所述反应溶剂为乙醇和二氯甲烷中的一种、乙醇和二氯甲烷的混合物、乙醇和甲苯中的一种、或乙醇和甲苯的混合物。最优选，所述反应溶剂为乙醇和二氯甲烷混合物，或乙醇和甲苯的混合物。这样能够实现对反应原料的充分溶解，实现高收率、高纯度的获得所需晶体形式的式(III)化合物。
所述方法还包括在反应得到式(III)化合物后，对式(III)化合物进行结晶。这样，仅通过结晶而无需柱层析即可以较高的纯度得到式(III)化合物。
可选地，所述方法还包括：在使5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺与富马酸混合时，将富马酸缓慢地滴入5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺中。
可选地，在20℃至使反应溶剂回流的温度，使5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺与富马酸反应。
优选地，所述方法还包括：在使5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺与富马酸反应前，先将5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺溶解。
优选地，将5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺溶解所使用的溶剂包括第三溶剂和第四溶剂，其中所述第三溶剂为酮、醚、酯和醇中的一种或多种，优选为一种或多种醇，更优选所述第三溶剂为C1-C5直链和支链链烷醇中的一种或多种，尤其优选为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种；所述第四溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿或其任意二者的组合，优选所述第四溶剂为甲苯、二氯甲烷或二者的组合，优选所述第四溶剂为甲苯。
所述第三溶剂和第四溶剂地混合体积比不受特别限制，只要能使5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺溶解即可。优选地，所述第三溶剂和第四溶剂的混合体积比为1∶(0.1-10)，优选为1∶(1-3)，最优选为1∶1。
可选地，所述方法还包括：在使5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺与富马酸反应前，将溶解5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺所用的溶剂蒸出，以确保能较稳定地形成所需的富马酸盐晶型。
采用本发明第六方面所述制备方法，本发明可重复、稳定、高效地制得所述富马酸盐的所需晶型，确保晶体质量。
附图说明
图1：化合物3的HPLC检测图。其中横坐标“Minutes”翻译为“分钟”；表格中的“Area”翻译为“面积”、“Height”翻译为“高度”(下同)。
图2：化合物7的HPLC检测图，其中PH-GLY-GLR2007-237FA-7代表化合物7，PH-GLY-GLR2007-237FA-5代表化合物5，“Resolution”翻译为“分辨率”，“Peak Results”翻译为“峰结果”(下同)。
图3：2-Boc-氨基-5-(4-羟基-1-甲基哌啶)吡啶(PH-GLY-GLR2007-237FA-8-1)在CDCl3中的1H-NMR图。
图4：1′-甲基-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′-双吡啶]-6-胺(PH-GLY-GLR2007-237FA-8-2)在CDCl3中的1H-NMR图。
图5：2-氨基-5-(1-甲基哌啶)吡啶(PH-GLY-GLR2007-237FA-8，化合物8)在CDCl3中的1H-NMR图。
图6：化合物9粗品的HPLC检测图，其中PH-GLY-GLR20087-237FA-9代表化合物9粗品，“Time[min]”翻译为“时间[分钟]”，“Signal”翻译为“信号”(下同)。
