CN101218244A - 制备吡唑-o-苷衍生物的方法及该方法的新颖中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备通式I化合物的方法，其中基团R1至R6及R7a、R7b、R7c如权利要求1所定义。此外本发明涉及用于制备上述方法中的分离物及中间体的方法，且涉及该中间体。
Description
本发明涉及制备通式(I)的吡唑-O-苷衍生物的方法，
其中取代基R1至R6及R7a、R7b、R7c如下文中所定义。
此外本发明涉及制备式(III)化合物的方法，
其中R1至R5如下文中所定义。
此外本发明涉及一种制备式(IV)化合物的方法，
其中R1至R5及Q如下文中所定义。
此外本发明涉及一种制备式(XI)的吡唑衍生物的方法，
其中R2至R5如下文中所定义。
此外本发明涉及可用于本发明方法中的新颖中间体及起始物质。
发明目的
本发明的目标为找到制备式(I)的吡唑-O-苷衍生物的新颖方法；特别为可由此以高产率及/或高化学及非对映体纯度获得该产物且可以低技术成本及高空间/时间产率以工业化规模生产该产物的方法。
本发明的另一目标在于提供制备上述方法中的起始物质的方法。
本发明的又一目标涉及本发明方法中的新颖中间体及起始物质。
本发明的其他目标对于本领域的普通技术人员的而言，根据上下文描述将显而易见。
在第一方面，本发明涉及一种制备通式(I)化合物的方法，
其中
R1表示C1-4-烷基、被一个或多个氟原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基；及
R2表示C1-4-烷基、被一个或多个氟原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基；及
R3表示氟、氯、溴、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、C1-4-烷氧基或C3-6-环烷氧基；及
R4、R5彼此独立地表示氢、氟、氯、溴、C1-4-烷基，或C1-4-烷氧基；及
R6、R7a、R7b、R7c彼此独立地选自：氢、(C1-6-烷基)羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-羰基；
其包括互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐；
该方法特征在于式(III)的苷元：
其中R1至R5如上文中所定义：
是通过在溶剂或溶剂混合物中使式(IV)化合物催化氢化而获得：
其中R1至R5如上文中所定义，及
Q为Cl、Br、I、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、苯硫基、C3-6-环烷氧基、C1-4-烷基羰基氧基、-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示C1-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-4-烷基-哌嗪基。
在第二方面本发明涉及一种制备上述通式(I)中R1至R5、R6、R7a、R7b、R7c如上文中所定义的化合物(包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐)的方法；
其特征在于在溶剂或溶剂混合物中使式(III)的苷元：
其中R1至R5如上文中所定义；
与式(II)的葡萄糖衍生物反应：
其中
X表示溴或氯；
R6、R7a、R7b及R7c彼此独立地选自：(C1-6-烷基)羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-羰基；
且任选地使其中取代基R6、R7a、R7b、R7c不为氢的式(I)产物脱保护，尤其优选是通过本发明第三方面的方法。
在第三方面，本发明涉及一种制备式(IH)化合物的方法，
其中R1至R5如上下文中所定义；
包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐；
该方法包含使式(I)化合物脱保护的步骤：
其中R1至R5如上文中所定义，且R6、R7a、R7b及R7c如上下文中所定义，但其中一个或多个不是氢；是通过在溶剂或溶剂混合物中使不是氢的取代基R6、R7a、R7b及R7c裂解。
在第四方面，本发明涉及一种制备式(III)化合物的方法，
其中
R1表示C1-4-烷基、被1至3个氟原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基；及
R2表示C1-4-烷基、被一个或多个氟原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基；及
R3表示氟、氯、溴、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、C1-4-烷氧基或C3-6-环烷氧基；及
R4、R5彼此独立地表示氢、氟、氯、溴、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐；
该方法包含在溶剂或溶剂混合物中使式(IV)的吡唑衍生物催化氢化的步骤，
其中R1至R5如上文中所定义；及
Q为Cl、Br、I、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、苯硫基、C3-6-环烷氧基、C1-4-烷基羰基氧基、-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示C1-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-4-烷基-哌嗪基。
在第五方面，本发明涉及一种制备式(IV)化合物的方法，
其中
R1表示C1-4-烷基、被一或多个氟原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基；及
R2表示C1-4-烷基、被一或多个氟原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基；及
R3表示氟、氯、溴、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、C1-4-烷氧基或C3-6-环烷氧基；及
R4、R5彼此独立地表示氢、氟、氯、溴、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；及
Q为C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C3-6-环烷氧基、苯硫基、-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示C1-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-4-烷基-哌嗪基；
包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐；
该方法包含使式(VI)的吡唑衍生物，
其中R1及R2如上文中所定义；
在以下物质存在的情况下：
a)仲胺H-Q，其中Q表示-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示C1-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-4-烷基-哌嗪基；或
b)醇或硫醇H-Q，其中Q表示C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、苯硫基、C3-6-环烷氧基；以及仲胺，
与式(V)的苯甲醛衍生物反应的步骤，
其中R3、R4及R5如上文中所定义。
在第六方面，本发明涉及一种制备式(III)的吡唑衍生物的方法，
其中R1至R5如上文中所定义；
包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐；
该方法包含在溶剂或溶剂混合物中在碱存在情况下使式(XI)的吡唑衍生物，
其中R2至R5如上文中所定义；
与烷基化剂R1-X’反应，其中R1如上文中所定义且X’表示氢、溴、碘或C1-3-烷基-SO2-O-，从而生成式(XI’)的中间体，
其中R1至R5如上文中所定义；
且随后在酸存在情况下使该吡唑环的3-位上的R1-O-基团裂解，生成式(III)的苷元。
在第七方面，本发明涉及一种制备式(XI)的吡唑衍生物的方法，
其中R2至R5如上文中所定义；
包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐；
该方法包含下列步骤：
(i)在酸或仲胺存在下，使式(V)的苯甲醛衍生物，
其中R3、R4及R5如上文中所定义，
与式(XII)的β-酮酯衍生物反应，
其中R2如上文中所定义；及
RC为甲基、乙基、正丙基或异丙基；且及随后或同时进行催化氢化；及
(ii)将步骤(i)的产物与肼在溶剂或溶剂混合物中反应。
在第八方面，本发明涉及一种制备如上文中所定义通式(I)化合物的方法，其特征在于该方法包含根据本发明第五方面的方法步骤。
在第九方面，本发明涉及一种制备如上文中所定义通式(I)化合物的方法，其特征在于该方法包含根据本发明第六及/或第七方面的一个或两个方法步骤。
在第十方面，本发明涉及一种式(IV)的化合物，
其中R1至R5如上文中所定义，及
Q为Cl、Br、I、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、苯硫基、C3-6-环烷氧基、C1-4-烷基羰基氧基、-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示C1-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-4-烷基-哌嗪基，
包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐；
在第十一方面，本发明涉及式(III)的化合物，
其中R1至R5如上文或下文中所定义，
包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。
本发明的另一方面涉及一种式(VI)的化合物，
其中R1及R2如权利要求1、21或22中所定义，
包括其互变异构体、其混合物及其盐。
发明详述
除非另外说明，否则所述基团、残基及取代基，具体地为R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7a、R7b、R7c、R7d、R11、R12、RC、Q、X及X’，皆如所述上下文中所定义。
若残基、取代基及基团在化合物中出现多次，则其可具有相同或不同的意义。例如二-(C1-4-烷基)胺的意义包括具有两个相同或不同烷基基团的仲胺，如乙基-异丙基-胺。
在根据本发明的方法及化合物、中间体及起始物质中，以下基团及取代基的意义为优选：
R1优选地表示式
的基团；
其中R11表示C1-3-烷基或被一或多个氟原子取代的C1-3-烷基；且R12表示H，或在R11表示甲基的情况下，R12亦可表示甲基或乙基基团或被一或多个氟原子取代的甲基或乙基基团；
或R11与R12连接并与其所连接的CH-基团一起形成C3-6-环烷基-基团。
甚至R1更优选地表示乙基、正丙基、异丙基、环丁基或环戊基；最优选地为异丙基或环丁基。
R2优选表示甲基、乙基、正丙基或异丙基；最优选地为甲基。
R3优选表示氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；最优选地为甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
R4优选表示氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；尤其为氟。另外该取代基R4优选为苯环上2-位的取代基。R4最优选地为苯环上2-位的取代基且表示氟。
R5优选表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；最优选地为氢或氟。
在式(I)化合物中，取代基R6、R7a、R7b、R7c优选彼此独立地具有选自以下的意义：氢、(C1-4-烷基)羰基、苯基羰基及苄基羰基。在式(I)化合物中，取代基R6、R7a、R7b、R7c更优选地为彼此独立地具有选自以下的意义：氢、甲基羰基及乙基羰基，尤其为氢。
