[go: up one dir, main page]

CN112480256A - 结合csf1r的抗体 - Google Patents

结合csf1r的抗体 Download PDF

Info

Publication number
CN112480256A
CN112480256A CN202011184552.4A CN202011184552A CN112480256A CN 112480256 A CN112480256 A CN 112480256A CN 202011184552 A CN202011184552 A CN 202011184552A CN 112480256 A CN112480256 A CN 112480256A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ser
leu
val
gly
thr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011184552.4A
Other languages
English (en)
Inventor
J·王
M·瓦斯克兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wu Rui Treatment Co ltd
Five Prime Therapeutics Inc
Original Assignee
Wu Rui Treatment Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wu Rui Treatment Co ltd filed Critical Wu Rui Treatment Co ltd
Publication of CN112480256A publication Critical patent/CN112480256A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

本申请涉及结合CSF1R的抗体。提供了结合CSF1R的抗体。还提供了能够形成结合CSF1R的抗体的抗体重链和轻链。提供了编码针对CSF1R的抗体的多核苷酸。还提供了编码抗体重链和轻链的多核苷酸。提供了使用针对CSF1R的抗体的治疗方法。这些方法包括但不限于治疗类风湿性关节炎、骨质缺失和多发性硬化症的方法。

Description

结合CSF1R的抗体
本申请是申请日为2011年05月04日、中国申请号为201610842863.2、发明名称为“结合CSF1R的抗体”的发明分案申请的再分案申请(原申请号201180022404.5)。
本申请要求2010年5月4日提交的美国临时申请No.61/331,177的权益，所述美国临时申请在此以引用的方式全部并入本文以用于任何目的。
技术领域
提供了结合CSF1R的抗体。还提供了能够形成结合CSF1R的抗体的抗体重链和轻链。此外，提供了包含一个或多个特定的互补决定区(CDR)的抗体、重链和轻链。提供了编码针对CSF1R的抗体的多核苷酸。还提供了编码抗体重链或轻链的多核苷酸。提供了使用针对CSF1R的抗体的治疗方法。这些方法包括但不限于治疗类风湿性关节炎、骨质缺失和多发性硬化症的方法。
背景
集落刺激因子1受体(本文中称为CSF1R；本领域还称为FMS、FIM2、C-FMS和CD115)是一种带有N端胞外结构域(ECD)和具有酪氨酸激酶活性的C端胞内结构域的单程跨膜受体。CSF1或白细胞介素34配体(本文中称为IL34；Lin等,Science 320:807-11(2008))与CSF1R的配体结合导致受体二聚化、CSF1R蛋白酪氨酸激酶活性上调、CSF1R酪氨酸残基磷酸化和下游信号传导事件。CSF1和IL34两者都刺激单核细胞存活、增殖以及分化成巨噬细胞。
已经发现许多肿瘤细胞分泌CSF1，CSF1通过CSF1R活化单核细胞/巨噬细胞。已经证明肿瘤内的CSF1水平与肿瘤内的肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)水平有关。已经发现高水平的TAM与较差的患者预后有关。此外，已经发现，例如在小鼠的人乳癌异种移植物中，CSF1促进肿瘤生长和发展成转移。参见，例如Paulus等,Cancer Res.66:4349-56(2006)。此外，CSF1R似乎在骨转移(bone metastasis)的溶骨性骨破坏(osteolytic bone destruction)中作为抑制该破坏的受体酪氨酸激酶活性小分子抑制剂发挥作用。参见，例如Ohno等,Mol.Cancer Ther.5:2634-43(2006)。
还发现CSF1和其受体涉及各种炎症性和自体免疫性疾病。参见，例如Hamilton,Nat.Rev.8:533-44(2008)。例如，已经发现来自患有类风湿性关节炎的关节的滑膜内皮细胞产生CSF1，表明CSF1和其受体在该疾病中具有作用。用抗体阻断CSF1R活性在关节炎小鼠模型中产生积极的临床效果，包含骨和软骨的破坏减少以及巨噬细胞数减少。参见，例如Kitaura等,J.Clin.Invest.115:3418-3427(2005)。
成熟分化的骨髓系细胞如巨噬细胞、小神经胶质细胞和破骨细胞促进各种疾病(如类风湿性关节炎、多发性硬化症和骨质缺失疾病)的病理学。分化的骨髓系细胞来源于周边血液单核细胞中间体。CSF1R刺激促进单核细胞从骨髓前体的发育，促进单核细胞增殖和存活以及促进周边血液单核细胞分化成分化的骨髓系细胞如巨噬细胞、小神经胶质细胞和破骨细胞。因此，CSF1R刺激促进分化的骨髓系细胞的增殖、存活、活化和成熟，且在病理学环境中，CSF1R刺激促进分化的骨髓系细胞介导疾病病理学的能力。
CSF1R信号传导的其它拮抗剂因此将可用于治疗各种CSF1R相关性疾病，如癌症、炎症性病状和自体免疫性疾病。
概述
本发明人发明了一组针对人CSF1R胞外结构域(CSF1R ECD)的新抗体(包括人源化抗体)。Fab噬菌体展示库由经过人CSF1R ECD-Fc融合蛋白免疫的小鼠脾脏制的。通过淘选该库分离出表达与CSF-1R ECD-Fc结合的Fab的1056个噬菌体克隆。当1056个Fab被表达为纯化的蛋白质时，发现668个与CSF1R ECD结合。在所述668个结合Fab中，只有121个Fab阻断CSF1和/或IL34与CSF1R的结合。这些Fab中只有33个同时阻断CSF1和IL34与CSF1R的结合。通过测序，所述33个Fab代表19组独特的序列。选择对人CSF1R ECD具有低于纳摩尔浓度亲和力的11个Fab来制备嵌合抗体用于进一步研究。基于人和食蟹猴CSF1R结合亲和力、对CSF1和IL34与CSF1R结合的阻断以及对配体诱导的CSF1R磷酸化的抑制，选择三个嵌合抗体用于人源化，并且基于这三个嵌合抗体制备了十六个人源化抗体。
十六个人源化抗体中的十四个对人CSF1R ECD保持低于纳摩尔浓度的结合亲和力。参见，例如表5。这些人源化抗体同时阻断配体CSF1和IL34与人CSF1R的结合，并且许多还同时阻断CSF1和IL34与食蟹猴CSF1R的结合。参见，例如表4。
对于治疗性药物开发，与人和食蟹猴抗原两者的结合具有相似的亲和力的抗体是有利的。选择所述三个嵌合抗体选用于人源化部分是因为它们对人和食蟹猴CSF1R ECD具有相似的结合亲和力。然而，人源化之后，嵌合抗体之一(0302)的大部分人源化型式失去了对食蟹猴CSF1R ECD的显著结合亲和力，不过它们保持对人CSF1R ECD的强结合亲和力。参见，例如表3。0301和0311的人源化型式对人和食蟹猴CSF1R ECD都保持相似的强结合，其中对两个物种的结合亲和力差异小于约2倍。
基于CSF1R结合亲和力、配体抑制和免疫原性潜力，选择三个人源化抗体用于其它研究。所述三个人源化抗体是来源于人源化之后未显著丧失食蟹猴CSF1R结合亲和力的两个嵌合抗体。这三个人源化抗体抑制人CSF1R的配体诱导的磷酸化，并且还阻断原代人单核细胞中的配体诱导的增殖和存活反应。参见，例如表6和7，以及图10和11。因此，这些抗体可用于治疗涉及例如原代人单核细胞中的配体诱导的增殖和存活反应的疾病。
用抗CSF1R抗体阻断CSF1R诱导的反应应该抑制分化的骨髓系细胞的增殖、存活、活化、成熟，并且减弱其介导疾病病理学的能力。此外，用抗CSF1R抗体阻断CSF1R诱导的反应应该抑制周边血液单核细胞中间体分化成分化的骨髓系细胞，降低介导病理学的分化的骨髓系细胞的数目。
因此，本文中描述的人源化抗CSF1R抗体可用于通过抑制分化的骨髓系细胞介导疾病病理学的能力来治疗具有显著症状的慢性疾病。所述人源化抗体还可用于通过在疾病的缓解阶段期间抑制从周边血液单核细胞分化而来的新病理学介导性骨髓系细胞的发育，由此降低病理学介导性细胞的数目和其新的形成，从而治疗性质上为复发和缓解型的慢性疾病。
在一些实施方案中，提供包含重链和轻链的分离的抗体，其中所述抗体与CSF1R结合。在一些实施方案中，所述重链和/或轻链具有以下结构。
在一些实施方案中，重链包含与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。在一些实施方案中，轻链包含与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。在一些实施方案中，重链包含与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列，并且轻链包含与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列。
在一些实施方案中，HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3包含选自以下序列的一组序列：(a)SEQ ID NO:15、16和17；(b)SEQ ID NO:21、22和23；以及(c)SEQ ID NO:27、28和29。在一些实施方案中，LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3包含选自以下序列的一组序列：(a)SEQ ID NO:18、19和20；(b)SEQ ID NO:24、25和26；以及(c)SEQ ID NO:30、31和32。
在一些实施方案中，重链包含HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，其中所述HC CDR1、HCCDR2和HC CDR3包含选自以下序列的一组序列：(a)SEQ ID NO:15、16和17；(b)SEQ ID NO:21、22和23；以及(c)SEQ ID NO:27、28和29；并且轻链包含LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3包含选自以下序列的一组序列：(a)SEQ ID NO:18、19和20；(b)SEQ ID NO:24、25和26；以及(c)SEQ ID NO:30、31和32。
在一些实施方案中，提供分离的抗体，其中所述抗体包含重链和轻链，其中所述抗体包含：(a)包含与SEQ ID NO:9具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:10具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(b)包含与SEQ ID NO:11具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:12具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(c)包含与SEQ ID NO:13具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:14具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(d)包含与SEQ ID NO:39具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(e)包含与SEQ ID NO:40具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(f)包含与SEQ ID NO:41具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(g)包含与SEQ ID NO:39具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(h)包含与SEQ ID NO:40具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(i)包含与SEQ ID NO:41具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；以及(j)包含与SEQ ID NO:42具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(k)包含与SEQ ID NO:42具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(l)包含与SEQ ID NO:42具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:50具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(m)包含与SEQ ID NO:43具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(n)包含与SEQ ID NO:43具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(o)包含与SEQ ID NO:43具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:50具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(p)包含与SEQ ID NO:44具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:51具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(q)包含与SEQ ID NO:44具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:52具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；(r)包含与SEQ ID NO:45具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:51具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链；或(s)包含与SEQ ID NO:45具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:52具有至少95％、至少97％、至少99％或100％同一性的序列的轻链。
在一些实施方案中，提供分离的抗体，其中所述抗体包含重链和轻链，其中所述抗体包含：(a)包含具有SEQ ID NO:15的序列的重链(HC)CDR1、具有SEQ ID NO:16的序列的HCCDR2和具有SEQ ID NO:17的序列的HC CDR3的重链，以及包含具有SEQ ID NO:18的序列的轻链(LC)CDR1、具有SEQ ID NO:19的序列的LC CDR2和具有SEQ ID NO:20的序列的LC CDR3的轻链；(b)包含具有SEQ ID NO:21的序列的重链(HC)CDR1、具有SEQ ID NO:22的序列的HCCDR2和具有SEQ ID NO:23的序列的HC CDR3的重链，以及包含具有SEQ ID NO:24的序列的轻链(LC)CDR1、具有SEQ ID NO:25的序列的LC CDR2和具有SEQ ID NO:26的序列的LC CDR3的轻链；或(c)包含具有SEQ ID NO:27的序列的重链(HC)CDR1、具有SEQ ID NO:28的序列的HC CDR2和具有SEQ ID NO:29的序列的HC CDR3的重链，以及包含具有SEQ ID NO:30的序列的轻链(LC)CDR1、具有SEQ ID NO:31的序列的LC CDR2和具有SEQ ID NO:32的序列的LCCDR3的轻链。
在一些实施方案中，抗体包含重链和轻链，其中所述抗体包含：(a)包含SEQ IDNO:53的序列的重链和包含SEQ ID NO:60的序列的轻链；(b)包含SEQ ID NO:53的序列的重链和包含SEQ ID NO:61的序列的轻链；或(c)包含SEQ ID NO:58的序列的重链和包含SEQID NO:65的序列的轻链。在一些实施方案中，抗体包含重链和轻链，其中所述抗体包含：(a)由SEQ ID NO:53的序列组成的重链和由SEQ ID NO:60的序列组成的轻链；(b)由SEQ IDNO:53的序列组成的重链和由SEQ ID NO:61的序列组成的轻链；或(c)由SEQ ID NO:58的序列组成的重链和由SEQ ID NO:65的序列组成的轻链。
在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，抗体选自Fab、Fv、scFv、Fab’和(Fab’)2。在一些实施方案中，抗体是嵌合抗体。在一些实施方案中，抗体选自IgA、IgG和IgD。在一些实施方案中，抗体是IgG。在一些实施方案中，抗体是IgG4。在一些实施方案中，抗体是在至少一个IgG4重链恒定区中包含S241P突变的IgG4。
在一些实施方案中，抗体与人CSF1R结合和/或与食蟹猴CSF1R结合。在一些实施方案中，抗体阻断配体与CSF1R的结合。在一些实施方案中，抗体阻断CSF1和/或IL34与CSF1R的结合。在一些实施方案中，抗体抑制配体诱导的CSF1R磷酸化。在一些实施方案中，抗体抑制CSF1和/或IL34诱导的CSF1R磷酸化。在一些实施方案中，抗体与人CSF1R结合的亲和力(KD)小于1nM。在一些实施方案中，抗体抑制在CSF1或IL34存在下的单核细胞增殖和/或存活反应。
在一些实施方案中，提供包含结合CSF1R的抗体的药物组合物。
在一些实施方案中，提供分离的核酸，其中所述分离的核酸包含编码上述重链的多核苷酸序列。在一些实施方案中，分离的核酸编码上述轻链。在一些实施方案中，分离的核酸编码上述重链和上述轻链。在一些实施方案中，提供组合物，其中所述组合物包含含有编码上述重链的多核苷酸序列的第一核酸，以及含有编码上述轻链的多核苷酸序列的第二核酸。在一些实施方案中，提供包含上述核酸或组合物的宿主细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是真核宿主细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是哺乳动物宿主细胞。在一些实施方案中，宿主细胞选自CHO细胞、293细胞、NSO细胞和PER.C6细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是293-6E细胞或DG44细胞。
在一些实施方案中，提供治疗疾病的方法，所述方法包括对患者施用包含结合CSF1R的抗体的药物组合物。在一些实施方案中，提供治疗多发性硬化症的方法，所述方法包括对患者施用包含结合CSF1R的抗体的药物组合物。在一些实施方案中，提供治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括对患者施用包含结合CSF1R的抗体的药物组合物。在一些实施方案中，提供治疗溶骨性骨质缺失(osteolytic bone loss)的方法，所述方法包括对患者施用包含结合CSF1R的抗体的药物组合物。在一些实施方案中，所述溶骨性骨质缺失选自骨质疏松、转移诱导的溶骨性骨质缺失和类风湿性关节炎诱导的骨质缺失。在一些实施方案中，提供治疗癌症的方法，所述方法包括对患者施用包含结合CSF1R的抗体的药物组合物。在一些实施方案中，所述癌症选自乳癌、前列腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、肾癌、食道癌、鳞状细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、滤泡性淋巴瘤、肾细胞癌、子宫颈癌、卵巢癌、肺癌、结肠直肠癌、脑癌、胰腺癌、头颈癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤、胃癌和肺腺癌。
在一些实施方案中，提供治疗炎症性病状的方法，所述方法包括对患者施用包含结合CSF1R的抗体的药物组合物。
在一些实施方案中，提供结合CSF1R的抗体和包含结合CSF1R的抗体的组合物，用于在人或动物的治疗方法中使用。在一些实施方案中，提供结合CSF1R的抗体和包含结合CSF1R的抗体的组合物，用于在人或动物的类风湿性关节炎治疗方法中使用。在一些实施方案中，提供结合CSF1R的抗体和包含结合CSF1R的抗体的组合物，用于在人或动物的多发性硬化症治疗方法中使用。在一些实施方案中，提供结合CSF1R的抗体和包含结合CSF1R的抗体的组合物，用于在人或动物的癌症治疗方法中使用。在一些实施方案中，提供结合CSF1R的抗体和包含结合CSF1R的抗体的组合物，用于在人或动物的炎症性病状治疗方法中使用。
本申请涉及下述实施方案。
1.一种分离的抗体，包含重链和轻链，其中所述重链包含与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少90％同一性的序列，并且其中所述抗体与集落刺激因子1受体(CSF1R)结合。
2.如实施方案1所述的抗体，其中所述重链包含与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少95％同一性的序列。
3.如实施方案1所述的抗体，其中所述重链包含与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少97％同一性的序列。
4.如实施方案1所述的抗体，其中所述重链包含与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少99％同一性的序列。
5.如实施方案1所述的抗体，其中所述重链包含选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列。
6.如实施方案1至5中任一项所述的抗体，其中所述轻链包含与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少90％同一性的序列。
7.如实施方案1至5中任一项所述的抗体，其中所述轻链包含与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少95％同一性的序列。
8.如实施方案1至5中任一项所述的抗体，其中所述轻链包含与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少97％同一性的序列。
9.如实施方案1至5中任一项所述的抗体，其中所述轻链包含与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少99％同一性的序列。
10.如实施方案1至5中任一项所述的抗体，其中所述轻链包含选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列。
11.一种分离的抗体，包含重链和轻链，其中所述轻链包含与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少90％同一性的序列，并且其中所述抗体与集落刺激因子1受体(CSF1R)结合。
12.如实施方案11所述的抗体，其中所述轻链包含与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少95％同一性的序列。
13.如实施方案11所述的抗体，其中所述轻链包含与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少97％同一性的序列。
14.如实施方案11所述的抗体，其中所述轻链包含与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少99％同一性的序列。
15.如实施方案11所述的抗体，其中所述轻链包含选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列。
16.一种分离的抗体，包含重链和轻链，其中所述重链包含：(i)包含选自SEQ IDNO:15、21和27的序列的重链(HC)CDR1；(ii)包含选自SEQ ID NO:16、22和28的序列的HCCDR2；以及(iii)包含选自SEQ ID NO:17、23和29的序列的HC CDR3，其中所述抗体与CSF1R结合。
17.如实施方案16所述的抗体，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3包含选自以下序列的一组序列：(a)SEQ ID NO:15、16和17；(b)SEQ ID NO:21、22和23；以及(c)SEQ IDNO:27、28和29。
18.如实施方案16或实施方案17所述的抗体，其中所述轻链包含：(i)包含选自SEQID NO:18、24和30的序列的轻链(LC)CDR1；(ii)包含选自SEQ ID NO:19、25和31的序列的LCCDR2；以及(iii)包含选自SEQ ID NO:20、26和32的序列的LC CDR3。
19.如实施方案18所述的抗体，其中所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3包含选自以下序列的一组序列：(a)SEQ ID NO:18、19和20；(b)SEQ ID NO:24、25和26；以及(c)SEQ IDNO:30、31和32。
20.一种分离的抗体，包含重链和轻链，其中所述轻链包含：(i)包含选自SEQ IDNO:18、24和30的序列的轻链(LC)CDR1；(ii)包含选自SEQ ID NO:19、25和31的序列的LCCDR2；以及(iii)包含选自SEQ ID NO:20、26和32的序列的LC CDR3；并且其中所述抗体与CSF1R结合。
21.如实施方案20所述的抗体，其中所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3包含选自以下序列的一组序列：(a)SEQ ID NO:18、19和20；(b)SEQ ID NO:24、25和26；以及(c)SEQ IDNO:30、31和32。
22.一种分离的抗体，包含重链和轻链，其中所述抗体包含：
(a)包含与SEQ ID NO:9具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:10具有至少95％同一性的序列的轻链；
(b)包含与SEQ ID NO:11具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:12具有至少95％同一性的序列的轻链；
(c)包含与SEQ ID NO:13具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:14具有至少95％同一性的序列的轻链；
(d)包含与SEQ ID NO:39具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少95％同一性的序列的轻链；
(e)包含与SEQ ID NO:40具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少95％同一性的序列的轻链；
(f)包含与SEQ ID NO:41具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少95％同一性的序列的轻链；
(g)包含与SEQ ID NO:39具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少95％同一性的序列的轻链；
(h)包含与SEQ ID NO:40具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少95％同一性的序列的轻链；
(i)包含与SEQ ID NO:41具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少95％同一性的序列的轻链；以及
(j)包含与SEQ ID NO:42具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48具有至少95％同一性的序列的轻链；
(k)包含与SEQ ID NO:42具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49具有至少95％同一性的序列的轻链；
(l)包含与SEQ ID NO:42具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:50具有至少95％同一性的序列的轻链；
(m)包含与SEQ ID NO:43具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48具有至少95％同一性的序列的轻链；
(n)包含与SEQ ID NO:43具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49具有至少95％同一性的序列的轻链；
(o)包含与SEQ ID NO:43具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:50具有至少95％同一性的序列的轻链；
(p)包含与SEQ ID NO:44具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:51具有至少95％同一性的序列的轻链；
(q)包含与SEQ ID NO:44具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:52具有至少95％同一性的序列的轻链；
(r)包含与SEQ ID NO:45具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:51具有至少95％同一性的序列的轻链；或
(s)包含与SEQ ID NO:45具有至少95％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:52具有至少95％同一性的序列的轻链。
23.一种分离的抗体，包含重链和轻链，其中所述抗体包含：
(a)包含与SEQ ID NO:9具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:10具有至少97％同一性的序列的轻链；
(b)包含与SEQ ID NO:11具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:12具有至少97％同一性的序列的轻链；
(c)包含与SEQ ID NO:13具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:14具有至少97％同一性的序列的轻链；
(d)包含与SEQ ID NO:39具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少97％同一性的序列的轻链；
(e)包含与SEQ ID NO:40具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少97％同一性的序列的轻链；
(f)包含与SEQ ID NO:41具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少97％同一性的序列的轻链；
(g)包含与SEQ ID NO:39具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少97％同一性的序列的轻链；
(h)包含与SEQ ID NO:40具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少97％同一性的序列的轻链；
(i)包含与SEQ ID NO:41具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少97％同一性的序列的轻链；以及
(j)包含与SEQ ID NO:42具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48具有至少97％同一性的序列的轻链；
(k)包含与SEQ ID NO:42具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49具有至少97％同一性的序列的轻链；
(l)包含与SEQ ID NO:42具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:50具有至少97％同一性的序列的轻链；
(m)包含与SEQ ID NO:43具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48具有至少97％同一性的序列的轻链；
(n)包含与SEQ ID NO:43具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49具有至少97％同一性的序列的轻链；
(o)包含与SEQ ID NO:43具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:50具有至少97％同一性的序列的轻链；
(p)包含与SEQ ID NO:44具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:51具有至少97％同一性的序列的轻链；
(q)包含与SEQ ID NO:44具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:52具有至少97％同一性的序列的轻链；
(r)包含与SEQ ID NO:45具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:51具有至少97％同一性的序列的轻链；或
(s)包含与SEQ ID NO:45具有至少97％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:52具有至少97％同一性的序列的轻链。
24.一种分离的抗体，包含重链和轻链，其中所述抗体包含：
(a)包含与SEQ ID NO:9具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:10具有至少99％同一性的序列的轻链；
(b)包含与SEQ ID NO:11具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:12具有至少99％同一性的序列的轻链；
(c)包含与SEQ ID NO:13具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:14具有至少99％同一性的序列的轻链；
(d)包含与SEQ ID NO:39具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少99％同一性的序列的轻链；
(e)包含与SEQ ID NO:40具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少99％同一性的序列的轻链；
(f)包含与SEQ ID NO:41具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:46具有至少99％同一性的序列的轻链；
(g)包含与SEQ ID NO:39具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少99％同一性的序列的轻链；
(h)包含与SEQ ID NO:40具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少99％同一性的序列的轻链；
(i)包含与SEQ ID NO:41具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:47具有至少99％同一性的序列的轻链；
(j)包含与SEQ ID NO:42具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48具有至少99％同一性的序列的轻链；
(k)包含与SEQ ID NO:42具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49具有至少99％同一性的序列的轻链；
(l)包含与SEQ ID NO:42具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:50具有至少99％同一性的序列的轻链；
(m)包含与SEQ ID NO:43具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:48具有至少99％同一性的序列的轻链；
(n)包含与SEQ ID NO:43具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:49具有至少99％同一性的序列的轻链；
(o)包含与SEQ ID NO:43具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:50具有至少99％同一性的序列的轻链；
(p)包含与SEQ ID NO:44具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:51具有至少99％同一性的序列的轻链；
(q)包含与SEQ ID NO:44具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:52具有至少99％同一性的序列的轻链；
(r)包含与SEQ ID NO:45具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:51具有至少99％同一性的序列的轻链；或
(s)包含与SEQ ID NO:45具有至少99％同一性的序列的重链和包含与SEQ ID NO:52具有至少99％同一性的序列的轻链。
25.一种分离的抗体，包含重链和轻链，其中所述抗体包含：
(a)包含SEQ ID NO:9的序列的重链和包含SEQ ID NO:10的序列的轻链；
(b)包含SEQ ID NO:11的序列的重链和包含SEQ ID NO:12的序列的轻链；
(c)包含SEQ ID NO:13的序列的重链和包含SEQ ID NO:14的序列的轻链；
(d)包含SEQ ID NO:39的序列的重链和包含SEQ ID NO:46的序列的轻链；
(e)包含SEQ ID NO:40的序列的重链和包含SEQ ID NO:46的序列的轻链；
(f)包含SEQ ID NO:41的序列的重链和包含SEQ ID NO:46的序列的轻链；
(g)包含SEQ ID NO:39的序列的重链和包含SEQ ID NO:47的序列的轻链；
(h)包含SEQ ID NO:40的序列的重链和包含SEQ ID NO:47的序列的轻链；
(i)包含SEQ ID NO:41的序列的重链和包含SEQ ID NO:47的序列的轻链；以及
(j)包含SEQ ID NO:42的序列的重链和包含SEQ ID NO:48的序列的轻链；
(k)包含SEQ ID NO:42的序列的重链和包含SEQ ID NO:49的序列的轻链；
(l)包含SEQ ID NO:42的序列的重链和包含SEQ ID NO:50的序列的轻链；
(m)包含SEQ ID NO:43的序列的重链和包含SEQ ID NO:48的序列的轻链；
(n)包含SEQ ID NO:43的序列的重链和包含SEQ ID NO:49的序列的轻链；
(o)包含SEQ ID NO:43的序列的重链和包含SEQ ID NO:50的序列的轻链；
(p)包含SEQ ID NO:44的序列的重链和包含SEQ ID NO:51的序列的轻链；
(q)包含SEQ ID NO:44的序列的重链和包含SEQ ID NO:52的序列的轻链；
(r)包含SEQ ID NO:45的序列的重链和包含SEQ ID NO:51的序列的轻链；或
(s)包含SEQ ID NO:45的序列的重链和包含SEQ ID NO:52的序列的轻链。
26.一种分离的抗体，包含重链和轻链，其中所述抗体包含：
(a)包含具有SEQ ID NO:15的序列的重链(HC)CDR1、具有SEQ ID NO:16的序列的HC CDR2和具有SEQ ID NO:17的序列的HC CDR3的重链，以及包含具有SEQ ID NO:18的序列的轻链(LC)CDR1、具有SEQ ID NO:19的序列的LC CDR2和具有SEQ ID NO:20的序列的LCCDR3的轻链；
(b)包含具有SEQ ID NO:21的序列的重链(HC)CDR1、具有SEQ ID NO:22的序列的HC CDR2和具有SEQ ID NO:23的序列的HC CDR3的重链，以及包含具有SEQ ID NO:24的序列的轻链(LC)CDR1、具有SEQ ID NO:25的序列的LC CDR2和具有SEQ ID NO:26的序列的LCCDR3的轻链；或
(c)包含具有SEQ ID NO:27的序列的重链(HC)CDR1、具有SEQ ID NO:28的序列的HC CDR2和具有SEQ ID NO:29的序列的HC CDR3的重链，以及包含具有SEQ ID NO:30的序列的轻链(LC)CDR1、具有SEQ ID NO:31的序列的LC CDR2和具有SEQ ID NO:32的序列的LCCDR3的轻链。
27.一种分离的抗体，包含重链和轻链，其中所述抗体包含：
(a)包含SEQ ID NO:53的序列的重链和包含SEQ ID NO:60的序列的轻链；
(b)包含SEQ ID NO:53的序列的重链和包含SEQ ID NO:61的序列的轻链；或
(c)包含SEQ ID NO:58的序列的重链和包含SEQ ID NO:65的序列的轻链。
