CN101233134B - 制备泛昔洛韦和其它嘌呤衍生物 - Google Patents

Abstract

从氯取代的嘌呤起始物质制备式(I)所示在9-位取代的嘌呤衍生物，首先在9-位制作烷基取代，然后形成所需的酯化侧链，还原该侧链并氢化得到的二醇，再加入烷基羰基。

Description

制备泛昔洛韦和其它嘌呤衍生物

发明领域

本发明涉及制备包括泛昔洛韦(famciclovir)在内的各种9-取代的嘌呤衍生物。

发明背景

泛昔洛韦(9-[4-乙酰氧基-3-(乙酰氧基甲基)丁-1-基]-2-氨基嘌呤)是已知具有有用的抗病毒活性的许多化合物之一，例如EP 141,927描述了该化合物。泛昔洛韦具有与治疗许多病毒感染，包括单纯疱疹、水痘带状疱疹和肝炎相关的抗病毒活性。

已知有许多不同的途径可制备嘌呤衍生物，例如泛昔洛韦，包括EP 182,024；US 5,684,153；US 5,138,057；US 5,917,04 1；US 6,761,767和WO 2004/110343所述的那些途径。

EP 182,024和美围专利5,684,153；5,138,057和6,761,767披露了下面的方案1所示的一种方法。在这里，起始化合物6上的X可以是卤素或任何其它离去基团，例如甲苯磺酰基或甲磺酰基。

方案1

起始物质，2-氨基-6-氯-嘌呤(化合物1)可以合理的价格市售购得。然而，该方法的常见问题是缺乏区域选择性，因而同时产生了不希望的7-位异构体，降低了产率并需要分离步骤以除去该不希望的(无活性的)异构体。

US 5,971,041披露了方案2所示的另一种方法。

方案2

方案2所示方法试图通过小心地控制反应条件来解决该问题从而尽可能增大所需要的9-取代化合物的百分比。然而，起始化合物8和9不能商品化购得，必须单独制备。泛昔洛韦的总产率还是低，不到30％。

WO 2004/110343描述了如方案3所示的更新的方法。

方案3

但该方法产生的泛昔洛韦的总产率只有约18％。此外，该方法所用的化合物11也不能商品化购得，必须从硝基尿嘧啶制备。

方案2和3所述的方法通过先在所需的9-位引入烷基侧链，再形成稠合的咪唑环来提供解决上述区域选择性问题的方案。然而，这些方法的常见缺陷在于它们的工艺冗长且总产率低。

本发明的目的是提供制备嘌呤衍生物，例如泛昔洛韦的替代方法。

本发明具体实施方式的目的是提供能高效率地制备这些嘌呤衍生物的方法，例如步骤数减少和/或所需终产物的产率提高。

发明概述

本发明提供了制备式I所示嘌呤衍生物的方法，包括使式VI所示化合物与X-R₃-X反应形成式V所示化合物：

其中R₁选自氨基、羟基和C_1-6烷基(任选取代的)，R₂是卤素或吸电子基团，R₃是C_1-6烷基(任选取代的)，各X独立为离去基团。所有取代基是任选保护的。

发现采用该步骤导致形成的式V所示9-取代化合物的区域选择性高，本发明具体实施方式中获得的9-取代异构体与形成的污染性7-取代异构体的比例为15-20∶1。因此，不希望异构体的污染显著降低，分离该反应步骤产物的需要减少，所需终产物的总产率提高。

