CN109705089B - 化合物的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物的纯化方法：2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈和(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐为原料，乙醇作溶剂，在碱的作用下，反应生成化合物1反应液，反应结束后，纯化得到化合物1产品。本发明改进后的工艺，结晶得到成品，其纯度可达99.5％以上，收率达到85％以上，其中一较难纯化的工艺杂质得以有效去除。反应及纯化使用了相同的溶剂乙醇，不仅毒性小，而且有利于溶剂的回收套用。该制备和纯化工艺操作更加简便，可实现溶剂回收利用，制造成本较低，废弃物排放较少，环境友好，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体地说是一种化合物2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈的纯化方法。
技术背景
武田公司开发的琥珀酸曲格列汀(化合物2)，是一种口服的长效抗2型糖尿病药物，它于2015年3月26日获得了日本PMDA的上市批准，5月份以商品名
登陆日本市场。
他是一种长效选择性二肽基酶-4(DPP-4)抑制剂，能有效抑制DPP-4活性，使餐后分泌的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GIP不被DPP-4降解，延长GLP-1和GIP作用时间，促进胰岛素释放，降低餐后血糖。由于GLP-1和GIP的分泌是依赖餐后血糖浓度升高，所以曲格列汀的降糖作用也是依赖餐后血糖升高的，导致低血糖的风险相对较小。
2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈(化合物1)是合成琥珀酸曲格列汀的重要中间体。
武田公司的专利(WO2007035629)报道了以2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代 -1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈(化合物3)和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(化合物4)为原料，乙醇作溶剂，在碳酸氢钠作用下，反应得到化合物1粗品，粗品在二氯甲烷中制备盐酸盐，再游离重新得到化合物1成品。
该工艺在得到化合物1粗品后，需成盐酸盐再游离得到化合物1成品，操作繁琐，制造成本高，产生大量废弃物，工艺经济实用性差。
专利(CN07337664)报道了以化合物3和化合物4为原料，加入分子筛，乙醇(EtOH)作溶剂，在碳酸氢钠作用下，反应得到化合物1反应液，过滤，滤液降温析晶得到粗品，粗品重结晶得到化合物1成品。
该工艺使用了分子筛，因分子筛活化再生困难，无法有效实现回收利用，制造成本高，不适合工业化大生产。
专利(CN106608853)报道了以化合物3和化合物4为原料，异丙醇(IPA)和水作溶剂，在碳酸钾作用下，反应得到化合物1反应液，反应结束，滴加乙腈和庚烷混合溶剂，冰浴析晶得到粗品，粗品乙醇重结晶一次得到化合物1成品。收率78.72％，纯度99.80％。
该工艺不仅在反应时采用了IPA和水的混合溶剂，而且在纯化过程中向反应液中加入了乙腈和庚烷的混合溶剂，导致溶剂难以回收利用，收率偏低，制造成本高，产生大量废弃物，不适合工业化生产。
专利(105968093)报道了化合物3和化合物4为原料，IPA和水作溶剂，在碳酸钠和碘化钾作用下，反应得到化合物1反应液，反应结束，过滤，滤液浓缩至干得到粗品，粗品用石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)混合溶剂重结晶两次得到化合物1产品。收率76.9％，纯度98.7％。
该工艺该不仅在反应时采用了IPA和水的混合溶剂，而且粗品需用PE和EA混合溶剂重结晶两次，导致溶剂难以回收利用，产生大量废弃物，操作繁琐。同时需将滤液浓缩至干得到固体粗品，反应釜无法搅拌，故不适合工业化大生产。
专利(CN105541793)报道了以化合物3和化合物4为原料，异丙醇(IPA)和水作溶剂，在碳酸钾作用下，反应得到化合物1反应液，反应结束，过滤，滤液浓缩至干得到粗品，粗品用95％乙醇重结晶一次得到化合物1产品。收率72％，纯度99.6％。
该工艺该不仅在反应时采用了IPA和水的混合溶剂，导致溶剂难以回收利用，产生大量废弃物，同时需将滤液浓缩至干得到固体粗品，反应釜无法搅拌，故不适合工业化大生产。采用该工艺进行试验发现，成品有一较难除去的工艺杂质(化合物5)残留较多，影响了终产品化合物2的质量，推测原因可能为：浓缩至干得到粗品的工艺对化合物5无纯化效果，仅靠一次95％乙醇重结晶无法有效去除该杂质。
因此，寻找一种操作简单，能有效去除工艺杂质化合物5，溶剂可回收利用，经济环保，有利于工业化生产的化合物1的纯化方法是很有必要的。
发明内容