28.一种分离的抗体，包含重链和轻链，其中所述抗体包含：
(a)由SEQ ID NO:53的序列组成的重链和由SEQ ID NO:60的序列组成的轻链；
(b)由SEQ ID NO:53的序列组成的重链和由SEQ ID NO:61的序列组成的轻链；或
(c)由SEQ ID NO:58的序列组成的重链和由SEQ ID NO:65的序列组成的轻链。
29.如实施方案1至28中任一项所述的抗体，其中所述抗体与人CSF1R结合。
30.如实施方案1至29中任一项所述的抗体，其中所述抗体与食蟹猴CSF1R结合。
31.如实施方案1至30中任一项所述的抗体，其中所述抗体阻断配体与CSF1R结合。
32.如实施方案1至31中任一项所述的抗体，其中所述抗体阻断CSF1与CSF1R结合。
33.如实施方案1至32中任一项所述的抗体，其中所述抗体阻断IL34与CSF1R结合。
34.如实施方案1至33中任一项所述的抗体，其中所述抗体抑制配体诱导的CSF1R磷酸化。
35.如实施方案1至34中任一项所述的抗体，其中所述抗体抑制CSF1诱导的CSF1R磷酸化。
36.如实施方案1至35中任一项所述的抗体，其中所述抗体抑制IL34诱导的CSF1R磷酸化。
37.如实施方案1至36中任一项所述的抗体，其中所述抗体是嵌合抗体。
38.如实施方案1至36中任一项所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。
39.如实施方案1至38中任一项所述的抗体，其中所述抗体选自Fab、Fv、scFv、Fab’和(Fab’)2。
40.如实施方案1至38中任一项所述的抗体，其中所述抗体选自IgA、IgG和IgD。
41.如实施方案40所述的抗体，其中所述抗体是IgG。
42.如实施方案41所述的抗体，其中所述抗体是IgG4。
43.如实施方案42所述的抗体，其中所述抗体在至少一个IgG4重链恒定区中包含S241P突变。
44.如实施方案1至43中任一项所述的抗体，其中所述抗体以小于1nM的亲和力(KD)与人CSF1R结合。
45.如实施方案1至44中任一项所述的抗体，其中所述抗体抑制CSF1或IL34存在下的单核细胞增殖和/或存活反应。
46.一种药物组合物，包含如实施方案1至45中任一项所述的抗体。
47.一种分离的核酸，包含编码与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的多核苷酸序列。
48.如实施方案47所述的核酸，其中所述氨基酸序列与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少95％同一性。
49.如实施方案47所述的核酸，其中所述氨基酸序列与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少97％同一性。
50.如实施方案47所述的核酸，其中所述氨基酸序列与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少99％同一性。
51.如实施方案47所述的核酸，其中所述氨基酸序列选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45。
52.如实施方案45至51中任一项所述的核酸，其中所述核酸还包含编码与选自SEQID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的多核苷酸序列。
53.如实施方案52所述的核酸，其中所述氨基酸序列与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少95％同一性。
54.如实施方案52所述的核酸，其中所述氨基酸序列与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少97％同一性。
55.如实施方案52所述的核酸，其中所述氨基酸序列与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少99％同一性。
56.如实施方案52所述的核酸，其中所述氨基酸序列选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52。
57.一种分离的核酸，包含编码与选自10、12、14和46至52的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的多核苷酸序列。
58.如实施方案57所述的核酸，其中所述氨基酸序列与选自10、12、14和46至52的序列具有至少95％同一性。
59.如实施方案57所述的核酸，其中所述氨基酸序列与选自10、12、14和46至52的序列具有至少97％同一性。
60.如实施方案57所述的核酸，其中所述氨基酸序列与选自10、12、14和46至52的序列具有至少99％同一性。
61.如实施方案57所述的核酸，其中所述氨基酸序列选自10、12、14和46至52。
62.一种组合物，包含第一核酸和第二核酸，其中所述第一核酸选自如实施方案47至51所述的核酸，并且其中所述第二核酸选自如实施方案57至61所述的核酸。
63.一种分离的核酸，包含编码重链的多核苷酸序列，其中所述重链包含：(i)包含选自SEQ ID NO:15、21和27的序列的重链(HC)CDR1；(ii)包含选自SEQ ID NO:16、22和28的序列的HC CDR2；以及(iii)包含选自SEQ ID NO:17、23和29的序列的HC CDR3。
64.如实施方案63所述的核酸，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3包含选自以下序列的一组序列：(a)SEQ ID NO:15、16和17；(b)SEQ ID NO:21、22和23；以及(c)SEQ IDNO:27、28和29。
65.如实施方案63或实施方案64所述的核酸，其中所述核酸还包含编码轻链的多核苷酸序列，其中所述轻链包含：(i)包含选自SEQ ID NO:18、24和30的序列的轻链(LC)CDR1；(ii)包含选自SEQ ID NO:19、25和31的序列的LC CDR2；以及(iii)包含选自SEQ IDNO:20、26和32的序列的LC CDR3。
66.如实施方案65所述的核酸，其中所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3包含选自以下序列的一组序列：(a)SEQ ID NO:18、19和20；(b)SEQ ID NO:24、25和26；以及(c)SEQ IDNO:30、31和32。
67.一种分离的核酸，包含编码轻链的多核苷酸序列，其中所述轻链包含：(i)包含选自SEQ ID NO:18、24和30的序列的轻链(LC)CDR1；(ii)包含选自SEQ ID NO:19、25和31的序列的LC CDR2；以及(iii)包含选自SEQ ID NO:20、26和32的序列的LC CDR3。
68.如实施方案67所述的核酸，其中所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3包含选自以下序列的一组序列：(a)SEQ ID NO:18、19和20；(b)SEQ ID NO:24、25和26；以及(c)SEQ IDNO:30、31和32。
69.一种组合物，包含第一核酸和第二核酸，其中所述第一核酸选自如实施方案63和64所述的核酸，并且其中所述第二核酸选自如实施方案67和68所述的核酸。
70.一种分离的核酸，包含第一多核苷酸序列和第二多核苷酸序列，其中所述第一多核苷酸序列和所述第二多核苷酸序列分别编码如实施方案22至28中任一项所述的抗体的重链和轻链。
71.一种组合物，包含第一核酸和第二核酸，其中所述第一核酸包含第一多核苷酸序列并且所述第二核酸包含第二多核苷酸序列，其中所述第一多核苷酸序列和所述第二多核苷酸序列分别编码如实施方案22至28中任一项所述的抗体的重链和轻链。
72.一种宿主细胞，包含如实施方案47至61、63至68和70中任一项所述的核酸。
73.一种宿主细胞，包含如实施方案60或实施方案69或实施方案71所述的组合物。
74.如实施方案72或73所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是真核宿主细胞。
75.如实施方案74所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是哺乳动物宿主细胞。
76.如实施方案75所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞选自CHO细胞、293细胞、NSO细胞和PER.C6细胞。
77.如实施方案76所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是293-6E细胞或DG44细胞。
78.一种治疗多发性硬化症的方法，所述方法包括对患者施用如实施方案46所述的药物组合物。
79.一种治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括对患者施用如实施方案46所述的药物组合物。
80.一种治疗溶骨性骨质缺失的方法，所述方法包括对患者施用如实施方案46所述的药物组合物。
81.如实施方案80所述的方法，其中所述溶骨性骨质缺失选自骨质疏松、转移诱导的溶骨性骨质缺失和类风湿性关节炎诱导的骨质缺失。
82.一种治疗癌症的方法，所述方法包括对患者施用如实施方案46所述的药物组合物。
83.如实施方案82所述的方法，其中所述癌症选自乳癌、前列腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、肾癌、食道癌、鳞状细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、滤泡性淋巴瘤、肾细胞癌、子宫颈癌、卵巢癌、肺癌、结肠直肠癌、脑癌、胰腺癌、头颈癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤、胃癌和肺腺癌。
附图简述
图1展示如实施例4中所讨论的人源化抗体Ab1至Ab16各自的人源化重链可变区的比对。加方框的残基是人受体序列中变回相应小鼠残基的氨基酸。
图2展示如实施例4中所讨论的人源化抗体Ab1至Ab16各自的人源化轻链可变区的比对。加方框的氨基酸是人受体序列中变回相应小鼠残基的残基。
图3展示如实施例5中所描述的某些人源化抗体与人CSF1R ECD结合的结合曲线。图3小图A展示亲本嵌合抗体(cAb)0301和人源化抗体(huAb)0301.1、0301.2、0302.3、0301.4、0301.5和0301.6(分别是h0301-L0H0、h0301-L0H1、h0301-L0H2、h0301-L1H0、h0301-L1H1和h0301-L1H2)的结合曲线。图3小图B展示亲本cAb0302和人源化抗体(huAb)0302.1、0302.2、0302.3、0302.4、0302.5和0302.6(分别是h0302-L0H1、h0302-L1H1、h0302-L2H1、h0302-L0H2、h0302-L1H2和h0302-L2H2)的结合曲线。图3小图C展示亲本cAb 0311和人源化抗体(huAb)0311.1、0311.2、0311.3和0311.4(分别是h0311-L0H1、h0311-L1H1、h0311-L0H2和h0311-L1H2)的结合曲线。
图4展示如实施例5中所描述的某些人源化抗体与食蟹猴CSF1R ECD结合的结合曲线。图4小图A展示亲本cAb 0301和人源化抗体(huAb)0301.1、0301.2、0302.3、0301.4、0301.5和0301.6(分别是h0301-L0H0、h0301-L0H1、h0301-L0H2、h0301-L1H0、h0301-L1H1和h0301-L1H2)的结合曲线。图4小图B展示亲本cAb 0302和人源化抗体(huAb)0302.1、0302.2、0302.3、0302.4、0302.5和0302.6(分别是h0302-L0H1、h0302-L1H1、h0302-L2H1、h0302-L0H2、h0302-L1H2和h0302-L2H2)的结合曲线。图4小图C展示亲本cAb0311和人源化抗体(huAb)0311.1、0311.2、0311.3和0311.4(分别是h0311-L0H1、h0311-L1H1、h0311-L0H2和h0311-L1H2)的结合曲线。
图5展示如实施例5中所描述的某些人源化抗体与小鼠CSF1R ECD结合的结合曲线。图5小图A展示亲本cAb 0301和人源化抗体(huAb)0301.1、0301.2、0302.3、0301.4、0301.5和0301.6(分别是h0301-L0H0、h0301-L0H1、h0301-L0H2、h0301-L1H0、h0301-L1H1和h0301-L1H2)的结合曲线。图5小图B展示亲本cAb 0302和人源化抗体(huAb)0302.1、0302.2、0302.3、0302.4、0302.5和0302.6(分别是h0302-L0H1、h0302-L1H1、h0302-L2H1、h0302-L0H2、h0302-L1H2和h0302-L2H2)的结合曲线。图5小图C展示亲本cAb0311和人源化抗体(huAb)0311.1、0311.2、0311.3和0311.4(分别是h0311-L0H1、h0311-L1H1、h0311-L0H2和h0311-L1H2)的结合曲线。
图6展示如实施例6中所描述的某些人源化抗体对CSF1诱导的CSF1R磷酸化的抑制。图6小图A展示亲本cAb 0301和人源化抗体(huAb)0301.1、0301.2、0302.3、0301.4、0301.5和0301.6(分别是h0301-L0H0、h0301-L0H1、h0301-L0H2、h0301-L1H0、h0301-L1H1和h0301-L1H2)的阻断曲线。图6小图B展示亲本cAb 0302和人源化抗体(huAb)0302.1、0302.2、0302.3、0302.4、0302.5和0302.6(分别是h0302-L0H1、h0302-L1H1、h0302-L2H1、h0302-L0H2、h0302-L1H2和h0302-L2H2)的阻断曲线。图6小图C展示亲本cAb0311和人源化抗体(huAb)0311.1、0311.2、0311.3和0311.4(分别是h0311-L0H1、h0311-L1H1、h0311-L0H2和h0311-L1H2)的阻断曲线。
图7展示如实施例7中所描述的某些人源化抗体对IL34诱导的CSF1R磷酸化的抑制。图7小图A展示亲本cAb 0301和人源化抗体(huAb)0301.1、0301.2、0302.3、0301.4、0301.5和0301.6(分别是h0301-L0H0、h0301-L0H1、h0301-L0H2、h0301-L1H0、h0301-L1H1和h0301-L1H2)的阻断曲线。图7小图B展示亲本cAb 0302和人源化抗体(huAb)0302.1、0302.2、0302.3、0302.4、0302.5和0302.6(分别是h0302-L0H1、h0302-L1H1、h0302-L2H1、h0302-L0H2、h0302-L1H2和h0302-L2H2)的阻断曲线。图7小图C展示亲本cAb0311和人源化抗体(huAb)0311.1、0311.2、0311.3和0311.4(分别是h0311-L0H1、h0311-L1H1、h0311-L0H2和h0311-L1H2)的阻断曲线。
图8展示如实施例7中所描述的某些人源化抗体对人CSF1与食蟹猴CSF1R ECD结合的阻断。图8小图A展示亲本cAb 0301和人源化抗体(huAb)0301.1、0301.2、0302.3、0301.4、0301.5和0301.6(分别是h0301-L0H0、h0301-L0H1、h0301-L0H2、h0301-L1H0、h0301-L1H1和h0301-L1H2)的阻断曲线。图8小图B展示亲本cAb0302和人源化抗体(huAb)0302.1、0302.2、0302.3、0302.4、0302.5和0302.6(分别是h0302-L0H1、h0302-L1H1、h0302-L2H1、h0302-L0H2、h0302-L1H2和h0302-L2H2)的阻断曲线。图8小图C展示亲本cAb 0311和人源化抗体(huAb)0311.1、0311.2、0311.3和0311.4(分别是h0311-L0H1、h0311-L1H1、h0311-L0H2和h0311-L1H2)的阻断曲线。
图9展示如实施例7中所描述的某些人源化抗体对人IL34与食蟹猴CSF1R ECD结合的阻断。图9小图A展示亲本cAb 0301和人源化抗体(huAb)0301.1、0301.2、0302.3、0301.4、0301.5和0301.6(分别是h0301-L0H0、h0301-L0H1、h0301-L0H2、h0301-L1H0、h0301-L1H1和h0301-L1H2)的阻断曲线。图9小图B展示亲本cAb0302和人源化抗体(huAb)0302.1、0302.2、0302.3、0302.4、0302.5和0302.6(分别是h0302-L0H1、h0302-L1H1、h0302-L2H1、h0302-L0H2、h0302-L1H2和h0302-L2H2)的阻断曲线。图9小图C展示亲本cAb 0311和人源化抗体(huAb)0311.1、0311.2、0311.3和0311.4(分别是h0311-L0H1、h0311-L1H1、h0311-L0H2和h0311-L1H2)的阻断曲线。
图10展示如实施例9中所描述的人源化抗体0301-L0H0、0301-L1H0和0311-L0H1对表达人CSF1R的CHO细胞中CSF1-(A)和IL34-(B)诱导的CSF1R磷酸化的阻断。
图11展示如实施例10中所描述的人源化抗体0301-L0H0、0301-L1H0和0311-L0H1对CSF1-(A)和IL34-(B)诱导的单核细胞增殖/存活反应的阻断。
图12小图A-C展示如实施例11中所描述，使用来自三个不同供体的单核细胞时，人源化抗体0301-L0H0、0301-L1H0和0311-L0H1不刺激原代单核细胞增殖或存活。
详细描述
提供了包括施用针对CSF1R的新颖抗体的治疗疾病的方法。所有所述抗体都对人CSF1R ECD的结合亲和力小于2nM，并且除两个之外的所有人源化抗体对人CSF1R ECD都具有低于纳摩尔浓度的结合亲和力。此外，所述新抗体同时阻断CSF1和IL34与人CSF1R的结合，并且抑制人CSF1R的配体诱导的磷酸化。许多新抗体还阻断CSF1和IL34与食蟹猴CSF1R的结合，这有利于体内实验从而有助于抗CSF1R抗体治疗剂的开发。因此，所述新抗体非常适于在治疗上用于人疾病，包括但不限于癌症、自体免疫性疾病和炎症性病状。
本文中使用的章节标题只是用于组织上的目的，而不应解释为限制所描述的标的物。
定义
除非另外定义，否则结合本发明使用的科学和技术术语将具有一般技术人员通常所理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语将包括复数并且复数术语将包括单数。
结合重组DNA、寡核苷酸合成、组织培养和转化(例如电穿孔、脂质转染)、酶反应和纯化技术使用的示例性技术在本领域是已知的。许多这些技术和程序例如描述于Sambrook等Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第二版,Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989))等中。此外，用于化学合成、化学分析、药物制剂、配制和递送以及患者治疗的示例性技术也是本领域已知的。
在本申请中，除非另外说明，否则“或”的使用意谓“和/或”。在多个从属权利要求的上下文中，“或”的使用只是选择性地回引一个以上前述独立或从属权利要求。此外，除非另外明确说明，否则如“元件”或“组分”等术语同时涵盖包含一个单元的元件和组分以及包含一个以上亚单元的元件和组分。
除非另外指出，否则按照本公开使用的以下术语应理解为具有以下含义：
术语“核酸分子”和“多核苷酸”可以互换使用，并且是指核苷酸的聚合物。这些核苷酸的聚合物可以含有天然和/或非天然核苷酸，并且包括但不限于DNA、RNA和PNA。“核酸序列”是指构成核酸分子或多核苷酸的线性核苷酸序列。
术语“多肽”和“蛋白质”可互换使用，是指氨基酸残基的聚合物，并且不限于最小长度。这些氨基酸残基的聚合物可以含有天然或非天然氨基酸残基，并且包括但不限于肽、寡肽、氨基酸残基的二聚体、三聚体和多聚体。所述定义同时涵盖全长蛋白质和其片段。所述术语还包括多肽的表达后修饰，例如糖基化、唾液酸化、乙酰化、磷酸化等。此外，出于本发明的目的，“多肽”是指包括对天然序列的修饰如缺失、添加和取代(在性质上通常是保守的)的蛋白质，只要所述蛋白质保持希望的活性即可。这些修饰可以是有意的(如通过定点诱变)，或者可以是偶然的(如通过产生蛋白质的宿主的突变或由于PCR扩增导致的差错)。
术语“CSF1R”在本文中是指全长CSF1R，其包括N端ECD、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域，有或没有N端前导序列。在一些实施方案中，所述CSF1R是具有SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列的人CSF1R。
本文中使用的术语“CSF1R胞外结构域”(“CSF1R ECD”)是指缺乏胞内和跨膜结构域的CSF1R多肽。CSF1R ECD包括能够结合CSF1R和/或IL34的全长CSF1R ECD和CSF1R ECD片段。人全长CSF1R ECD在本文中定义为包含SEQ ID NO:2的氨基酸1至512(即包括前导序列)或氨基酸20至512(即缺乏前导序列)的二者之一。在一些实施方案中，人CSF1R ECD片段包含SEQ ID NO:2的氨基酸20至506(参见SEQ ID NO:5)。在一些实施方案中，人CSF1R片段结束于氨基酸507、508、509、510或511。在一些实施方案中，cynoCSF1R ECD包含SEQ ID NO:7的序列(具有前导序列)或SEQ ID NO:7的氨基酸20至506(无前导序列)。
本文中使用的术语“抗体”是指包含重链的至少互补决定区(CDR)1、CDR2和CDR3以及轻链的至少CDR1、CDR2和CDR3的分子，其中所述分子能够与抗原结合。术语抗体包括但不限于能够结合抗原的片段，如Fv、单链Fv(scFv)、Fab、Fab’和(Fab’)2。术语抗体还包括但不限于嵌合抗体、人源化抗体和各种物种(如小鼠、人、食蟹猴等)的抗体。
在一些实施方案中，抗体包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包含至少一个含有重链可变区和重链恒定区的至少一部分的重链，以及至少一个含有轻链可变区和轻链恒定区的至少一部分的轻链。在一些实施方案中，抗体包含两个重链，其中各重链包含重链可变区和重链恒定区的至少一部分，以及两个轻链，其中各轻链包含轻链可变区和轻链恒定区的至少一部分。本文中使用的单链Fv(scFv)或包含例如含有所有6个CDR(三个重链CDR和三个轻链CDR)的单个多肽链的任何其它抗体被认为具有重链和轻链。在这些实施方案的一些中，重链是包含三个重链CDR的抗体区域并且轻链是包含三个轻链CDR的抗体区域。
本文中使用的术语“重链可变区”是指包含重链CDR1、框架(FR)2、CDR2、FR3和CDR3的区域。在一些实施方案中，重链可变区还包含FR1的至少一部分和/或FR4的至少一部分。在一些实施方案中，重链CDR1对应于Kabat残基26至35；重链CDR2对应于Kabat残基50至65；并且重链CDR3对应于Kabat残基95至102。参见，例如Kabat Sequences of Proteins ofImmunological Interest(1987和1991,NIH,Bethesda,Md.)；以及图1。在一些实施方案中，重链CDR1对应于Kabat残基31至35；重链CDR2对应于Kabat残基50至65；并且重链CDR3对应于Kabat残基95至102。参见上文。
本文中使用的术语“重链恒定区”是指包含至少三个重链恒定结构域(CH1、CH2和CH3)的区域。非限制性示例重链恒定区包括γ、δ和α。非限制性示例重链恒定区还包括ε和μ。各重恒定区对应于抗体同种型。例如，包含γ恒定区的抗体是IgG抗体，包含δ恒定区的抗体是IgD抗体，并且包含α恒定区的抗体是IgA抗体。此外，包含μ恒定区的抗体是IgM抗体，并且包含ε恒定区的抗体是IgE抗体。某些同种型可以进一步再分成亚类。例如，IgG抗体包括但不限于IgG1(包含γ1恒定区)、IgG2(包含γ2恒定区)、IgG3(包含γ3恒定区)和IgG4(包含γ4恒定区)抗体；IgA抗体包括但不限于IgA1(包含α1恒定区)和IgA2(包含α2恒定区)抗体；并且IgM抗体包括但不限于IgM1和IgM2。
在一些实施方案中，重链恒定区包含为抗体带来希望的特性的一个或多个突变(或取代)、添加或缺失。非限制性示例突变是IgG4绞链区(在恒定结构域CH1和CH2之间)中的S241P突变，它将IgG4基元CPSCP改变为CPPCP，CPPCP与IgG1中的对应基元相似。在一些实施方案中，该突变产生更稳定的IgG4抗体。参见，例如Angal等,Mol.Immunol.30:105-108(1993)；Bloom等,Prot.Sci.6:407-415(1997)；Schuurman等,Mol.Immunol.38:1-8(2001)。
本文中使用的术语“重链”是指至少包含重链可变区(有或没有前导序列)的多肽。在一些实施方案中，重链包含重链恒定区的至少一部分。本文中使用的术语“全长重链”是指包含重链可变区和重链恒定区(有或没有前导序列)的多肽。
本文中使用的术语“轻链可变区”是指包含轻链CDR1、框架(FR)2、CDR2、FR3和CDR3的区域。在一些实施方案中，轻链可变区还包含FR1和/或FR4。在一些实施方案中，轻链CDR1对应于Kabat残基24至34；轻链CDR2对应于Kabat残基50至56；并且轻链CDR3对应于Kabat残基89至97。参见，例如Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest(1987和1991,NIH,Bethesda,Md.)；以及图1。
本文中使用的术语“轻链恒定区”是指包含轻链恒定结构域(CL)的区域。非限制性示例轻链恒定区包括λ和κ。
本文中使用的术语“轻链”是指至少包含轻链可变区(有或没有前导序列)的多肽。在一些实施方案中，轻链包含轻链恒定区的至少一部分。本文中使用的术语“全长轻链”是指包含轻链可变区和轻链恒定区(有或没有前导序列)的多肽。
本文中使用的“嵌合抗体”是指包含至少一个来自第一物种(如小鼠、大鼠、食蟹猴等)的可变区和至少一个来自第二物种(如人、食蟹猴等)的恒定区的抗体。在一些实施方案中，嵌合抗体包含至少一个小鼠可变区和至少一个人恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体包含至少一个食蟹猴可变区和至少一个人恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体的所有可变区都是来自第一物种并且嵌合抗体的所有恒定区都是来自第二物种。
本文中使用的“人源化抗体”是指其中非人可变区的框架区中的至少一个氨基酸已经置换为来自人可变区的相应氨基酸的抗体。在一些实施方案中，人源化抗体包含至少一个人恒定区或其片段。在一些实施方案中，人源化抗体是Fab、scFv、(Fab’)2等。
本文中使用的“CDR移植抗体”是指其中第一(非人)物种的互补决定区(CDR)已经被移植到第二(人)物种的框架区(FR)上的人源化抗体。
本文中使用的“人抗体”是指在人体中产生的抗体、在包含人免疫球蛋白基因的非人动物中产生的抗体(如
Figure BDA0002751049770000342
)以及使用体外方法(如噬菌体展示，其中抗体谱是基于人免疫球蛋白序列)选择的抗体。
术语“前导序列”是指促进多肽自哺乳动物细胞分泌的位于多肽N端的氨基酸残基序列。前导序列可以在多肽从哺乳动物细胞输出时被裂解，从而形成成熟蛋白质。前导序列可以是天然或合成的，并且它们可以与它们所连接的蛋白质异源或同源。示例性前导序列包括但不限于抗体前导序列，例如SEQ ID NO：3和4的氨基酸序列，它们分别对应于人轻链和重链前导序列。非限制性示例前导序列还包括来自异源蛋白质的前导序列。在一些实施方案中，抗体缺乏前导序列。在一些实施方案中，抗体包含至少一个前导序列，其可以选自天然抗体前导序列和异源前导序列。
术语“载体”用于描述可以被工程化从而容纳克隆多核苷酸或可以在宿主细胞中增殖的多核苷酸的多核苷酸。载体可以包括一个或多个以下元件：复制起点、一个或多个调节目标多肽表达的调控序列(例如启动子和/或增强子)和/或一个或多个选择性标记基因(例如抗生素抗性基因和可以在比色测定中使用的基因，例如β-半乳糖苷酶)。术语“表达载体”是指用于在宿主细胞中表达目标多肽的载体。
“宿主细胞”是指可以是或已经是载体或分离的多核苷酸的接受者的细胞。宿主细胞可以是原核细胞或真核细胞。示例性真核细胞包括哺乳动物细胞如灵长类或非灵长类动物细胞；真菌细胞如酵母菌；植物细胞；以及昆虫细胞。非限制性示例哺乳动物细胞包括但不限于NSO细胞、
Figure BDA0002751049770000341
细胞(Crucell)以及293和CHO细胞及其衍生物，分别如293-6E和DG44细胞。
本文中使用的术语“分离的”是指已经与至少一些组分分离的分子，通常该分子与这些组分一起在自然界中被发现。例如，当多肽与至少一些产生它的细胞中的组分分离时，该多肽称为“分离的”。当多肽在表达之后被细胞分泌时，从产生它的细胞通过物理方式分离含有所述多肽的上清液被认为是“分离”所述多肽。类似地，当多核苷酸不是在自然界中通常在其中发现该多核苷酸的更大的多核苷酸(例如基因组DNA或线粒体DNA，在DNA多核苷酸的情况下)的一部分时，或与产生它的细胞中的至少一些组分分离(例如在RNA多核苷酸的情况下)时，该多核苷酸被称为“分离的”。因此，只要多核苷酸没有在自然界中的载体中被发现，包含于宿主细胞内的该载体中的DNA多核苷酸就可以称为“分离的”。
术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，是指人。在一些实施方案中，还提供治疗其它哺乳动物的方法，这些哺乳动物包括但不限于啮齿动物、猿、猫、犬、马、牛、猪、羊、山羊、哺乳类实验动物、哺乳类农场动物、哺乳类竞赛动物和哺乳类宠物。
术语“类风湿性关节炎”(“RA”)是指主要特征为关节内层(滑膜)炎症的慢性自体免疫性疾病，它可以导致关节损伤，从而产生慢性疼痛、功能丧失和残疾。因为RA可以影响身体的多种器官(包括皮肤、肺和眼睛)，所以它被称为全身性疾病。
术语“多发性硬化症”(“MS”)是指CNS的慢性、自体免疫性、脱髓鞘疾病，其中身体产生针对产生髓鞘的细胞的抗体和白血球。当髓鞘发炎、损伤并且从神经纤维脱离时，就出现“脱髓鞘”。
术语“癌症”是指与不受控的细胞增殖、无限制的细胞生长和减少的细胞凋亡有关的增殖性病症。癌症包括但不限于乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、甲状腺癌、食道癌、黑色素瘤、滤泡性淋巴瘤、葡萄膜黑色素瘤、脑癌、头颈癌、肺腺癌，包括但不限于结肠癌、心脏肿瘤、胰腺癌、成视网膜细胞瘤、成胶质细胞瘤、肠癌、睾丸癌、胃癌、成神经细胞瘤、粘液瘤、肌瘤、淋巴瘤、内皮瘤、成骨细胞瘤、破骨细胞瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、腺瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、卵巢癌、白血病(包括急性白血病(例如急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病，包括原始粒细胞性、早幼粒细胞性、粒单核细胞性、单核细胞性和红白血病))和慢性白血病(例如慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病和慢性淋巴细胞性白血病)、骨髓增生异常综合征真性红细胞增多症、淋巴瘤(例如霍奇金病、非霍奇金病)、多发性骨髓瘤、瓦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、重链疾病、以及实体肿瘤，包括但不限于肉瘤和癌瘤，如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆氏肿瘤(Wilm's tumor)、子宫颈癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤和脑膜瘤。术语“转移”和“癌转移”在本文中可互换使用，是指癌细胞扩散到其它组织的能力。例如，“转移至骨骼”是指包括但不限于乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、甲状腺癌和黑色素瘤在内的某些癌症类型转移至骨骼的能力。
本文中使用的术语“溶骨病症”是指由破骨细胞(它是负责骨吸收的细胞)活性升高引起的任何病状。术语“骨溶解”和“溶骨性骨质缺失”可以互换使用，是指与溶骨病症有关的破骨细胞介导的骨吸收或骨质缺失。溶骨病症可能在有发展溶骨病症倾向的受试者中出现，或其可能在患有通过刺激破骨细胞活性而引起或促成溶骨病症的疾病的受试者中出现。在本发明的示例性实施方案中，溶骨病症可以包括溶骨性骨质缺失和癌症转移诱导的溶骨性骨质缺失。在本发明的其它示例性实施方案中，溶骨性骨病症包括代谢性骨骼疾病，包括内分泌病，如皮质醇过多症、性腺功能减退、原发性或继发性甲状旁腺功能亢进和甲状腺功能亢进；饮食缺乏，包括佝偻病、软骨病、坏血病和营养不良；骨质疏松；药物使用，包括糖皮质激素(糖皮质激素诱导的骨质疏松)、肝素和酒精；慢性疾病，包括吸收不良综合征；慢性肾衰竭，包括肾性骨营养不良；慢性肝病，包括肝性骨营养不良；遗传性疾病，包括成骨不全和高胱氨酸尿症；以及与关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、纤维性结构不良、牙周病和佩吉特氏病(Paget's disease)有关的骨骼炎症。
术语“转移诱导的溶骨性骨质缺失”和“癌症转移诱导的溶骨性骨质缺失”在本文中可互换使用，是指由癌细胞向骨骼转移引起的骨溶解或溶骨性骨质缺失。术语“癌症转移诱导的破骨细胞活化”在本文中用于指转移至骨骼的癌细胞诱导破骨细胞活化的能力。
术语“肿瘤”在本文中用于指显示异常高水平的增殖和生长的一群细胞。肿瘤可以是良性、恶性前或恶性的；恶性肿瘤细胞是癌性的。肿瘤细胞可以是实体肿瘤细胞或白血病肿瘤细胞。术语“肿瘤生长”在本文中用于指引起肿瘤尺寸相应增大的构成肿瘤的细胞的增殖或生长。术语“CSFIR依赖性肿瘤生长”在本文中用于指为了肿瘤细胞增殖或生长，肿瘤细胞需要CSFIR介导的功能。
本文中使用的“治疗”涵盖在哺乳动物(包括人)中的用于疾病的治疗剂的任何施用或应用，并且包括抑制疾病或疾病的发展、抑制或减缓疾病或其发展、阻止其发展、部分或完全减轻疾病或治愈疾病，例如，通过引起退化，或恢复或修复丧失、丢失或缺损的功能；或刺激低效的过程。
术语“抑制”是指任何表型特征的减少或终止或指该特征的发生率、程度或可能性的降低或终止。
“可药用的载剂”是指无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料、制剂辅助剂，或本领域中用于与治疗剂一起使用共同构成用于对受试者施用的“药物组合物”的常规载剂。可药用的载剂在所使用的剂量和浓度下对接受者是无毒的并且与制剂的其它成分相容。可药用的载剂适合于所使用的制剂。例如，如果要口服施用治疗剂，那么载剂可以是凝胶胶囊。如果要皮下注射施用治疗剂，那么载剂理想地对皮肤没有刺激性并且不会引起注射部位反应。
抗CSF1R抗体
本发明人发明了针对CSF1R的一组新抗体。抗CSF1R抗体包括但不限于人源化抗体、嵌合抗体、小鼠抗体、人抗体和包含本文中讨论的重链和/或轻链CDR的抗体。
示例性人源化抗体
在一些实施方案中，提供结合CSF1R的人源化抗体。人源化抗体适用作治疗性分子，因为人源化抗体减少或消除人对非人抗体的免疫反应(如人抗小鼠抗体(HAMA)反应)，这可以产生对抗体治疗剂的免疫反应并且降低治疗剂的有效性。
非限制性示例人源化抗体包括本文中描述的Ab1至Ab16。非限制性示例人源化抗体还包括包含选自Ab1至Ab16的抗体的重链可变区和/或选自Ab1至Ab16的抗体的轻链可变区的抗体。非限制性示例人源化抗体包括包含选自SEQ ID NO:39至45的重链可变区和/或选自SEQ ID NO:46至52的轻链可变区的抗体。示例性人源化抗体还包括但不限于包含选自0301、0302和0311的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2和CDR3的人源化抗体。
在一些实施方案中，人源化抗CSF1R抗体包含选自0301、0302和0311的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2和CDR3。非限制性示例人源化抗CSF1R抗体包括包含选自以下序列的重链CDR1、CDR2和CDR3的组的抗体：SEQ ID NO:15、16和17；SEQ ID NO:21、22和23；以及SEQ ID NO:27、28和29。非限制性示例人源化抗CSF1R抗体还包括选自以下序列的轻链CDR1、CDR2和CDR3的组的抗体：SEQ ID NO:18、19和20；SEQ ID NO:24、25和26；以及SEQ ID NO:30、31和32。
非限制性示例人源化抗CSF1R抗体包括包含表1中的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3的组的抗体(展示SEQ ID NO；序列请参见表8)。表1的每行展示示例性抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。
表1：重链和轻链CDR
Figure BDA0002751049770000391
其它示例性人源化抗体
在一些实施方案中，人源化抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变区序列的重链，并且其中所述抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，人源化抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变区序列的轻链，并且其中所述抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，人源化抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变区序列的重链；以及含有与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变区序列的轻链；其中所述抗体结合CSF1R。
如本文中所使用，特定多肽是否例如与氨基酸序列具有至少95％同一性可以使用例如计算机程序来确定。当确定特定序列是否例如与参比序列具有95％同一性时，同一性百分比是在参比氨基酸序列的全长上来计算。
在一些实施方案中，人源化抗CSF1R抗体包含至少一个本文中讨论的CDR。即，在一些实施方案中，人源化抗CSF1R抗体包含选自本文中讨论的重链CDR1、本文中讨论的重链CDR2、本文中讨论的重链CDR3、本文中讨论的轻链CDR1、本文中讨论的轻链CDR2和本文中讨论的轻链CDR3的至少一个CDR。此外，在一些实施方案中，人源化抗CSF1R抗体包含至少一个基于本文中讨论的CDR的突变型CDR，其中所述突变型CDR包含相对于本文中讨论的CDR的1、2、3或4个氨基酸取代。在一些实施方案中，一个或多个所述氨基酸取代是保守氨基酸取代。本领域技术人员可以针对特定的CDR序列选择一个或多个合适的保守氨基酸取代，其中所述合适的保守氨基酸取代预计不会显著地改变包含所述突变型CDR的抗体的结合性质。
示例性人源化抗CSF1R抗体还包括与本文中描述的抗体竞争结合CSF1R的抗体。因此，在一些实施方案中，提供与选自Fab 0301、0302和0311以及这些Fab的二价(即具有两个重链和两个轻链)抗体型式的抗体竞争结合CSF1R的人源化抗CSF1R抗体。
示例性人源化抗体恒定区
在一些实施方案中，本文中描述的人源化抗体包含一个或多个人恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区具有选自IgA、IgG和IgD的同种型。在一些实施方案中，人轻链恒定区具有选自κ和λ的同种型。在一些实施方案中，本文中描述的人源化抗体包含人IgG恒定区。在一些实施方案中，本文中描述的人源化抗体包含人IgG4重链恒定区。在这些实施方案的一些中，本文中描述的人源化抗体在人IgG4恒定区中包含S241P突变。在一些实施方案中，本文中描述的人源化抗体包含人IgG4恒定区和人κ轻链。
重链恒定区的选择可以决定抗体在体内是否将具有效应功能。在一些实施方案中，这些效应功能包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)，并且可以导致杀灭与抗体结合的细胞。在一些治疗方法(包括一些癌症的治疗方法)中，细胞杀灭可能是希望的，例如，当抗体与支持肿瘤维持或生长的细胞结合时。可能支持肿瘤维持或生长的示例性细胞包括但不限于肿瘤细胞本身、有助于血管结构向肿瘤募集的细胞以及提供支持或促进肿瘤生长或肿瘤存活的配体、生长因子或反受体的细胞。在一些实施方案中，当希望有效应功能时，选择包含人IgG1重链或人IgG3重链的抗CSF1R抗体。
在一些治疗方法中，效应功能可能是不希望的。例如，在一些实施方案中，可能希望在MS和/或RA和/或骨溶解的治疗中使用的抗体不具有效应功能。因此，在一些实施方案中，针对癌症治疗开发的抗CSF1R抗体可能不适于在MS和/或RA和/或骨溶解的治疗中使用。因此，在一些实施方案中，在MS和/或RA和/或骨溶解的治疗中使用缺乏显著的效应功能的抗CSF1R抗体。在一些实施方案中，用于治疗MS和/或RA和/或骨溶解的抗CSF1R抗体包含人IgG4或IgG2重链恒定区。在一些实施方案中，IgG4恒定区包含S241P突变。
抗体可以通过任何方法人源化。人源化的非限制性示例方法包括例如美国专利No.5,530,101；5,585,089；5,693,761；5,693,762；6,180,370；Jones等,Nature 321:522-525(1986)；Riechmann等,Nature332:323-27(1988)；Verhoeyen等,Science 239:1534-36(1988)和美国公布No.US 2009/0136500中描述的方法。