图7：实施例4中化合物9的HPLC检测图，其中PH-GLY-GLR2007-237FA-9代表化合物9。
图8：化合物9在CDCl3中的1H-NMR图。
图9：实施例5中化合物9的HPLC检测图。
图10：实施例6中化合物9的HPLC检测图。
图11：实施例7中化合物10的HPLC检测图，其中GLR2007-237FA代表化合物10。
图12：化合物10在CD3OD中的1H-NMR图。
图13：实施例8中化合物10的HPLC检测图。
图14：实施例9中化合物10的HPLC检测图。
具体实施方式
以下通过具体实施方案或实施例对本发明作进一步的说明。需要注意的是，这些实施方案或实施例不构成对本发明保护范围的限制。
在本发明一个具体实施方案中，如下述工艺流程图所示，示例性地示出了本发明第一方面的式(I)化合物(化合物3)、本发明第二方面的式(V)化合物(化合物7)、本发明第四方面的5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(式(II)化合物或化合物9)、本发明第五方面的式(III)的化合物(化合物10)的制备方法。
关于本发明第一方面的式(I)化合物(化合物3)的制备方法，上述工艺流程示例性地示出了化合物3的合成路线，即，以化合物1和化合物2为原料，先在三乙胺存在的碱性条件下生成本发明式(IV)的腙，然后再使式(IV)的腙在5％的H2SO4的甲醇溶剂中反应得到化合物3。
关于本发明第二方面的式(V)化合物(化合物7)的制备方法，上述工艺流程示例性地示出了化合物7的合成路线，即，以化合物3为原料，通过钯催化剂催化的偶联反应，得到化合物7。
关于本发明第四方面的5-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(式II化合物或化合物9)的制备方法，上述工艺流程示例性地示出了化合物9的合成路线，即，以化合物7为原料，与化合物8催化偶联得到化合物9。
关于本发明第六方面的式(III)的化合物(化合物10)的制备方法，上述工艺流程示例性地示出了化合物10的合成路线，即，以化合物9为原料，与富马酸反应得到化合物10。
缩略语或定义：
C1-C5直链或支链链烷醇：指碳原子数为1-5个的直链或支链链烷醇。
打浆：指用对目标产物溶解性不好的溶剂进行搅拌、洗涤，将附在产物表面上的杂质除去，也可以升温搅拌后再降温过滤。
Pd(dppf)C12：1，1′-双二苯基膦基二茂铁二氯化钯
Pd(OAc)2：醋酸钯(也称乙酸钯)
Pd(PPh3)2Cl2：双(三苯基膦)氯化钯(II)
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
实施例1化合物3的合成
在氮气保护下，向反应釜中加入甲醇(5.0体积)和三乙胺(1.05eq.)，机械搅拌下加入4-溴-2-氟苯肼盐酸盐(10Kg，1.0eq.)。然后，再将环戊基乙酮(4.628Kg，1.0eq.)加入至反应釜，于30±10℃搅拌至反应完全，将体系降温，向反应液中缓慢滴加入浓硫酸(16.198Kg，3.2eq.)，滴加过程中保持温度≤5℃至滴加完。升温至40-50℃，搅拌反应至HPLC检测中间体(腙)≤1％。体系降温至-10±2℃。向反应液中加入正庚烷(50L，5体积)，加入纯化水(100L，10体积)搅拌下缓慢加入氨水调节PH至8～9，搅拌10分钟之后分液。向有机相中加入水(50L，5体积)，搅拌10分钟后静置分液，水相丢弃。向有机相中加入1体积的2mol/L盐酸洗一次，再用5体积的2mol/L盐酸提取3次。将所有盐酸浓度为2mol/L的水相合并，加入正庚烷(50L，5体积)，体系降温至0±5℃，加入氨水调节PH至8～9。搅拌20分钟后静置分液，有机相40℃减压浓缩干，析出大量固体，加入正庚烷(3L，0.3体积)，升温至75-80℃溶清搅拌30分钟，自然降温至室温析晶后过滤，用正庚烷洗涤滤饼。真空干燥，得到4.2Kg的化合物3，收率31％。取样送HPLC分析，如附图1所示，式I化合物纯度为98.15％，且最大单杂为0.41％。
实施例2化合物7的合成
