CN118255751A - 一种raf激酶抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的式(I)化合物的制备方法，该方法收率高，原子经济性好，得到产品的纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体公开了一种RAF激酶抑制剂的制备方法。
背景技术
专利WO2021110141A1中公开了一种小分子pan-RAF激酶抑制剂，其结构如式(I)所示，化学名称为N-(3-(2-((1R,5S)-3-氧杂双环[3.1.0]己-1-基)-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺。该小分子抑制剂具有良好的RAF激酶抑制活性和多种细胞抗增殖活性，同时该分子具有较好的药动学性质，有望开发成临床药物。
WO2021110141A1中公开了式(I)化合物的两种制备方法。
路线一：
路线二：
其中制备方法一先制备得到了消旋体的式(I)化合物，随后通过拆分的方式得到了具有单一构型的式(I)化合物，由于该路线最后一步是拆分的方法，因此式(I)化合物的对映异构体直接舍弃，整条路线收率低，原子经济性差，成本高；同时，该路线的硼化步骤中，吡啶环4位硼化的同时，6位的氯也容易硼化，反应选择性差。路线二使用不对称合成法，但整条路线收率仍然较低，中间体及产品不易提纯，需要进行色谱纯化，终产品纯度也不高，并且制备16B-8使用的2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙醇不易购买，价格昂贵，整条路线不适合工业化生产。
鉴于现有技术中，式(I)化合物制备过程中的收率低，原子经济性差，纯度不高、需要色谱纯化、不适合工业化制备等技术问题，开发一条新的，可放大的，适合用于工业化生产的式(I)化合物的制备路线具有十分重要的意义。
发明内容
本发明旨在提供一种新的式(I)化合物的制备方法，该方法收率高，原子经济性好，得到产品的纯度高，具体如下：
本发明的第一方面，提供一种式(I)所示的化合物的制备方法，
其特征在于，由式(II)化合物通过一步或多步反应制备得到：
在本发明的一些方案中，式(II)化合物在酸性试剂A和溶剂A的作用下得到式(I)化合物的酸式盐II-A，随后II-A在碱性试剂A和溶剂B的作用下得到式(I)化合物：
在本发明的一些方案中，所述酸性试剂A选自甲酸、磷酸、浓盐酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、浓硫酸；优选地，所述酸性试剂A选自对甲基苯磺酸。
在本发明的一些方案中，溶剂A选自乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚的一种或多种任意组合；优选地，所述溶剂A选自乙腈。
在本发明的一些方案中，所述酸性试剂A与式(II)化合物的摩尔比为1:1-10:1；优选地，酸性试剂A与式(II)化合物的摩尔比为1:1-5:1；更优选地，酸性试剂A与式(II)化合物的摩尔比为2:1-3:1。
在本发明的一些方案中，式(II)化合物制备式(II-A)化合物的反应过程中，反应温度选自50℃-90℃；优选地，反应温度选自60℃-70℃。
在本发明的一些方案中，所述碱性试剂A选自有机碱或无机碱中的一种或多种任意组合；优选的，所述碱性试剂A选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种或多种任意组合；进一步优选地，所述碱性试剂A选自氢氧化钠。
在本发明的一些方案中，所述溶剂B选自甲醇、乙醇、水、甲基叔丁醚、乙腈中的一种或多种任意组合；优选地，所述溶剂B选自乙醇。
在本发明的一些方案中，式(II-A)化合物制备式(I)化合物的反应过程中，所述碱性试剂A与式(II-A)化合物的摩尔比为1:1-2:1；优选地，碱性试剂A与式(II-A)化合物的摩尔比为1:1-1.2:1。
在本发明的一些方案中，式(II)化合物与甲酸反应得到式(II-B)化合物，随后式(II-B)化合物在碱性试剂B和溶剂C的作用下得到式(I)化合物：
在本发明的一些方案中，式(II)化合物与甲酸反应得到式(II-B)化合物的反应过程中，式(II)化合物与甲酸的重量体积比为1:2-1:10g/mL；优选地，式(II)化合物与甲酸的重量体积比为1:5g/mL。
在本发明的一些方案中，碱性试剂B选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种任意组合；优选地，碱性试剂B选自氢氧化钠。
在本发明的一些方案中，溶剂C选自乙二醇二甲醚、丙酮、甲苯、二甲基亚砜、乙酸乙酯中的一种或多种任意组合；优选地，所述溶剂C选自乙二醇二甲醚。
在本发明的一些方案中，式(II-B)化合物制备式(I)化合物的反应过程中，碱性试剂B与式(II-B)化合物摩尔比为1:1-5:1；优选地，碱性试剂B与式(II-B)化合物摩尔比为1.2:1-3:1；进一步优选的，碱性试剂B与式(II-B)化合物摩尔比为1.5:1。
在本发明的一些方案中，式(II-B)化合物制备式(I)化合物的反应过程中，反应温度选自0℃-40℃；优选地，反应温度选自5℃-25℃；进一步优选的，反应温度选自5℃-15℃。
在本发明的一些方案中，式(II)化合物通过式(III)化合物
与式(IV)化合物
在催化剂A，碱性试剂C，溶剂D中，通过偶联反应制备得到。
在本发明的一些方案中，所述催化剂A选自乙酸钯、烯丙基氯化钯二聚物、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、双三苯基膦二氯化钯、四(三苯基膦)钯或1,1”-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯；优选地，所述催化剂A选自[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。