如上所述，人源化抗体是其中非人可变区的框架区中的至少一个氨基酸已置换为来自人框架区中的相应位置的氨基酸的抗体。在一些实施方案中，非人可变区的框架区中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少10个、至少11个、至少12个、至少15个或至少20个氨基酸置换为来自一个或多个人框架区中的一个或多个相应位置的氨基酸。
在一些实施方案中，用于取代的一些相应的人氨基酸是来自不同人免疫球蛋白基因的框架区。即，在这些实施方案的一些中，一个或多个非人氨基酸可以置换为来自第一人抗体的人框架区或由第一人免疫球蛋白基因编码的相应氨基酸，一个或多个非人氨基酸可以置换为来自第二人抗体的人框架区或由第二人免疫球蛋白基因编码的相应氨基酸，一个或多个非人氨基酸可以置换为来自第三人抗体的人框架区或由第三人免疫球蛋白基因编码的相应氨基酸等。此外，在一些实施方案中，用于在单个框架区(例如FR2)中取代的所有相应人氨基酸无需来自相同的人框架。然而，在一些实施方案中，用于取代的所有相应人氨基酸是来自相同的人抗体或由相同的人免疫球蛋白基因编码。
在一些实施方案中，通过用相应的人框架区置换一个或多个完整的框架区来将抗体人源化。在一些实施方案中，选择与所置换的非人框架区具有最高水平的同源性的人框架区。在一些实施方案中，这种人源化抗体是CDR移植的抗体。
在一些实施方案中，继CDR移植之后，一个或多个框架氨基酸被变回小鼠框架区中的相应氨基酸。在一些实施方案中，进行这种“回复突变”以保留似乎促进一个或多个CDR的结构和/或可能涉及抗原接触和/或似乎涉及抗体的整体结构完整性的一个或多个小鼠框架氨基酸。在一些实施方案中，继CDR移植之后，对抗体的框架区进行十个或十个以下、九个或九个以下、八个或八个以下、七个或七个以下、六个或六个以下、五个或五个以下、四个或四个以下、三个或三个以下、两个或两个以下、一个或零个回复突变。
在一些实施方案中，人源化抗体还包含人重链恒定区和/或人轻链恒定区。
示例性嵌合抗体
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体是嵌合抗体。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含至少一个非人可变区和至少一个人恒定区。在这些实施方案的一些中，抗CSF1R抗体的所有可变区都是非人可变区，并且抗CSF1R抗体的所有恒定区都是人恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体的一个或多个可变区是小鼠可变区。嵌合抗体的人恒定区无需具有与其所置换的非人恒定区(如果有)相同的同种型。嵌合抗体例如在美国专利No.4,816,567；和Morrison等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-55(1984)中论述。
非限制性示例嵌合抗体包括含有选自0301、0302和0311的抗体的重链和/或轻链可变区的嵌合抗体。其它非限制性示例嵌合抗体包括含有选自0301、0302和0311的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2和CDR3的嵌合抗体。
非限制性示例嵌合抗CSF1R抗体包括含有以下重链及轻链可变区对的抗体：SEQID NO:9和10；SEQ ID NO:11和12；以及SEQ ID NO:13和14。
非限制性示例抗CSF1R抗体包括含有上表1中所示的一组重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3的抗体。
其它示例性嵌合抗体
在一些实施方案中，嵌合抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变区序列的重链，其中所述抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，嵌合抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变区序列的轻链，其中所述抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，嵌合抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变区序列的重链；以及含有与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变区序列的轻链；其中所述抗体结合CSF1R。
在一些实施方案中，嵌合抗CSF1R抗体包含至少一个本文中讨论的CDR。即，在一些实施方案中，嵌合抗CSF1R抗体包含选自本文中讨论的重链CDR1、本文中讨论的重链CDR2、本文中讨论的重链CDR3、本文中讨论的轻链CDR1、本文中讨论的轻链CDR2和本文中讨论的轻链CDR3的至少一个CDR。此外，在一些实施方案中，嵌合抗CSF1R抗体包含至少一个基于本文中讨论的CDR的突变型CDR，其中所述突变型CDR包含相对于本文中讨论的CDR的1、2、3或4个氨基酸取代。在一些实施方案中，一个或多个所述氨基酸取代是保守氨基酸取代。本领域技术人员可以针对特定的CDR序列选择一个或多个合适的保守氨基酸取代，其中所述合适的保守氨基酸取代预计不会显著地改变包含所述突变型CDR的抗体的结合性质。
示例性嵌合抗CSF1R抗体还包括与本文中描述的抗体竞争结合CSF1R的嵌合抗体。因此，在一些实施方案中，提供与选自Fab 0301、0302和0311以及这些Fab的二价(即具有两个重链和两个轻链)抗体型式的抗体竞争结合CSF1R的嵌合抗CSF1R抗体。
示例性嵌合抗体恒定区
在一些实施方案中，本文中描述的嵌合抗体包含一个或多个人恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区具有选自IgA、IgG和IgD的同种型。在一些实施方案中，人轻链恒定区具有选自κ和λ的同种型。在一些实施方案中，本文中描述的嵌合抗体包含人IgG恒定区。在一些实施方案中，本文中描述的嵌合抗体包含人IgG4重链恒定区。在这些实施方案的一些中，本文中描述的嵌合抗体在人IgG4恒定区中包含S241P突变。在一些实施方案中，本文中描述的嵌合抗体包含人IgG4恒定区和人κ轻链。
如上所述，是否希望有效应功能可能取决于计划应用抗体的特定治疗方法。因此，在一些实施方案中，当希望有效应功能时，选择包含人IgG1重链恒定区或人IgG3重链恒定区的嵌合抗CSF1R抗体。在一些实施方案中，当希望没有效应功能时，选择包含人IgG4或IgG2重链恒定区的嵌合抗CSF1R抗体。
示例性人抗体
人抗体可以通过任何合适的方法来制备。非限制性示例方法包括在包含人免疫球蛋白基因座的转基因小鼠中制备人抗体。参见，例如Jakobovits等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551-55(1993)；Jakobovits等,Nature 362:255-8(1993)；Lonberg等,Nature 368:856-9(1994)；以及美国专利No.5,545,807；6,713,610；6,673,986；6,162,963；5,545,807；6,300,129；6,255,458；5,877,397；5,874,299和5,545,806。
非限制性示例方法还包括使用噬菌体展示库制备人抗体。参见，例如Hoogenboom等,J.Mol.Biol.227:381-8(1992)；Marks等,J.Mol.Biol.222:581-97(1991)；以及PCT公布No.WO 99/10494。
在一些实施方案中，人抗CSF1R抗体与具有SEQ ID NO:1的序列的多肽结合。示例性人抗CSF1R抗体还包括与本文中描述的抗体竞争结合CSF1R的抗体。因此，在一些实施方案中，提供与选自Fab0301、0302和0311以及这些Fab的二价(即具有两个重链和两个轻链)抗体型式的抗体竞争结合CSF1R的人抗CSF1R抗体。
在一些实施方案中，人抗CSF1R抗体包含一个或多个人恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区具有选自IgA、IgG和IgD的同种型。在一些实施方案中，人轻链恒定区具有选自κ和λ的同种型。在一些实施方案中，本文中描述的人抗体包含人IgG恒定区。在一些实施方案中，本文中描述的人抗体包含人IgG4重链恒定区。在这些实施方案的一些中，本文中描述的人抗体在人IgG4恒定区中包含S241P突变。在一些实施方案中，本文中描述的人抗体包含人IgG4恒定区和人κ轻链。
在一些实施方案中，当希望有效应功能时，选择包含人IgG1重链恒定区或人IgG3重链恒定区的人抗CSF1R抗体。在一些实施方案中，当希望没有效应功能时，选择包含人IgG4或IgG2重链恒定区的人抗CSF1R抗体。
其它示例性抗CSF1R抗体
示例性抗CSF1R抗体还包括但不限于包含例如本文中描述的一个或多个CDR序列的小鼠、人源化、人、嵌合和工程化抗体。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含本文中描述的重链可变区。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含本文中描述的轻链可变区。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含本文中描述的重链可变区和本文中描述的轻链可变区。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含本文中描述的重链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含本文中描述的轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含本文中描述的重链CDR1、CDR2和CDR3以及本文中描述的轻链CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含选自Fab 0301、0302和0311的抗体的重链可变区。非限制性示例抗CSF1R抗体还包括含有选自人源化抗体Ab1至Ab16的抗体的重链可变区的抗体。非限制性示例抗CSF1R抗体包括包含含有选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列的重链可变区的抗体。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含选自Fab 0301、0302和311的抗体的轻链可变区。非限制性示例抗CSF1R抗体还包括含有选自人源化抗体Ab1至Ab16的抗体的轻链可变区的抗体。非限制性示例抗CSF1R抗体包括包含含有选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列的轻链可变区的抗体。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含选自Fab 0301、0302和0311的抗体的重链可变区和轻链可变区。非限制性示例抗CSF1R抗体还包括含有选自人源化抗体Ab1至Ab16的抗体的重链可变区和轻链可变区的抗体。非限制性示例抗CSF1R抗体包括含有以下重链及轻链可变区对的抗体：SEQ ID NO:9和10；SEQ ID NO:11和12；以及SEQ ID NO:13和14；SEQ IDNO:39和40；SEQ ID NO:41和42；SEQ ID NO:43和44；SEQ ID NO:45和46；SEQ ID NO:47和48；SEQ ID NO:49和50；以及SEQ ID NO:51和52。非限制性示例抗CSF1R抗体还包括含有以下重链及轻链对的抗体：SEQ ID NO:33和34；SEQ ID NO:35和36；以及SEQ ID NO:37和38。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含选自Fab 0301、0302和0311的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3。非限制性示例抗CSF1R抗体包括含有选自以下序列的重链CDR1、CDR2和CDR3组的抗体：SEQ ID NO:15、16和17；SEQ ID NO:21、22和23；以及SEQ ID NO:27、28和29。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含选自Fab 0301、0302和0311的抗体的轻链CDR1、CDR2和CDR3。非限制性示例抗CSF1R抗体包括含有选自以下序列的轻链CDR1、CDR2和CDR3组的抗体：SEQ ID NO:18、19和20；SEQ ID NO:24、25和26；以及SEQ ID NO:30、31和32。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含选自Fab 0301、0302和0311的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。
非限制性示例抗CSF1R抗体包括含有上表1中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3和轻链CDR1、CDR2和CDR3组的抗体。
其它示例性抗体
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变区序列的重链，其中所述抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变区序列的轻链，其中所述抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含含有与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变区序列的重链；以及含有与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变区序列的轻链；其中所述抗体结合CSF1R。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含至少一个本文中讨论的CDR。即，在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含选自本文中讨论的重链CDR1、本文中讨论的重链CDR2、本文中讨论的重链CDR3、本文中讨论的轻链CDR1、本文中讨论的轻链CDR2和本文中讨论的轻链CDR3的至少一个CDR。此外，在一些实施方案中，抗CSF1R抗体包含至少一个基于本文中讨论的CDR的突变型CDR，其中所述突变性CDR包含相对于本文中讨论的CDR的1、2、3或4个氨基酸取代。在一些实施方案中，一个或多个所述氨基酸取代是保守氨基酸取代。本领域技术人员可以针对特定的CDR序列选择一个或多个合适的保守氨基酸取代，其中所述合适的保守氨基酸取代预计不会显著地改变包含所述突变型CDR的抗体的结合性质。
示例性抗CSF1R抗体还包括与本文中描述的抗体竞争结合CSF1R的抗体。因此，在一些实施方案中，提供与选自Fab 0301、0302和0311和这些Fab的二价(即具有两个重链和两个轻链)抗体型式的抗体竞争结合CSF1R的抗CSF1R抗体。
示例性抗体恒定区
在一些实施方案中，本文中描述的抗体包含一个或多个人恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区具有选自IgA、IgG和IgD的同种型。在一些实施方案中，人轻链恒定区具有选自κ和λ的同种型。在一些实施方案中，本文中描述的抗体包含人IgG恒定区。在一些实施方案中，本文中描述的抗体包含人IgG4重链恒定区。在这些实施方案的一些中，本文中描述的抗体在人IgG4恒定区中包含S241P突变。在一些实施方案中，本文中描述的抗体包含人IgG4恒定区和人κ轻链。
如上所述，是否希望有效应功能可能取决于计划应用抗体的特定治疗方法。因此，在一些实施方案中，当希望有效应功能时，选择包含人IgG1重链恒定区或人IgG3重链恒定区的抗CSF1R抗体。在一些实施方案中，当希望没有效应功能时，选择包含人IgG4或IgG2重链恒定区的抗CSF1R抗体。
示例性抗CSF1R重链可变区
在一些实施方案中，提供抗CSF1R抗体重链可变区。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链可变区是小鼠可变区、人可变区或人源化可变区。
抗CSF1R抗体重链可变区包含重链CDR1、FR2、CDR2、FR3和CDR3。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链可变区更包含重链FR1和/或FR4。非限制性示例重链可变区包括但不限于具有选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链可变区包含含有选自SEQ ID NO:15、21和27的序列的CDR1。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链可变区包含含有选自SEQ ID NOs:16、22和28的序列的CDR2。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链可变区包含含有选自SEQ ID NO:17、23和29的序列的CDR3。
非限制性示例重链可变区包括但不限于含有选自以下序列的CDR1、CDR2和CDR3组的重链可变区：SEQ ID NO:15、16和17；SEQ ID NO:21、22和23；以及SEQ ID NO:27、28和29。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链包含与选自SEQ ID NO:9、11、13和39至45的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变区序列，其中所述重链与轻链一起能够形成结合CSF1R的抗体。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链包含至少一个本文中讨论的CDR。即，在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链包含选自本文中讨论的重链CDR1、本文中讨论的重链CDR2和本文中讨论的重链CDR3的至少一个CDR。此外，在一些实施方案中，抗CSF1R抗体重链包含至少一个基于本文中讨论的CDR的突变型CDR，其中所述突变型CDR包含相对于本文中讨论的CDR的1、2、3或4个氨基酸取代。在一些实施方案中，一个或多个所述氨基酸取代是保守氨基酸取代。本领域技术人员可以针对特定的CDR序列选择一个或多个合适的保守氨基酸取代，其中所述合适的保守氨基酸取代预计不会显著地改变包含所述突变型CDR的重链的结合性质。
在一些实施方案中，重链包含重链恒定区。在一些实施方案中，重链包含人重链恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区具有选自IgA、IgG和IgD的同种型。在一些实施方案中，人重链恒定区是IgG恒定区。在一些实施方案中，重链包含人IgG4重链恒定区。在这些实施方案的一些中，人IgG4重链恒定区包含S241P突变。
在一些实施方案中，当希望有效应功能时，重链包含人IgG1或IgG3重链恒定区。在一些实施方案中，当不太希望有效应功能时，重链包含人IgG4或IgG2重链恒定区。
示例性抗CSF1R轻链可变区
在一些实施方案中，提供抗CSF1R抗体轻链可变区。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链可变区是小鼠可变区、人可变区或人源化可变区。
抗CSF1R抗体轻链可变区包含轻链CDR1、FR2、CDR2、FR3和CDR3。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链可变区更包含轻链FR1和/或FR4。非限制性示例轻链可变区包括具有选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链可变区包含含有选自SEQ ID NO:18、24和30的序列的CDR1。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链可变区包含含有选自SEQ ID NO:19、25和31的序列的CDR2。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链可变区包含含有选自SEQ ID NO:20、26和32的序列的CDR3。
非限制性示例轻链可变区包括但不限于含有选自以下序列的CDR1、CDR2和CDR3组的轻链可变区：SEQ ID NO:18、19和20；SEQ ID NO:24、25和26；以及SEQ ID NO:30、31和32。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链包含与选自SEQ ID NO:10、12、14和46至52的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变区序列，其中所述轻链与重链一起能够形成结合CSF1R的抗体。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链包含至少一个本文中讨论的CDR。即，在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链包含选自本文中讨论的轻链CDR1、本文中讨论的轻链CDR2和本文中讨论的轻链CDR3的至少一个CDR。此外，在一些实施方案中，抗CSF1R抗体轻链包含至少一个基于本文中讨论的CDR的突变型CDR，其中所述突变型CDR包含相对于本文中讨论的CDR的1、2、3或4个氨基酸取代。在一些实施方案中，一个或多个所述氨基酸取代是保守氨基酸取代。本领域技术人员可以针对特定的CDR序列选择一个或多个合适的保守氨基酸取代，其中所述合适的保守氨基酸取代预计不会显著地改变包含所述突变型CDR的轻链的结合性质。
在一些实施方案中，轻链包含人轻链恒定区。在一些实施方案中，人轻链恒定区选自人κ和人λ轻链恒定区。
其它示例性CSF1R结合分子
在一些实施方案中，提供结合CSF1R的其它分子。这些分子包括但不限于非典型构架，如抗运载蛋白(anti-calins)、粘附素(adnectins)、锚蛋白(ankyrin)重复序列等。参见，例如Hosse等,Prot.Sci.15:14(2006)；Fiedler,M.和Skerra,A.,“Non-AntibodyScaffolds,”在Handbook of Therapeutic Antibodies Dubel,S.编著，Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2007中的第467-499页。
抗CSF1R抗体的示例性性质
在一些实施方案中，具有上述结构的抗体以小于1nM的结合亲和力(KD)与CSF1R结合，阻断CSF1和/或IL34与CSF1R的结合，并且抑制CSF1和/或IL34诱导的CSF1R磷酸化。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体与CSF1R的胞外结构域(CSF1R-ECD)结合。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体对CSF1R的结合亲和力(KD)小于1nM、小于0.5nM、小于0.1nM或小于0.05nM。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体具有介于0.01和1nM之间、介于0.01和0.5nM之间、介于0.01和0.1nM之间、介于0.01和0.05nM之间或介于0.02和0.05nM之间的KD。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体阻断配体与CSF1R结合。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体阻断CSF1与CSF1R结合。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体阻断IL34与CSF1R结合。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体同时阻断CSF1和IL34与CSF1R结合。在一些实施方案中，阻断配体结合的抗体与CSF1R的胞外结构域结合。当使用实施例7中描述的测定，抗体使配体与CSF1R的可检测的结合的量降低至少50％时，该抗体被认为“阻断配体与CSF1R结合”。在一些实施方案中，使用实施例7中描述的测定，抗体使配体与CSF1R的可检测的结合的量降低至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在这些实施方案的一些中，据称抗体阻断配体结合的至少50％、至少60％、至少70％等。
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体抑制配体诱导的CSF1R磷酸化。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体抑制CSF1诱导的CSF1R磷酸化。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体抑制IL34诱导的CSF1R磷酸化。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体同时抑制CSF1诱导和IL34诱导的CSF1R磷酸化。当使用实施例6中描述的测定，抗体使可检测的配体诱导的CSF1R磷酸化的量降低至少50％时，该抗体被认为“抑制配体诱导的CSF1R磷酸化”。在一些实施方案中，使用实施例6中描述的测定，抗体使可检测的配体诱导的CSF1R磷酸化的量降低至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在这些实施方案的一些中，据称抗体抑制配体诱导的CSF1R磷酸化的至少50％、至少60％、至少70％等。
在一些实施方案中，抗体抑制CSF1和/或IL34存在下的单核细胞增殖和/或存活反应。当使用实施例10中描述的测定，抗体使CSF1和/或IL34存在下的单核细胞增殖和/或存活反应的量降低至少50％时，该抗体被认为“抑制单核细胞增殖和/或存活反应”。在一些实施方案中，使用实施例10中描述的测定，抗体使CSF1和/或IL34存在下的单核细胞增殖和/或存活反应的量降低至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在这些实施方案的一些中，抗体据称抑制单核细胞增殖和/或存活反应的至少50％、至少60％、至少70％等。
示例性抗体偶联物
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体与标记物和/或细胞毒性剂偶联。本文中使用的标记物是有助于检测抗体和/或有助于检测抗体所结合的分子的部分。非限制性示例标记物包括但不限于放射性同位素、荧光基团、酶基团、化学发光基团、生物素、表位标签、金属结合标签等。本领域技术人员可以根据计划的应用选择合适的标记物。
本文中使用的细胞毒性剂是降低一种或多种细胞的增殖能力的部分。当细胞增殖的可能性降低时，例如，因为细胞经历细胞凋亡或以其它方式死亡，细胞未能通过细胞周期和/或未能分裂、细胞分化等，细胞就具有降低的增殖能力。非限制性示例细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素、毒素和化学治疗剂。本领域技术人员可以根据计划的应用选择合适的细胞毒性剂。
在一些实施方案中，标记物和/或细胞毒性剂在体外使用化学方法与抗体偶联。偶联的非限制性示例化学方法在本领域是已知的，并且包括可从例如Thermo ScientificLife Science Research Produces(先前为Pierce；Rockford,IL)、Prozyme(Hayward,CA)、SACRI Antibody Services(Calgary,Canada)、AbD Serotec(Raleigh,NC)等购得的服务、方法和/或试剂。在一些实施方案中，当标记物和/或细胞毒性剂是多肽时，标记物和/或细胞毒性剂可以与至少一个抗体链由同一表达载体表达，以产生包含与抗体链融合的标记物和/或细胞毒性剂的多肽。本领域技术人员可以根据计划的应用选择用于将标记物和/或细胞毒性剂与抗体偶联的合适的方法。
示例性前导序列
为了大量地表达和分泌一些分泌型蛋白质，可能需要来自异源蛋白质的前导序列。在一些实施方案中，前导序列选自SEQ ID NO:3和4，它们分别是轻链和重链前导序列。在一些实施方案中，使用异源前导序列可能是有利的，原因在于在分泌过程中在ER中除去前导序列时所得成熟多肽可以保持不变。为了表达和分泌一些蛋白质，可能需要添加异源前导序列。
某些示例性前导序列序列描述于例如由新加坡国立大学(National Universityof Singapore)的生物化学系维护的在线前导序列数据库(online Leader sequenceDatabase)中。参见Choo等，BMC Bioinformatics,6:249(2005)；以及PCT公布No.WO 2006/081430。
编码抗CSF1R抗体的核酸分子
提供包含编码抗CSF1R抗体的一个或多个链的多核苷酸的核酸分子。在一些实施方案中，核酸分子包含编码抗CSF1R抗体的重链或轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，核酸分子同时包含编码抗CSF1R抗体的重链的多核苷酸和编码抗CSF1R抗体的轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，第一核酸分子包含编码重链的第一多核苷酸并且第二核酸分子包含编码轻链的第二多核苷酸。
在这些实施方案的一些中，重链和轻链是由一个核酸分子表达或由两个单独的核酸分子表达为两个单独的多肽。在一些实施方案中，如当抗体是scFv时，单个多核苷酸编码同时包含连接在一起的重链和轻链的单个多肽。
在一些实施方案中，编码抗CSF1R抗体的重链或轻链的多核苷酸包含编码前导序列的核苷酸序列，所述前导序列在被翻译时，位于重链或轻链的N端。如上所述，前导序列可以是天然重链或轻链前导序列，或者可以是另一异源前导序列。
核酸分子可以使用本领域惯用的重组DNA技术来构建。在一些实施方案中，核酸分子是适于在所选择的宿主细胞中表达的表达载体。
抗CSF1R抗体表达和制备
载体
提供包含编码抗CSF1R重链和/或抗CSF1R轻链的多核苷酸的载体。还提供包含编码抗CSF1R重链和/或抗CSF1R轻链的多核苷酸的载体。这些载体包括但不限于DNA载体、噬菌体载体、病毒载体、逆转录病毒载体等。在一些实施方案中，载体包含编码重链的第一多核苷酸序列和编码轻链的第二多核苷酸序列。在一些实施方案中，重链和轻链由载体表达为两个单独的多肽。在一些实施方案中，重链和轻链被表达为单个多肽的一部分，例如，当抗体是scFv时。
在一些实施方案中，第一载体包含编码重链的第一多核苷酸并且第二载体包含编码轻链的第二多核苷酸。在一些实施方案中，第一载体和第二载体以相似的量(如相似的摩尔量或相似的质量量)转染到宿主细胞中。在一些实施方案中，介于5:1和1:5之间的摩尔或质量比的第一载体和第二载体被转染到宿主细胞中。在一些实施方案中，使用介于1:1和1:5之间的质量比的编码重链的载体和编码轻链的载体。在一些实施方案中，使用1:2的质量比的编码重链的载体和编码轻链的载体。
在一些实施方案中，选择经过优化以供在CHO或CHO来源的细胞中或在NSO细胞中表达多肽的载体。示例性的这些载体描述于例如Running Deer等,Biotechnol.Prog.20:880-889(2004)中。
在一些实施方案中，选择载体用于在动物(包括人)中体内表达抗CSF1R重链和/或抗CSF1R轻链。在这些实施方案的一些中，多肽的表达是受到以组织特异性方式起作用的启动子的控制。例如，肝脏特异性启动子描述于例如PCT公布No.WO 2006/076288号中。
宿主细胞
在各种实施方案中，抗CSF1R重链和/或抗CSF1R轻链可以在原核细胞(如细菌细胞)中表达；或在真核细胞(如真菌细胞(如酵母菌)、植物细胞、昆虫细胞和哺乳动物细胞)中表达。该表达可以例如根据本领域已知的程序进行。可以用于表达多肽的示例性真核细胞包括但不限于COS细胞(包括COS 7细胞)；293细胞(包括293-6E细胞)；CHO细胞(包括CHO-S和DG44细胞)；
Figure BDA0002751049770000571
细胞(Crucell)；以及NSO细胞。在一些实施方案中，抗CSF1R重链和/或抗CSF1R轻链可以在酵母菌中表达。参见，例如美国公布No.US 2006/0270045A1。在一些实施方案中，基于对抗CSF1R重链和/或抗CSF1R轻链进行希望的翻译后修饰的能力选择特定的真核宿主细胞。例如，在一些实施方案中，CHO细胞产生的多肽比在293细胞中产生的相同多肽具有更高水平的唾液酸化。
向希望的宿主细胞中引入一种或多种核酸可以通过任何方法实现，包括但不限于磷酸钙转染、DEAE-葡聚糖介导的转染、阳离子脂质介导的转染、电穿孔、转导、感染等。非限制性示例方法描述于例如Sambrook等,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,第三版，Cold Spring Harbor Laboratory Press(2001)中。根据任何合适的方法，核酸可以短暂地或稳定地转染于希望的宿主细胞中。
在一些实施方案中，根据任何合适的方法，可以在已经工程化或转染有编码多肽的一种或多种核酸分子的动物中体内制备一种或多种多肽。
抗CSF1R抗体的纯化
抗CSF1R抗体可以通过任何合适的方法来纯化。这些方法包括但不限于使用亲和基质或疏水性相互作用色谱法。合适的亲和配体包括CSF1R ECD和结合抗体恒定区的配体。例如，蛋白质A、蛋白质G、蛋白质A/G或抗体亲和柱可以用于结合恒定区和纯化抗CSF1R抗体。疏水性相互作用色谱法例如丁基或苯基柱也可以适于纯化一些多肽。纯化多肽的许多方法在本领域是已知的。
抗CSF1R抗体的无细胞制备
在一些实施方案中，抗CSF1R抗体是在无细胞系统中制备。非限制性示例无细胞系统描述于例如Sitaraman等,Methods Mol.Biol.498:229-44(2009)；Spirin,TrendsBiotechnol.22:538-45(2004)；Endo等,Biotechnol.Adv.21:695-713(2003)中。
治疗组合物和方法
使用抗CSF1R抗体治疗疾病的方法
提供用于在人或动物的治疗方法中使用的本发明的抗体和包含本发明抗体的组合物。还提供包括施用抗CSR1R抗体的治疗疾病的方法。可以用抗CSF1R抗体治疗的非限制性示例疾病包括但不限于RA、MS、癌症、转移诱导的溶骨性骨质缺失、溶骨病症和高血钙诱导的骨质缺失。
在一些实施方案中，提供包括施用抗CSF1R抗体的治疗炎症性病状的方法。在一些实施方案中，炎症性病状选自牛皮癣、SLE(狼疮)、COPD、特应性皮炎和动脉粥样硬化、巨噬细胞活化综合征和组织细胞增多症X。
在一些实施方案中，提供包括施用抗CSF1R抗体的治疗炎症性病状的方法，其中所述炎症性病状选自：增生性血管疾病、急性呼吸窘迫综合征、细胞因子介导的毒性、白细胞介素-2毒性、阑尾炎、消化性、胃和十二指肠溃疡、腹膜炎、胰腺炎、溃疡性、伪膜性、急性和缺血性结肠炎、憩室炎、会厌炎、失弛缓症、胆管炎、胆囊炎、肝炎、炎症性肠病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、肠炎、惠普尔氏病(Whipple's disease)、哮喘、过敏症、过敏性休克、免疫复合物病、器官缺血、再灌注损伤、器官坏死、枯草热、脓毒症、败血病、内毒素休克、恶病质、高热、嗜酸粒细胞性肉芽肿、肉芽肿病、结节病、脓毒性流产、附睾炎、阴道炎、前列腺炎、尿道炎、支气管炎、肺气肿、鼻炎、囊性纤维化、肺炎、肺泡炎、细支气管炎、咽炎、胸膜炎、鼻窦炎、流感、呼吸道合胞病毒感染、疱疹感染、HIV感染、乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、散播性菌血症、登革热(Dengue fever)、念珠菌病、疟疾、丝虫病、阿米巴病、包虫囊肿、烧伤、皮炎、皮肌炎、晒伤、荨麻疹、疣、风疹块、血管炎、脉管炎、心内膜炎、动脉炎、动脉粥样硬化、血栓性静脉炎、心包炎、心肌炎、心肌缺血、结节性动脉周围炎、风湿热、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、乳糜泻、充血性心力衰竭、脑膜炎、脑炎、脑梗塞、脑栓塞、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、神经炎、神经痛、脊髓损伤、麻痹、葡萄膜炎、关节炎性皮疹、关节痛、骨髓炎、筋膜炎、佩吉特氏病(Paget’s disease)、痛风、牙周病、滑膜炎、重症肌无力、甲状腺炎、全身性红斑狼疮、古德帕斯丘氏综合征(Goodpasture’s syndrome)、贝赫切特氏综合征(Behcets’s syndrome)、同种异体移植排斥、移植物抗宿主疾病、强直性脊柱炎、伯格氏病(Berger’s disease)、1型糖尿病、2型糖尿病、伯格氏病、瑞特氏综合征(Retier’s syndrome)和霍奇金病，或在治疗与这些病状有关的炎症中。
在一些实施方案中，提供包括施用抗CSF1R抗体的治疗癌症的方法。在一些实施方案中，所述癌症是分泌CSF1的癌症。在一些实施方案中，所述癌症选自乳癌、前列腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、肾癌、食道癌、鳞状细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、滤泡性淋巴瘤、肾细胞癌、子宫颈癌和卵巢癌的一种或多种癌症。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体可用于治疗选自肺癌、结肠直肠癌、脑癌、胰腺癌、头颈癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤、胃癌和肺腺癌的一种或多种癌症。
施用途径和载剂
在各种实施方案中，抗CSF1R抗体可以通过各种途径体内施用，包括但不限于口服、动脉内、肠胃外、鼻内、肌肉内、心脏内、心室内、气管内、口腔、直肠、腹膜内、皮内、局部、透皮和鞘内施用，或另外通过植入或吸入施用。可以将主题组合物配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂；包括但不限于片剂、胶囊、散剂、颗粒、软膏剂、溶液、栓剂、灌肠剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。可以将编码抗CSF1R抗体的核酸分子涂在金微粒上并且通过如在文献(参见，例如Tang等,Nature 356:152-154(1992))中描述的粒子轰击装置或“基因枪”皮内递送。适当的制剂和施用途径可以根据计划的应用进行选择。
在各种实施方案中，包含抗CSF1R抗体的组合物以具有多种可药用的载剂的制剂提供(参见，例如Gennaro,Remington:The Science and Practice of Pharmacy withFacts and Comparisons:Drugfacts Plus,第20版,(2003)；Ansel等,PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版,Lippencott Williams and Wilkins(2004)；Kibbe等,Handbook of Pharmaceutical Excipients,第3版,PharmaceuticalPress(2000))。有多种可药用的载剂(其包括媒剂、佐剂和稀释剂)可用。此外，多种可药用的辅助物质如pH值调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、润湿剂等也是可用的。非限制性示例载剂包括盐水、缓冲盐水、右旋糖、水、甘油、乙醇和其组合。
在各种实施方案中，包含抗CSF1R抗体的组合物可以通过将其溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂(如植物油或其它油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇)中；并且必要时可同常规添加剂如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂一起，来配制用于注射(包括皮下施用)。在各种实施方案中，组合物可以例如使用加压的可接受的推进剂如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等配制用于吸入。在各种实施方案中，也可以将组合物配制成缓释微囊，如用生物可降解或非生物可降解聚合物配制。非限制性示例生物可降解制剂包括聚乳酸-乙醇酸聚合物。非限制性示例非生物可降解制剂包括聚甘油脂肪酸酯。制备这些制剂的某些方法描述于例如EP 1 125 584A1中。
还提供包含一个或多个容器的药物包装和试剂盒，所述容器各自含有一种或多种剂量的抗CSF1R抗体。在一些实施方案中，提供单位剂量，其中所述单位剂量含有预定量的包含抗CSF1R抗体的组合物(有或没有一种或多种其它药剂)。在一些实施方案中，该种单位剂量在用于注射的单次使用预装填注射器中提供。在各种实施方案中，单位剂量中所含的组合物可以含有盐水、蔗糖等；缓冲剂如磷酸盐等；和/或配制成处于稳定和有效的pH值范围内。或者，在一些实施方案中，组合物可以作为冻干粉末提供，所述冻干粉末可以在添加适当的液体(例如无菌水)时复原。在一些实施方案中，组合物包含抑制蛋白质聚集的一种或多种物质，包括但不限于蔗糖和精氨酸。在一些实施方案中，本发明的组合物包含肝素和/或蛋白多糖。
