CN1129572C - 丹参多酚酸盐混合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种丹参多酚酸盐混合物的制备方法，采用热水提取大孔树脂分离，精制丹参多酚酸盐混合物。它主要的活性成份为丹酚酸B镁盐，含量高达60%，所得的丹参多酚酸盐混合物可在心脑血管药物中应用。
Description
本发明涉及中药丹参提取物，更具体地说由丹参提取精制而成的丹参多酚酸盐混合物，它的制备方法和用途。
单味中草药用于治疗疾病是中医药及民间医药的一种重要手段。丹参是一味对预防和治疗心血管疾病如心绞痛、冠心病和中风等有效的中药。目前丹参的一般使用方法归纳起来主要有两大类：
1.单味丹参饮片或与其他中药一起煎煮成汤药后服用。
2.由工厂加工成各种剂型的成品药如：口服剂、注射剂和气雾剂等后使用。
丹参成品药尤其是注射剂在临床上应用广泛。丹参的化学成份主要由脂溶性成份和水溶性成份两部分组成。先前丹参的化学工作大多集中于脂溶性成份，从中分离出丹参酮为代表的一系列二萜化合物，经药理试验证实此类化合物具有一定的生理活性。其后陈政雄等(药学通报。1981，16(9)，2425)首先进行了丹参的水溶性成份的研究，发现了原儿茶醛、丹参素、丹参酚酸甲和乙等水溶性化合物，药理活性显示它们具有一定的增强小鼠耐缺氧能力的作用。鉴于丹参酚酸难于获得纯品，而原儿茶醛及丹参素较易分离和合成获得，故现有的丹参成药制剂如丹参注射液的质量控制主要控制水溶性的丹参素和原儿茶醛的含量，而口服制剂则同时检测水溶性的丹参素和脂溶性的丹参酮。大量的药理和临床研究结果表明丹参的水溶性成份的活性强于脂溶性成份，原儿茶醛有毒副作用，丹参素代表丹参的活性不甚合理。80年代末黎莲娘等比较系统地对丹参酚酸类化合物进行了大量工作，分离出丹酚酸A、B和C等化合物，但同样未能从根本上阐明丹参的主要活性成份。尤其是没有发现无机金属离子对丹参活性的贡献。((a)Planta Medica 1984，50(3)，227；1992，58(2)，197；(b)J.Nat.Prod.1988，51(1)，145；(C)Phytochemistry.1992，31(2)，1068；(d)Chinese Chem.Lett.1993，4(6)，501)日本学者西冈五夫等研究丹参治疗肾不全有效成份时，分离出丹酚酸B镁盐，但仍未阐明其对丹参活性的贡献(Chem，Pharm.Bull.1989，37(2)，340)。由于丹参的有效成份研究滞后，国内丹参制剂的质量和效果得不到保障，不同厂家的产品或同一厂家的不同批号产品临床效果差异较大，缺乏可靠的质控依据。
本发明的目的是通过对丹参水溶液成份的提取工艺研究，摸索出一种简易、高效制备丹参多酚酸盐混合物的方法并确定以丹参多酚酸盐混合物中的丹酚酸B镁盐作质量控制指标，提高其治疗心脑血管疾病使用效果。
本发明主要将丹参粉碎后用水热提，提取充分后水被浓缩，浓缩液离心过滤，过滤液经大孔树脂吸附，用水淋洗除去杂质，吸附于大孔树脂上的多酚酸盐经用含水低级醇洗脱，洗脱液减压浓缩至一定体积，加入无水乙醇，醇沉，倾出上清液弃去沉淀物，倾出的上清液减压浓缩至干。干燥粉碎得丹参多酚酸盐。
本发明通过下列步骤实施。
[丹参水溶性成份的分离]
粉碎丹参药材，然后用热水提取，提取液减压浓缩离心过滤，溶液进一步经Sephadex LH-20，TSK gel Toyopearl HW 40 F，MCI gel CHP 20P.CosmosilODS等反相层析担体柱层析分别获得八个化合物经化学和波谱方法测定各个化合物结构如下：