在氮气保护下，向反应釜中加入异丙醇(10.0体积)、实施例1中得到的化合物3(5.0Kg，1.0eq.)、醋酸钾(2.10Kg，1.20eq.)和双联频哪醇硼酸酯(4.98Kg，1.1eq.)，搅拌，加入1，1’-二(二苯磷基)二茂铁二氯化钯(0.195Kg，0.015eq.)。升温至85±5℃，保温反应直到反应完全，反应液减压浓缩，然后加入纯化水和甲苯萃取，分液，水相废弃。将得到的有机相过滤并减压浓缩，得到化合物5。
将化合物5和甲苯(8.0体积)转入反应釜中，搅拌，然后加入2，4-二氯-5-氟嘧啶(2.95Kg，1.0eq.)和磷酸钾(7.50Kg，2.0eq.)，搅拌，向反应釜中加入1，1’-二(二苯磷基)二茂铁二氯化钯(0.195Kg，0.015eq.)，然后再加入纯化水(1.0体积)，升温至85±5℃并保温反应直到反应完全。将体系降温至20-30℃，离心，滤饼用甲苯洗涤2次，滤饼废弃；滤液用纯化水洗涤，分液，水相废弃，有机相转移至反应釜中，加入活性炭(10％w/w，0.50Kg)，搅拌约2小时，降温至20-30℃，用布氏漏斗垫硅藻土(0.15wt，0.75Kg)抽滤，滤饼用甲苯洗涤，收集滤液，将得到的有机相减压浓缩。然后加入甲醇(5.0体积)，减压浓缩至2.0-3.0体积，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，收集滤饼，滤饼取样送HPLC检测，如附图2所示，化合物7的纯度为：97.83％，化合物5为0.11％，其他最大单一杂质为0.95％。化合物7的产量：4.175Kg，收率：70.3％。
实施例32-氨基-5-(1-甲基哌啶)吡啶(化合物8)的合成
在本发明一个具体实施方案中，如下述工艺流程图所示，示例性地示出了本发明第三方面的2-氨基-5-(1-甲基哌啶)吡啶(化合物8)的制备方法。
3.12-Boc-氨基-5-(4-羟基-1-甲基哌啶)吡啶(也称为PH-GLY-GLR2007-237FA-8-1)的合成
向四口反应瓶中依次加入THF(20体积)，2-Boc-氨基-5-溴吡啶(1.0eq.)，冷却至-5～0℃，缓慢滴加异丙基氯化镁(1.0eq.)。滴毕后，在-5～0℃下搅拌10分钟。冷却至-20～-10℃，缓慢滴加正丁基锂(2.0eq.)。滴毕后，在-20～-10℃下搅拌30分钟。控制在-20～-10℃下，缓慢滴加N-甲基-4-哌啶酮的四氢呋喃溶液(2.2eq，5体积)。滴毕后，在-20～-10℃下搅拌约30分钟。取样用水淬灭后，LC监测反应基本完全。升温至-5～0℃，向反应瓶中缓慢滴加水(10体积)。分液，收集有机相，减压浓缩，浓缩得到的固体用正庚烷和甲基叔丁基醚(1：1，10体积)在20～30℃下打浆3小时。抽滤，滤饼用正庚烷(2体积)淋洗，收集滤饼。在真空干燥箱(50℃，-0.1MPa)下烘16h，得到白色固体，收率57％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，7.92-7.78(m，3H)，2.78(s，1H)，2.44(m，2H)，2.37(s，3H)，2.14(m，2H)，1.81(m，4H)，1.55(s，9H)，如图3所示；MS(ESI)m/z＝308.2[M+H]+。
3.21′-甲基-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′-双吡啶]-6-胺(也称为PH-GLY-GLR2007-237FA-8-2)的合成
向四口反应瓶中依次加入甲苯(10体积)，2-Boc-氨基-5-(4-羟基-1-甲基哌啶)吡啶(1.0eq.)，一水合对甲苯磺酸(4.0eq.)，升温至100～110℃，保温20小时，取样LC监测反应基本完全。向反应瓶中缓慢加入水，降温至20～30℃，分液，收集水相。水相用50％NaOH水溶液调PH至9～11。析出固体，在20～30℃下搅拌1小时。抽滤，收集滤饼。在真空干燥箱(50℃，-0.1MPa)下烘16h，得到白色固体，收率72.4％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，1H)，7.54(dd，1H)，6.48(d，1H)，5.95(m，1H)，4.45(s，2H)，3.11(m，2H)，2.66(m，2H)，2.56(m，2H)，2.43(s，3H)，如图4所示；MS(ESI)m/z＝190.1[M+H]+。