在获得式I所示的所需嘌呤衍生物的本发明另一方法中，包括氢化式III所示中间体二醇从而产生式II所示化合物。

在采用该步骤的本发明方法实施中，所需中间体II的产率高并且没有现有技术方法中所见的乙酰基转移副反应，现有技术方法用二酯中间体进行相应的氢化步骤。

本发明的优选方法采用以上详述的两个步骤，即，使式VI所示化合物与X-R₃-X反应形成式V所示化合物和氢化式III所示中间体化合物从而形成式II所示化合物。

优选实施方式详述

本发明的优选实施方式提供从式VI所示起始物质制备式I所示化合物的五步方法。化合物V的初步形成和中间体氢化步骤如上所述。其它步骤如下所述。

通常在碱性条件下将化合物V与CH₂(COOR₄)₂反应能将式V所示化合物转化为式IV所示化合物，

其中各R₄独立为随后能氢化产生二醇的基团。R₄可以是C_1-6烷基(任选被卤素、氨基、羟基1和/或C_1-6烷基取代)，优选C_1-3烷基。两个R₄通常相同。

然后可用还原剂还原式IV所示化合物形成式III所示二醇化合物。

式II所示化合物与(R₅)₂O反应可转化为式I所示终产物，其中各R₅独立选自C_1-6烷基羰基，优选C_1-3烷基羰基。两个R₅基团通常相同。

对于按照本发明的优选实施方式制备泛昔洛韦，R₁是氨基，R₂是氯，R₃是乙基，R₅是乙酰基。

虽然具体实施方式的方法优选用于制备具体化合物泛昔洛韦，但一般说来该方法更可用于获得在嘌呤的9-位具有不同侧链的其它嘌呤衍生物。例如，可以用任选被例如卤素、羟基和/或C_1-6烷基取代的任何烷基羰基，特别是C_1-6烷基羰基，优选C_1-3烷基羰基取代R₅基团(泛昔洛韦中是乙酰基)。可以用任选被例如卤素、氨基、羟基和/或C_1-6烷基取代的另一烷基链(进一步讨论见下文)，例如C_1-6烷基，优选C_1-4烷基单独取代泛昔洛韦的2-取代丁基(R₃CH)。在全文中卤素指氟、氯、溴和碘，优选溴或氯，更优选氯。

独立于本文别处所述的改变，在本发明的其它实施方式中，泛昔洛韦的2-氨基取代基(R₁)也可被另一取代基取代。一种选择是没有取代基，即氢。另一种选择是用氨基、羟基(任选两者均是受保护的)或任选被例如氨基、羟基和/或C_1-6烷基取代的C_1-6烷基，优选C_1-3烷基取代2-位。

一具体实施方式的起始物质是2-氨基-6-氯-嘌呤，但通常可以是如上所述在2-和6-位取代的嘌呤。

如实施例的步骤1所示，可利用X-C_2-6烷基-X用烷基取代嘌呤或嘌呤衍生物起始物质的9-位，其中各X独立为离去基团，例如卤素、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酸酯(triflate)、烷基碳酸酯，优选卤素。适用于该步骤的溶剂包括极性溶剂，例如DMF、DMSO、乙腈和这些溶剂的混合物。该步骤适合在有碱存在下进行，所述碱可以是无机碱，例如K₂CO₃、Na₂CO₃、KOH和/或NaOH或这些碱的适当混合物。

将化合物V转化为化合物IV(实施例的步骤2)适合于在有碱(可以是K₂CO₃或KOH或者甚至是氨基化锂，如LDA)存在下进行。所用的溶剂可以类似于步骤1的。该步骤不会有太多副反应，可以获得约96％的产率。

化合物IV转化为化合物III(实施例的步骤3)是对酯官能团的还原，许多已知的还原剂均适用。

可用任何合适的催化剂，例如Pt、Pd、阮内镍将化合物III二醇氢化成化合物II(实施例的步骤4)。由于现有技术中氢化是在含醇溶剂中进行，会发生溶剂的交叉乙酰化，这表示9-侧链基团上的乙酰基可失去从而得到9-取代的嘌呤醇。本方法基本上避免了该副反应。

可在惰性有机溶剂，例如CH₂Cl₂、CH₃Cl、EtOAc等及它们的混合物中将化合物II转化为化合物I(实施例的步骤5)。在实施例中，该步骤在有三乙胺存在下进行，但是也可使用吡啶或任何叔胺。