药物组合物以有效治疗或预防特定的适应症的量施用。治疗有效量通常取决于所治疗的受试者的体重、他或她的身体或健康状况、待治疗的病状的程度或所治疗的受试者的年龄。一般来讲，抗CSF1R抗体可以以每剂每公斤体重约10μg至每公斤体重约100mg范围内的量施用。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体可以以每剂每公斤体重约50μg至每公斤体重约5mg范围内的量施用。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体可以以每剂每公斤体重约100μg至每公斤体重约10mg范围内的量施用。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体可以以每剂每公斤体重约100μg至每公斤体重约20mg范围内的量施用。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体可以以每剂每公斤体重约0.5mg至每公斤体重约20mg范围内的量施用。
抗CSF1R抗体组合物可以按需要对受试者施用。施用频率可以由本领域技术人员如主治医师根据以下考虑因素来确定：所治疗的病状、所治疗的受试者的年龄、所治疗的病状的严重程度、所治疗的受试者的总体健康状态等。在一些实施方案中，对受试者施用一次或多次有效剂量的抗CSF1R抗体。在各种实施方案中，对受试者一月一次、一月一次以上(例如两个月一次或三个月一次)施用有效剂量的抗CSF1R抗体。在其他实施方案中，少于一月一次(例如两周一次或每周一次)施用有效剂量的抗CSF1R抗体。对受试者至少一次施用有效剂量的抗CSF1R抗体。在一些实施方案中，可以多次施用有效剂量的抗CSF1R抗体，包括持续至少一个月、至少六个月或至少一年的时期。
组合疗法
抗CSF1R抗体可以单独施用或与其它治疗方式一起施用。其可以在其它治疗方式(例如手术、化学疗法、放射疗法或施用生物剂，如另一种治疗性抗体)之前、基本上同时或之后提供。对于类风湿性关节炎的治疗，抗CSF1R抗体可以与其它治疗剂一起施用，这些治疗剂例如有甲氨蝶呤、抗TNF剂如英利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、戈利木单抗(Simponi)和恩博(Enbrel)；糖皮质激素如泼尼松(prednisone)；来氟米特(Leflunomide)；硫唑嘌呤(Azothioprine)；JAK抑制剂如CP 590690；SYK抑制剂如R788；抗IL-6抗体；抗IL-6R抗体；抗CD-20抗体；抗CD19抗体；抗GM-CSF抗体；以及抗GM-CSF-R抗体。对于多发性硬化症的治疗，抗CSF1R抗体可以与其它治疗剂一起施用，这些治疗剂例如有干扰素α；干扰素β；泼尼松；抗α4整联蛋白抗体如那他珠单抗(Tysabri)；抗CD20抗体如美罗华(Rituxan)；FTY720(芬戈莫德(Fingolimod))；以及克拉屈滨(Cladribine)(Leustatin)。
实施例
仅希望以下讨论的实施例是本发明的示例并且无论如何不应该认为对本发明构成限制。不希望所述实施例表示以下实验是进行的全部或唯一的实验。虽然已经努力确保所使用的数值(例如量、温度等)的准确性，但是应该容许有一些实验误差和偏差。除非另外指出，否则份数是重量份，分子量是重量平均分子量，温度是摄氏度并且压力是处于大气压或接近大气压。
实施例1：结合CSF1R胞外结构域(ECD)的Fab的选择
将小鼠用人CSF1R胞外结构域Fc融合体，hCSF1R ECD.506-Fc(SEQ ID NO:6)免疫。从经过免疫的小鼠分离脾脏，并且从脾细胞建立Fab噬菌体展示库。选择表达Fab的噬菌体用于与人CSF1R ECD结合。从细菌中表达并纯化来自阳性结合噬菌体的Fab。选择总共1056个Fab克隆用于进一步分析。
针对结合人CSF1R ECD、阻断人CSF1与人CSF1R ECD结合以及阻断人IL34与人CSF1R ECD结合的能力筛选Fab。随后对从该筛选选择出的Fab进行序列分析和集簇并且选择某些独特的Fab。
针对结合人CSF1R ECD的能力、结合食蟹猴CSF1R ECD的能力以及结合小鼠CSF1RECD的能力进一步分析所述独特的Fab。还针对在CSF1或IL34存在下阻断人CSF1结合人CSF1R ECD的能力和阻断人IL34结合人CSF1R ECD的能力以及抑制配体诱导的CSF1R磷酸化的能力分析Fab。(数据未展示)。
实施例2：重构(Reformatting)抗CSF1R Fab以制备嵌合抗体
Fab表征之后，选择十一个Fab用于重构成嵌合抗体。各Fab重构成包含具有S241P突变的人IgG4重链恒定区和人κ轻链恒定区的嵌合抗体。简单地说，Fab VH区被克隆到载体pTT5(Biotechnology Research Institute,Montreal,Canada；以及National ResearchResearch Council of Canada,Ottawa,Canada)中并且由载体pTT5表达，所述载体pTT5经修饰成含有小鼠IgH前导序列(SEQ ID NO:4)和具有S241P突变的人IgG4重链恒定区(SEQID NO:94)。Fab VL区被克隆到载体pTT5中并且从载体pTT5中表达，所述载体pTT5经修饰成含有小鼠Igκ前导序列(SEQ ID NO:3)和人Igκ轻链恒定区(SEQ ID NO:95)。以不导致将非抗体来源的氨基酸序列引入最终蛋白质中的方式插入Fab V区。
实施例3：嵌合抗体的表达和表征
基本上如以下实施例5中所描述，进行嵌合抗体的瞬时表达和纯化。
针对与人、食蟹猴和小鼠CSF1R ECD的结合对所述11个嵌合抗体进行测定。还针对在CSF1或IL34存在下阻断人CSF1结合人CSF1R ECD的能力、阻断人IL34结合人CSF1R ECD的能力、阻断人CSF1结合食蟹猴CSF1R ECD的能力以及抑制配体诱导的CSF1R磷酸化的能力对嵌合抗体进行测定。针对与细胞表面上的CSF1R的结合进一步对嵌合抗体进行测定。最后，对嵌合抗体进行测定以确认它们在没有配体存在下不诱导CSF1R磷酸化。(数据未展示)。
实施例4：抗CSF1R抗体的人源化
根据上述分析，选择嵌合抗CSF1R抗体0301、0302和0311用于人源化。通过改变重链及轻链可变区的框架区中的某些氨基酸残基将抗体人源化。用于人源化的标准如先前例如在美国公布No.US2009/0136500中所描述。
对于cAb 0301，设计了三个人源化重链可变区和两个人源化轻链可变区，总共六个人源化抗体，Ab1至Ab6。对于cAb 0302，设计了两个人源化重链可变区和三个人源化轻链可变区，总共六个人源化抗体，Ab7至Ab12。对于cAb 0311，设计了两个人源化重链可变区和两个人源化轻链可变区，总共四个人源化抗体，Ab13至Ab16。
人源化重链可变区和人源化轻链可变区各自的序列与亲本嵌合抗体可变区的序列和人受体可变框架区的序列的比对在图1(重链)和2(轻链)中展示。人源化可变区序列中相对于人受体可变框架区的变化被框出。各可变区的各CDR在加方框的区域中展示，并且在加方框的序列上方标记为“CDR”。
以下表8展示抗体Ab1至Ab16的人源化重链和人源化轻链的完整序列。这些抗体各自的人源化重链和人源化轻链的名称和SEQ ID NO:在表2中展示。
表2：Ab1至Ab16的人源化重链和轻链
Figure BDA0002751049770000651
Figure BDA0002751049770000661
实施例5：结合人和食蟹猴CSF1R ECD而不结合小鼠CSF1R ECD的人源化抗CSF1R抗体
如下在CHO细胞中瞬时表达16个人源化抗体。使用DNA:PEI比为1:5的聚亚乙基亚胺(PEI)以1重链质粒与2轻链质粒的质量比将CHO-3E7细胞用个别重链及轻链表达质粒共转染。每次转染使用的总DNA是每毫升细胞1.5μg。
使用HiTrap蛋白质A HP柱(GE Healthcare)从经过转染的细胞上清液中纯化人源化抗体，随后使用苯基HP柱(GE Healthcare)进一步纯化。将含有抗体的上清液装载到预先用PBS/0.5M NaCl平衡的HiTrap蛋白质A HP柱上。用10柱体积PBS/0.5M NaCl洗涤装载抗体的柱，并且用混合的0.1M甘氨酸(pH 2.7)/0.5M NaCl线性阶段梯度直接洗脱至100μl的1MTris缓冲液(pH 8.0)中。将含有抗体的洗脱液针对PBS进行透析，随后添加2.4M(NH4)2SO4(Sigma)以获得等于10mM磷酸钾(pH 7.0)/1.2M(NH4)2SO4的电导率。随后将抗体装载到预先用10mM磷酸钾(pH7.0)/1.2M(NH4)2SO4平衡的1ml苯基HP柱(GE Healthcare)上。用15柱体积10mM磷酸钾(pH 7.0)/1.2M(NH4)2SO4洗涤装载抗体的柱，并且用20柱体积10mM磷酸钾(pH7.0)梯度洗脱。汇集含有抗体的洗脱份并且针对PBS进行透析。
如下测定人源化抗体以及其亲本嵌合抗体(cAb)与人、食蟹猴和小鼠CSF1R ECD的结合。
人CSF1R结合活性
用含1μg/ml重组hCSF1R ECD.506-Fc(SEQ ID NO:6；FivePrime Therapeutics)或人M-CSF RFc嵌合体(R&D Systems)的PBS涂布96孔透明底部ELISA板过夜。次日早晨，用含0.05％Tween20的PBS(PBST)将孔洗涤四次并且用Blocker-Blotto(Pierce)阻断。将50μl人源化抗体或亲本嵌合抗体的0.5x连续稀释液(从2000ng/ml开始，在Blocker-Blotto中1:1稀释)添加至经过CSF1R涂布的孔中。在室温(RT)下孵育90分钟之后，用PBST将孔洗涤四次，并且向各孔中添加过氧化酶偶联的山羊抗人κ轻链抗体(Sigma)于Blocker-Blotto中的1:5000稀释液。在室温下孵育60分钟之后，用PBST将孔洗涤四次，并且向各孔中添加50μl邻苯二胺二盐酸盐过氧化酶底物(Sigma)。在室温下孵育30分钟之后，直接在SpectraMaxPlus分光光度计上用SoftMaxPro软件(Molecular Devices)读取各孔的A450值。
该实验的结果在图3中展示。在所测试的浓度范围内，所有人源化抗体都与人CSF1R ECD结合。
食蟹猴CSF1R结合曲线
除了透明底部ELISA板的孔用2μg/ml重组cynoCSF1R ECD-Fc(FivePrimeTherapeutics，SEQ ID NO:8，但是没有19个氨基酸的前导序列)涂布过夜之外，如上对于人CSF1R所述测定各人源化抗体与食蟹猴CSF1R ECD结合的结合曲线。
该实验的结果在图4中展示。在所测试的浓度范围内，所有人源化抗体都与食蟹猴CSF1R ECD结合。
小鼠CSF1R结合曲线
除了透明底部ELISA板的孔用2μg/ml重组mCSF1R ECD-Fc(FivePrimeTherapeutics，SEQ ID NO:93)涂布过夜之外，如上对于人CSF1R所述测定各人源化抗体与小鼠CSF1R ECD结合的结合曲线。
该实验的结果在图5中展示。在所测试的浓度范围内，人源化抗体或亲本嵌合抗体都没有检测到与小鼠CSF1R ECD结合。
EC50的计算
表3展示使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software)的非线性回归(曲线-拟合)分析算法计算的各人源化抗体与人CSF1R ECD和食蟹猴CSF1R ECD结合的EC50。因为没有检测到嵌合抗体与小鼠CSF1R ECD的结合，所以不能从该数据计算出EC50。表3还包括对于亲本嵌合抗体计算的EC50。
表3：人源化抗CSF1R抗体的结合活性
Figure BDA0002751049770000681
实施例6：人源化抗CSF1R抗体抑制配体诱导的CSF1R磷酸化
CSF1R在配体CSF1或IL34存在下磷酸化。如下测试人源化抗体以及其亲本嵌合抗体(cAb)抑制由任一配体诱导的CSF1R磷酸化的能力。
抑制CSF1诱导的磷酸化
将经过CSF1R(SEQ ID NO:2)转染的CHO细胞与各人源化抗体或亲本嵌合抗体的连续稀释液(从8μg/ml开始)在冰上一起孵育60分钟，随后向所述细胞中添加3.3nM人CSF1(M-CSF，R&D Systems)。(对于人源化抗体的0301系列，使用从2μg/ml人源化抗体和亲本嵌合抗体开始的连续稀释液。)将细胞在37℃下孵育3分钟，并且随后通过添加1/10x体积的10x细胞裂解缓冲液(Cell Signaling Technology)进行裂解。按照制造商的说明，使用人磷酸化M-CSF R ELISA试剂盒(R&D Systems)对细胞裂解物中磷酸化CSF1R的量进行定量。
该实验的结果在图6小图A至图6小图C中展示。在所测试的浓度范围内，所有人源化抗体均能够抑制人CSF1诱导的人CSF1R ECD的磷酸化。
抑制IL34诱导的磷酸化
将经过CSF1R(SEQ ID NO:2)转染的CHO细胞与0.002至8μg/ml的各人源化抗体或亲本嵌合抗体在冰上一起孵育60分钟，随后向所述细胞中添加3.3nM人IL34(FivePrimeTherapeutics；SEQ ID NO:68)。将细胞在37℃下孵育3分钟，并且随后通过添加1/10x体积的10x细胞裂解缓冲液(Cell Signaling Technology)进行裂解。按照制造商的说明，使用人磷酸化M-CSF R ELISA试剂盒(R&D Systems)对细胞裂解物中磷酸化CSF1R的量进行定量。
该实验的结果在图7小图A至图7小图C中展示。在所测试的浓度范围内，所有人源化抗体均能够抑制人IL34诱导的人CSF1R的磷酸化。
实施例7：人源化抗CSF1R抗体阻断人CSF1和人IL34与人和食蟹猴CSF1R的结合
人CSF1/CSF1R阻断活性
如下测试人源化抗体以及亲本嵌合抗体(cAb)阻断人CSF1与人和食蟹猴CSF1RECD结合的能力。
使用NH2-生物素标记试剂盒(Dojindo Molecular Technologies)将重组人CSF1(M-CSF；R&D Systems)生物素化。按照制造商的说明，将100μl含1μg/ml生物素化CSF1的PBST/0.1％BSA添加至预先用SuperBlock阻断缓冲液(Pierce)阻断的Reacti-Bind抗生蛋白链菌素涂布的板(Pierce)的孔中。将50μl人源化抗体或亲本嵌合抗体的0.5x连续稀释液(从2000ng/ml开始)与含50ng/ml hCSF1R ECD.506-Fc(SEQ ID NO:6；FivePrimeTherapeutics)或50ng/ml cynoCSF1R ECD-Fc(FivePrime Therapeutics，SEQ ID NO:8，但是没有19个氨基酸的前导序列)的100μl PBST/0.1％BSA一起在室温下孵育90分钟，随后将所述混合物转移至配体涂布的板的一个或多个孔中。在室温下90分钟之后，用PBST洗涤孔，并且向各孔中添加Fc片段特异性过氧化酶偶联的山羊抗人IgG(Jackson ImmunoResearch)于PBST/0.1％BSA中的1:5000稀释液。在室温下孵育60分钟之后，用PBST/0.1％BSA洗涤孔，并且向各孔中添加邻苯二胺二盐酸盐过氧化酶底物(Sigma)。在室温下孵育30分钟之后，直接在SpectraMaxPlus分光光度计上用SoftMaxPro软件(Molecular Devices)读取各孔的A450值。
食蟹猴CSF1R的该实验的结果在图8小图A至图8小图C中展示。在所测试的浓度范围内，基于Fab 0301和0311的所有人源化抗体均能够阻断人CSF1与食蟹猴CSF1R ECD结合。与cAb 0302的阻断活性相比，基于Fab 0302的人源化抗体都没有在该实验中显示类似的阻断活性。
人IL34/CSF1R阻断活性
测试人源化抗体阻断人IL34与人CSF1R ECD结合的能力。除了使用NH2-生物素标记试剂盒(Dojindo Molecular Technologies)将重组人IL34(FivePrime Therapeutics；SEQ ID NO:68)生物素化之外，如上对于阻断CSF1所述测定各人源化抗体的阻断活性，并且随后按照制造商的说明，将100μl含1μg/ml生物素化重组IL34的PBST/0.1％BSA添加至预先用SuperBlock阻断缓冲液(Pierce)阻断的Reacti-Bind抗生蛋白链菌素涂布的板(Pierce)的孔中。
食蟹猴CSF1R的该实验的结果在图9小图A至图9小图C中展示。在所测试的浓度范围内，基于Fab 0301和0311的所有人源化抗体均能够阻断人IL34与食蟹猴CSF1R ECD结合。与cAb 0302的阻断活性相比，基于Fab 0302的人源化抗体都没有在该实验中显示类似的阻断活性。
IC50的计算
表4展示使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software)的非线性回归(曲线-拟合)分析算法计算的各人源化抗体抑制配体诱导的CSF1R磷酸化的IC50。表4还展示使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software)的非线性回归(曲线-拟合)分析算法计算的各人源化抗体阻断配体与CSF1R ECD结合的IC50。最后，表4展示各人源化抗体的轻链和重链的框架区中回复突变为相应小鼠氨基酸残基的氨基酸的数目。例如，人源化抗体h0301L1H1在轻链框架区中具有一个回复突变为小鼠氨基酸的氨基酸和在重链框架区中具有一个回复突变为小鼠氨基酸的氨基酸。参考图1和2，根据Kabat编号，轻链框架中回复突变的氨基酸在框架1中的位置1，重链中回复突变的氨基酸在框架3中的位置71(参见图1小图B)。
表4：人源化抗CSF1R抗体的阻断活性
Figure BDA0002751049770000721
实施例8：人源化抗CSF1R抗体结合常数
如下测定各人源化抗体与人CSF1R ECD结合的ka、kd和KD。
使用Biacore T100表面等离子元共振(SPR)(GE Healthcare Life Sciences,Piscataway,NY)测定抗CSF1R人源化抗体与CSF1R ECD的结合动力学。在150RU下使用人抗体捕捉试剂盒(GE Healthcare Life Sciences,Piscataway,NY)将各人源化抗CSF1R抗体捕捉于用抗人IgG抗体固定的CM5传感器芯片上，以便使hCSF1R ECD.506(SEQ ID NO:5)结合的Rmax值为100RU。对于精确测定动力学值，推荐的Rmax值小于150RU。使用含0.05％Tween20的10mM Hepes缓冲盐水(pH7.4)(HPS-P；GE Healthcare Life Sciences,Piscataway,NY)作为操作和稀释缓冲液。以六种浓度(90nM、30nM、10nM、3.33nM、1.11nM和0nM)注射hCSF1R ECD.506持续2分钟，并且观察解离5分钟以测定人源化抗体/hCSF1R ECD结合动力学参数。使用Biacore T100评估软件包用1:1结合模型计算各Fab针对人CSF1RECD的缔合常数、解离常数、亲和力和结合能力。
动力学测定的结果在表5中展示。
表5：人源化抗体对于人CSF1R的结合亲和力
Figure BDA0002751049770000731
Figure BDA0002751049770000741
除两个之外的所有人源化抗体都显示对人CSF1R ECD具有低于纳摩尔浓度的结合亲和力，并且其余两个人源化抗体显示对人CSF1R ECD的结合亲和力小于2nM。
实施例9：人源化抗CSF1R抗体阻断配体诱导的磷酸化
基于以上数据，包括CSF1R结合和配体抑制以及各人源化抗体的免疫原性的可能性，选择三种人源化抗体用于进一步研究：0301-L0H0、0301-L1H0和0311-L0H1。
确认0301-L0H0、0301-L1H0和0311-L0H1各自与细胞表面上的CSF1R结合之后(数据未展示)，测试各抗体阻断CHO细胞中配体诱导的CSF1R磷酸化的能力，如实施例6中所描述。
该实验的结果在图10中展示。所测试的所有三种人源化抗体均阻断CHO细胞中CSF1诱导的(A)和IL34诱导的(B)CSF1R磷酸化。表6展示各抗体阻断配体诱导的CSF1R磷酸化的IC50。
表6：人源化抗体的配体诱导的磷酸化阻断IC50
Figure BDA0002751049770000742
实施例10：人源化抗CSF1R抗体阻断原代人单核细胞的配体诱导的增殖/存活反应
如下测试人源化抗体0301-L0H0、0301-L1H0和0311-L0H1阻断配体诱导的单核细胞增殖/存活反应的能力。
根据制造商的说明，通过离心至Ficoll-Paque缓冲器(GE Healthcare Bio-Sciences)上来从健康供体分离人周边血液单核细胞(PBMC)。随后通过离心至48.5％PercollTM缓冲器(GE Healthcare Bio-Sciences)上来从回收的PBMC部分分离周边血液单核细胞。从PercollTM缓冲器回收之后，在存在或不存在人源化抗体0301-L0H0、人源化抗体0301-L1H0或人源化抗体0311-L0H1的连续稀释液的情况下，用162pM重组人CSF1或1.6nM重组人IL34(均来自R&D Systems)刺激纯化的周边血液单核细胞。在37℃下孵育48小时之后，按照制造商的说明使用
Figure BDA0002751049770000752
试剂(Promega)评价各个别培养物的相对细胞ATP含量。在该测定中，相对细胞ATP含量与培养物中的活细胞数目成正比，并且因此反映单核细胞增殖/存活反应。
该实验的结果在图11中展示。所测试的所有三种人源化抗体在CSF1(A)或IL34(B)刺激之后均能够阻断单核细胞增殖/存活反应。表7展示各抗体阻断配体诱导的单核细胞增殖/存活反应的IC50。表7中所示的值表示从所测试的三个不同原代供体观察到的范围。
表7：人源化抗体的单核细胞增殖/存活阻断IC50
Figure BDA0002751049770000751
实施例11：人源化抗CSF1R抗体不直接促进原代人单核细胞增殖或存活反应
如下测试人源化抗体0301-L0H0、0301-L1H0和0311-L0H1直接刺激原代单核细胞增殖和/或存活的能力。
如实施例10中所述分离人周边血液单核细胞。在没有外源CSF1或外源IL34刺激存在下，将人源化抗体0301-L0H0、人源化抗体0301-L1H0或人源化抗体0311-L0H1的连续稀释液添加至单核细胞中。在37℃下孵育48小时之后，如实施例10中使用CellTiter
Figure BDA0002751049770000762
试剂(Promega)评价各个别培养物的相对ATP含量。该实验在来自三个不同供体的周边血液单核细胞上进行。
该实验的结果在图12中展示。在所测试的任一原代单核细胞制剂中，人源化抗体均不刺激原代单核细胞增殖或存活。
序列表
表8提供本文中讨论的某些序列。除非另外指出，否则展示的所有多肽和抗体都没有前导序列。
表8：序列和描述
Figure BDA0002751049770000761
Figure BDA0002751049770000771
Figure BDA0002751049770000781
Figure BDA0002751049770000791
Figure BDA0002751049770000801
Figure BDA0002751049770000811
Figure BDA0002751049770000821
Figure BDA0002751049770000831
Figure BDA0002751049770000841
Figure BDA0002751049770000851
Figure BDA0002751049770000861
Figure BDA0002751049770000871
序列表
<110> 戊瑞治疗有限公司（PRIME THERAPEUTICS, INC.）
<120> 结合CSF1R的抗体
<130> 5641-00028
<140> PCT/US11/35231
<141> 2011-05-04
<150> US 61/331,177
<151> 2010-05-04
<160> 95
<170> PatentIn 3.5 版
<210> 1
<211> 953
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(953)
<223> hCSF1R (全长，无前导序列)
<400> 1
Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val Lys Pro Gly
1 5 10 15
Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val Glu Trp Asp
20 25 30
Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly Ser Ser Ser
35 40 45
Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly Thr Tyr Arg
50 55 60
Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala Ile His Leu
65 70 75 80
Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala Gln Glu Val
85 90 95
Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu Leu Thr Asp
100 105 110
Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg Gly Arg Pro
115 120 125
Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His Gly Phe Thr
130 135 140
Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln Cys Ser Ala
145 150 155 160
Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg Leu Lys Val
165 170 175
Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val Pro Ala Glu
180 185 190
Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys Ser Ala Ser
195 200 205
Ser Val Asp Val Asn Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn Asn Thr Lys
210 215 220
Leu Ala Ile Pro Gln Gln Ser Asp Phe His Asn Asn Arg Tyr Gln Lys
225 230 235 240
Val Leu Thr Leu Asn Leu Asp Gln Val Asp Phe Gln His Ala Gly Asn
245 250 255
Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser Thr Ser Met
260 265 270
Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Ser Ser Glu Gln
275 280 285
Asn Leu Ile Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn Leu Lys Val
290 295 300
Met Val Glu Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp Thr Tyr Leu
305 310 315 320
Gly Pro Phe Ser Asp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala Asn Ala Thr
325 330 335
Thr Lys Asp Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu Pro Arg Leu
340 345 350
Lys Pro Ser Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg Asn Pro Gly
355 360 365
Gly Trp Arg Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr Pro Pro Glu
370 375 380
Val Ser Val Ile Trp Thr Phe Ile Asn Gly Ser Gly Thr Leu Leu Cys
385 390 395 400
Ala Ala Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Asn Val Thr Trp Leu Gln Cys Ser
405 410 415
Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln Val Trp Asp
420 425 430
Asp Pro Tyr Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe His Lys Val Thr
435 440 445
Val Gln Ser Leu Leu Thr Val Glu Thr Leu Glu His Asn Gln Thr Tyr
450 455 460
Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp Ala Phe Ile
465 470 475 480
Pro Ile Ser Ala Gly Ala His Thr His Pro Pro Asp Glu Phe Leu Phe
485 490 495
Thr Pro Val Val Val Ala Cys Met Ser Ile Met Ala Leu Leu Leu Leu
500 505 510
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Tyr Lys Tyr Lys Gln Lys Pro Lys Tyr Gln
515 520 525
Val Arg Trp Lys Ile Ile Glu Ser Tyr Glu Gly Asn Ser Tyr Thr Phe
530 535 540
Ile Asp Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asn Glu Lys Trp Glu Phe Pro Arg
545 550 555 560
Asn Asn Leu Gln Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys
565 570 575
Val Val Glu Ala Thr Ala Phe Gly Leu Gly Lys Glu Asp Ala Val Leu
580 585 590
Lys Val Ala Val Lys Met Leu Lys Ser Thr Ala His Ala Asp Glu Lys
595 600 605
Glu Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Ile Met Ser His Leu Gly Gln His
610 615 620
Glu Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr His Gly Gly Pro Val
625 630 635 640
Leu Val Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu
645 650 655
Arg Arg Lys Ala Glu Ala Met Leu Gly Pro Ser Leu Ser Pro Gly Gln
660 665 670
Asp Pro Glu Gly Gly Val Asp Tyr Lys Asn Ile His Leu Glu Lys Lys
675 680 685
Tyr Val Arg Arg Asp Ser Gly Phe Ser Ser Gln Gly Val Asp Thr Tyr
690 695 700
Val Glu Met Arg Pro Val Ser Thr Ser Ser Asn Asp Ser Phe Ser Glu
705 710 715 720
Gln Asp Leu Asp Lys Glu Asp Gly Arg Pro Leu Glu Leu Arg Asp Leu
725 730 735
Leu His Phe Ser Ser Gln Val Ala Gln Gly Met Ala Phe Leu Ala Ser
740 745 750
Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Val Ala Ala Arg Asn Val Leu Leu Thr
755 760 765
Asn Gly His Val Ala Lys Ile Gly Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile
770 775 780
Met Asn Asp Ser Asn Tyr Ile Val Lys Gly Asn Ala Arg Leu Pro Val
785 790 795 800
Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asp Cys Val Tyr Thr Val Gln
805 810 815
Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Leu Leu Trp Glu Ile Phe Ser Leu
820 825 830
Gly Leu Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Leu Val Asn Ser Lys Phe Tyr Lys
835 840 845
Leu Val Lys Asp Gly Tyr Gln Met Ala Gln Pro Ala Phe Ala Pro Lys
850 855 860
Asn Ile Tyr Ser Ile Met Gln Ala Cys Trp Ala Leu Glu Pro Thr His
865 870 875 880
Arg Pro Thr Phe Gln Gln Ile Cys Ser Phe Leu Gln Glu Gln Ala Gln
885 890 895
Glu Asp Arg Arg Glu Arg Asp Tyr Thr Asn Leu Pro Ser Ser Ser Arg
900 905 910
Ser Gly Gly Ser Gly Ser Ser Ser Ser Glu Leu Glu Glu Glu Ser Ser
915 920 925
Ser Glu His Leu Thr Cys Cys Glu Gln Gly Asp Ile Ala Gln Pro Leu
930 935 940
Leu Gln Pro Asn Asn Tyr Gln Phe Cys
945 950
<210> 2
<211> 972
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(972)
<223> hCSF1R (全长，+前导序列)
<400> 2
Met Gly Pro Gly Val Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Thr Ala Trp His
1 5 10 15
Gly Gln Gly Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val
20 25 30
Lys Pro Gly Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val
35 40 45
Glu Trp Asp Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly
50 55 60
Ser Ser Ser Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala
85 90 95
Ile His Leu Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala
100 105 110
Gln Glu Val Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu
115 120 125
Leu Thr Asp Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg
130 135 140
Gly Arg Pro Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His
145 150 155 160
Gly Phe Thr Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln
165 170 175
Cys Ser Ala Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg
180 185 190
Leu Lys Val Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val
195 200 205
Pro Ala Glu Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys
210 215 220
Ser Ala Ser Ser Val Asp Val Asn Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn
225 230 235 240
Asn Thr Lys Leu Ala Ile Pro Gln Gln Ser Asp Phe His Asn Asn Arg
245 250 255
Tyr Gln Lys Val Leu Thr Leu Asn Leu Asp Gln Val Asp Phe Gln His
260 265 270
Ala Gly Asn Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser
275 280 285
Thr Ser Met Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Ser
290 295 300
Ser Glu Gln Asn Leu Ile Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn
305 310 315 320
Leu Lys Val Met Val Glu Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp
325 330 335
Thr Tyr Leu Gly Pro Phe Ser Asp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala
340 345 350
Asn Ala Thr Thr Lys Asp Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu
355 360 365
Pro Arg Leu Lys Pro Ser Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg
370 375 380
Asn Pro Gly Gly Trp Arg Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr
385 390 395 400
Pro Pro Glu Val Ser Val Ile Trp Thr Phe Ile Asn Gly Ser Gly Thr
405 410 415
Leu Leu Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Asn Val Thr Trp Leu
420 425 430
Gln Cys Ser Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln
435 440 445
Val Trp Asp Asp Pro Tyr Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe His
450 455 460
Lys Val Thr Val Gln Ser Leu Leu Thr Val Glu Thr Leu Glu His Asn
465 470 475 480
Gln Thr Tyr Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp
485 490 495
Ala Phe Ile Pro Ile Ser Ala Gly Ala His Thr His Pro Pro Asp Glu
500 505 510
Phe Leu Phe Thr Pro Val Val Val Ala Cys Met Ser Ile Met Ala Leu
515 520 525
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Tyr Lys Tyr Lys Gln Lys Pro
530 535 540
Lys Tyr Gln Val Arg Trp Lys Ile Ile Glu Ser Tyr Glu Gly Asn Ser
545 550 555 560
Tyr Thr Phe Ile Asp Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asn Glu Lys Trp Glu
565 570 575