3.32-氨基-5-(1-甲基哌啶)吡啶(也称为PH-GLY-GLR2007-237FA-8或化合物8)的合成
向高压釜中依次加入异丙醇(10体积)，PH-GLY-GLR2007-237FA-8-2(1.0eq.)，湿Pd/C(10wt％)。升温至70～80℃，1MPa氢气氛围中保温约18小时，取样LC监测反应基本完全。垫硅藻土抽滤，滤饼用异丙醇(2体积)淋洗，收集滤液。滤液浓缩至1～2体积，用乙酸乙酯(2体积)置换三次，浓缩至1～2体积。加入正庚烷(10体积)，在20～30℃下搅拌3小时。抽滤，收集滤饼。在真空干燥箱(50℃，-0.1MPa)下烘16h，得到白色固体，收率94％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，1H)，7.30(dd，1H)，6.47(d，1H)，4.35(s，2H)，2.93(m，2H)，2.41(m，1H)，2.38(s，3H)，2.06(m，2H)，1.76(m，4H)，如图5所示；MS(ESI)m/z＝192.2[M+H]+。
实施例45-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-氨基(式(II)化合物或化合物9)的合成
氮气保护下，向反应釜中加入甲苯(10.0体积)，搅拌下依次加入化合物7(2.67Kg，1.0eq.)，化合物8(1.40Kg)，碳酸钾(2.21Kg，2.0eq.)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(111.1g，0.024eq.)和醋酸钯(35.9g，0.02eq)，纯化水(110.6g)。升温至80±5℃，保温反应至HPLC检测反应液中化合物7的含量≤2.0％。体系降温至20-30℃并搅拌，离心，滤饼用甲苯(2.0体积)洗涤，收集滤饼，滤液废弃；在氮气保护下，往反应釜中加入适量二氯甲烷和甲醇，搅拌，加入滤饼，升温至40±5℃并搅拌，然后降温至20-30℃，用抽滤罐垫硅藻土抽滤，滤饼用2％甲醇的二氯甲烷溶液(V/V)洗涤，收集滤液。在氮气保护下，往反应釜中加入滤液，搅拌，加入甲苯(10.0体积)，控制外温不低于85℃，常压蒸出二氯甲烷直至内温升至75±5℃，停止蒸馏；将体系温度降温至20-30℃，搅拌，离心，收集滤饼，滤液废弃。将得到的滤饼用真空干燥箱烘干，得到化合物9粗品2.99kg，取样送HPLC检测，如附图6所示，纯度为98.6％。
在氮气保护下，往反应釜中加入盐酸水溶液(2M，10.0体积)，搅拌，依次加入化合物9的粗品(1.0当量)，二氯甲烷(10.0体积)，巯基硅胶(型号：PSB-20，wt％＝20％)(526.0g)，于30-40℃搅拌，直到取样检测钯残留小于等于10ppm停止反应。抽滤，滤液分液，取水相。将二氯甲烷(15.0体积)和甲醇(1.5体积)添加到水相中，并用氢氧化钠水溶液调PH值至9-11，分液，取有机相；将有机相减压浓缩至小于等于2.0体积，将体系温度降温至20-30℃，搅拌至少3小时，抽滤，收集滤饼。将滤饼用烘箱干，产量：2.070Kg，收率：52.4％，取样送HPLC检测，如附图7所示，化合物9的纯度为：98.97％，最大单杂为0.24％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.38(br s，1H)，8.49(d，1H，J＝3.2Hz)，8.34-8.33(m，2H)，7.96(s，1H)，7.88(d，1H，J＝11.2Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.8Hz，1.6Hz)，3.01-2.98(m，2H)，2.52-2.44(m，1H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，2.25-2.04(m，8H)，1.87-1.76(m，6H).