本文所述的方法解决了背景技术中所述的问题。该方法所用的起始物质和反应物不难以合理价格购得。在具体的实施方式中，本发明利用化合物VI和1，2-二溴乙烷可形成比值为15-20∶1(9-位对7-位异构体)的所需9-位烷化嘌呤，这是对已知方法的改进。按照实施例，该方法包括5个步骤，产生的泛昔洛韦的总产率大于40％，这也是改进。该方法的另一特征是氢化二醇而不是二酯带来的操作便利，从而能避免乙酰基转移副反应。参考实施例，这进而减少了可能的杂质并提高了该方法的产率。

现在参考以下实施例所示的具体实施方式详细描述本发明。

实施例1

制备泛昔洛韦

按照以下合成方案制备泛昔洛韦：

步骤如下所示。

步骤1：制备2-氨基-6-9-氯-(2-溴乙基)嘌呤(2)

将2-氨基-6-氯嘌呤(33.9g，0.2mol)、碳酸钾(69g，0.5mol)和DMF(340ml)的混合物置于1L的3-颈烧瓶中，在60-65℃加热1小时。然后加入1，2-二溴乙烷(112.8g，0.6mol)，得到的混合物回流24小时。然后冷却反应混合物并过滤。减压蒸馏浓缩滤液。用甲醇(170ml)溶解残留物，冷却至0-5C。获得结晶形式的标题化合物(50.3g，产率91％)。

¹H NMR(d-DMSO)：3.89(t，2H，CH₂CH₂Br)，4.45(t，2H，CH₂CH₂Br)，6.94(s，2H，NH₂)，8.15(s，1H，芳族)

步骤2：制备2-[2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(3)

向干燥的1L反应烧瓶中依次加入DMF(380g)、无水K₂CO₃(55g，0.04mol)、中间体化合物2(98g，0.06mol)和丙二酸二乙酯(40g，0.0145mol)。将混合物加热至60℃，在60℃搅拌50小时。然后过滤除去碳酸盐。然后减压蒸馏除去溶剂(一直维持在不到95℃)。将残留物冷却至室温，用甲醇(400g)溶解。甲醇溶液维持于0-4℃4小时后回收得到标题化合物3(48g，产率95％)。

¹H NMR(d-DMSO)：1.10(t，6H，CH₂CH₃)，2.33(q，2H，NCH₂CH₂CHCO)，3.52(t，1H，)，3.59(m，4H，OCH₂CH₃)，4.11(t，2H，NCH₂CH₂CHCO)，6.87(s，2H，NH₂)，8.06(s，1H，芳族)

步骤3：制备2-[2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙二醇(4)

向1L烧瓶中加入二氯甲烷(350ml)以溶解中间体化合物3(50g，0.013mol)，然后加入NaBH₄(17.5g，0.046mol)和甲醇(95ml)。20-25℃搅拌反应混合物2小时，然后用水(150ml)稀释，室温下静置。除去分离的有机层。用冰/水浴冷却水层(连同固体沉淀物)，缓慢加入盐酸(25-30％)直至溶液成中性。用冰/水浴冷却获得产物。过滤收集沉淀物，然后用冷盐水洗涤。真空干燥收集的二醇4(30g，产率80％)。

¹H NMR(d-DMSO)：1.42(t，1H，NCH₂CH₂CH)，1.75(q，2H，NCH₂CH₂CH)，3.35(d，4H，CH₂OH)，4.09(t，2H，NCH₂CH₂CH)，4.45(s，2H，OH)，6.86(s，2H，NH₂)，8.12(s，1H，芳族)

步骤4：制备2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)-乙基]-1，3-丙二醇(5)

在1L钢制高压釜(autoclave)中用乙酸乙酯(200ml)和乙醇(100ml)的混合溶剂溶解二醇4(25g，9.2mmol)。加入钯碳(5g)和三乙胺(12g)。55℃将反应混合物在氢气压下(0.8Mpa)维持4小时。当观察不到氢气摄入时可认为反应完成。冷却后过滤除去催化剂。减压蒸馏浓缩滤液。加入DCM和水溶解残留物。用更多的DCM(30ml×3)萃取分离的水层。干燥合并的有机溶液，蒸馏除去溶剂。用乙酸乙酯(80ml)溶解残留物，维持于室温4小时。过滤收集产物，真空干燥(18g，产率82％)。