丹参多酚酸盐混合物是丹参水溶性酚性成份的混合物，主要含有丹酚酸B镁盐(化合物6)，丹参多酚酸盐混合物与现有丹参水溶性成份产品如丹参注射液，在有效成份的种类，含量和活性等方面有很大差别。经用HPLC定量分析表明，丹酚酸B镁盐是该丹参水溶性酚性成份混合物(丹参多酚酸盐混合物)中的主要组分，其含量达60％。
[生物活性测定]
丹参成份的抗氧化作用采用Liu等(Biochemical Pharmacology 1992，43(2)，147)报道的方法测定，抗血小板聚集和耐缺氧试验采用梁子钧(李仪奎等，中药药理实验方法等，上海科学技术出版社，1991年第82页)和陈奇东(李仪奎等，中药药理实验方法学，上海科学技术出版社，1991年，第110页)报道的方法测定。测定结果见表一至表六。
丹参多酚酸盐混合物的八个化合物除化合物7得量极微外，其余七个化合物分别对其抗氧化、抗血小板聚集及小鼠耐缺氧进行试验，从表一至表四可知化合物6在四个筛选模型上均显示最强活性，丹参素则活性并不理想。利用氢型阳离子交换树脂分别制备了化合物6和丹参多酚酸盐混合物的相应酸化物，进一步比较了盐和酸在抗血小板聚集的小鼠耐缺氧模型上的活性强度从表五和表六可见丹参多酚酸盐混合物作为混合物其活性在高剂量时与化合物6相当，低剂量时则不如化合物6，它们的酸化物活性最差。上述化学与药理结果表明化合物6的含量可作为丹参多酚酸盐混合物的质控指标，经生物活性试验证明丹参多酚酸盐混合物可在治疗心脑血管药物中的应用。
表一.丹参多酚酸盐化合物对四氯化碳诱导大鼠肝细胞产生MDA的影响
| 化合物 | 浓度(μM) | MDA量统计值 | 效果 |
| 1 | 0.51.0 | ↓ P＜0.001↓ P＜0.001 | ++++ |
| 2 | 0.51.0 | ↓ P＜0.001↓ P＜0.001 | ++++ |
| 3 | 0.51.0 | ↓ P＜0.001↓ P＜0.001 | ++++ |
| 4 | 0.51.0 | ↓ P＜0.001↓ P＜0.001 | ++++ |
| 5 | 0.51.0 | ↓ P＜0.001↓ P＜0.001 | ++++ |
| 6 | 0.51.0 | ↓ P＜0.001↓ P＜0.001 | ++++ |
| 8 | 0.51.0 | ↓ P＜0.001↓ P＜0.001 | ++++ |
注：-无效，+有效，++显效
表二.丹参多酚酸盐化合物对H2O2诱导大鼠红细胞的溶血的影响
| 化合物 | 抑制率 | 效果 |
| 1234568 | 100％100％100％100％100％100％100％ | ++++++++++++++ |
注：1)-无效，+有效，++显效。
2)样品浓度为0.33mg/ml，体外。
表三.丹参多酚酸盐化合物对缺氧小鼠的影响(100mg/kg)
| 化合物 | 存活时间统计结果 | 效果 |
| 1 | P＞0.05 | - |
| 2 | P＜0.01，延长42％ | ++ |
| 3 | P＜0.05，延长23％ | + |
| 4 | P＜0.05，延长45％ | + |
| 5 | P＞0.05 | - |
| 6 | P＜0.01，延长65％ | ++ |
| 8 | P＜0.01，延长69％ | ++ |
注：1)-无效，+有效，++显效。
表四.丹参多酚酸盐化合物对大鼠血小板聚集的影响
| 化合物 | 浓度(μg/ml) | 抑制率 | 效果 |
| 1 | 180900 | 0％0％ | - |