在本发明的一些方案中，所述碱性试剂C选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；优选地，所述碱性试剂C选自碳酸钠。
在本发明的一些方案中，溶剂D选自1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙酸乙酯的一种或多种任意组合；优选地，述溶剂D选自1,4-二氧六环。
在本发明的一些方案中，式(III)化合物与催化剂A的摩尔比为1:0.005-1:0.1；优选地，式(III)化合物与催化剂A的摩尔比为1:0.01-1:0.1；进一步优选的，式(III)化合物与催化剂A的摩尔比为1:0.05。
在本发明的一些方案中，式(III)化合物与碱性试剂C的摩尔比为1:1.5-1:5；优选地，式(III)化合物与碱性试剂C的摩尔比为1:3；进一步优选的，式(III)化合物与碱性试剂C的摩尔比为1:2。
在本发明的一些方案中，式(III)化合物通过式(V)化合物与双(频哪醇)二硼在3,4,7,8-四甲基菲啰啉，(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体或双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体以及溶剂E中反应制备得到：
在本发明的一些方案中，所述溶剂E选自1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、正庚烷、环己烷中的一种或多种任意组合；优选地，所述溶剂E选自甲基叔丁醚。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物与双(频哪醇)二硼的摩尔比为1:1-1:3；优选地，式(V)化合物与双(频哪醇)二硼的摩尔比为1:1.05。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物与3,4,7,8-四甲基菲啰啉的摩尔比为1:0.005-1:0.2；优选地，式(V)化合物与3,4,7,8-四甲基菲啰啉的摩尔比为1:0.01-1:0.1，进一步优选的，式(V)化合物与3,4,7,8-四甲基菲啰啉的摩尔比为1:0.05。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物与(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体或双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体的摩尔比为1:0.005-1:0.05；优选地，式(V)化合物与(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体的摩尔比为1:0.01-1:0.05；进一步优选地，式(V)化合物与(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体的摩尔比为1:0.025。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物通过式(VI)化合物
与式(VII)化合物
在碱性试剂D及溶剂F中制备得到：
在本发明的一些方案中，所述碱性试剂D选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氰化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠；优选地，所述碱性试剂D选自叔丁醇钾。
在本发明的一些方案中，所述溶剂F选自1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种或多种任意组合；优选地，所述溶剂F选自1,4-二氧六环。
在本发明的一些方案中，式(VI)化合物与碱性试剂D的摩尔比为1:1.1-1:5；优选地，式(VI)化合物与碱性试剂D的摩尔比为1:2.5。
本发明的第二方面，提供了式(I)化合物的一种制备方法，其特征在于，以式(VI)为原料通过以下方法制备得到：
其中，
式(VI)化合物与式(VII)化合物在碱性试剂D及溶剂F中制备得到式(V)化合物，其中所述碱性试剂D选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氰化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠；优选地，所述碱性试剂D选自叔丁醇钾。所述溶剂F选自1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种或多种任意组合；优选地，所述溶剂F选自1,4-二氧六环。
式(V)化合物与双(频哪醇)二硼在3,4,7,8-四甲基菲啰啉，(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体以及溶剂E中反应制备得到式(III)化合物，其中，所述溶剂E选自1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、正庚烷、环己烷中的一种或多种任意组合；优选地，所述溶剂E选自甲基叔丁醚。式(V)化合物与双(频哪醇)二硼的摩尔比为1:1-1:3；优选地，式(V)化合物与双(频哪醇)二硼的摩尔比为1:1.05。式(V)化合物与3,4,7,8-四甲基菲啰啉的摩尔比为1:0.005-1:0.2；优选地，式(V)化合物与3,4,7,8-四甲基菲啰啉的摩尔比为1:0.01-1:0.1；进一步优选的，式(V)化合物与3,4,7,8-四甲基菲啰啉的摩尔比为1:0.05。式(V)化合物与(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体的摩尔比为1:0.005-1:0.05；优选地，式(V)化合物与(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体的摩尔比为1:0.01-1:0.05；进一步优选地，式(V)化合物与(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体的摩尔比为1:0.025。