在式(II)化合物中，取代基R6、R7a、R7b、R7c优选彼此独立地具有选自以下的意义：(C1-4-烷基)羰基、苯基羰基及苄基羰基。在式(II)化合物中，取代基R6、R7a、R7b、R7c更优选地为彼此独立地具有选自以下的意义：甲基羰基及乙基羰基，尤其为甲基羰基。
在式(II’)化合物中，取代基R6、R7a、R7b、R7c、R7d优选彼此独立地具有选自以下的意义：(C1-4-烷基)羰基、苯基羰基及苄基羰基。在式(II’)化合物中，取代基R6、R7a、R7b、R7c、R7d更优选地为彼此独立地具有选自以下的意义：甲基羰基及乙基羰基，尤其为甲基羰基。
应理解，在上下文中由通式或特定化学式所指定的化合物的相应互变异构体，亦包括在本发明化合物的任意的及各方法或定义的范畴内。尤其对于吡唑衍生物，根据反应及制备条件可存在以下互变异构体：
以及
其中该标记
用于指示该键指向(包括氢)的化学基团或取代基。
以下将详细描述根据本发明的方法。
根据本发明的第一方面，根据反应流程I经式(IV)化合物的催化氢化而获得式(III)的苷元：
流程I：
该基团Q优选表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示甲基、乙基、正丙基或异丙基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-3-烷基-哌嗪基。甚至Q更优选地表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-3-烷基-哌嗪基；最优选地为乙氧基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
在上述合成步骤中，合适的溶剂为脂族烃、芳族烃、醇、脂肪醚、环醚、酯、酰胺型溶剂、乙酸、其混合物及其与水的混合物。合适溶剂的实例为戊烷、己烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙醚、四氢呋喃、四氢吡喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、NMP、DMF、冰醋酸、其混合物及其与水的混合物。优选的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、其混合物及其与水的混合物。
优选在一或多种酸(尤其为氢氯酸、羧酸或烷磺酸)存在下进行催化氢化。合适酸的实例为氢氯酸、乙酸及三氟乙酸。优选采用等于相当于式(IV)的分离物约1至150摩尔％量的酸。
在H-Q为醇或硫醇的情况下，优选采用等于相当于式(IV)的分离物约1至50摩尔％量的酸；更优选地约1至20摩尔％，如约10摩尔％。在乙酸的情况下，其量至多可为100摩尔％。
根据优选的实施方案若Q选自-NRaRb，则无需添加酸即可进行催化氢化。根据另一优选实施方案，若Q选自-NRaRb，则优选采用等于约1至120摩尔％量的酸，例如基于式(IV)的分离物的约等摩尔量的酸。
催化氢化优选在过渡金属催化剂，如钯催化剂(例如微细分散的钯、钯-碳或Pd(OH)2)，或镍基催化剂(例如微细分散镍，如阮内镍)存在下而进行。催化剂的合适量可根据反应条件而变化，并处于例如相对于式(IV)的分离物为约0.1至约50重量％，优选约1至约10重量％的范围内。氢化宜在-30至150℃、优选20至100℃、更优选地20至70℃、最优选地40至60℃范围内的温度下进行。合适的氢气压力通常约等于或高于标准大气压，优选在约1至20巴(bar)、更优选地2至8巴的范围内。在氢化期间，优选将该反应混合物搅动或搅拌。完成该氢化所必需的时间可经实验优化。通常氢化作用进行时间在约30分钟至约24小时、优选约1至12小时内。氢化后，优选通过例如过滤将该催化剂从该反应混合物中去除。下一反应步骤，即式(I)化合物的合成可用含有式(III)产物的反应溶液或含式(III)的经分离产物而进行。式(III)的产物可通过例如在真空中及/或升高温度下去除该溶剂，而由该反应溶液中分离。也可通过从浓缩反应溶液沉淀而获得式(III)产物，例如通过添加例如水的反溶剂，并经例如过滤而由该悬浮液中分离。
该式(IV)的分离物(其中Q表示C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、苯硫基、C3-6-环烷氧基或-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示C1-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-4-烷基-哌嗪基)优选按本发明的第五方面获得，即按反应流程II，在以下任一物质存在下，使式(VI)的吡唑衍生物与式(V)的苯甲醛衍生物反应：
a)仲胺H-Q，其中Q表示-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示C1-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-4-烷基-哌嗪基；或
b)醇或硫醇H-Q，其中Q表示C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、苯硫基或C3-6-环烷氧基，及仲胺。
流程II：
此反应是在仲胺存在下进行。
若使用化合物H-Q(其中Q定义为-NRaRb)，则无需添加仲胺。H-Q优选选自吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪及N-C1-3-烷基-哌嗪基；最优选地选自吡咯烷、哌啶及吗啉。胺衍生物H-Q优选以相较于式(IV)的吡唑衍生物以等摩尔量或摩尔过剩量使用。胺H-Q与吡唑衍生物的优选摩尔比在约1∶1至10∶1的范围内，甚至更优选地在1∶1至5∶1的范围内。
若使用醇或硫醇H-Q(其中Q表示C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、苯硫基或C3-6-环烷氧基)，则反应宜在仲胺存在下进行。Q优选选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基；最优选地为乙氧基。优选的仲胺是选自二-(C1-4-烷基)胺或环状仲胺，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、N-C1-3-烷基-哌嗪。该仲胺甚至更优选地为选自吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪及N-C1-3-烷基-哌嗪；最优选地选自吡咯烷、哌啶及吗啉。仲胺可按催化剂量、约等摩尔量或甚至摩尔过量的量使用。该仲胺与吡唑衍生物的优选摩尔比在约0.05∶1至2∶1、甚至更优选地约0.1∶1至1.5∶1、最优选地约1.0∶1.0至1.5∶1.0的范围内。该醇或硫醇H-Q优选以相较于式(VI)的吡唑衍生物以等摩尔量或摩尔过量的量使用。除了作为反应参与物的功能外，该醇H-Q也可用作溶剂，在此情况下可使用摩尔过量的H-Q。
此外根据本发明的该反应优选在酸性条件下进行。合适的酸为例如未经取代或被一或多个氟或氯取代基所取代的C1-6-烷基羧酸、未经取代或被一或多个氟或氯取代基所取代的C1-6-烷基磺酸、二羧酸、三羧酸、甲基氯硅烷、非水性无机酸。优选酸的实例为冰醋酸、三甲基氯硅烷、氢氯酸(含水或例如作为在如乙醇的醇中的溶液)、三氟甲磺酸。优选地以相对于式(IV)的吡唑衍生物以等摩尔量或摩尔过量的量使用该酸。该酸与吡唑衍生物的优选摩尔比在约0.05∶1至1∶1的范围内，更优选地在0.1∶1至0.5∶1的范围内。
若化合物H-Q为如上文所定义的醇或硫醇衍生物，则优选以至少该仲胺的摩尔量使用该酸。若该基团Q选自-NRaRb，则可在添加或不添加酸的情况下进行该反应；由此优选的酸及摩尔比如前所述。
上述合成步骤中，合适的溶剂为脂族烃、卤代脂族烃、芳族烃、醇、脂族醚、环状醚、乙腈、酰胺型溶剂、乙酸及其混合物。合适溶剂的实例为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙醚、四氢呋喃、四氢吡喃、乙腈、NMP、DMF、冰醋酸及其混合物。优选溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、乙腈及其混合物。若该化合物H-Q为醇，则其可另外用作溶剂且因此可按化学计量过量使用。若该基团Q选自-NRaRb，则尤其优选的溶剂为乙腈。
式(V)及式(VI)的分离物优选按约2∶1至1∶2的摩尔比，优选地约等摩尔比反应。此合成步骤宜在-30至150℃、优选10至100℃、更优选地20至80℃、最优选地30至70℃范围内的温度下进行。完成该反应所必需的时间通常在约1小时至约96小时的范围内。根据溶剂的选择，式(IV)的产物在该反应混合物中仅略可溶，因此形成悬浮液。可使用式(IV)的粗产物或经分离产物进行下一反应步骤，即式(III)化合物的合成。可通过例如在真空中及/或升高温度下去除该溶剂，而将该式(IV)的产物由反应溶液中分离。也可通过从浓缩反应溶液或悬浮液沉淀而获得该式(IV)产物，例如通过添加例如水的反溶剂，及/或冷却该溶液或悬浮液并通过例如过滤而与该悬浮液分离。
式(V)的苯甲醛衍生物的合成方法为文献中已知，或可以类似于有机化学中熟知的方法进行。
根据反应流程III，优选通过式(VII)的吡唑衍生物的脱氢作用而获得式(VI)的吡唑衍生物：
流程III：
脱氢作用优选使用氧化剂(例如H2O2、无机过氧化物、过氧单硫酸或其盐、过氧双硫酸或其盐、过羧酸、过氧硼酸及其类似物)进行。优选氧化剂为H2O2或过乙酸。优选将H2O2以水溶液使用，例如具有3至90重量％、优选地10至70重量％含量的H2O2。氧化剂的优选地量为约等摩尔或摩尔过量，例如相对于式(VIII)的分离物在1∶1至2∶1、更优选地1.0∶1.0至1.3∶1.0范围内的摩尔比。
根据以上合成步骤，将式(VII)的分离物溶解或悬浮于合适溶剂或溶剂混合物中。合适溶剂的实例为羧酸，例如乙酸或其含水混合物。由于放热反应，该氧化剂优选以连续或分批地，在一段时间(例如30分钟至24小时的范围)添加至该溶液或悬浮液中。若需要可将该反应混合物冷却。优选在约0℃至130℃、更优选地10℃至90℃、甚至更优选地20℃至80℃的温度范围下进行该反应。该反应通常在1至24小时内完成。优选地在0至20℃范围内的温度下，例如通过将水添加至该反应混合物或将该反应混合物倒入水中，及任选地经使用合适碱(例如例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵水溶液)将该反应混合物中和至5至9范围内、优选地约7的pH，及例如经过滤将该固体产物从该水性反应混合物中移出，从而以固体形式获得式(VI)的最终产物。若该反应混合物未经中和，则可以例如乙酸盐的盐形式获得该产物。
或者，优选在有过渡金属催化剂(如钯催化剂，例如微细分散钯或钯-碳)存在下，催化进行该脱氢作用。该催化脱氢作用优选地在升高温度下(例如约80℃至240℃、优选地约100℃至200℃范围内)，在化学惰性溶剂或溶剂混合物中(例如脂族烃或芳族烃，例如甲苯)中进行。优选在去除该催化剂后，例如经过滤，使用本技术中熟知的方法，将产物由该反应中分离。
若其中R1表示式
的基团，其中R11表示C1-3-烷基或被一或多个氟原子取代的C1-3-烷基且R12表示H，或在R11表示甲基的情况下，R12亦可表示甲基或乙基基团或被一或多个氟原子取代的甲基或乙基基团；
或R11与R12连接并与其所连接的CH-基团一起形成C3-6-环烷基-基团；
式(VII)的吡唑衍生物优选根据反应流程IV通过将式(VIII)的吡唑衍生物与式(IX)的醛或酮反应，及随后或同时进行还原反应而获得：
流程IV：
该取代基R11表示甲基、乙基、正丙基或异丙基；且该取代基R12表示H；且若R11表示甲基或乙基，则R12也可表示甲基或乙基。R11可与R12连接并与其所连接的C-原子一起形成环丁基-或环戊基-环。取代基R11及R12最优选地都表示甲基，或彼等连接形成环丁基环。
若使用式(VIII)分离物的盐形式，则可通过添加碱(例如例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵，优选以在醇或水中的溶液)或醇化物(尤其为碱金属醇化物，例如例如乙醇中的乙醇钠)，而获得式(VIII)的中和形式。该中和步骤及合成步骤可原位进行，或预先获得式(VIII)分离物的中和形式。
上述根据流程IV的反应适于在本领域的普通技术人员的已知还原胺化条件下进行。
根据该合成步骤，将式(VIII)及式(IX)的反应物溶解或悬浮于合适溶剂或溶剂混合物中。优选溶剂为醇、醚或其与水的混合物，例如例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、其混合物及其与水的混合物。式(IX)的分离物，例如丙酮，可用作溶剂并因此可按化学计量过量使用。