实施例55-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(式(II)化合物或化合物9)的合成
如实施例4得到化合物9粗品，在氮气保护下，将化合物9粗品用10体积的2M盐酸溶解，并加入10体积的二氯甲烷，升温至30-40℃搅拌1h，垫硅藻土过滤，滤饼用1体积的纯化水洗两次，分液，取水相；水相加入10体积的二氯甲烷，于30-40℃搅拌1h，垫硅藻土过滤，滤饼用1体积的纯化水洗两次，分液，取水相；水相加入10体积的二氯甲烷，于30-40℃搅拌1h，垫硅藻土过滤，滤饼用1体积的纯化水洗两次，分液，取水相。将二氯甲烷(15.0体积)和甲醇(1.5体积)添加到水相中，并用氢氧化钠水溶液调PH值至9-11，分液，取有机相，巯基硅胶(型号：PSB-20，wt％＝20％)，40℃搅拌16h，垫硅藻土过滤。将有机相减压浓缩至小于等于2.0体积，将体系温度降温至20-30℃，搅拌至少3小时，抽滤，收集滤饼。将滤饼用烘箱干，产量：产量：2.21Kg，收率：55.9％，取样送HPLC检测，如附图9所示，化合物9的纯度为：98.65％，最大单杂为0.23％。其1H-NMR数据如附图8所示。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(d，1H)，8.37～7.87(m，6H)，3.04(m，2H)，2.53(m，1H)，2.47(s，3H)，2.45(s，3H)，2.28-1.69(m，16H)。
实施例65-氟-4-(7′-氟-2′-甲基螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(式(II)化合物或化合物9)的合成
如实施例4得到化合物9粗品，在氮气保护下，往反应釜中加入盐酸水溶液(2M，10.0体积)，搅拌，依次加入化合物9的粗品(1.0当量)，二氯甲烷(10.0体积)，巯基硅胶(型号：PSB-20，wt％＝20％，526.0g)，于30-40℃搅拌，直到取样检测钯残留小于等于10ppm停止反应。抽滤，滤液分液，取水相。将二氯甲烷(15.0体积)和甲醇(1.5体积)添加到水相中，并用氢氧化钠水溶液调PH值至9-11，分液，取有机相；将有机相减压浓缩干，加入甲苯(5.0体积)顶蒸干，搅拌，加入甲苯(5.0体积)和无水乙醇(5.0体积)，升温至回流溶清，保温搅拌15分钟，缓慢降温至室温，搅拌5小时，抽滤，滤饼收集滤饼。将滤饼用烘箱干。收率：79.6％。取样送HPLC检测，如附图10所示，化合物9的纯度为：98.96％，最大单杂为0.45％。
实施例7化合物10的合成
在氮气保护下，室温向反应釜中加入二氯甲烷(22.0体积)和乙醇(22.0体积)，机械搅拌下加入化合物9(1.0eq.)，升温至30-40℃，搅拌直到固体基本溶清；体系降温至20-30℃，将化合物9的二氯甲烷和乙醇溶液通过微孔过滤器加入另一反应釜中，搅拌。加热，常压蒸出二氯甲烷和乙醇，然后保持反应温度至80±5℃，将富马酸(1.0eq.)的乙醇溶液(12体积)通过微孔过滤器缓慢滴入反应釜中，在80±5℃下搅拌过夜。将反应体系降温至20-30℃，继续搅拌至少1个小时，离心，收集滤饼，滤液废弃，将滤饼置于真空干燥箱中真空干燥后，取样送HPLC检测，如附图11所示，化合物10的纯度为：99.7％，最大单杂含量为0.077％。产量：1.605Kg，收率：63.6％。其1H-NMR数据如图12所示，MS(ESI)m/z＝489.2[M+H]+。
实施例8化合物10的合成
在氮气保护下，室温向反应釜中加入二氯甲烷(10.0体积)和乙醇(10.0体积)，机械搅拌下加入化合物9(1.0eq.)，升温至30-40℃，搅拌直到固体基本溶清；体系降温至20-30℃，将化合物9的二氯甲烷和乙醇溶液通过微孔过滤器加入另一反应釜中，搅拌。加热，常压蒸出二氯甲烷和乙醇，然后保持反应温度至80±5℃，将富马酸(1.0eq.)的乙醇溶液(7体积)通过微孔过滤器缓慢滴入反应釜中，在80±5℃下搅拌过夜。将反应体系降温至20-30℃，继续搅拌至少1个小时，离心，收集滤饼，滤液废弃，将滤饼置于真空干燥箱中真空干燥后，取样送HPLC检测，如附图13所示，化合物10的纯度为：98.81％，最大单杂含量为0.39％。收率：90％。MS(ESI)m/z＝489.2[M+H]+。
实施例9化合物10的合成