式(III)化合物与式(IV)化合物在催化剂A，碱性试剂C，溶剂D中，通过偶联反应制备得到式(II)化合物，其中所述催化剂A选自乙酸钯、烯丙基氯化钯二聚物、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、双三苯基膦二氯化钯、四(三苯基膦)钯或1,1”-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯；优选地，所述催化剂A选自[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；所述碱性试剂C选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；优选地，所述碱性试剂C选自碳酸钠；溶剂D选自1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙酸乙酯中的一种或多种任意组合；优选地，述溶剂D选自1,4-二氧六环；式(III)化合物与催化剂A的摩尔比为1:0.005-1:0.01；优选地，式(III)化合物与催化剂A的摩尔比为1:0.01-1:0.1；进一步优选的，式(III)化合物与催化剂A的摩尔比为1:0.05。式(III)化合物与碱性试剂C的摩尔比为1:1.5-1:5；优选地，式(III)化合物与碱性试剂C的摩尔比为1:3；进一步优选的，式(III)化合物与碱性试剂C的摩尔比为1:2。
式(II)化合物在酸性试剂A和溶剂A的作用下得到式(I)化合物的酸式盐II-A，随后II-A在碱性试剂A和溶剂B的作用下得到式(I)化合物，其中，所述酸性试剂A选自甲酸、磷酸、浓盐酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、浓硫酸；优选地，所述酸性试剂A选自对甲基苯磺酸；溶剂A选自乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或多种任意组合；优选地，所述溶剂A选自乙腈；所述酸性试剂A与式(II)化合物的摩尔比为1:1-10:1；优选地，酸性试剂A与式(II)化合物的摩尔比为1:1-5:1；更优选地，酸性试剂A与式(II)化合物的摩尔比为2:1-3:1；式(II)化合物制备式(II-A)化合物的反应过程中，反应温度选自50℃-90℃；优选地，反应温度选自60℃-70℃；所述碱性试剂A选自有机碱或无机碱中的一种或多种任意组合；优选的，所述碱性试剂A选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种或多种任意组合；进一步优选地，所述碱性试剂A选自氢氧化钠；所述溶剂B选自甲醇、乙醇、水、甲基叔丁醚、乙腈中的一种或多种任意组合；优选地，所述溶剂B选自乙醇；式(II-A)化合物制备式(I)化合物的反应过程中，所述碱性试剂A与式(II-A)化合物的摩尔比为1:1-2:1；优选地，碱性试剂A与式(II-A)化合物的摩尔比为1:1-1.2:1。
本发明的第三方面，提供了式(I)化合物的一种制备方法，其特征在于，以式(VI)为原料通过以下方法制备得到：
其中，
式(VI)化合物与式(VII)化合物在碱性试剂D及溶剂F中制备得到式(V)化合物，其中所述碱性试剂D选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氰化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠；优选地，所述碱性试剂D选自叔丁醇钾；所述溶剂F选自1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种或多种任意组合；优选地，所述溶剂F选自1,4-二氧六环。
式(V)化合物与双(频哪醇)二硼在3,4,7,8-四甲基菲啰啉，(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体以及溶剂E中反应制备得到式(III)化合物，其中，所述溶剂E选自1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、正庚烷、环己烷中的一种或多种任意组合；优选地，所述溶剂E选自甲基叔丁醚；式(V)化合物与双(频哪醇)二硼的摩尔比为1:1-1:3；优选地，式(V)化合物与双(频哪醇)二硼的摩尔比为1:1.05；式(V)化合物与3,4,7,8-四甲基菲啰啉的摩尔比为1:0.005-1:0.2；优选地，式(V)化合物与3,4,7,8-四甲基菲啰啉的摩尔比为1:0.01-1:0.1；进一步优选的，式(V)化合物与3,4,7,8-四甲基菲啰啉的摩尔比为1:0.05。式(V)化合物与(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体的摩尔比为1:0.005-1:0.05；优选地，式(V)化合物与(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体的摩尔比为1:0.01-1:0.05；进一步优选地，式(V)化合物与(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体的摩尔比为1:0.025。