式(VIII)分离物及式(IX)分离物的优选摩尔比在1∶1至1∶5的范围内，更优选地在1∶1至1∶3的范围内，甚至更优选地在1.0∶1.5至1.0∶2.5的范围内。
该还原作用优选以催化氢化反应进行或者使用氢化物，尤其硼氢化物(例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)以还原反应进行。
优选在过渡金属催化剂(如钯催化剂，例如微细分散钯、钯-碳)存在下，将该反应溶液或悬浮液催化氢化。催化剂的合适量可根据反应条件而变化，并处于例如相对于式(IV)分离物为0.1至50重量％，优选地1至20重量％的范围内。此氢化反应是在-30至150℃、优选20至100℃、更优选地20至80℃、最优选地40至70℃范围内的温度下有利进行。合适的氢气压力通常约等于或高于标准大气压，优选在约1至20巴、甚至更优选地2至8巴的范围内。在氢化期间，优选地将该反应混合物搅动或搅拌。氢化后，优选经例如过滤将该催化剂从该反应混合物中去除。可使用含有式(VII)产物的反应溶液或有式(VII)的经分离产物进行下一反应步骤，即式(VI)化合物的合成。可通过例如在真空中及/或升高温度下去除该溶剂，而将该式(VII)产物由反应溶液中分离。另外可经例如氯化物的盐形式，通过将例如含于乙醇中的氢氯酸的酸添加至该产物的溶液中，随后结晶，通过例如由冷却及/或以晶种接种辅助结晶，且最终分离沉淀，从而纯化该产物。
优选根据反应流程V，通过将式(X)的丙烯酸酯衍生物与肼在溶剂或溶剂混合物中反应，获得式(VIII)的吡唑衍生物：
流程V：
该取代基RC表示任选地经取代的C1-6-烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；优选地为甲基或乙基。
理论上该反应为本领域的普通技术人员所悉知。例如由Holan，George等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.6；1；1996；77-80所描述的通过巴豆酸乙酯与肼的缩合。
优选将式(X)的丙烯酸酯衍生物溶解于合适溶剂或溶剂混合物(例如醇、脂族醚、环醚及其混合物)中。合适溶剂的实例为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二烷及其混合物或一或多种这些溶剂与水的溶液。优选溶剂为乙醇、异丙醇、其混合物或其水性混合物。
有利地使用肼作为水中的溶液，例如作为单水合肼；或醇中的溶液，例如甲醇、乙醇、异丙醇、其混合物或一或多种这种醇与水的混合物。
式(X)的丙烯酸酯衍生物与肼的优选摩尔比在1∶1至1∶2的范围内，更优选地在1.0∶1.0至1.0∶1.5的范围内，甚至更优选地在1.0∶1.0至1.0∶1.2的范围内。
由于发热反应，优选将肼连续或分批地，在一段时间(例如15分钟至24小时范围内)添加至该丙烯酸酯衍生物的溶液中。若需要可将该反应混合物冷却。优选在0℃至130℃、更优选地20℃至100℃、甚至更优选地40℃至90℃范围内的温度下进行该反应。
可通过由例如在真空中及/或升高温度下蒸发而去除该溶剂，从而获得该式(VIII)的最终产物。另外或选择性地可经盐形式(例如以其氢卤化物形式，如氢氯化物)的结晶纯化该最终产物。为此，将例如在乙醇或异丙醇中的氢氯酸的酸添加至该产物的溶液中。例如可经冷却及/或以晶种接种辅助结晶，并最终将该沉淀分离。
根据优选的实施方案，在醇(具体地为异丙醇)中进行该反应步骤，并使用肼的水溶液(具体地为水合肼)。在该反应之后或反应期间，优选使用共沸蒸馏将水从该反应混合物中去除。如上文所述有利地获得该产物，尤其是通过沉淀优选地为氯化物的盐形式，例如通过在乙醇中添加氢氯酸溶液。
根据反应流程VIa，优选通过将如上文所述的式(III)的苷元与式(II)的葡萄糖衍生物反应，而获得式(I)的化合物：
流程VIa：
在式(II)及式(I)的化合物中，取代基R6、R7a、R7b、R7c优选为彼此独立地选自下列各基团：(C1-4-烷基)羰基、苯基羰基及苄基羰基。甚至取代基R6、R7a、R7b、R7c更优选地为彼此独立地具有选自下列各基的含义：甲基羰基及乙基羰基，尤其为甲基羰基。
该取代基X优选表示溴原子。取代基R1至R5如上文中所定义。
根据第一实施方案，该方法步骤可在溶剂或溶剂混合物中进行，考虑到该式(II)及式(III)的起始物质及在合适碱存在的情况下，这些溶剂具有足够的溶解度性质。具有这种性质的优选有机溶剂为酮、醚、环醚、乙腈及其混合物。优选有机溶剂的实例为丙酮、甲乙酮、二乙酮、环己酮、环戊酮、乙腈、THF、NMP、DMF及其混合物。合适的碱尤为碳酸盐，例如例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸银或碳酸镉。
根据优选的第二实施方案，该方法步骤在反应混合物中进行，该混合物优选在相转移条件下含有两个液相。有利地使用两相溶剂系统及一或多种相转移催化剂。第一相的优选溶剂为非质子有机溶剂，尤其为芳族烃(例如苯、氯苯、三氟甲基苯、甲苯、二甲苯)，烷烃(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷)，卤代烷烃(例如CH2Cl2、CHCl3、ClCH2CH2Cl)，醚(例如2-甲基-四氢呋喃)、酯(例如乙酸异丙酯)及其混合物。该第一相的尤其优选的溶剂包含另外可具有一或多个氟取代基的氯代C1-3-烷烃，最优选地为CH2Cl2。
该第二相优选为水或质子溶剂的水性混合物。该第二相的最优选地溶剂为水。
第一相体积与第二相体积的优选比率在1∶10至10∶1的范围内，甚至更优选地在1∶5至5∶1的范围内，最优选地在1∶5至2∶1的范围内。
优选的相转移催化剂具有季铵型阳离子，例如四烷铵、N-芳基-N-三烷铵、N-芳烷基-N-三烷铵化合物，其中该烷基残基可相同或不同。实例为四甲铵化合物、四乙铵化合物、四丁铵化合物或苄基三甲铵化合物。最优选地的相转移催化剂为四丁铵化合物，尤其为有无机酸的四丁铵盐，如氯化四丁铵、溴化四丁铵、硫酸氢四丁铵等。
相转移催化剂的优选用量取决于所使用溶剂的种类及其量，且可由标准实验确定。通常每1摩尔的式(III)起始物质使用0.01至1.0摩尔、甚至更优选地0.02至0.5摩尔(例如约0.05摩尔)的相转移催化剂。
有利地将该第二溶剂相碱化或缓冲化。在反应期间及反应之后，水性溶剂相的pH值大于或等于约10，尤其是大于或等于约11，甚至更优选地大于或等于约12，最优选地在约11至约15的范围内，最优选地在约12至约14的范围内。
有利地通过添加至少一种碱化剂(其优选选自下列各物质：氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐及/或硼酸盐)，将该pH值保持在所需的碱性pH范围内。相应的碱金属盐优选为，例如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾及/或硼酸钠。以水溶液形式有利地添加该碱化剂；例如作为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
式(II)分离物及式(III)分离物的优选地摩尔比在5∶1至1∶2的范围内，更优选地在3∶1至1∶1的范围内，甚至更优选地在2.0∶1.0至1.0∶1.0的范围内。
化合物(II)与式(III)化合物反应的优选温度范围为约0℃至50℃，甚至更优选地在约5℃至45℃范围内，最优选地在约15℃至40℃范围内。由于该反应为放热，可能必须将该反应混合物冷却。
根据反应条件，通常在30分钟至48小时、优选2至24小时的时段内进行该反应。
可通过式(III)化合物的剩余量(如HPLC)检测该反应的终点。
通过本领域的普通技术人员所熟知的方法，可将式(I)化合物由该反应混合物中分离。例如若该反应在包括水相及有机相的相转移条件下进行，则以有机溶剂或有机溶剂混合物将该水相分离及萃取；合并有机相用水或水溶液，优选用酸性水溶液洗涤，且最终干燥并经在减压及/或升温条件下蒸发而去除该溶剂，从而得到该式(I)化合物。
在以下根据本发明第三方面的反应步骤中，根据反应流程VIb，将式(I)化合物(其中一个或多个取代基R6、R7a、R7b、R7c不为氢)脱保护，以生成式(IH)的最终产物。
流程VIb：
优选地使用前一反应步骤的粗产物或反应混合物进行该反应步骤。另外可使用式(I)的经分离或任选地经纯化的产物。
脱保护的适宜方法为本领域的普通技术人员所熟知。例如可在水性溶剂中(例如水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二烷/水)，在例如三氟乙酸、氢氯酸或硫酸的酸存在下，将酰基保护基团水解裂解。
优选使用醇化物，尤其为C1-4-醇化物(例如乙醇钠或乙醇中的叔丁氧化钾，其中优选为无水)，将酰基保护基团裂解。合适的溶剂为醇，如甲醇、乙醇或正丙醇。由于该脱保护优选作为酯交换反应进行，因此有利地仅需要催化剂量的醇化物，优选为相对于式(I)分离物约0.1至50摩尔％，甚至更优选地约1至20摩尔％。合适的温度为0℃至该反应混合物沸点之间，优选地在5至40℃之间。该反应通常在1至48小时内完成。该反应完成后，例如通过使用乙酸，优选将该反应混合物中和或略微酸化，并可在减压及/或升温条件下通过蒸馏将溶剂去除。以树脂状固体的形式获得该式(IH)的产物。
通过本领域的普通技术人员所熟知及文献中所描述的方法，可获得式(II)的葡萄糖衍生物(其中X表示氯原子或溴原子)。根据反应流程VII，优选通过将经保护的式(II’)葡萄糖衍生物与HBr在溶剂或溶剂混合物中反应，获得式(II)的葡萄糖衍生物：
流程VII：
在式(II)及式(I)的化合物中，该合适的取代基R6、R7a、R7b、R7c及R7d优选为彼此独立地选自(C1-4-烷基)羰基。甚至该合适的取代基R6、R7a、R7b、R7c及R7d更优选地为彼此独立地具有选自甲基羰基及乙基羰基，尤其为甲基羰基的基团。
该取代基X优选表示溴。
该反应步骤优选在溶剂或溶剂混合物中进行。合适的溶剂优选为脂族烃、卤代脂族烃、芳族烃及其混合物。合适溶剂的实例为戊烷、己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯及其混合物。优选溶剂为二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯或其混合物，尤其为二氯甲烷或甲苯。
根据该反应步骤的优选实施方案，将该式(II’)的起始物质溶解或悬浮于溶剂或溶剂混合物中，并添加HX或HX溶液。若HX为HBr，则优选溶液为乙酸中的HBr，例如乙酸中的30％HBr溶液。合适的HX量为相对于式(II’)的经保护的葡萄糖约等摩尔或摩尔过量。该HX与式(II’)葡萄糖衍生物的优选地摩尔比在约1∶1至10∶1的范围内，甚至更优选地在2∶1至6∶1的范围内。
为了去除该反应混合物中的所有水，例如HX吸湿性溶液中的水含量，有利地添加可化学地结合或去除水的化合物，如乙酸酐。
优选在0℃至40℃、最优选地10℃至30℃范围内的温度下进行该反应。通常该反应在10分钟至12小时的时段内完成。
通过本技术中熟知的方法，可将该式(II)产物由该反应混合物中分离。例如若溶剂或溶剂混合物不与水混溶或仅轻微混溶，则可用水及/或饱和氯化钠溶液洗涤该反应混合物；尤其通过使用碱性水溶液(如饱和的碳酸氢钠水溶液)洗涤合并的有机相，可将任何过量酸中和；并最终可在真空中蒸发溶剂。可通过结晶将该产物分离并纯化，优选通过使用合适溶剂，如将该产物溶解于叔丁基甲醚中并随后添加甲基环己烷。
另外，使用预先有利中和的式(II)粗产物，进行以下根据流程VIa的反应步骤。例如用水性碱溶液洗涤该反应混合物，并将该经中和的有机相干燥。
在与本发明第六方面相应的另一实施方案中，根据反应流程VIII，可通过将式(XI)的吡唑衍生物与烷基化剂R1-X’(其中R1如上文中所定义且X’表示氯、溴、碘或C1-3-烷基-SO2-O-)在碱存在于溶剂或溶剂混合物中的情况下反应，生成式(XI’)的中间体并随后使吡唑环上3-位的R1-O-基团裂解，尤其在酸存在情况下，生成式(III)的苷元，从而获得式(III)的吡唑衍生物：
流程VIII：
在流程VIII化学式中，取代基R1至R5如上文中所定义。R1优选表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丁基或环戊基；最优选地为异丙基或环丁基。
基团X’优选为溴。
将该式(XI)的吡唑衍生物与烷基化剂R1-X’在碱(优选地为强碱)存在情况下反应。合适的强碱选自下列各物质：碱金属氢氧化物、醇化物、氢化物。优选强碱的实例为氢氧化钠及氢氧化钾。