Phe Pro Arg Asn Asn Leu Gln Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala
580 585 590
Phe Gly Lys Val Val Glu Ala Thr Ala Phe Gly Leu Gly Lys Glu Asp
595 600 605
Ala Val Leu Lys Val Ala Val Lys Met Leu Lys Ser Thr Ala His Ala
610 615 620
Asp Glu Lys Glu Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Ile Met Ser His Leu
625 630 635 640
Gly Gln His Glu Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr His Gly
645 650 655
Gly Pro Val Leu Val Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu
660 665 670
Asn Phe Leu Arg Arg Lys Ala Glu Ala Met Leu Gly Pro Ser Leu Ser
675 680 685
Pro Gly Gln Asp Pro Glu Gly Gly Val Asp Tyr Lys Asn Ile His Leu
690 695 700
Glu Lys Lys Tyr Val Arg Arg Asp Ser Gly Phe Ser Ser Gln Gly Val
705 710 715 720
Asp Thr Tyr Val Glu Met Arg Pro Val Ser Thr Ser Ser Asn Asp Ser
725 730 735
Phe Ser Glu Gln Asp Leu Asp Lys Glu Asp Gly Arg Pro Leu Glu Leu
740 745 750
Arg Asp Leu Leu His Phe Ser Ser Gln Val Ala Gln Gly Met Ala Phe
755 760 765
Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Val Ala Ala Arg Asn Val
770 775 780
Leu Leu Thr Asn Gly His Val Ala Lys Ile Gly Asp Phe Gly Leu Ala
785 790 795 800
Arg Asp Ile Met Asn Asp Ser Asn Tyr Ile Val Lys Gly Asn Ala Arg
805 810 815
Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asp Cys Val Tyr
820 825 830
Thr Val Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Leu Leu Trp Glu Ile
835 840 845
Phe Ser Leu Gly Leu Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Leu Val Asn Ser Lys
850 855 860
Phe Tyr Lys Leu Val Lys Asp Gly Tyr Gln Met Ala Gln Pro Ala Phe
865 870 875 880
Ala Pro Lys Asn Ile Tyr Ser Ile Met Gln Ala Cys Trp Ala Leu Glu
885 890 895
Pro Thr His Arg Pro Thr Phe Gln Gln Ile Cys Ser Phe Leu Gln Glu
900 905 910
Gln Ala Gln Glu Asp Arg Arg Glu Arg Asp Tyr Thr Asn Leu Pro Ser
915 920 925
Ser Ser Arg Ser Gly Gly Ser Gly Ser Ser Ser Ser Glu Leu Glu Glu
930 935 940
Glu Ser Ser Ser Glu His Leu Thr Cys Cys Glu Gln Gly Asp Ile Ala
945 950 955 960
Gln Pro Leu Leu Gln Pro Asn Asn Tyr Gln Phe Cys
965 970
<210> 3
<211> 20
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(20)
<223> 轻链前导序列
<400> 3
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly
20
<210> 4
<211> 19
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(19)
<223> 重链前导序列
<400> 4
Met Ala Val Leu Gly Leu Leu Leu Cys Leu Val Thr Phe Pro Ser Cys
1 5 10 15
Val Leu Ser
<210> 5
<211> 487
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(487)
<223> hCSF1R ECD.506
<400> 5
Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val Lys Pro Gly
1 5 10 15
Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val Glu Trp Asp
20 25 30
Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly Ser Ser Ser
35 40 45
Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly Thr Tyr Arg
50 55 60
Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala Ile His Leu
65 70 75 80
Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala Gln Glu Val
85 90 95
Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu Leu Thr Asp
100 105 110
Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg Gly Arg Pro
115 120 125
Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His Gly Phe Thr
130 135 140
Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln Cys Ser Ala
145 150 155 160
Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg Leu Lys Val
165 170 175
Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val Pro Ala Glu
180 185 190
Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys Ser Ala Ser
195 200 205
Ser Val Asp Val Asn Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn Asn Thr Lys
210 215 220
Leu Ala Ile Pro Gln Gln Ser Asp Phe His Asn Asn Arg Tyr Gln Lys
225 230 235 240
Val Leu Thr Leu Asn Leu Asp Gln Val Asp Phe Gln His Ala Gly Asn
245 250 255
Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser Thr Ser Met
260 265 270
Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Ser Ser Glu Gln
275 280 285
Asn Leu Ile Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn Leu Lys Val
290 295 300
Met Val Glu Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp Thr Tyr Leu
305 310 315 320
Gly Pro Phe Ser Asp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala Asn Ala Thr
325 330 335
Thr Lys Asp Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu Pro Arg Leu
340 345 350
Lys Pro Ser Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg Asn Pro Gly
355 360 365
Gly Trp Arg Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr Pro Pro Glu
370 375 380
Val Ser Val Ile Trp Thr Phe Ile Asn Gly Ser Gly Thr Leu Leu Cys
385 390 395 400
Ala Ala Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Asn Val Thr Trp Leu Gln Cys Ser
405 410 415
Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln Val Trp Asp
420 425 430
Asp Pro Tyr Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe His Lys Val Thr
435 440 445
Val Gln Ser Leu Leu Thr Val Glu Thr Leu Glu His Asn Gln Thr Tyr
450 455 460
Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp Ala Phe Ile
465 470 475 480
Pro Ile Ser Ala Gly Ala His
485
<210> 6
<211> 719
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(719)
<223> hCSF1R ECD.506-Fc
<400> 6
Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val Lys Pro Gly
1 5 10 15
Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val Glu Trp Asp
20 25 30
Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly Ser Ser Ser
35 40 45
Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly Thr Tyr Arg
50 55 60
Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala Ile His Leu
65 70 75 80
Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala Gln Glu Val
85 90 95
Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu Leu Thr Asp
100 105 110
Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg Gly Arg Pro
115 120 125
Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His Gly Phe Thr
130 135 140
Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln Cys Ser Ala
145 150 155 160
Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg Leu Lys Val
165 170 175
Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val Pro Ala Glu
180 185 190
Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys Ser Ala Ser
195 200 205
Ser Val Asp Val Asn Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn Asn Thr Lys
210 215 220
Leu Ala Ile Pro Gln Gln Ser Asp Phe His Asn Asn Arg Tyr Gln Lys
225 230 235 240
Val Leu Thr Leu Asn Leu Asp Gln Val Asp Phe Gln His Ala Gly Asn
245 250 255
Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser Thr Ser Met
260 265 270
Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Ser Ser Glu Gln
275 280 285
Asn Leu Ile Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn Leu Lys Val
290 295 300
Met Val Glu Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp Thr Tyr Leu
305 310 315 320
Gly Pro Phe Ser Asp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala Asn Ala Thr
325 330 335
Thr Lys Asp Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu Pro Arg Leu
340 345 350
Lys Pro Ser Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg Asn Pro Gly
355 360 365
Gly Trp Arg Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr Pro Pro Glu
370 375 380
Val Ser Val Ile Trp Thr Phe Ile Asn Gly Ser Gly Thr Leu Leu Cys
385 390 395 400
Ala Ala Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Asn Val Thr Trp Leu Gln Cys Ser
405 410 415
Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln Val Trp Asp
420 425 430
Asp Pro Tyr Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe His Lys Val Thr
435 440 445
Val Gln Ser Leu Leu Thr Val Glu Thr Leu Glu His Asn Gln Thr Tyr
450 455 460
Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp Ala Phe Ile
465 470 475 480
Pro Ile Ser Ala Gly Ala His Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His
485 490 495
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
500 505 510
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
515 520 525
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
530 535 540
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
545 550 555 560
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
565 570 575
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
580 585 590
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
595 600 605
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
610 615 620
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
625 630 635 640
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
645 650 655
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
660 665 670
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
675 680 685
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
690 695 700
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710 715
<210> 7
<211> 506
<212> PRT
<213> 食蟹猴(Macaca cynomolgus)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(506)
<223> cynoCSF1R ECD (具有前导序列)
<400> 7
Met Gly Pro Gly Val Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Thr Ala Trp His
1 5 10 15
Gly Gln Gly Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Gly Pro Glu Leu Val Val
20 25 30
Lys Pro Gly Glu Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val
35 40 45
Glu Trp Asp Gly Pro Ile Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly
50 55 60
Pro Ser Ser Val Leu Thr Thr Thr Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Arg
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala
85 90 95
Ile His Leu Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala
100 105 110
Lys Glu Val Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu
115 120 125
Leu Thr Asp Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Leu Arg
130 135 140
Gly Arg Pro Leu Leu Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His
145 150 155 160
Gly Phe Thr Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Gly Gln Asp Tyr Gln
165 170 175
Cys Ser Ala Leu Met Gly Ser Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg
180 185 190
Leu Lys Val Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val
195 200 205
Pro Ala Glu Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys
210 215 220
Ser Ala Ser Asn Ile Asp Val Asp Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn
225 230 235 240
Thr Thr Lys Leu Ala Ile Pro Gln Arg Ser Asp Phe His Asp Asn Arg
245 250 255
Tyr Gln Lys Val Leu Thr Leu Ser Leu Gly Gln Val Asp Phe Gln His
260 265 270
Ala Gly Asn Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser
275 280 285
Thr Ser Met Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asp Leu Ser
290 295 300
Ser Glu Gln Asn Leu Ile Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn
305 310 315 320
Leu Lys Val Met Val Glu Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp
325 330 335
Thr Tyr Leu Gly Pro Phe Ser Asp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala
340 345 350
Asn Ala Thr Thr Lys Asp Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu
355 360 365
Pro Arg Leu Lys Pro Ser Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg
370 375 380
Asn Pro Gly Gly Trp Arg Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr
385 390 395 400
Pro Pro Glu Val Ser Val Ile Trp Thr Ser Ile Asn Gly Ser Gly Thr
405 410 415
Leu Leu Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Asn Val Thr Trp Leu
420 425 430
Gln Cys Ala Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln
435 440 445
Val Trp Val Asp Pro His Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe Gln
450 455 460
Lys Val Thr Val Gln Ser Leu Leu Thr Ala Glu Thr Leu Glu His Asn
465 470 475 480
Gln Thr Tyr Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp
485 490 495
Ala Phe Ile Pro Ile Ser Ala Gly Ala Arg
500 505
<210> 8
<211> 740
<212> PRT
<213> 食蟹猴
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(740)
<223> cynoCSF1R ECD-Fc(具有前导序列)
<400> 8
Met Gly Pro Gly Val Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Thr Ala Trp His
1 5 10 15
Gly Gln Gly Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Gly Pro Glu Leu Val Val
20 25 30
Lys Pro Gly Glu Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val
35 40 45
Glu Trp Asp Gly Pro Ile Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly
50 55 60
Pro Ser Ser Val Leu Thr Thr Thr Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Arg
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala
85 90 95
Ile His Leu Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala
100 105 110
Lys Glu Val Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu
115 120 125
Leu Thr Asp Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Leu Arg
130 135 140
Gly Arg Pro Leu Leu Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His
145 150 155 160
Gly Phe Thr Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Gly Gln Asp Tyr Gln
165 170 175
Cys Ser Ala Leu Met Gly Ser Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg
180 185 190
Leu Lys Val Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val
195 200 205
Pro Ala Glu Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys
210 215 220
Ser Ala Ser Asn Ile Asp Val Asp Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn
225 230 235 240
Thr Thr Lys Leu Ala Ile Pro Gln Arg Ser Asp Phe His Asp Asn Arg
245 250 255
Tyr Gln Lys Val Leu Thr Leu Ser Leu Gly Gln Val Asp Phe Gln His
260 265 270
Ala Gly Asn Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser
275 280 285
Thr Ser Met Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asp Leu Ser
290 295 300
Ser Glu Gln Asn Leu Ile Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn
305 310 315 320
Leu Lys Val Met Val Glu Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp
325 330 335
Thr Tyr Leu Gly Pro Phe Ser Asp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala
340 345 350
Asn Ala Thr Thr Lys Asp Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu
355 360 365
Pro Arg Leu Lys Pro Ser Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg
370 375 380
Asn Pro Gly Gly Trp Arg Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr
385 390 395 400
Pro Pro Glu Val Ser Val Ile Trp Thr Ser Ile Asn Gly Ser Gly Thr
405 410 415
Leu Leu Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Asn Val Thr Trp Leu
420 425 430
Gln Cys Ala Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln
435 440 445
Val Trp Val Asp Pro His Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe Gln
450 455 460
Lys Val Thr Val Gln Ser Leu Leu Thr Ala Glu Thr Leu Glu His Asn
465 470 475 480
Gln Thr Tyr Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp
485 490 495
Ala Phe Ile Pro Ile Ser Ala Gly Ala Arg Gly Ser Glu Pro Lys Ser
500 505 510
Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
515 520 525
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
530 535 540
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
545 550 555 560
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
565 570 575
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
580 585 590
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
595 600 605
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
610 615 620
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
625 630 635 640
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
645 650 655
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
660 665 670
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
675 680 685
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
690 695 700
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
705 710 715 720
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
725 730 735
Ser Pro Gly Lys
740
<210> 9
<211> 122
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(122)
<223> Fab 0301重链可变区
<400> 9
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Glu Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 10
<211> 111
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(111)
<223> Fab 0301轻链可变区
<400> 10
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Asn Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 11
<211> 121
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(121)
<223> Fab 0302重链可变区
<400> 11
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Phe
20 25 30
Asn Ile His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Thr Asp Val Thr Val Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Tyr Phe Asp Gly Thr Phe Asp Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Ile Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 12
<211> 111
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(111)
<223> Fab 0302轻链可变区
<400> 12
Asp Val Val Val Thr Gln Thr Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 13
<211> 122
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(122)
<223> Fab 0311重链可变区
<400> 13
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Asn Gln Gly Lys Ser Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Asn Gly Val Val Val Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Thr Thr Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Leu Tyr His Ser Asn Phe Gly Trp Tyr Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Lys Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 111
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(111)
<223> Fab 0311轻链可变区
<400> 14
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser His Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 15
<211> 10
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(10)
<223> 0301重链CDR1
<400> 15
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn Tyr Met Ile
1 5 10
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(17)
<223> 0301重链CDR2
<400> 16
Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 17
<211> 13
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(13)
<223> 0301重链CDR3
<400> 17
Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 18
<211> 15
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(15)
<223> 0301轻链 CDR1
<400> 18
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Asn Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 19
<211> 7
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(7)
<223> 0301轻链 CDR2
<400> 19
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 20
<211> 9
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(9)
<223> 0301轻链 CDR3
<400> 20
His Leu Ser Asn Glu Asp Leu Ser Thr
1 5
<210> 21
<211> 10
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(10)
<223> 0302重链CDR1
<400> 21
Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Phe Asn Ile His
1 5 10
<210> 22
<211> 17
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(17)
<223> 0302重链CDR2
<400> 22
Tyr Ile Asn Pro Tyr Thr Asp Val Thr Val Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 23
<211> 12
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(12)
<223> 0302重链CDR3
<400> 23
Tyr Phe Asp Gly Thr Phe Asp Tyr Ala Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 24