在氮气保护下，室温向反应釜中加入甲苯(10.0体积)和乙醇(10.0体积)，机械搅拌下加入化合物9(1.0eq.)，升温至回流，搅拌直到固体基本溶清；保持溶液75℃以上，将溶液通过微孔过滤器加入另一反应釜中，搅拌。加热至80±5℃，将富马酸(1.0eq.)的乙醇溶液(12体积)缓慢滴入反应釜中，在80±5℃下搅拌3小时。将反应体系缓慢降温至20-30℃，继续搅拌至少1个小时，离心，收集滤饼，滤液废弃，将滤饼置于真空干燥箱中真空干燥后，取样送HPLC检测，如附图14所示，化合物10的纯度为：99.14％，最大单杂含量为0.48％，收率：96.2％。MS(ESI)m/z＝489.2[M+H]+。
本发明已经通过上述实施例进行了说明，但应当理解的是，上述实施例只是用于举例和说明的目的，而非意在将本发明限制于所描述的实施例范围内。此外本领域技术人员可以理解的是，本发明并不局限于上述实施例，根据本发明的教导还可以做出更多种的变型和修改，这些变型和修改均落在本发明所要求保护的范围以内。本发明的保护范围由附属的权利要求书及其等效范围所界定。
Claims (11)
1.一种制备式(I)化合物的方法，包括下述步骤：
1)使(4-溴-2-氟苯)肼或其盐与反应形成
2)使式(IV)的化合物形成
所述步骤1)在碱性或中性条件下进行；和
所述步骤2)在酸存在下进行；
其中，所述步骤1)中(4-溴-2-氟苯)肼的盐是(4-溴-2-氟苯)肼的硫酸盐、或(4-溴-2-氟苯)肼的对甲苯磺酸盐；
所述步骤1)在碱存在下进行，所述碱为三乙胺；和
所述酸为硫酸；和
所述步骤1)和步骤2)的溶剂为甲醇或乙醇；
其中，所述方法还包括下述步骤：3)对所述步骤2)得到的式(I)化合物进行萃取，以得到式(I)化合物粗品；
4)对所述步骤3)得到的式(I)化合物粗品以打浆的方式进行纯化；其中，进行所述打浆使用的溶剂为非极性溶剂，所述非极性溶剂为正庚烷或正己烷；
所述方法不含有柱层析的纯化步骤。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述步骤1)中(4-溴-2-氟苯)肼的盐是
3.一种制备式(V)化合物的方法，包括下述步骤：
a)通过权利要求1-2中任一项所述的方法制备式(I)化合物；和
b)使式(I)化合物转化为式(V)化合物
其中，所述步骤b)包括：
(i)使转化为
(ii)使转化为
所述步骤(ii)还包括在反应得到式(V)的化合物后，对式(V)的化合物进行结晶；所述结晶所用的溶剂为甲醇或乙醇或丙酮；
对式(V)的化合物进行结晶前还包括对式(V)化合物用活性炭处理的步骤；
所述步骤(i)在存在下进行；
所述步骤(ii)在存在下进行，其中中的X为氯、溴或碘；
所述步骤(i)的反应溶剂为异丙醇或二噁烷；和所述步骤(ii)的反应溶剂为甲苯或二噁烷；
所述方法不含有柱层析的纯化步骤。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述X为氯。
5.一种制备式(VI)的2-氨基-5-(1-甲基哌啶)吡啶的方法，包括下述步骤：
1)使与N-甲基-4-哌啶酮反应形成
2)使转化为和
3)使进行氢化反应得到
所述步骤1)在格氏试剂和有机锂试剂存在下进行反应；
所述格氏试剂为异丙基氯化镁或异丙基溴化镁；
所述有机锂试剂选自正丁基锂、仲丁基锂和二异丙基氨基锂；
对所述步骤1)得到的化合物的粗品以打浆的方式进行纯化；
所述打浆使用的溶剂为非极性溶剂和极性溶剂的组合；
所述非极性溶剂和极性溶剂的体积比为1:1；
所述非极性溶剂为正庚烷或正己烷；
所述极性溶剂为甲基叔丁基醚；
所述步骤2)在酸存在下进行；
所述酸选自对甲苯磺酸、一水合对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸和盐酸中的一种或多种；
所述步骤3)中的氢化反应压力为0.5-2MPa；
所述步骤3)在氢化催化剂存在下进行；
所述氢化催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、雷尼镍、氧化铂、和甲酸铵的一种或多种；和
所述步骤3)的反应溶剂为乙醇或异丙醇；
所述方法不含有柱层析的纯化步骤。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述酸为对甲苯磺酸或一水合对甲苯磺酸。
7.如权利要求5所述的方法，其中，所述氢化反应压力为1MPa；和
所述氢化催化剂为Pd/C或Pd(OH)2。
8.一种制备式(Ⅱ)化合物的方法，包括下述步骤：