由于该吡唑基团的O原子亦被至少部分烷基化，因此有利地使用摩尔过量的烷基化剂。烷基化剂相较于式(XI)分离物的优选摩尔比大于约2∶1，甚至更优选地在2∶1至8∶1的范围内，例如在3∶1至5∶1的范围内。
有利使用的碱摩尔量与该烷基化剂量大致相同。因此有利地采用摩尔过量的碱。该碱相较于式(XI)分离物的优选摩尔比大于约2∶1，甚至更优选地在2∶1至8∶1的范围内，例如在3∶1至5∶1的范围内。
根据以上烷基化步骤，将式(XI)的分离物及强碱溶解或悬浮于合适溶剂或溶剂混合物中。合适溶剂为极性溶剂或其混合物，考虑到起始物质(XI)、烷基化剂R1-X’及碱，该溶剂或溶剂混合物具有足够的溶解度性质。合适溶剂选自下列各物质：脂族醚、环醚、酰胺型溶剂及其混合物。优选溶剂的实例为NMP、DMF、DMA及其混合物。
随后，立即或有利地在一段时间(例如在5分钟至4小时的时段内)，优选将烷基化剂或其溶液添加至该反应混合物中。优选在-20℃至50℃、甚至更优选地-10℃至40℃、最优选地5℃至35℃范围内的温度下进行该反应。例如可经薄层层析法或HPLC检测该反应的终点。根据反应条件，通常在30分钟至48小时、优选2至24小时的时段内进行该反应。
通过本领域的普通技术人员所熟知的方法，可由该反应混合物获得式(XI’)的产物。通常不必进行进一步的纯化。尤其是，若反应生成任何副产物，例如在吡唑环的2-位被烷基化的衍生物，则不必在该反应步骤结束时去除该副产物。根据如何获得该反应产物的实例，将反应产物倒入冷水中，并添加有机溶剂，如脂族烃或芳族烃，例如甲苯。使用例如浓缩的氢氯酸的酸将该水相中和或略微酸化。将该有机相分离并任选地用有机溶剂再次萃取该水相。可用水及/或饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相并将其干燥。优选可在真空中及/或升高温度下去除该有机溶剂而获得式(XI’)的产物。
为了获得式(III)的苷元，必须使在式(XI’)的吡唑环3-位上的取代基R1-O-裂解。优选在有例如作为水溶液添加的酸、更优选地为强酸(如HCl、HBr、HI、H2SO4或烷基磺酸，如甲磺酸)存在情况下，完成该裂解。
有利地使用摩尔过量的酸。该酸相较于式(XI’)分离物的优选摩尔比大于约2∶1，甚至更优选地在2∶1至40∶1的范围内，例如在4∶1至20∶1的范围内。
将式(XI’)分离物及酸溶解或悬浮于合适溶剂或溶剂混合物中。合适溶剂为例如水、醇、羧酸及其混合物；尤其是水、乙醇、乙酸。优选的酸以水溶液、醇或其混合物的形式使用；在此情况下，该酸性溶液可用作溶剂，以减少添加或不添加溶剂。
优选在40℃至180℃、甚至更优选地60℃至160℃、最优选地80℃至160℃范围内的温度下进行该反应。优选在封闭反应器或高压釜中进行该反应。
例如可经薄层层析法或HPLC检测该反应的终点。根据反应条件，该反应通常在15分钟至24小时、优选地1至12小时的时段内进行。
可经结晶从该反应混合物获得该产物。优选选择该溶剂的类型及用量，以便将该反应物在该反应温度下溶解。在将该反应混合物冷却后，该产物可以其他方法沉淀以开始结晶，例如可使用晶种及/或添加反溶剂。例如可经过滤及在例如醇的合适溶剂(如异丙醇)中洗涤，将该晶体分离，并在之后任选地干燥。
根据本发明第七方面，可用以下方法获得式(XI)的吡唑衍生物
(i)在酸或仲胺存在下将式(V)的苯甲醛衍生物与式(XII)的β-酮酯衍生物反应并随后或同时进行催化氢化；及
(ii)将步骤(i)的产物与肼在溶剂或溶剂混合物中反应：
流程IX：
该基团RC表示甲基、乙基、正丙基或异丙基；优选为甲基或乙基。
该基团R2优选表示甲基、乙基、正丙基或异丙基；最优选地为甲基。
式XII的优选化合物为乙酰乙酸甲酯。
在根据以上流程的第一反应步骤中，在酸或仲胺存在情况下，将式(V)的苯甲醛衍生物与式(XII)的β-酮酯衍生物反应。
在本领域的普通技术人员所知的Knoevenagel反应条件下合适地进行该反应步骤。
式(V)的苯甲醛与式(XII)的β-酮酯的摩尔比优选在约2∶1至1∶2的范围内，更优选地在约1.3∶1至1∶1.3的范围内，尤其为等摩尔。
合适的酸为羧酸及其混合物，如乙酸。
该酸与式(V)的苯甲醛衍生物的摩尔比优选在约2∶1至约0.8∶1的范围内，更优选地在约1.5∶1至约1∶1的范围内。最优选地采用约等摩尔量的酸及苯甲醛衍生物。
合适的仲胺为二-(C1-4-烷基)胺，具有至少一个仲氨基团的饱和或非饱和杂环化合物，例如二甲胺、甲乙胺、二乙胺、二异丙胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、N-(C1-3-烷基)-哌嗪及其混合物。优选胺为哌啶及吡咯烷。
该仲胺与式(V)的苯甲醛衍生物的摩尔比优选在约0.05∶1至约1∶1的范围内，更优选地在约0.1∶1至约0.7∶1的范围内，最优选地在约0.15∶1至约0.5∶1的范围内。
可在没有另外溶剂或在溶剂或溶剂混合物中进行该反应。合适的溶剂为芳族溶剂、醚、烷烃、环烷烃、醇或其混合物。根据优选实施方案，不使用另外溶剂。
根据这反应步骤的优选实施方案，将式(V)的苯甲醛衍生物、式(XII)的β-酮酯衍生物及酸混合；任选地使用一种或多种溶剂。将仲胺添加至该反应混合物中，从而根据需要冷却该反应混合物。
优选在-10℃至80℃、更优选地0℃至60℃、甚至更优选地10℃至40℃范围内的温度下进行该反应。
为了完成该反应，通常需要30分钟至48小时，尤其2至24小时的时段。
可将式(XII’)的中间体分离并根据需要使用本技术中熟知的方法纯化。
在以下反应步骤中，将式(XII’)的中间体催化氢化。优选使用先前反应步骤的原始产物(例如使用先前反应步骤的反应混合物)进行该氢化。该催化氢化可在第一反应步骤完成之后进行，或与第一反应步骤同时进行，即当根据第一反应步骤的反应尚未完成时，在氢化期间根据第一反应步骤的反应仍在发生时。
涉及该催化氢化步骤，可采用根据先前合成步骤描述为合适或优选的那些溶剂或其混合物。一般而言，合适溶剂为脂族烃、芳族烃、醇、脂族醚、环醚及其混合物。合适溶剂的实例为戊烷、己烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙醚、四氢呋喃、四氢吡喃及其混合物。优选溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃及其混合物。若在先前反应步骤中未使用另外溶剂，则在进行该催化氢化前优选添加一或多种溶剂。
优选在过渡金属催化剂，如钯催化剂(例如微细分散钯或钯-碳)，或镍基催化剂(例如微细分散镍，如阮内镍)存在的情况下，进行该催化氢化。催化剂的合适量可根据反应条件而变化，并处于例如相对于式(V)分离物或式(XII’)中间体约0.1至约50重量％，优选地约1至约10重量％的范围。
因此在先前合成步骤的结尾或(若该氢化将与第一反应步骤相伴进行)在先前合成步骤期间或开始，将适量催化剂及任选地将另外溶剂或溶剂混合物添加至该反应混合物中。或者将该经分离的式(XII’)中间体溶解于溶剂或溶剂混合物中，并将催化剂添加至其中。
该氢化作用在-10至150℃、优选20至100℃、更优选地20至80℃、最优选地40至70℃范围内的温度下，有利地进行。合适的氢气压力通常约等于或高于标准大气压，优选在约1至20巴、甚至更优选地2至8巴的范围内。在氢化期间，优选搅动或搅拌反应混合物。通过实验可优化完成该氢化所必需的时段。通常在约30分钟至约24小时、优选约1至12小时的时段内进行该氢化。在氢化之后，优选例如过滤将该催化剂从该反应混合物中去除。
可将式(XII’)的氢化产物分离，并根据需要使用本技术中熟知的方法纯化。
在以下最终反应步骤中，将该式(XII’)中间体与肼反应以生成式(XI)的产物。优选用原始产物(例如使用先前反应步骤的反应混合物)；优选在从该反应混合物中去除该催化剂之后，进行该反应步骤。或者使用式(XII’)的经分离的产物。
该反应步骤的合适溶剂或溶剂混合物为醇、脂族醚、环醚、其混合物及一或多种该溶剂与水的混合物。合适溶剂的实例为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、四氢吡喃、其混合物或一或多种该溶剂与水的溶液。优选溶剂为先前反应中所使用的溶剂，尤其为异丙醇。若采用先前反应步骤的反应混合物，即非式(XII”)的经分离产物，则可不需要另外溶剂。
有利地将肼用作水中的溶液，例如作为单水合肼；或醇中的溶液，例如甲醇、乙醇、异丙醇、其混合物或一或多种该醇与水的混合物。
式(XII”)中间体或相对于式(V)分离物及肼的优选摩尔比在1∶1至1∶2的范围内，更优选地在1.0∶1.0至1.0∶1.5的范围内，甚至更优选地在1.0∶1.0至1.0∶1.2的范围内。
因此在先前合成步骤的结尾，将适量肼及任选的额外溶剂或溶剂混合物添加至该反应混合物。或者地，将该经分离的式(XII”)中间体溶解于该溶剂或溶剂混合物中，并将肼添加至其中。
由于发热反应，优选连续或分批地，在一段时间(例如30分钟至24小时)完成肼的添加。若需要可将该反应混合物冷却。优选在0℃至140℃、更优选地20℃至110℃、甚至更优选地40℃至90℃范围内的温度下进行该反应。有利地在较低温度下(例如在15℃至40℃范围内)经过另外的时间段(例如1至24小时)完成该反应。
经从液相分离(如过滤)，从该反应混合物或悬浮液中有利地获得作为固体或沉淀的式(XI)最终产物。例如通过在例如该反应步骤开始所描述的合适溶剂中洗涤，可将该固体纯化。或者通过例如在真空中及/或升高温度下蒸发去除该溶剂而获得该产物。另外可经结晶纯化该最终产物。
除包含氢化作用的反应以外，根据本发明的所有反应优选均在标准大气压下进行。由于这些反应对气压并不敏感，因此其可在略微减压或升压下进行。
此外根据本发明的所有反应优选在例如氮气或氩气的惰性气氛中进行。
优选的式VI的化合物选自式VI.1及式VI.2
其包括互变异构体及其混合物。
本发明也涉及式(IV)的化合物
其中R1至R5及Q如上文中所定义。
R1优选表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丁基或环戊基；最优选地为异丙基或环丁基。
R2优选表示甲基、乙基、正丙基或异丙基；最优选地为甲基。
R3优选表示氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；最优选地为甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
R4优选表示氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；最优选地为氟。此外R4优选为苯环上2-位，即相对于R3的间位的取代基。
R5优选表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基；最优选地为氢或氟。
该基团Q优选表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示甲基、乙基、正丙基或异丙基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-3-烷基-哌嗪基。甚至Q更优选地表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-3-烷基-哌嗪基；最优选地为乙氧基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
因此根据本发明，如下表中列出的式(IV.1)至式(IV.11)的化合物为优选：
其中Q如上下文中所定义。
特别是，式(IV.1)至式(IV.11)的那些化合物为优选，其中Q选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或甲基羰基氧基。在以上式(IV.1)至式(IV.11)的化合物中，最优选地为Q表示乙氧基。
此外根据本发明，下表中列出的式(III.1)至式(IIII.11)的化合物为优选：
此外如实验部分所描述，包括互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐的式(I.1)、(I.2)、(I.3)、(I.4)、(I.5)、(I.6)、(I.7)、(I.8)、(I.9)、(I.10)、(I.11)的化合物为优选地。
包括其前药及可药用盐的式(I)化合物，尤其式(IH)化合物，显示出作为尿糖排泄诱发剂的活性，并因此用于制造治疗糖尿病的药物。
在上下文中，羟基的H原子并非在所有结构式中都明确显示。以下实施例的目的在于举例说明本发明，而非对其进行限制。若压力用单位“巴”表示，则可使用1巴＝0.1MPa而将相应值转换为国际单位制。若压力用单位“psi”表示，则可使用1psi＝6894.757Pa而将相应值转换为国际单位制。在上下文中使用以下缩写：