<211> 15
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(15)
<223> 0302轻链CDR1
<400> 24
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Leu Ser Phe Met Asn
1 5 10 15
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(7)
<223> 0302轻链CDR2
<400> 25
Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 26
<211> 9
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(9)
<223> 0302轻链CDR3
<400> 26
Gln Gln Ser Lys Glu Leu Pro Trp Thr
1 5
<210> 27
<211> 10
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(10)
<223> 0311重链CDR1
<400> 27
Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr Asn Met His
1 5 10
<210> 28
<211> 17
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(17)
<223> 0311重链CDR2
<400> 28
Glu Ile Asn Pro Asn Asn Gly Val Val Val Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 29
<211> 13
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(13)
<223> 0311重链CDR3
<400> 29
Ala Leu Tyr His Ser Asn Phe Gly Trp Tyr Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 30
<211> 15
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(15)
<223> 0311轻链CDR1
<400> 30
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser His Met Asn
1 5 10 15
<210> 31
<211> 7
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(7)
<223> 0311轻链CDR2
<400> 31
Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(9)
<223> 0311轻链CDR3
<400> 32
Gln Gln Gly Asn Glu Asp Pro Trp Thr
1 5
<210> 33
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: cAb 0301重链
<400> 33
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Glu Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 34
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: cAb 0301轻链
<400> 34
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Asn Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 35
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: cAb 0302重链
<400> 35
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Phe
20 25 30
Asn Ile His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Thr Asp Val Thr Val Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Tyr Phe Asp Gly Thr Phe Asp Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Ile Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 36
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: cAb 0302轻链
<400> 36
Asp Val Val Val Thr Gln Thr Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 37
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: cAb 0311重链
<400> 37
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Met Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Asn Gln Gly Lys Ser Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Asn Gly Val Val Val Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Thr Thr Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Leu Tyr His Ser Asn Phe Gly Trp Tyr Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Lys Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 38
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: cAb 0311轻链
<400> 38
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser His Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 39
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: h0301-H0重链可变区
<400> 39
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 40
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: h0301-H1重链可变区
<400> 40
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 41
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: h0301-H2重链可变区
<400> 41
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 42
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0302-H1重链可变区
<400> 42
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Phe
20 25 30
Asn Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Thr Asp Val Thr Val Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Tyr Phe Asp Gly Thr Phe Asp Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 43
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0302-H2重链可变区
<400> 43
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Phe
20 25 30
Asn Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Thr Asp Val Thr Val Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Tyr Phe Asp Gly Thr Phe Asp Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 44
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0311-H1重链可变区
<400> 44
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Asn Gly Val Val Val Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Leu Tyr His Ser Asn Phe Gly Trp Tyr Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 45
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0311-H2重链可变区
<400> 45
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Asn Gly Val Val Val Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Thr Thr Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Leu Tyr His Ser Asn Phe Gly Trp Tyr Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 46
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: h0301-L0轻链可变区
<400> 46
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Asn Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 47
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: h0301-L1轻链可变区
<400> 47
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Asn Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 48
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0302-L0轻链可变区
<400> 48
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Phe Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 49
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0302-L1轻链可变区
<400> 49
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Phe Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 50
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0302-L2轻链可变区
<400> 50
Glu Ile Val Val Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 51
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0311-L0轻链可变区
<400> 51
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser His Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 52
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0311-L1轻链可变区
<400> 52
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser His Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 53
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: h0301-H0重链
<400> 53
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 54
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: h0301-H1重链
<400> 54
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 55
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: h0301-H2重链
<400> 55
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Phe Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Pro Tyr Phe Ser Asn Leu Tyr Val Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 56
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0302-H1重链
<400> 56
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Phe
20 25 30
Asn Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Thr Asp Val Thr Val Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Tyr Phe Asp Gly Thr Phe Asp Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 57
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0302-H2重链
<400> 57
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Phe
20 25 30
Asn Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Thr Asp Val Thr Val Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Tyr Phe Asp Gly Thr Phe Asp Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 58
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0311-H1重链
<400> 58
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Asn Gly Val Val Val Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Leu Tyr His Ser Asn Phe Gly Trp Tyr Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 59
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0311-H2重链
<400> 59
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asn Asn Gly Val Val Val Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Thr Thr Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Leu Tyr His Ser Asn Phe Gly Trp Tyr Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 60
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: h0301-L0轻链
<400> 60
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Asn Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 61
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: h0301-L1轻链
<400> 61
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Asn Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Leu Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Leu Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 62
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0302-L0轻链
<400> 62
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Phe Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 63
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0302-L1轻链
<400> 63
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Phe Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 64
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0302-L2轻链
<400> 64
Glu Ile Val Val Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Leu Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 65
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0311-L0轻链
<400> 65
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser His Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 66
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: H0311-L1轻链
<400> 66
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser His Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 67
<211> 158
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(158)
<223> 人CSF1
<400> 67
Glu Glu Val Ser Glu Tyr Cys Ser His Met Ile Gly Ser Gly His Leu
1 5 10 15
Gln Ser Leu Gln Arg Leu Ile Asp Ser Gln Met Glu Thr Ser Cys Gln
20 25 30
Ile Thr Phe Glu Phe Val Asp Gln Glu Gln Leu Lys Asp Pro Val Cys
35 40 45
Tyr Leu Lys Lys Ala Phe Leu Leu Val Gln Asp Ile Met Glu Asp Thr
50 55 60
Met Arg Phe Arg Asp Asn Thr Pro Asn Ala Ile Ala Ile Val Gln Leu
65 70 75 80
Gln Glu Leu Ser Leu Arg Leu Lys Ser Cys Phe Thr Lys Asp Tyr Glu
85 90 95
Glu His Asp Lys Ala Cys Val Arg Thr Phe Tyr Glu Thr Pro Leu Gln
100 105 110
Leu Leu Glu Lys Val Lys Asn Val Phe Asn Glu Thr Lys Asn Leu Leu
115 120 125
Asp Lys Asp Trp Asn Ile Phe Ser Lys Asn Cys Asn Asn Ser Phe Ala
130 135 140
Glu Cys Ser Ser Gln Gly His Glu Arg Gln Ser Glu Gly Ser
145 150 155
<210> 68
<211> 222
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(222)
<223> 人IL34
<400> 68
Asn Glu Pro Leu Glu Met Trp Pro Leu Thr Gln Asn Glu Glu Cys Thr
1 5 10 15
Val Thr Gly Phe Leu Arg Asp Lys Leu Gln Tyr Arg Ser Arg Leu Gln
20 25 30
Tyr Met Lys His Tyr Phe Pro Ile Asn Tyr Lys Ile Ser Val Pro Tyr
35 40 45
Glu Gly Val Phe Arg Ile Ala Asn Val Thr Arg Leu Gln Arg Ala Gln
50 55 60
Val Ser Glu Arg Glu Leu Arg Tyr Leu Trp Val Leu Val Ser Leu Ser
65 70 75 80
Ala Thr Glu Ser Val Gln Asp Val Leu Leu Glu Gly His Pro Ser Trp
85 90 95
Lys Tyr Leu Gln Glu Val Gln Thr Leu Leu Leu Asn Val Gln Gln Gly
100 105 110
Leu Thr Asp Val Glu Val Ser Pro Lys Val Glu Ser Val Leu Ser Leu
115 120 125
Leu Asn Ala Pro Gly Pro Asn Leu Lys Leu Val Arg Pro Lys Ala Leu
130 135 140
Leu Asp Asn Cys Phe Arg Val Met Glu Leu Leu Tyr Cys Ser Cys Cys
145 150 155 160
Lys Gln Ser Ser Val Leu Asn Trp Gln Asp Cys Glu Val Pro Ser Pro
165 170 175
Gln Ser Cys Ser Pro Glu Pro Ser Leu Gln Tyr Ala Ala Thr Gln Leu
180 185 190
Tyr Pro Pro Pro Pro Trp Ser Pro Ser Ser Pro Pro His Ser Thr Gly
195 200 205
Ser Val Arg Pro Val Arg Ala Gln Gly Glu Gly Leu Leu Pro
210 215 220
<210> 69
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(25)
<223> 人受体A FR1
<400> 69
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 70
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(14)
<223> 人受体A FR2
<400> 70
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 71
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(32)
<223> 人受体A FR3
<400> 71
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 72
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(11)
<223> 人受体A FR4
<400> 72
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 73
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(25)
<223> 人受体B FR1
<400> 73
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 74
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(14)
<223> 人受体B FR2
<400> 74
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 75
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(32)
<223> 人受体B FR3
<400> 75
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 76
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(11)
<223> 人受体B FR4
<400> 76
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 77
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(25)
<223> 人受体C FR1
<400> 77
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 78
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(14)
<223> 人受体C FR2
<400> 78
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 79
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(32)
<223> 人受体C FR3
<400> 79
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 80
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(11)
<223> 人受体C FR4
<400> 80
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 81
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(23)
<223> 人受体D FR1
<400> 81
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
<210> 82
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(15)
<223> 人受体D FR2
<400> 82
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 83
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(32)
<223> 人受体D FR3
<400> 83
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 84
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(10)
<223> 人受体D FR4
<400> 84
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 85
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(23)
<223> 人受体E FR1
<400> 85
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
<210> 86
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(15)
<223> 人受体E FR2
<400> 86
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 87
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(32)
<223> 人受体E FR3
<400> 87
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 88
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(10)
<223> 人受体E FR4
<400> 88
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 89
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(23)
<223> 人受体F FR1
<400> 89
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
<210> 90
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(15)
<223> 人受体F FR2
<400> 90
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 91
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(32)
<223> 人受体F FR3
<400> 91
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 92
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(10)
<223> 人受体F FR4
<400> 92
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 93
<211> 719
<212> PRT
<213> 小家鼠
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(719)
<223> mCSF1R ECD-Fc
<400> 93
Ala Pro Val Ile Glu Pro Ser Gly Pro Glu Leu Val Val Glu Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Ser Asn Gly Ser Val Glu Trp Asp
20 25 30
Gly Pro Ile Ser Pro Tyr Trp Thr Leu Asp Pro Glu Ser Pro Gly Ser
35 40 45
Thr Leu Thr Thr Arg Asn Ala Thr Phe Lys Asn Thr Gly Thr Tyr Arg
50 55 60
Cys Thr Glu Leu Glu Asp Pro Met Ala Gly Ser Thr Thr Ile His Leu
65 70 75 80
Tyr Val Lys Asp Pro Ala His Ser Trp Asn Leu Leu Ala Gln Glu Val
85 90 95
Thr Val Val Glu Gly Gln Glu Ala Val Leu Pro Cys Leu Ile Thr Asp
100 105 110
Pro Ala Leu Lys Asp Ser Val Ser Leu Met Arg Glu Gly Gly Arg Gln
115 120 125
Val Leu Arg Lys Thr Val Tyr Phe Phe Ser Pro Trp Arg Gly Phe Ile
130 135 140
Ile Arg Lys Ala Lys Val Leu Asp Ser Asn Thr Tyr Val Cys Lys Thr
145 150 155 160
Met Val Asn Gly Arg Glu Ser Thr Ser Thr Gly Ile Trp Leu Lys Val
165 170 175
Asn Arg Val His Pro Glu Pro Pro Gln Ile Lys Leu Glu Pro Ser Lys
180 185 190
Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys Ser Ala Thr
195 200 205
Asn Ala Glu Val Gly Phe Asn Val Ile Leu Lys Arg Gly Asp Thr Lys
210 215 220
Leu Glu Ile Pro Leu Asn Ser Asp Phe Gln Asp Asn Tyr Tyr Lys Lys
225 230 235 240
Val Arg Ala Leu Ser Leu Asn Ala Val Asp Phe Gln Asp Ala Gly Ile
245 250 255
Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Asp Val Gly Thr Arg Thr Ala Thr Met
260 265 270
Asn Phe Gln Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Thr Ser Glu Gln
275 280 285
Ser Leu Leu Gln Glu Val Ser Val Gly Asp Ser Leu Ile Leu Thr Val
290 295 300
His Ala Asp Ala Tyr Pro Ser Ile Gln His Tyr Asn Trp Thr Tyr Leu
305 310 315 320
Gly Pro Phe Phe Glu Asp Gln Arg Lys Leu Glu Phe Ile Thr Gln Arg
325 330 335
Ala Ile Tyr Arg Tyr Thr Phe Lys Leu Phe Leu Asn Arg Val Lys Ala
340 345 350
Ser Glu Ala Gly Gln Tyr Phe Leu Met Ala Gln Asn Lys Ala Gly Trp
355 360 365
Asn Asn Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr Pro Pro Glu Val Ser
370 375 380
Val Thr Trp Met Pro Val Asn Gly Ser Asp Val Leu Phe Cys Asp Val
385 390 395 400
Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Ser Val Thr Trp Met Glu Cys Arg Gly His
405 410 415
Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Ala Leu Gln Val Trp Asn Asp Thr
420 425 430
His Pro Glu Val Leu Ser Gln Lys Pro Phe Asp Lys Val Ile Ile Gln
435 440 445
Ser Gln Leu Pro Ile Gly Thr Leu Lys His Asn Met Thr Tyr Phe Cys
450 455 460
Lys Thr His Asn Ser Val Gly Asn Ser Ser Gln Tyr Phe Arg Ala Val
465 470 475 480
Ser Leu Gly Gln Ser Lys Gln Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His
485 490 495
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
500 505 510
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
515 520 525
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
530 535 540
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
545 550 555 560
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
565 570 575
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
580 585 590
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
595 600 605
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
610 615 620
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
625 630 635 640
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
645 650 655
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
660 665 670
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
675 680 685
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
690 695 700
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710 715
<210> 94
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 人IgG4 S241P
<400> 94
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 95
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(107)
<223> 人Igk
<400> 95
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105