本发明的目的在于为了解决现有制备化合物1的成品中工艺杂质化合物5难去除，溶剂难以回收利用，成本高，污染严重，不适合工业化生产的缺陷，而提供一种2-[[6-[(3R)-3- 氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈的纯化方法，包括以下步骤：
以2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈(化合物3)和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(化合物4)为原料，乙醇作溶剂，在碱的作用下，反应生成 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈 (化合物1)反应液，反应结束后，过滤，滤液浓缩，滤液体积浓缩至2-[(6-氯-3,4-二氢-3- 甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈投料量的体积质量比5.5～7.0V/W，降温析晶得到粗品，粗品乙醇重结晶一次得到成品。
本发明反应原理示意如下：
本发明在现有制备化合物1的方法上，重新设计了其纯化方法，反应结束后，过滤，滤液浓缩至规定体积，降温析晶得到粗品，粗品乙醇重结晶一次得到成品。该纯化方法步骤简单，工艺杂质化合物5能有效去除，溶剂可实现回收利用，产品纯度高，收率高，适合工业化应用。
作为优选，上述步骤中浓缩至规定体积后，析晶温度为-5～5℃；
作为优选，上述步骤中粗品重结晶使用的乙醇与2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢 -3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈体积质量比例为：8:1～20:1，优选为8:1～10:1；
作为优选，上述步骤中乙醇重结晶的析晶温度为-10～20℃，优选为0～10℃。
本发明的有益效果为：本发明采用了反应结束后，过滤，滤液浓缩至规定体积，降温析晶得到粗品，粗品醇类溶剂重结晶一次得到成品的纯化方法，滤液浓缩至规定体积，降温析晶得到粗品的工艺，相比于滤液直接降温析晶的工艺，提高了产物收率，相比于滤液浓缩至干得到粗品的工艺，增强了对工艺杂质化合物5的去除效果。粗品采用和反应溶剂一致的乙醇重结晶一次，不仅溶剂可实现回收利用，而且进一步加强了杂质的去除效果，使得成品化合物5控制在合理的限度以下，提高了产品纯度，所得产品纯度可达99.5％以上，收率达到 85％以上，纯度和收率都有一定提高。该纯化工艺具有对工艺杂质化合物5去除效果好，操作简便、制备成本低及环境友好、适合工业化大生产等优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步的解释：
本发明中所用的原料中，化合物3为自制，其它均可从市场购得。
实施例1：化合物3的合成
将6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物6)(3.00Kg)和2-氰基-5-氟溴苄(化合物7)(4.20Kg) 加入四氢呋喃(9L)中，搅拌下缓慢滴加二异丙基乙胺(DIPEA)(2.66Kg)，在65～75℃下搅拌6小时。降温至0～5℃，过滤。滤饼加入水(8.4L)中，在10～15℃下打浆1小时，过滤。滤饼60～70℃干燥6～10小时，得到5.28Kg类白色固体化合物1，收率96.3％，纯度99.3％。ESI:m/z，294[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm)7.72-7.75(m， 1H)，7.12-7.17(m，1H)，6.92–6.95(m，1H)，6.04(s，1H)，5.49(s，1H)，3.40(s， 1H).
实施例2：化合物1的合成
将2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈(化合物3)(5.00 g)和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(化合物4)(3.83g)加入无水乙醇(50mL)中，搅拌下加入碳酸钠(5.41g)，升温至75～85℃下搅拌5小时。过滤，滤液体积减压浓缩至35mL，降温至-10～-5℃搅拌1h，过滤。滤饼加入无水乙醇(100mL)中，升温至60～65℃溶清，降温至在-10～-5℃下搅拌1h，过滤。滤饼60～70℃干燥6～10小时，得到5.24g类白色固体化合物1，收率86.1％，纯度99.6％。ESI:m/z，358[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3): δ(ppm)7.79-7.83(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.08–7.11(m，1H)，5.41(s，1H)，5.27(s，2H)，3.57–7.63(m，1H)，3.24(s，3H)，3.16–3.19(m，1H)，3.01–3.04(m， 1H)，2.80–2.87(m，1H)，2.61–2.67(m，1H)，2.42–2.47(m，1H)，1.92–1.97(m， 1H)，1.73–1.78(m，1H)，1.52–1.64(m，1H)，1.15–1.19(t，2H).