DMA 二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮，
THF 四氢呋喃
实验步骤：
实施例1：1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(VI.1)的制备合成
实施例1.1：
5-甲基-3-吡唑烷酮单盐酸盐(VIII.1)的制备
将巴豆酸乙酯(500毫升；3.94摩尔)溶解于异丙醇(1.85升)中，并加热至50℃。在30分钟内添加水合肼(215毫升；4.34摩尔)，并将该反应混合物加热回流2小时。随后在减压下将溶剂蒸馏掉(约1升)。随后添加异丙醇(400毫升)，并将该反应混合物冷却至22℃。添加乙醇中的氢氯酸11.7N(375毫升；3.94摩尔)，并将该反应混合物在约20至25℃下搅拌15小时。随后将该反应混合物冷却至0℃，过滤并用异丙醇洗涤该产物(3次，每次200毫升)；随后在45℃下干燥至恒重以生成无色晶体。质谱及1H-NMR光谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝101[M+H]+
实施例1.2：
1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3-吡唑烷酮单盐酸盐(VII.1a)的制备
将5-甲基-3-吡唑烷酮单盐酸盐(692克；5.07摩尔)悬浮于异丙醇(4.9升)中。添加50％氢氧化钠水溶液(270毫升；5.07摩尔)及钯(10重量％)-碳(70克)与丙酮(744毫升；10摩尔)。随后在氢气氛、50℃、3巴(42psi)下将该混合物氢化，直至氢吸收停止。将该反应混合物过滤，并在减压下蒸馏掉溶剂。用1升异丙醇处理残余物两次，随后在减压下蒸馏掉异丙醇。将该剩余物溶解于异丙醇(3.5升)中并过滤。将乙醇中的氢氯酸10.5N(482毫升；5.06摩尔)添加至该滤液中，其使氢氯酸盐沉淀并经过滤分离。将其用异丙醇洗涤两次(2×500毫升)，并在45℃下干燥以生成作为无色晶体的产物。
质谱及1H-NMR光谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝143[M+H]+
实施例1.3：
1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3-吡唑烷酮(VII.1)的制备
用饱和碳酸钾水溶液(1.2升)及乙酸乙酯(1.0升)处理1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3-吡唑烷酮单盐酸盐(150克；0.84摩尔)。过滤该混合物并分离相。用无水硫酸钠干燥该有机相，过滤并在真空中蒸发，以生成作为固体的1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3-吡唑烷酮。
质谱及1H-NMR光谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝143[M+H]+
实施例1.4：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(VI.1)的制备
变体1：
温热下将1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3-吡唑烷酮(390克；2.74摩尔)溶解于乙酸(170毫升)中。在保持温度约65℃的3小时内添加35％过氧化氢水溶液(260毫升；3.0摩尔)。随后将该反应混合物在20至25℃下搅拌15小时。随后添加水(1.2升)，并通过添加约1升50重量％氢氧化钠水溶液将该混合物的pH调整至约7。冷却至5℃后过滤该反应混合物。用水洗涤该产物并在约50℃下干燥。获得无色晶体。
变体2：
将50克(279.86毫摩尔)的1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3-吡唑烷酮单盐酸盐(VII.1a)添加至150毫升水中的77克碳酸钾的溶液，随后添加250毫升乙酸异丙酯。将该混合物加热至50℃，同时搅拌5分钟。其后分离水相。在真空中将175毫升溶剂从该有机相中蒸馏掉。过滤剩余溶液并用50毫升乙酸异丙酯洗涤该滤器。在真空中浓缩合并的有机相至成为油。将50毫升乙酸添加至后者，并将该混合物冷却至约3℃。添加66.9克过乙酸及12.5毫升乙酸。将该混合物在3℃下搅拌约1小时。随后添加325毫升水，并通过添加50％氢氧化钠水溶液将该溶液的pH调整至约6.6至7.0。将所得悬浮液在10℃下搅拌30分钟，之后过滤。用水洗涤该产物并在45℃下干燥。
质谱及1H-NMR光谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝141[M+H]+
实施例2：
1，2-二氢-1-环丁基-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(VI.2)的合成
实施例1.1中描述了中间体VIII.1的合成。通过使用实施例1.2(其中采用适量环丁酮(IX.2)代替丙酮)，可获得中间体VII.2a。通过以类似方法使用如实施例1.3及1.4中所描述的步骤，可从该中间体VII.2a开始获得化合物VII.2及VI.2。
实施例3a：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)-(1-吡咯烷)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(IV.1a)的合成
将280毫升乙腈中的77克(0.50摩尔)的2-氟-4-甲氧基苯甲醛的溶液添加至70克(0.50摩尔)1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3H-吡唑-3-酮与350毫升乙腈的混合物中。在20℃下将乙酸6克及吡咯烷53.3克(0.75摩尔)与70毫升乙腈一起依次添加至该反应混合物。将该反应混合物加热至75℃持续1小时，之后冷却至3℃。将经冷却的反应混合物再搅拌30分钟，之后经过滤分离该产物。每次使用140毫升冷乙腈，将其洗涤两次，随后在40℃下惰性气氛中干燥。
实施例3b：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)-(乙氧基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(IV.1b)的合成
变体1：
将吡咯烷(21毫升；0.257摩尔)及乙酸(22毫升；0.385摩尔)添加至乙醇(2.7升)内的1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(180克；1.28摩尔)与2-氟-4-甲氧基苯甲醛(198克；1.28摩尔)的混合物中。将该悬浮液加热至约50℃持续约67小时。随后将该反应混合物冷却至约17℃并过滤。用二异丙醚(500毫升)洗涤该产物并随后用THF(2.5升)回流。经硅藻土及炭的滤垫过滤所获得的溶液。在真空中浓缩该滤液并将水(2升)添加至该经冷却及过滤的悬浮液中。在50℃下干燥该无色晶体。
变体2：
将20毫升乙醇内的2-氟-4-甲氧基苯甲醛7.7克(50毫摩尔)添加至50毫升乙醇内的1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-5-甲基-3H-吡唑-3-酮7克(50毫摩尔)的悬浮液中。添加乙酸0.6克(10毫摩尔)，随后添加吡咯烷5.33克(75毫摩尔)。随后将该反应混合物加热至70℃持续1至2小时，之后将其冷却至约20℃。随后添加30％氢氯酸(65毫摩尔)水溶液，并将该反应混合物加热至50℃持续3小时。随后添加水并将该混合物冷却。将该产物过滤并用50％乙醇水溶液洗涤。在45℃惰性气体氛围下将其干燥。
变体3：
将30％氢氯酸水溶液添加至50克(0.144摩尔)1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)-(1-吡咯烷)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮与500毫升乙醇的混合物中。将该反应混合物加热至50℃持续2至3小时。随后添加175毫升水并将其冷却。经过滤分离产物，并用乙醇洗涤。在45℃惰性气体氛围下将其干燥。
质谱及1H-NMR光谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝323[M+H]+
实施例4：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2，3-二氟-4-甲氧基苯基)-(乙氧基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(IV.2)的合成
以类似方法使用如实施例3b中所描述的步骤，可获得该式IV.2的中间体。
实施例5：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-(乙氧基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(IV.3)的合成
以类似方法使用如实施例3b中所描述的步骤，可获得该式IV.3的中间体。
实施例6：
1，2-二氢-1-环丁基-4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)-(乙氧基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(IV.4)的合成
以类似方法使用如实施例3b中所描述的步骤，可获得该式IV.4的中间体。
实施例7：
1，2-二氢-1-环丁基-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)-(乙氧基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(IV.5)的合成
以类似方法使用如实施例3b中所描述的步骤，可获得该式IV.5的中间体。
实施例8：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2，3-二氟-4-甲基苯基)-(乙氧基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(IV.6)的合成
以类似方法使用如实施例3b中所描述的步骤，可获得该式IV.6的中间体。
实施例9：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-甲基苯基)-(乙氧基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(IV.7)的合成
以类似方法使用如实施例3b中所描述的步骤，可获得该式IV.7的中间体。
实施例10：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(3-氟-4-乙氧基苯基)-(乙氧基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(IV.8)的合成
以类似方法使用如实施例3b中所描述的步骤，可获得该式IV.8的中间体。
实施例11：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基)-(乙氧基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(IV.9)的合成
以类似方法使用如实施例3b中所描述的步骤，可获得该式IV.9的中间体。
实施例12：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基)-(乙氧基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(IV.10)的合成
以类似方法使用如实施例3b中所描述的步骤，可获得该式IV.10的中间体。
实施例13：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-乙氧基苯基)-(乙氧基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(IV.11)的合成
以类似方法使用如实施例3b中所描述的步骤，可获得该式IV.11的中间体。