式(III)化合物与式(IV)化合物在催化剂A，碱性试剂C，溶剂D中，通过偶联反应制备得到式(II)化合物，其中所述催化剂A选自乙酸钯、烯丙基氯化钯二聚物、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、双三苯基膦二氯化钯、四(三苯基膦)钯或1,1”-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯；优选地，所述催化剂A选自[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；所述碱性试剂C选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；优选地，所述碱性试剂C选自碳酸钠；溶剂D选自1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙酸乙酯中的一种或多种任意组合；优选地，述溶剂D选自1,4-二氧六环；式(III)化合物与催化剂A的摩尔比为1:0.005-1:0.01；优选地，式(III)化合物与催化剂A的摩尔比为1:0.01-1:0.1；进一步优选的，式(III)化合物与催化剂A的摩尔比为1:0.05。式(III)化合物与碱性试剂C的摩尔比为1:1.5-1:5；；优选地，式(III)化合物与碱性试剂C的摩尔比为1:3；进一步优选的，式(III)化合物与碱性试剂C的摩尔比为1:2。
式(II)化合物与甲酸反应得到式(II-B)化合物，随后式(II-B)化合物在碱性试剂B和溶剂C的作用下得到式(I)化合物，其中，式(II)化合物与甲酸反应得到式(II-B)化合物的反应过程中，式(II)化合物与甲酸的重量体积比为1:2-1:10g/mL；优选地，式(II)化合物与甲酸的重量体积比为1:5g/mL；碱性试剂B选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种任意组合；优选地，碱性试剂B选自氢氧化钠；溶剂C选自乙二醇二甲醚、丙酮、甲苯、二甲基亚砜、乙酸乙酯中的一种或多种任意组合；优选地，所述溶剂C选自乙二醇二甲醚；式(II-B)化合物制备式(I)化合物的反应过程中，碱性试剂B与式(II-B)化合物摩尔比为1:1-5:1；优选地，碱性试剂B与式(II-B)化合物摩尔比为1.2:1-3:1；进一步优选的，碱性试剂B与式(II-B)化合物摩尔比为1.5:1。式(II-B)化合物制备式(I)化合物的反应过程中，反应温度选自0℃-40℃；优选地，反应温度选自5℃-25℃；进一步优选的，反应温度选自5℃-15℃。
本发明的第四方面，提供以下化合物及其盐：
技术效果
本发明提供的式(I)化合物的制备方法，不仅通过使用便宜、易得的乙二醇单叔丁基醚(VII化合物)替代了现有技术中价格昂贵，不宜大批量购买2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙醇，降低整条路线的生产成本；
同时，与现有技术中的路线相比，本发明技术方案将收率从34％左右，提升到60-64％，并且解决了现有技术路线多步需要色谱纯化，不适宜规模化生产的问题，本发明技术方案无需色谱纯化即可将产品纯度从96％提升至99％以上；整条路线的收率更高，终产品的纯度更好，操作更简单、更安全，更适合工业化生产。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
术语“处理固体”中的处理是指对得到的固体产品做简单的后处理，包括但不限于对固体进一步的淋洗、打浆、烘干等。
术语“反应结束”是指通过液相、TLC板或气相等监测手段，判断反应已经进行完全。
术语“重量体积比”是指某一物质的重量与另一物质的体积之间的比值，例如式(III)与吡啶的重量体积比为1:7g/mL，表示每1g重量的式(III)化合物加入7mL体积的吡啶。
本文中所述的“对甲基苯磺酸”指对甲基苯磺酸一水合物。
本发明中部分化合物的制备方法引用了前述类似化合物的制备方法。本领域人员应当知晓，在使用或参照使用其引用的制备方法时，反应物的投料比、反应溶剂、反应温度等可根据反应物的不同，进行适当的调整。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
仪器及分析方法：
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)，或超高效液质联用色谱(UPLC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用AVANCE III HD 300MH,ZAVANCE III HD 400MHZ或者AVANCE NEO 400MHZ核磁仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代乙腈(CD3CN)和氘代氯仿(CDCl3)，重水(D2O)，内标为3.4.5-三氯吡啶。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1260-G6135B single quadrupole massspectrometer质谱仪(离子源为电喷雾离子化)，柱子为Agilent XDB-C18 1.8μm4.6*50mm。
超高效液质联用色谱UPLC-MS的测定用Waters UPLC H-class,Waters AcquityXevo G2-XS Q-tof质谱仪(离子源为电喷雾离子化)，色谱柱为Acquity UPLC BEH C181.7um 2.1*50mm。