| 2 | 180900 | 0％13％ | - |
| 3 | 180900 | 0％18％ | - |
| 4 | 180900 | 0％28％ | - |
| 5 | 180900 | 0％44％ | + |
| 6 | 180450900 | 0％15％74％ | + |
| 8 | 180900 | 0％20％ | - |
注：-无效，+有效，++显效
表五.化合物6和丹参多酚酸盐混合物以及它们的酸化物的抗血小板聚集活性
| 试样 | 浓度(μg/ml) | 抑制率(％) |
| 6 | 900450 | 9474 |
| 6酸化物 | 900450 | 6822 |
| 丹参多酚酸盐混合物 | 900450 | 9420 |
| 丹参多酚酸盐混合物酸化物 | 900450 | 230 |
注：体外试验。
表六.化合物6和丹参多酚酸盐混合物以及它们的酸化物对缺氧小鼠的影响(200mg/Kg)
| 试样 | 成活时间延长率 |
| 6 | 78％ |
| 6酸化物 | 28％ |
| 丹参多酚酸盐混合物 | 78％ |
| 丹参多酚酸盐混合物酸化物 | 14％ |
注：腹腔注射给药。
[丹参多酚酸盐混合物的制备]
将切碎的丹参用沸水煮提2-4次，首次水用量约为生药量的4-8倍，提取液经浓缩后过滤，通过大孔树脂吸附(大孔树脂是以苯乙烯为架桥材料制得的市售多孔性吸附层析担体，可以用Amberlite XAD系列及类同的国产树脂，例如扬州制药厂的1300-1大孔树脂等)用水洗去杂质，再用含水C1-C5的低级醇洗脱，洗脱低级醇为甲醇、乙醇或丙醇等，含水低级醇的浓度为30-80％，含水醇用量约为生药量的5-10倍，收集低级醇洗脱液，减压浓缩，最终醇沉的乙醇浓度为75-95％，醇沉溶液体积相当于生药量的0.5-2倍，成品收率为生药量的2.5％以上。
下面给出最佳实施例进一步说明本发明但并不对本发明限制。
实施例1
100公斤粉碎后的丹参药材，投入提取罐，在90-100℃依次用600、300、250立升水煮提三次，每次提取时间为2小时，合并三次提取液，离心过滤后将上清液减压浓缩至250立升。将浓缩液缓缓流过装有300立升1300-1大孔树脂(杨州制药厂生产)的吸附柱，用800立升水洗吸附柱除去杂质后，再以600立升50％乙醇洗出丹参多酚酸盐混合物。收集50％乙醇洗出液，减压浓缩至10立升后，在搅拌下缓缓加入90立升无水乙醇，加毕放置2小时，然后离心倾出上清液弃去沉淀物，上清液浓缩至干，进一步干燥并粉碎得棕褐色丹参多酚酸盐混合物粉3公斤，按生药材计得率为3％。
Claims (3)
1.一种制备丹参多酚酸盐混合物的方法，其特征在于，它包括如下步骤：
a.粉碎后的丹参用水热提，提取充分后水被浓缩，浓缩液离心过滤；
b.过滤液经1300-1大孔树脂吸附并用水淋洗除去杂质；
c.吸附于1300-1大孔树脂上的多酚酸盐经用30-80％的含水乙醇洗脱，含水乙醇的用量约为生药量的5-10倍；
d.洗脱液减压浓缩至一定体积加入无水乙醇醇沉，最终的醇沉的乙醇浓度为75-95％，醇沉溶液体积相当于生药量的0.5-2倍，倾出上清液弃去沉淀物；
e.倾出之上清液减压浓缩至干，干燥粉碎得丹参多酚酸盐混合物。
2.一种用权利要求1所述的方法制备的丹参多酚酸盐混合物，其特征在于包含有含量达60％的丹酚酸B镁盐。
3.一种如权利要求2所述的丹参多酚酸盐混合物在制备用于治疗心脑血管疾病的药物中的用途。
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