Claims (10)

1.一种分离的抗体，其包含：
(a)与SEQ ID NO:39的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:46的序列具有至少90％同一性的轻链可变区；
(b)与SEQ ID NO:40的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:46的序列具有至少90％同一性的轻链可变区；
(c)与SEQ ID NO:41的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:46的序列具有至少90％同一性的轻链可变区；
(d)与SEQ ID NO:39的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:47的序列具有至少90％同一性的轻链可变区；
(e)与SEQ ID NO:40的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:47的序列具有至少90％同一性的轻链可变区；或
(f)与SEQ ID NO:41的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:47的序列具有至少90％同一性的轻链可变区。
2.一种分离的抗体，其包含：
(a)与SEQ ID NO:42的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:48的序列具有至少90％同一性的轻链可变区；
(b)与SEQ ID NO:42的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:49的序列具有至少90％同一性的轻链可变区；
(c)与SEQ ID NO:42的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:50的序列具有至少90％同一性的轻链可变区；
(d)与SEQ ID NO:43的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:48的序列具有至少90％同一性的轻链可变区；
(e)与SEQ ID NO:43的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:49的序列具有至少90％同一性的轻链可变区；或
(f)与SEQ ID NO:43的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:50的序列具有至少90％同一性的轻链可变区。
3.一种分离的抗体，其包含：
(a)与SEQ ID NO:44的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:51的序列具有至少90％同一性的轻链可变区；
(b)与SEQ ID NO:44的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的序列具有至少90％同一性的轻链可变区；
(c)与SEQ ID NO:45的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:51的序列具有至少90％同一性的轻链可变区；或
(d)与SEQ ID NO:45的序列具有至少90％同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的序列具有至少90％同一性的轻链可变区。
4.如权利要求1-3任一项所述的抗体，其中所述抗体是嵌合抗体或人源化抗体。
5.如权利要求1-3任一项所述的抗体，其中所述抗体选自Fab、Fv、scFv、Fab’和(Fab’)2。
6.如权利要求1-3任一项所述的抗体，其中所述抗体选自IgA、IgG和IgD。
7.一种药物组合物，包含如前述权利要求任一项所述的抗体。
8.一种组合物，其包含第一核酸和第二核酸，其中所述第一核酸包含第一多核苷酸序列并且所述第二核酸包含第二多核苷酸序列，其中所述第一多核苷酸序列和所述第二多核苷酸序列分别编码如权利要求1至6中任一项所述的抗体的重链和轻链。
9.一种分离的核酸，其包含第一多核苷酸序列和第二多核苷酸序列，其中所述第一多核苷酸序列和所述第二多核苷酸序列分别编码如权利要求1至6中任一项所述的抗体的重链和轻链。
10.如权利要求1-6任一项所述的抗体制备用于治疗癌症、自体免疫性疾病、炎症性病状或溶骨性骨质缺失的药物的用途。
CN202011184552.4A 2010-05-04 2011-05-04 结合csf1r的抗体 Pending CN112480256A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33117710P 2010-05-04 2010-05-04
US61/331,177 2010-05-04
CN201180022404.5A CN103179985B (zh) 2010-05-04 2011-05-04 结合csf1r的抗体