HPLC的测定使用Waters ARC和Agilent 1260高效液相色谱仪。色谱柱使用的是YMC Triart C18 150×4.6mm,3μm或YMC Triart C18 EXRS 4.6×150mm,3μm。
薄层层析硅胶板使用烟台江友硅胶开发有限公司GF254硅胶板或乳山市上邦新材料有限公司GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，制备型采用的规格是20×20cm，柱层析一般使用于成化工200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在本发明实施例中，标题化合物的命名是借助Chemdraw通过化合物结构转化过来的。若化合物名称与化合物结构存在不一致的情况，可通过综合相关信息和反应路线辅助确定；无法通过其他来确认的，以给出的化合物结构式为准。
本发明中部分化合物的制备方法引用了前述类似化合物的制备方法。本领域人员应当知晓，在使用或参照使用其引用的制备方法时，反应物的投料比、反应溶剂、反应温度等可根据反应物的不同，进行适当的调整。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明实施例中使用的缩写及其对应的化学名称如下：
| 缩写 | 化学名称 |
| B2(pin)2 | 双(频哪醇)二硼 |
| tmphen | 3,4,7,8-四甲基菲啰啉 |
| [Ir(COD)(OMe)]2 | (1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体 |
| Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 | [1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物 |
| DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：参照专利WO2021110141A1路线制备式(I)化合物
将叔丁醇钾(11.46g，102.13mmol)和2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙醇(8.99g，61.49mmol)加入至75mL 1,4二氧六环中，加热至110℃。向反应混合物中加入16B-7化合物(10g，51.11mmol)，110℃搅拌1h。反应液过滤、浓缩，加入37.5mL水、75mL乙酸乙酯萃取分液，有机相用37.5mL×2的水洗涤二次，无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，V/V)纯化，得12.8g化合物16B-8，收率82.0％，纯度96.73％。
将B2(pin)2(9g，35.44mmol)，tmphen(0.4g，1.69mmol)、[Ir(COD)(OMe)]2(0.5g，0.76mmol)和16B-8(10g，32.75mmol)化合物分别依次加入100mL甲基叔丁基醚中，氮气保护下，加热至80℃反应4h。反应液浓缩得化合物16B-9。
将上述所得化合物16B-9(按100％收率计，14.13g，32.75mmol)、N-(3-溴-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰(13.19g，36.73mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.85g，3.49mmol)和碳酸钠(7.12g，67.18mmol)投至125mL1,4二氧六环和25mL纯化水的混合溶液中。氮气保护下，加热至100℃并搅拌3h。反应液经过滤、浓缩，加入100mL乙酸乙酯、75mL水萃取分液，水相再用75mL×3的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，V/V)纯化，得10.6g化合物16B-10，收率55.5％，纯度95.52％。
将上述化合物16B-10(6g，10.28mmol)溶于6mL DMF中，加入盐酸(12.9mL，4M),反应液在40℃搅拌2h。将反应液加入到水中，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，经无水硫酸钠干燥、过滤浓缩，再柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1，V/V)纯化，得粗品，粗品再经正庚烷/乙酸乙酯(4:1，150mL)混合溶液打浆、过滤及干燥得3.9g式(I)化合物，收率75.9％，纯度96.37％。
实施例1：式(V)化合物的制备
式(VI)化合物(140g，0.72mol)，1400mL 1,4二氧六环加入到反应瓶中，再依次加入式(VII)化合物(169.13g，1.43mol)，叔丁醇钾(200.74g，1.79mol)，升温至90-100℃反应。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩得185.37g式(V)化合物，收率93.0％，纯度99.62％。1HNMR(400MHz,CDCl3-d6)：δ1.04-1.07(m,1H),1.23(s,9H),1.37-1.40(m,1H),2.06-2.09(m,1H),3.68-3.71(m,2H),3.87(s,1H),3.89(s,1H),4.10-4.12(d,1H),4.16(s,1H),4.35-4.38(m,2H),6.55-6.59(m,2H),7.43-7.47(m,1H).