¹H NMR(d-DMSO)：1.42(m，1H，NCH₂CH₂CH)，1.75(q，2H，NCH₂CH₂CH)，3.42(d，4H，CH₂OH)，4.09(t，2H，NCH₂CH₂CH)，4.44(s，2H，OH)，6.44(s，2H，NH₂)，8.05(s，1H，芳族)，8.54(s，1H，芳族)

步骤5：制备泛昔洛韦

向干燥的1L烧瓶中加入中间体二醇5(50g，21.5mmol)、二氯甲烷(500ml)、三乙胺(31g，30.6mmol)和催化性的二甲基氨基吡啶(3.1g)。然后滴加乙酸酐(120g，31mmol)，将溶液维持在25-30℃。室温下搅拌反应混合物10小时。加入水来稀释反应混合物，加入5％氢氧化钠(Sodium hydroxyl)溶液(5％)直至溶液变成中性。用水(200ml×2)、饱和的盐水洗涤分离的有机层，硫酸钠干燥。然后减压除去二氯甲烷，用沸腾的甲醇(180ml)溶解残留物。将甲醇溶液维持在0-4℃4小时，泛昔洛韦从中结晶出来(60g，产率90％)。

¹H NMR(CDCl₃)：1.89(m，2H，NCH₂CH₂CH)，1.98(m，1H，NCH₂CH₂CH)，2.03(s，6H，COCH₃)，4.11(d，4H，CH₂OCO)，4.19(t，2H，NCH₂CH₂CH)，5.18(s，2H，NH₂)，7.73(s，1H，芳族)，8.64(s，1H，芳族)

以上提供了制备嘌呤衍生物，例如泛昔洛韦的方法。

Claims (9)

1.一种制备式I所示嘌呤衍生物的方法，包括：

(a)使式VI所示化合物与X-R₃-X反应形成式V所示化合物：

其中

R₁选自氨基、保护的氨基、羟基、保护的羟基、C_1-6烷基和用氨基、羟基和/或C_1-6烷基取代的C_1-6烷基；

R₂是卤素，

R₃是C_1-6烷基或被卤素、氨基、羟基和/或C_1-6烷基取代的C_1-6烷基，

各R₅独立为C_1-6烷基羰基或被卤素、羟基和/或C_1-6烷基取代的C_1-6烷基羰基，和

各X独立为离去基团；

(b)将化合物V与CH₂(COOR₄)₂反应从而将式V所示化合物转化为式IV所示化合物，

其中各R₄选自任选被卤素、羟基、氨基和/或C_1-6烷基取代的C_1-6烷基；

(c)还原式IV所示化合物从而产生式III所示化合物：

(d)氢化式III所示的二醇从而产生式II所示化合物；和

(e)使式II所示化合物与(R₅)₂O反应从而形成式I所示化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)在有碱存在时在极性溶剂中进行。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(d)在有氢化催化剂存在下用氢气进行。

4.一种制备式I所示嘌呤衍生物的方法，包括：

(i)氢化式III所示二醇从而产生式II所示化合物，

其中

R₁选自氨基、保护的氨基、羟基、保扩的羟基、C_1-6烷基和用氨基、羟基和/或C_1-6烷基取代的C_1-6烷基；

R₂是卤素，

R₃是C_1-6烷基或被卤素、氨基、羟基和/或C_1-6烷基取代的C_1-6烷基，和

各R₅独立为C_1-6烷基羰基或被卤素、羟基和/或C_1-6烷基取代的C_1-6烷基羰基；和

(ii)使式II所示化合物与(R₅)₂O反应从而形成式I所示化合物。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)在有碱存在时在极性溶剂中进行。

6.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于，权利要求1中所述的步骤(e)或权利要求4中所述的步骤(ii)在惰性有机溶剂中进行。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，权利要求6中所述的步骤在有胺存在下进行。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述胺是叔胺。

9.如权利要求1或4所述方法，用于制备泛昔洛韦，其中，R₁是氨基、R₂是氯、R₃是乙基和R₅是乙酰基。