实施例3：化合物1的合成
将2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈(化合物3)(5.00 g)和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(化合物4)(3.09g)加入无水乙醇(50mL)中，搅拌下加入碳酸钠(4.51g)，升温至75～85℃下搅拌5小时。过滤，滤液体积减压浓缩至28mL，降温至15～20℃搅拌1h，过滤。滤饼加入无水乙醇(40mL)中，升温至60～65℃溶清，降温至在15～20℃下搅拌1h，过滤。滤饼60～70℃干燥6～10小时，得到5.19g类白色固体化合物1，收率85.3％，纯度99.7％。
实施例4：化合物1的合成
将2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈(化合物3) (20.00g)和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(化合物4)(12.97g)加入无水乙醇(200mL) 中，搅拌下加入碳酸钠(12.99g)，升温至75～85℃下搅拌5小时。过滤，滤液体积减压浓缩至125mL，降温至0～5℃搅拌1h，过滤。滤饼加入无水乙醇(300mL)中，升温至60 ～65℃溶清，降温至在0～5℃下搅拌1h，过滤。滤饼60～70℃干燥6～10小时，得到 21.13g类白色固体化合物1，收率86.8％，纯度99.5％。
实施例5：化合物1的合成
将2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈(化合物3) (20.00g)和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(化合物4)(12.97g)加入无水乙醇(200mL) 中，搅拌下加入碳酸钠(12.99g)，升温至75～85℃下搅拌5小时。过滤，滤液体积减压浓缩至130mL，降温至0～5℃搅拌1h，过滤。滤饼加入无水乙醇(200mL)中，升温至60 ～65℃溶清，降温至在15～20℃下搅拌1h，过滤。滤饼60～70℃干燥6～10小时，得到 20.86g类白色固体化合物1，收率85.7％，纯度99.7％。
实施例6：化合物1的合成
将2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈(化合物3)(2.50 Kg)和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(化合物4)(1.62Kg)加入无水乙醇(22.5L)中，搅拌下加入碳酸钠(1.98Kg)，升温至75～85℃下搅拌5小时。过滤，滤液体积减压浓缩至 15.5L，降温至0～5℃搅拌1h，过滤。滤饼加入无水乙醇(25.0L)中，升温至60～65℃溶清，降温至在0～5℃下搅拌1h，过滤。滤饼60～70℃干燥6～10小时，得到2.66Kg 类白色固体化合物1，收率87.4％，纯度99.6％。
Claims (7)
1.一种2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈的纯化方法，以2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈和（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐为原料，乙醇作溶剂，在碱的作用下，反应生成2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈反应液，反应结束后，过滤，滤液浓缩，滤液体积浓缩至2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈投料量的5.5 ~ 7.0 V/W，降温析晶得到粗品，粗品乙醇溶剂重结晶一次，得到2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈成品。
2.根据权利要求1所述的一种2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈的纯化方法，其特征在于，滤液浓缩后，析晶温度为-10 ~ 20 ℃。
3.根据权利要求2所述的一种2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈的纯化方法，其特征在于，析晶温度为-5 ~ 5℃。
4.根据权利要求1所述的一种2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈的纯化方法，其特征在于，粗品重结晶使用的乙醇与2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈体积质量比例为：8 : 1 ~ 20 : 1。
5.根据权利要求4所述的一种2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈的纯化方法，其特征在于，粗品重结晶使用的乙醇与2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈体积质量比例为：8 : 1 ~ 10 : 1。
6.根据权利要求1所述的一种2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈的纯化方法，其特征在于，乙醇重结晶的析晶温度为：-10 ~ 20 ℃。
7.根据权利要求6所述的一种2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈的纯化方法，其特征在于，乙醇重结晶的析晶温度为0 ~ 10 ℃。
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