MS m/z:278.11[M+H]+
实施例2：式(III)化合物的制备
式(V)化合物(115g，0.41mol)，1200mL甲基叔丁醚加入到反应瓶中，室温搅拌，加入B2(pin)2(110.55g,0.44mol)，tmphen(1.96g，8.3mmol)和[Ir(COD)(OMe)]2(2.75g，4.15mmol)分别依次加入反应瓶中，氮气保护，升温回流。反应结束后，冷却，减压浓缩得式(III)化合物，直接用于下步反应。
实施例3:式(II)化合物的制备
将式(IV)化合物(133.84g，0.37mol),1200mL 1,4二氧六环加入到反应瓶中，室温搅拌，依次加入Na2CO3(87.84g，0.83mol)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2
(16.89g，20.68mmol)，式(III)化合物(167g，0.41mol)，氮气保护，升温至60-70℃反应。反应结束后，过滤，液减压浓缩，浓缩物加入300mL甲基叔丁醚与900ml正庚烷搅拌结晶，抽滤，滤饼真空干燥至恒重，得到151.8g式(II)化合物，式(V)化合物至式(II)化合物合并收率82.3％，纯度96.54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ0.96-0.98(m,1H),1.15(s,9H),1.36-1.39(m,1H),2.16-2.17(m,1H),2.18-2.22(m,3H),3.63-3.65(m,2H),3.76-3.78(m,2H),4.06-4.09(d,2H),4.30-4.32(m,2H),6.55(s,1H),6.72(s,1H),7.32-7.34(d,1H),7.64-7.65(d,1H),7.73-7.75(m,1H),8.18-8.19(d,1H),8.36(s,1H),8.98-8.99(d,1H),10.68(s,1H).
MS m/z:556.17[M+H]+
实施例4：式(I)化合物的制备
式(II)化合物(150g，0.27mol)，750mL甲酸加入到反应瓶中，搅拌，升温至60-70℃反应。反应结束后，减压浓缩，向浓缩物中加入1500ml乙酸乙酯、1000ml水，用NaHCO3固体调节溶液pH＝4-5，萃取分液，有机层减压浓缩得140.1g式(II-B)化合物，收率98.4％，纯度：94.55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ0.98(m,1H),1.39(m,1H),2.18(d,1H),2.23(s,3H),3.73-3.83(m,2H),4.02-4.14(m,2H),4.38-4.48(m,2H),4.48-4.58(m,2H),6.60(d,1H),6.77(d,1H),7.34(d,1H),7.65(d,1H),7.75(m,1H),8.19(m,1H),8.29(s,1H),8.36(s,1H),8.99(d,1H),10.70(s,1H).
MS m/z:528.2[M+H]+
式(II)化合物(140.1g，0.26mol)，700mL DME加入到反应瓶中，搅拌至澄清，控温5-15℃，将NaOH(15.92g，0.40mol)溶于140mL纯化水中，加入上述反应瓶中，控温5-15℃反应。反应结束后，将上述反应液加入到4.2L纯化水中，析出大量固体，减压抽滤，滤饼加入1.4L乙酸乙酯溶解，用1L饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得到固体129.5g，收率97.6％，纯度：95.98％。
式(I)化合物(110g，0.22mol)，550mL乙醇和550mL纯水加入反应瓶中，搅拌，升温至75-85℃搅拌两小时，降温至5-15℃，溶液中析出大量白色固体，减压抽滤，真空干燥，得白色式(I)化合物95.3g，收率：86.6％，纯度：99.11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ0.97-0.99(m,1H),1.36-1.39(m,1H),2.15-2.19(m,1H),2.23(s,3H),3.71-3.81(m,4H),4.04-4.12(m,2H),4.28-4.31(m,2H),4.81-4.83(m,1H),6.56-6.57(d,1H),6.73(d,1H),7.32-7.35(d,1H),7.66(d,1H),7.73-7.76(m,1H),8.18-8.20(m,1H),8.36(s,1H),8.98-9.00(d,1H),10.69(s,1H).