实施例14：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.1)的合成
使用钯碳(10重量％)(65克)，在50℃及3巴的氢气压下，将1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)-(乙氧基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(294克；1.28摩尔)、甲醇(4.5升)、氢氯酸水溶液(30％；11克)及水(80毫升)的混合物氢化，直至氢吸收停止。将THF(2.3升)添加至该反应混合物，随后将其过滤。用THF(1升)洗涤该催化剂，并在减压下蒸馏掉该溶剂，至约700至800毫升的残余体积。将所得悬浮液倒入水中(1升)并加以搅拌。经过滤分离该沉淀，在55℃下用水(400毫升)洗涤，并干燥以生成晶体(浅米色)。
质谱及1H-NMR光谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝279[M+H]+
实施例15：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2，3-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.2)的合成
以类似方法使用如实施例14中所描述的合成步骤，可获得该式III.2的化合物。
实施例16：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.3)的合成
以类似方法使用如实施例14中所描述的合成步骤，可获得该式III.3的化合物。
实施例17：
1，2-二氢-1-(1-环丁基)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.4)的合成
以类似方法使用如实施例14中所描述的合成步骤，可获得该式III.4的化合物。
实施例18：
1，2-二氢-1-(1-环丁基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.5)的合成
以类似方法使用如实施例14中所描述的合成步骤，可获得该式III.5的化合物。
实施例19：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2，3-二氟-4-甲基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.6)的合成
以类似方法使用如实施例1 4中所描述的合成步骤，可获得该式III.6的化合物。
实施例20：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.7)的合成
以类似方法使用如实施例14中所描述的合成步骤，可获得该式III.7的化合物。
实施例21：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(3-氟-4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.8)的合成
以类似方法使用如实施例14中所描述的合成步骤，可获得该式III.8的化合物。
实施例22：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.9)的合成
以类似方法使用如实施例14中所描述的合成步骤，可获得该式III.9的化合物。
实施例23：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.10)的合成
以类似方法使用如实施例14中所描述的合成步骤，可获得该式III.10的化合物。
实施例24：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.11)的合成
以类似方法使用如实施例14中所描述的合成步骤，可获得该式III.11的化合物。
实施例25：
2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴(II.1)的合成
将1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(100克，0.251摩尔)悬浮于甲苯(210毫升)中。添加乙酸酐(9.5毫升；0.1摩尔)，随后添加在乙酸(200毫升，1摩尔)中的氢溴酸30％。将该混合物在18℃下搅拌30分钟。随后在搅拌下添加冰/水混合物(300毫升)及盐水(100毫升)。将该相分离，并用甲苯(100毫升)萃取该水相。合并有机相并用碳酸氢钠水溶液(100毫升)及盐水(100毫升)洗涤。在减压下干燥并蒸发该溶剂得到油，通过添加甲基叔丁基醚(150毫升)及甲基环己烷(300毫升)使其结晶。经过滤分离该产物，用甲基环己烷洗涤，并在45℃真空下干燥。
实施例26：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(I.1)的合成
将氢氧化钾水溶液(1M；870毫升)添加至二氯甲烷(780升)中的(2，3，4，6-四乙酰基)-α-D-吡喃葡萄糖基溴(485克；1.169摩尔)、1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(161克；0.58摩尔)及氯化四丁铵(9.4克；0.029摩尔)的混合物中。将该两相混合物在25至27℃下剧烈搅拌，同时通过另外添加氢氧化钾水溶液(4N；约870毫升)直至碱吸收停止(约5小时)，使该水层的pH保持恒定约为13。该反应进程可由HPLC监视。随后将该相分离，并用二氯甲烷(800毫升)萃取该水相。将该合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发，以生成油(黄色)。该油无需进一步纯化即可在下一反应步骤中使用。
质谱及1H-NMR光谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝609[M+H]+
实施例27：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2，3-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(I.2)的合成
以类似方法使用如实施例26中所描述的合成步骤，可获得该式I.2的化合物。
实施例28：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(I.3)的合成
以类似方法使用如实施例26中所描述的合成步骤，可获得该式I.3的化合物。
实施例29：
1’-(1-环丁基)-4’-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(I.4)的合成
以类似方法使用如实施例26中所描述的合成步骤，可获得该式I.4的化合物。
实施例30：
1’-(1-环丁基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1 H-吡唑-3’-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(I.5)的合成
以类似方法使用如实施例26中所描述的合成步骤，可获得该式I.5的化合物。
实施例31：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2，3-二氟-4-甲基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(I.6)的合成
以类似方法使用如实施例26中所描述的合成步骤，可获得该式I.6的化合物。
实施例32：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(I.7)的合成
以类似方法使用如实施例26中所描述的合成步骤，可获得该式I.7的化合物。
实施例33：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(3-氟-4-乙氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(I.8)的合成
以类似方法使用如实施例26中所描述的合成步骤，可获得该式I.8的化合物。
实施例34：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(I.9)的合成
以类似方法使用如实施例26中所描述的合成步骤，可获得该式I.9的化合物。
实施例35：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(I.10)的合成
以类似方法使用如实施例26中所描述的合成步骤，可获得该式I.10的化合物。
实施例36：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-乙氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(I.11)的合成
以类似方法使用如实施例26中所描述的合成步骤，可获得该式I.11的化合物。
实施例37：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(IH.1)的合成
将根据实施例26反应的粗制1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-(2，3，4，6-O-四乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(413克；约0.58摩尔)溶解于无水乙醇(1升)中。随后添加叔丁醇钾(6.6克；0.058摩尔)，并将该反应混合物在约20至25℃下搅拌约15小时。随后添加乙酸(3.3毫升；0.058摩尔)，并在减压下将该溶剂蒸馏掉。随后将所得残余物溶解于乙酸乙酯(2升)中并用盐水(800毫升)洗涤。将该有机相分离，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并蒸发以生成树脂状固体。
质谱及1H-NMR光谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝44 1[M+H]+
实施例38：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2，3-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(IH.2)的合成
以类似方法使用如实施例37中所描述的合成步骤，可获得该式IH.2的化合物。
实施例39：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(IH.3)的合成
以类似方法使用如实施例37中所描述的合成步骤，可获得该式IH.3的化合物。
实施例40：
1’-(1-环丁基)-4’-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(IH.4)的合成
以类似方法使用如实施例37中所描述的合成步骤，可获得该式IH.4的化合物。
实施例41：
1’-(1-环丁基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(IH.5)的合成
以类似方法使用如实施例37中所描述的合成步骤，可获得该式IH.5的化合物。
实施例42：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2，3-二氟-4-甲基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(IH.6)的合成
以类似方法使用如实施例37中所描述的合成步骤，可获得该式IH.6的化合物。
实施例43：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(IH.7)的合成
以类似方法使用如实施例37中所描述的合成步骤，可获得该式IH.7的化合物。
实施例44：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(3-氟-4-乙氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(IH.8)的合成
以类似方法使用如实施例37中所描述的合成步骤，可获得该式IH.8的化合物。
实施例45：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(IH.9)的合成