m)通过权利要求3-4中任一项所述的方法制备式(V)化合物；和n)使式(V)化合物转化为式(Ⅱ)化合物
其中，所述步骤n)在式(VI)化合物和钯催化剂的存在下进行；所述钯催化剂为Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3；
所述式(VI)化合物经由权利要求5-7任一项所述方法制备；
所述步骤n)的溶剂为甲苯、苯或二噁烷；
所述步骤n)还包括在反应得到式(Ⅱ)的化合物后，对式(Ⅱ)的化合物进行重结晶，以得到式(Ⅱ)化合物粗品；
所述重结晶所用的溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，其中所述第一溶剂为甲苯或二噁烷，所述第二溶剂为甲醇和二氯甲烷的组合；
所述步骤n)还包括对所述式(Ⅱ)化合物粗品进行钯去除的步骤；
所述钯去除的步骤在巯基硅胶存在下进行；
所述步骤n)还包括在进行所述钯去除的步骤后，对得到的反应液进行过滤，和对得到的滤液进行萃取的步骤；
在所述萃取的步骤完成后，还包括从萃取液中结晶析出得到式(Ⅱ)化合物步骤，或通过重结晶得到式(Ⅱ)化合物的步骤；
对所述滤液进行萃取时使用极性有机溶剂，所述极性有机溶剂为甲醇和二氯甲烷的组合；
所述通过重结晶得到式(Ⅱ)化合物的步骤中使用的溶剂为甲苯和乙醇的组合；
所述方法不含有柱层析的纯化步骤。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述钯催化剂为Pd(OAc)2或Pd2(dba)3。
10.如权利要求8所述的方法，其中，所述步骤n)的溶剂为甲苯。
11.一种制备5-氟-4-(7'-氟-2'-甲基螺[环戊烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺的富马酸盐，其具有下述式(Ⅲ)的结构：
的方法，
所述制备方法，包括：使
式(II)化合物与反应得到式(Ⅲ)，
其中，所述式(II)的化合物通过权利要求8或9所述方法制备；
所述反应在有机溶剂或所述有机溶剂的水溶液中进行，所述有机溶剂为乙醇和二氯甲烷中的一种、乙醇和二氯甲烷的混合物、乙醇和甲苯中的一种、或乙醇和甲苯的混合物；
所述方法还包括在反应得到式(III)化合物后，对式(III)化合物进行结晶；
在使5-氟-4-(7'-氟-2'-甲基螺[环戊烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺与富马酸混合时，将富马酸缓慢地滴入5-氟-4-(7'-氟-2'-甲基螺[环戊烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺中；
在20℃至使反应溶剂回流的温度，使5-氟-4-(7'-氟-2'-甲基螺[环戊烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺与富马酸反应；
所述方法还包括：在使5-氟-4-(7'-氟-2'-甲基螺[环戊烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺与富马酸反应前，先将5-氟-4-(7'-氟-2'-甲基螺[环戊烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺溶解；
所述方法还包括：在使5-氟-4-(7'-氟-2'-甲基螺[环戊烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺与富马酸反应前，将溶解5-氟-4-(7'-氟-2'-甲基螺[环戊烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺所用的溶剂蒸出；
将5-氟-4-(7'-氟-2'-甲基螺[环戊烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺溶解所使用的溶剂包括第三溶剂和第四溶剂，其中所述第三溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种；所述第四溶剂为甲苯或二氯甲烷；所述第三溶剂和第四溶剂的混合体积比为1：1；
所述方法不含有柱层析的纯化步骤。
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