MS m/z:500.33[M+H]+
实施例5：式(I)化合物的制备
式(II)化合物(140g，0.25mol)，700mL乙腈加入到反应瓶中，升温至50-60℃，搅拌澄清，将对甲基苯磺酸一水合物(130.2g，0.68mol)加入至上述反应瓶中，控温60-70℃反应。反应结束后，减压蒸馏的油状物；加入420mL乙醇加热至50-60℃，搅拌溶解后，1260mL甲基叔丁基醚降温析晶，减压抽滤，真空干燥，得白色式(II-A-T)化合物143.2g，收率：84.6％，纯度：99.58％。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ1.20-1.22(m,1H),1.44-1.46(m,1H),2.32-2.36(m,7H),3.92-4.04(m,5H),4.16-4.18(d,1H),4.56-4.58(m,2H),7.20-7.22(d,2H),7.32(s,2H),7.39-7.41(d,1H),7.66-7.69(m,2H),7.73-7.76(m,1H),7.83-7.84(d,1H),8.13-8.14(m,1H),8.29(s,1H),8.88-8.90(d,1H).
MS m/z:500.36[M+H]+
式(II-A-T)化合物(140g，0.21mol)，700mL乙醇加入到反应瓶中，升温至60-70℃，搅拌澄清。加入氢氧化钠溶液回碱，再加入2100mL水析晶，降温至20-30℃，减压抽滤，真空干燥，得白色式(I)化合物98.7g，收率：91.5％，纯度：99.72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ0.97-0.99(m,1H),1.36-1.39(m,1H),2.15-2.19(m,1H),2.23(s,3H),3.71-3.81(m,4H),4.04-4.12(m,2H),4.28-4.31(m,2H),4.81-4.83(m,1H),6.56-6.57(d,1H),6.73(d,1H),7.32-7.35(d,1H),7.66(d,1H),7.73-7.76(m,1H),8.18-8.20(m,1H),8.36(s,1H),8.98-9.00(d,1H),10.69(s,1H).
MS m/z:500.18[M+H]+。
Claims (12)
1.一种式(I)所示的化合物的制备方法，
其特征在于，由式(II)化合物通过一步或多步反应制备得到：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(II)化合物在酸性试剂A和溶剂A的作用下得到式(I)化合物的酸式盐II-A，随后II-A在碱性试剂A和溶剂B的作用下得到式(I)化合物：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸性试剂A选自甲酸、磷酸、浓盐酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、浓硫酸；优选地，所述酸性试剂A选自对甲基苯磺酸；
和/或
所述溶剂A选自乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或多种任意组合；
和/或
所述碱性试剂A选自有机碱或无机碱中的一种或多种任意组合；优选的，所述碱性试剂A选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种或多种任意组合；
和/或
所述溶剂B选自甲醇、乙醇、水、甲基叔丁醚、乙腈中的一种或多种任意组合。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(II)化合物与甲酸反应得到式(II-B)化合物，随后式(II-B)化合物在碱性试剂B和溶剂C的作用下得到式(I)化合物：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式(II)化合物与甲酸的重量体积比为1:2-1:10g/mL；优选地，式(II)化合物与甲酸的重量体积比为1:5g/mL；和/或
碱性试剂B选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种任意组合；
和/或
溶剂C选自乙二醇二甲醚、丙酮、甲苯、二甲基亚砜、乙酸乙酯中的一种或多种任意组合。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，式(II)化合物通过式(III)化合物
与式(IV)化合物
在催化剂A，碱性试剂C，溶剂D中，通过偶联反应制备得到。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂A选自乙酸钯、烯丙基氯化钯二聚物、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、双三苯基膦二氯化钯、四(三苯基膦)钯或1,1”-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯；优选地，所述催化剂A选自[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
和/或
所述碱性试剂C选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；和/或
所述溶剂D选自1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙酸乙酯中的一种或多种任意组合；
和/或
式(III)化合物与催化剂A的摩尔比为1:0.005-1:0.1；优选地，式(III)化合物与催化剂A的摩尔比为1:0.05。
8.根据权利要求6-7任一项所述的制备方法，其特征在于，式(III)化合物通过式(V)化合物与双(频哪醇)二硼在3,4,7,8-四甲基菲啰啉，(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体或双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体以及溶剂E中，反应制备得到：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂E选自1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、正庚烷、环己烷中的一种或多种任意组合。
10.根据权利要求8-9任一项所述的制备方法，其特征在于，式(V)化合物通过式(VI)化合物
与式(VII)化合物
在碱性试剂D及溶剂F中制备得到。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，碱性试剂D选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氰化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种任意组合；
和/或
所述溶剂F选自1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种或多种任意组合。
12.式(V)、(II)、(II-B)化合物及其盐，
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