以类似方法使用如实施例37中所描述的合成步骤，可获得该式IH.9的化合物。
实施例46：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(IH.10)的合成
以类似方法使用如实施例37中所描述的合成步骤，可获得该式IH.10的化合物。
实施例47：
1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-乙氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(IH.11)的合成
以类似方法使用如实施例37中所描述的合成步骤，可获得该式IH.11的化合物。
苷元的另一种合成的实施例
实施例48：
1，2-二氢-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(XI.1)的合成
将哌啶(19.3毫升；0.195摩尔)添加至乙酰乙酸甲酯(71毫升；0.65摩尔)、2-氟-4-甲氧基苯甲醛(100毫升；0.65摩尔)及乙酸(37毫升；0.65摩尔)的混合物中，并将该反应混合物在约20至25℃下搅拌24小时。随后添加异丙醇(500毫升)及钯(10重量％)-碳(5克)，并将该溶液氢化直至氢吸收停止。经过滤去除该催化剂后，将水合肼(43毫升；0.7摩尔)添加至滤液中并加以搅拌。将该反应混合物加热回流持续3小时，之后允许将其冷却至约20至25℃。随后将所得悬浮液过滤，用甲基叔丁基醚洗涤该产物并在50℃下干燥以生成无色晶体。
质谱及1H-NMR光谱与指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝237[M+H]+
实施例49：
1，2-二氢-4-[(2，3-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(XI.2)的合成
以类似方法使用如实施例48中所描述的合成步骤，可获得该式XI.2的化合物。
实施例50：
1，2-二氢-4-[(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(XI.3)的合成
以类似方法使用如实施例48中所描述的合成步骤，可获得该式XI.3的化合物。
实施例51：
1，2-二氢-4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(XI.4)的合成
以类似方法使用如实施例48中所描述的合成步骤，可获得该式XI.4的化合物。
实施例52：
1，2-二氢-4-[(2，3-二氟-4-甲基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(XI.6)的合成
以类似方法使用如实施例48中所描述的合成步骤，可获得该式XI.6的化合物。
实施例53：
1，2-二氢-4-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(XI.7)的合成
以类似方法使用如实施例48中所描述的合成步骤，可获得该式XI.7的化合物。
实施例54：
1，2-二氢-4-[(3-氟-4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(XI.8)的合成
以类似方法使用如实施例48中所描述的合成步骤，可获得该式XI.8的化合物。
实施例55：
1，2-二氢-4-[(3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(XI.9)的合成
以类似方法使用如实施例48中所描述的合成步骤，可获得该式XI.9的化合物。
实施例56：
1，2-二氢-4-[(2-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(XI.10)的合成
以类似方法使用如实施例48中所描述的合成步骤，可获得该式XI.10的化合物。
实施例57：
1，2-二氢-4-[(2-氟-4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(XI.11)的合成
以类似方法使用如实施例48中所描述的合成步骤，可获得该式XI.11的化合物。
实施例58：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.1)
步骤1：
在5℃下约10分钟内，将2-溴丙烷(144.5毫升；1.52摩尔)添加至1，2-二氢-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(90克；0.38摩尔)、粉末状氢氧化钾(88克；1.33摩尔)及N-甲基吡咯烷酮(540毫升)的混合物中。可将该反应混合物加热至约20至25℃并继续搅拌15小时。随后将其倒入冰/水(1.5升)与甲苯(450毫升)的混合物中。通过添加浓盐酸(16.5毫升)，可保持约3的pH。将该相分离，并用甲苯两次萃取该水相。用水及盐水洗涤该合并的甲苯相，在减压下干燥并蒸发以生成油(橙色)。其无需进一步纯化即可在下一反应中使用。
质谱及1H-NMR光谱与XI’.1的指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝321[M+H]+
步骤2：
将1-(1-甲基乙基)-3-(1-甲基乙氧基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)-甲基]-5-甲基-吡唑(132克；0.33摩尔)与甲磺酸水溶液(20％；925毫升)的混合物在封闭反应器中加热至约140℃持续约5小时。随后允许将其冷却至约20至25℃。经过滤分离该产物，依次用水及异丙醇洗涤，并在50℃下干燥以生成作为浅色晶体(黄色)的产物。
质谱及1H-NMR光谱与III.1a的指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝279[M+H]+
步骤3：
用二氯甲烷(600毫升)及4N氢氧化钠水溶液(57毫升)的混合物处理1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮甲磺酸盐(85克；0.23摩尔)。将该相分离。用盐水洗涤该有机相，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用沸腾乙醇处理所得残余物，在50℃下过滤及干燥。浅米色晶体。
质谱及1H-NMR光谱与III.1产物的指定结构一致。
质谱(ESI+)：m/z＝279[M+H]+
实施例59：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2，3-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.2)
以类似方法使用如实施例58中所描述的合成步骤，可获得该式III.2的化合物。
实施例60：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.3)
以类似方法使用如实施例58中所描述的合成步骤，可获得该式III.3的化合物。
实施例61：
1，2-二氢-1-环丁基-4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.4)
以类似方法使用如实施例58中所描述的合成步骤，可获得该式III.4的化合物。
实施例62：
1，2-二氢-1-环丁基-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.5)
以类似方法使用如实施例58中所描述的合成步骤，可获得该式III.5的化合物。
实施例63：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2，3-二氟-4-甲基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.6)
以类似方法使用如实施例5 8中所描述的合成步骤，可获得该式III.6的化合物。
实施例64：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-甲基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.7)
以类似方法使用如实施例5 8中所描述的合成步骤，可获得该式III.7的化合物。
实施例65：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(3-氟-4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.8)
以类似方法使用如实施例58中所描述的合成步骤，可获得该式III.8的化合物。
实施例66：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.9)
以类似方法使用如实施例58中所描述的合成步骤，可获得该式III.9的化合物。
实施例67：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.10)
以类似方法使用如实施例58中所描述的合成步骤，可获得该式III.10的化合物。
实施例68：
1，2-二氢-1-(1-甲基乙基)-4-[(2-氟-4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.11)
以类似方法使用如实施例58中所描述的合成步骤，可获得该式III.11的化合物。
Claims (26)
1.一种制备通式(I)化合物的方法，
其中
R1表示C1-4-烷基、被一或多个氟原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基；且
R2表示C1-4-烷基、被一或多个氟原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基，且
R3表示氟、氯、溴、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、C1-4-烷氧基或C3-6-环烷氧基；且
R4、R5彼此独立地表示氢、氟、氯、溴、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；且
R6、R7a、R7b、R7c彼此独立地选自：氢、(C1-6-烷基)羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-羰基；
包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐；
该方法的特征在于式(III)的苷元：
其中R1至R5如前述定义：
其是通过在溶剂或溶剂混合物中催化氢化式(IV)化合物而获得：
其中R1至R5如前述定义，且
Q为Cl、Br、I、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、苯硫基、C3-6-环烷氧基、C1-4-烷基羰基氧基、-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示C1-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-4-烷基-哌嗪基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于式IV化合物中Q表示C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、苯硫基、C3-6-环烷基氧基或-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示C1-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-4-烷基-哌嗪基，是通过将该式(VI)的吡唑衍生物：
其中R1及R2如权利要求1中所定义；
在以下任一条件下：
a)仲胺H-Q，其中Q表示-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示C1-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-4-烷基-哌嗪基；或
b)醇或硫醇H-Q，其中Q表示C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、苯硫基、C3-6-环烷氧基；以及仲胺，
与式(V)的苯甲醛衍生物反应而获得：
其中R3、R4及R5如权利要求1中所定义。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于该反应是在醇H-Q及环状仲胺存在下进行，其中Q选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于式(VI)的吡唑衍生物是通过式(VII)的吡唑衍生物经脱氢作用而获得：
其中R1及R2如权利要求2或3中所定义。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于式(VII)的吡唑衍生物：
其中R1表示式
的基团；
其中R11表示C1-3-烷基或被一或多个氟原子取代的C1-3-烷基；且R12表示H，或在R11表示甲基的情况下，R12也可表示甲基或乙基基团或被一或多个氟原子取代的甲基或乙基基团；或R11与R12连接且与其所连接的CH-基团一起形成C3-6-环烷基基团；
R2如权利要求4中所定义；
是通过将式(VIII)的吡唑衍生物：
其中R2如前述定义；
与式(IX)的醛或酮反应且随后或同时进行还原作用而获得，
其中R11及R12如前述定义。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于式(VIII)的吡唑衍生物是通过将式(X)的丙烯酸酯衍生物与肼在溶剂或溶剂混合物中反应而获得，
其中R2如权利要求5中所定义；且
RC为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
7.如前述权利要求中之一或多项所述的方法，其特征在于将如权利要求1所述的式(III)苷元与式(II)的葡萄糖衍生物在溶剂或溶剂混合物中反应以生成通式(I)的化合物，
其中
X表示溴或氯；
R6、R7a、R7b及R7c彼此独立地选自：(C1-6-烷基)羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-羰基。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于使其中一或多个取代基R6、R7a、R7b、R7c不为氢的式(I)产物脱保护，尤其优选是通过如权利要求9所述的方法。
9.一种制备式(IH)化合物的方法，
其中R1至R5如权利要求1中所定义，
包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐；
该方法包含通过在溶剂或溶剂混合物中将不为氢的取代基R6、R7a、R7b及R7c裂解而使式(I)化合物脱保护的步骤：
其中R1至R5如前述定义，且R6、R7a、R7b及R7c如权利要求1中所定义，但其中一或多个不为氢。
10.一种制备式(III)化合物的方法，
其中
R1表示C1-4-烷基、被一或多个氟原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基；且
R2表示C1-4-烷基、被一或多个氟原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基；且
R3表示氟、氯、溴、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、C1-4-烷氧基或C3-6-环烷基氧基；且
R4、R5彼此独立地表示氢、氟、氯、溴、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐；
该方法包含在溶剂或溶剂混合物中将式(IV)的吡唑衍生物催化氢化的步骤，
其中R1至R5如前述定义；且
Q为Cl、Br、I、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、苯硫基、C3-6-环烷氧基、C1-4-烷基羰基氧基、-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示C1-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-4-烷基-哌嗪基。
11.一种制备式(IV)化合物的方法，
其中
R1表示C1-4-烷基、被1至3个氟原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基；且
R2表示C1-4-烷基、被一或多个氟原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基；且
R3表示氟、氯、溴、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、C1-4-烷氧基或C3-6-环烷基氧基；且
R4、R5彼此独立地表示氢、氟、氯、溴、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；且
Q为C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、苯硫基、C3-6-环烷氧基、-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示C1-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-4-烷基-哌嗪基；
包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐；
该方法包含在下列任一物质存在下：
a)仲胺H-Q，其中Q表示-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示C1-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-4-烷基-哌嗪基；或
b)醇或硫醇H-Q，其中Q表示C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、苯硫基或C3-6-环烷氧基；及仲胺，
将式(VI)的吡唑衍生物：
其中R1及R2如前述定义；
与式(V)的苯甲醛衍生物反应的步骤：
其中R3、R4及R5如前述定义。
12.一种制备通式(I)化合物的方法，
其中R1至R5、R6、R7a、R7b、R7c如权利要求1中所定义；包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐；
该方法的特征在于在溶剂或溶剂混合物中将式(III)的苷元：
其中R1至R5如前述定义；
与式(II)的葡萄糖衍生物反应：
其中
X表示溴或氯；
R6、R7a、R7b、R7c彼此独立地选自：(C1-6-烷基)羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-羰基。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于使其中一或多个取代基R6、R7a、R7b、R7c不为氢的该式(I)产物脱保护，尤其优选通过如权利要求9所述的方法。
14.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于该式(III)的苷元是通过以式(IV)的吡唑衍生物为起始的如权利要求10所述的方法获得。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于该式(IV)的吡唑衍生物是通过如权利要求11所述的方法获得。
16.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于该式(III)的苷元的获得是通过将式(XI)的吡唑衍生物：
其中R2至R5如权利要求12中所定义；
与烷基化剂R1-X，在溶剂或溶剂混合物中于碱存在下反应，其中R1如权利要求12中所定义且X’表示氢、溴、碘或C1-3-烷基-SO2-O-，而生成式(XI’)的中间体
其中R1至R5如前述定义；
且随后尤其在酸存在下，使吡唑环上3-位的R1-O-基团裂解以生成式(III)的苷元。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于式(XI)的吡唑衍生物是通过以下方法获得：
(i)在酸及仲胺存在下，将该式(V)的苯甲醛衍生物：
其中R3、R4及R5如权利要求16中所定义，
与式(XII)的β-酮酯衍生物反应：
其中R2如权利要求16中所定义；且
RC为甲基、乙基、正丙基或异丙基；及随后或同时进行催化性氢化；及
(ii)在溶剂或溶剂混合物中将步骤(i)的该产物与肼反应。
18.一种制备式(III)的吡唑衍生物的方法，
其中R1至R5如权利要求1中所定义；
包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐；
该方法包含将式(XI)的吡唑衍生物：
其中R2至R5如前述定义；
与烷基化剂R1-X，在溶剂或溶剂混合物中在碱存在下反应，其中R1如权利要求1中所定义且X’表示氢、溴、碘或C1-3-烷基-SO2-O-，而生成式(XI’)的中间体：
其中R1至R5如前述定义；
且随后尤其在酸存在下，使该吡唑环上3-位的R1-O-基团裂解以生成该式(III)的苷元。
19.一种制备式(XI)的吡唑衍生物的方法，
其中R2至R5如权利要求1中所定义；
包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐；
该方法包含下列步骤：
(i)在酸及仲胺存在下，将式(V)的苯甲醛衍生物：
其中R3、R4及R5如前述定义，
与式(XII)的β-酮酯衍生物反应：
其中R2如前述定义；且
RC为甲基、乙基、正丙基或异丙基；及随后或同时进行催化性氢化；及
(ii)在溶剂或溶剂混合物中将步骤(i)的该产物与肼反应。
20.一种制备如权利要求1中所定义的通式(I)化合物的方法，其特征在于该方法包含如权利要求11所述的方法步骤或如权利要求18及/或权利要求19中之一或两者的方法步骤。
21.如权利要求1至20中之一或多项所述的方法，其特征在于可应用的取代基如下所定义：
R1表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丁基或环戊基；且
R2表示甲基、乙基、正丙基或异丙基；且
R3表示氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；且
R4表示氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；且
R5表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基。
22.如权利要求2 1所述的方法，其特征在于可应用的取代基如下所定义：
R1表示异丙基或环丁基；且
R2表示甲基；且
R3表示甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；且
R4表示氟；且
R5表示氢或氟。
23.如权利要求1至22中之一或多项所述的方法，其特征在于可应用的取代基如下所定义：
在式(I)中，取代基R6、R7a、R7b、R7c表示氢；且
在式(II)中，取代基R6、R7a、R7b、R7c表示(C1-4-烷基)羰基，尤其为甲基羰基；且
在式(II’)中，取代基R6、R7a、R7b、R7c、R7d表示(C1-4-烷基)羰基，尤其为甲基羰基。
24.式(IV)的化合物，
其中R1至R5如权利要求1、21或22中所定义，且
Q为Cl、Br、I、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、苯硫基、C3-6-环烷基氧基、C1-4-烷基羰基氧基、-NRaRb，其中Ra、Rb彼此独立地表示C1-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或N-C1-4-烷基-哌嗪基，
包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。
25.式(III)的化合物，
其中R1至R5如权利要求1、21或22中所定义，
包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。
26.式(VI)的化合物，
其中R1及R2如权利要求1、21或22中所定义，
包括其互变异构体、其混合物及其盐。
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