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180022404.5A Division CN103179985B (zh) 2010-05-04 2011-05-04 结合csf1r的抗体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112480256A true CN112480256A (zh) 2021-03-12

Family

ID=44902080

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011184552.4A Pending CN112480256A (zh) 2010-05-04 2011-05-04 结合csf1r的抗体
CN201610842693.8A Active CN106977603B (zh) 2010-05-04 2011-05-04 结合csf1r的抗体
CN201610842863.2A Active CN107011438B (zh) 2010-05-04 2011-05-04 结合csf1r的抗体
CN201180022404.5A Active CN103179985B (zh) 2010-05-04 2011-05-04 结合csf1r的抗体

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610842693.8A Active CN106977603B (zh) 2010-05-04 2011-05-04 结合csf1r的抗体
CN201610842863.2A Active CN107011438B (zh) 2010-05-04 2011-05-04 结合csf1r的抗体
CN201180022404.5A Active CN103179985B (zh) 2010-05-04 2011-05-04 结合csf1r的抗体

Country Status (27)

Country Link
US (8) US8206715B2 (zh)
EP (3) EP2566517B1 (zh)
JP (6) JP6008842B2 (zh)
KR (3) KR102105776B1 (zh)
CN (4) CN112480256A (zh)
AU (4) AU2011248083B2 (zh)
BR (1) BR112012027994B1 (zh)
CA (1) CA2797399C (zh)
CY (1) CY1121102T1 (zh)
DK (1) DK2566517T3 (zh)
EA (1) EA036336B1 (zh)
ES (2) ES2820517T3 (zh)
HR (1) HRP20190047T1 (zh)
HU (1) HUE042898T2 (zh)
IL (3) IL222629B (zh)
LT (1) LT2566517T (zh)
MX (3) MX2012012790A (zh)
NZ (3) NZ626610A (zh)
PL (1) PL2566517T3 (zh)
PT (1) PT2566517T (zh)
RS (1) RS58211B1 (zh)
SG (3) SG185035A1 (zh)
SI (1) SI2566517T1 (zh)
SM (1) SMT201900074T1 (zh)
TR (1) TR201900368T4 (zh)
TW (5) TW202112827A (zh)
WO (1) WO2011140249A2 (zh)

Families Citing this family (291)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2413087T3 (es) 2006-06-13 2013-07-15 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para el diagnóstico y tratamiento del cáncer
AU2008209482B2 (en) 2007-01-24 2014-05-01 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for diagnosing and treating cancer
CN102316897B (zh) 2008-07-08 2014-11-05 昂考梅德药品有限公司 Notch结合剂和拮抗剂及其应用方法
ES2557454T3 (es) 2009-12-10 2016-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos que se unen al dominio extracelular 4 de CSF1R humana y su utilización
US10626399B2 (en) 2010-01-28 2020-04-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of treating cognitive symptoms of an aging-associated impairment by modulating C-C chemokine receptor type 3 (CCR3)
US20160208011A1 (en) 2010-01-28 2016-07-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ccr3 modulation in the treatment of aging-associated impairments, and compositions for practicing the same
US10487148B2 (en) 2010-01-28 2019-11-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating aging-associated impairments
EP2542587A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
CN102918061B (zh) 2010-03-05 2016-06-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 针对人csf-1r的抗体及其用途
TW202112827A (zh) 2010-05-04 2021-04-01 美商戊瑞治療有限公司 與集落刺激因子１受體（ｃｓｆ１ｒ）結合之抗體類
US9161968B2 (en) 2011-04-08 2015-10-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of neuroprotection involving macrophage colony stimulating factor receptor agonists
CA2841013C (en) 2011-07-18 2020-04-21 Morphosys Ag Use of c-fms antagonists
AU2012327877B2 (en) 2011-10-28 2017-10-12 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Polypeptide constructs and uses thereof
EP2791174B1 (en) * 2011-12-15 2018-02-28 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
KR20140127855A (ko) * 2012-02-06 2014-11-04 제넨테크, 인크. Csf1r 억제제를 사용하는 조성물 및 방법
US9708601B2 (en) * 2012-04-26 2017-07-18 Vaccinex, Inc. Fusion proteins to facilitate selection of cells infected with specific immunoglobulin gene recombinant vaccinia virus
HK1208233A1 (zh) * 2012-05-11 2016-02-26 戊瑞治疗有限公司 用與集落刺激因子1受體(csf1r)結合的抗體治療病症的方法
AU2015264860B2 (en) * 2012-05-11 2017-03-02 Five Prime Therapeutics, Inc. Method of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R)
US20130302322A1 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
CA2882804A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Brian Wong Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
SI2905335T1 (en) * 2012-10-03 2018-04-30 Chiome Bioscience Inc. Anti-human dlk-1 antibody having anti-tumor activity in vivo
EP2961421A1 (en) * 2013-02-28 2016-01-06 University Court of the University of Edinburgh Csf1 therapeutics
AU2014253090B2 (en) 2013-04-12 2018-10-25 Morphosys Ag Antibodies targeting M-CSF
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
GB201315487D0 (en) 2013-08-30 2013-10-16 Ucb Pharma Sa Antibodies
AR097584A1 (es) * 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
MX2016007492A (es) 2013-12-09 2017-03-06 Univ Leland Stanford Junior Métodos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas con el envejecimiento.
US10905779B2 (en) 2013-12-09 2021-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for screening human blood products comprising plasma using immunocompromised rodent models
EP3466949B1 (en) 2013-12-24 2020-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compound as anticancer agents
US20170023576A1 (en) * 2014-04-04 2017-01-26 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Notch3 antibodies and uses thereof
RU2016149812A (ru) 2014-06-06 2018-07-17 Флексус Байосайенсиз, Инк. Иммунорегулирующие средства
RS59643B1 (sr) 2014-06-06 2020-01-31 Bristol Myers Squibb Co Antitela na glukokortikoidom indukovani receptor faktora nekroze tumora (gitr) i njihova primena
SG11201610672YA (en) * 2014-06-23 2017-01-27 Five Prime Therapeutics Inc Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
BR112017008575B1 (pt) 2014-10-29 2021-07-13 Bicyclerd Limited Ligantes de peptídeos bicíclicos específicos a mt1-mmp, conjugado de fármaco, processo para preparação de um conjugado de fármaco e composição farmacêutica
SMT202100164T1 (it) * 2014-10-29 2021-05-07 Bristol Myers Squibb Co Terapia di combinazione per il cancro
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
CN107205970A (zh) 2014-11-05 2017-09-26 弗莱塞斯生物科学公司 免疫调节剂
EA202090956A3 (ru) 2014-11-21 2020-12-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Антитела к cd73 и их применения
TW201630937A (zh) * 2014-12-22 2016-09-01 戊瑞治療有限公司 用於治療ｐｖｎｓ之抗－ｃｓｆ１ｒ抗體
AR103232A1 (es) 2014-12-22 2017-04-26 Bristol Myers Squibb Co ANTAGONISTAS DE TGFbR
CA2971732A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to tigit
US10983128B2 (en) 2015-02-05 2021-04-20 Bristol-Myers Squibb Company CXCL11 and SMICA as predictive biomarkers for efficacy of anti-CTLA4 immunotherapy
EA035719B1 (ru) * 2015-02-09 2020-07-30 Юсб Биофарма Спрл Фармацевтический состав
SG11201705821XA (en) 2015-03-02 2017-08-30 Rigel Pharmaceuticals Inc TGF-ß INHIBITORS
JP2018519245A (ja) 2015-04-03 2018-07-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 癌の治療のためのインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびそれらの使用方法
TW201642897A (zh) 2015-04-08 2016-12-16 Ｆ 星生物科技有限公司 Ｈｅｒ２結合劑治療
AU2016249981B2 (en) * 2015-04-13 2022-02-17 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination therapy for cancer
EP3294736B1 (en) 2015-05-11 2020-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US10174024B2 (en) 2015-05-12 2019-01-08 Bristol-Myers Squibb Company 5H-pyrido[3,2-B]indole compounds as anticancer agents
IL293719B2 (en) 2015-05-21 2023-07-01 Harpoon Therapeutics Inc Trispecific binding proteins and methods of use
BR112017025263A2 (pt) * 2015-05-27 2018-08-07 Ucb Biopharma Sprl método para o tratamento de doença neurológica
EA035412B1 (ru) 2015-05-29 2020-06-10 Бристол-Майерс Сквибб Компани Антитела к ox40 и их применение
CA2989138C (en) 2015-06-15 2022-11-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating cognitive impairment or decline comprising tissue inhibitor of mettaloproteinase-2 (timp-2)
JP6621252B2 (ja) * 2015-06-17 2019-12-18 国立大学法人北海道大学 治療耐性がんに対する治療耐性低減剤
AU2016285920A1 (en) 2015-06-29 2018-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to CD40 with enhanced agonist activity
KR20180034548A (ko) 2015-07-28 2018-04-04 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tgf 베타 수용체 길항제
JP2018525415A (ja) 2015-08-25 2018-09-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｔｇｆベータ受容体アンタゴニスト
KR20240064051A (ko) 2015-09-16 2024-05-10 아블렉시스, 엘엘씨 항-cd115 항체
ES2809125T3 (es) 2015-09-23 2021-03-03 Bristol Myers Squibb Co Moléculas de armazón a base de fibronectina de unión a glipicano-3
CA3005855A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof
WO2017106291A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Cxcr4 receptor antagonists
AU2017228470A1 (en) 2016-03-04 2018-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-CD73 antibodies
AU2017252527A1 (en) 2016-04-18 2018-11-08 Celldex Therapeutics, Inc. Agonistic antibodies that bind human CD40 and uses thereof
WO2017189919A2 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Alkahest, Inc. Blood plasma and plasma fractions as therapy for tumor growth and progression
EP3452450A1 (en) 2016-05-04 2019-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3452452A4 (en) 2016-05-04 2019-10-30 Bristol-Myers Squibb Company INHIBITORS OF INDOLEAMINE-2,3-DIOXYGENASE AND METHOD FOR THEIR USE
KR20190003687A (ko) 2016-05-04 2019-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
EP3452029A4 (en) 2016-05-04 2019-10-30 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2017192813A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
WO2017210335A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18f-radiolabeled biologics
JP7261379B2 (ja) 2016-06-20 2023-04-20 カイマブ・リミテッド 抗ｐｄ－ｌ１抗体
US20190248893A1 (en) 2016-07-14 2019-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
US20190292179A1 (en) 2016-07-21 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS
IL264343B2 (en) 2016-08-02 2024-05-01 Vaccinex Inc Improved methods for producing polynucleotide libraries in vaccinia virus/eukaryotic cells
CN109790220A (zh) 2016-08-25 2019-05-21 豪夫迈·罗氏有限公司 与巨噬细胞激活剂组合的抗csf-1r抗体的间歇给药
EP3503916A1 (en) 2016-08-26 2019-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2018039512A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EA039316B1 (ru) 2016-10-24 2022-01-12 Алкахест, Инк. Фракции плазмы крови в качестве лечения когнитивных расстройств, связанных со старением
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
EP4467565A3 (en) 2016-12-21 2025-03-12 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
WO2018115051A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment
WO2018132279A1 (en) 2017-01-05 2018-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
UA126863C2 (uk) 2017-01-20 2023-02-15 Аркус Байосайєнсіз, Інк. Азолопіримідини для лікування ракових захворювань
JP2017125040A (ja) * 2017-02-28 2017-07-20 ファイブ プライム セラピューティックス インコーポレイテッド コロニー刺激因子１受容体（ｃｓｆ１ｒ）を結合させる抗体を用いて状態を治療する方法
KR20190132665A (ko) 2017-03-23 2019-11-28 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 항-C5a 항체 및 이의 용도
WO2018183366A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies of csf-1r or csf-1 antibodies and a t-cell engaging therapy
EP3601353A1 (en) * 2017-03-31 2020-02-05 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
EP3612563A1 (en) 2017-04-19 2020-02-26 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
AU2018256459B2 (en) 2017-04-21 2023-12-07 Ikena Oncology, Inc. Indole AHR inhibitors and uses thereof
US11040068B2 (en) 2017-04-26 2021-06-22 Alkahest, Inc. Dosing regimen for treatment of cognitive and motor impairments with blood plasma and blood plasma products
WO2018200560A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Alkahest, Inc. Dosing regimen for treatment of cognitive and motor impairments with blood plasma and blood plasma products
AU2018265856B2 (en) 2017-05-12 2023-04-27 Harpoon Therapeutics, Inc. Mesothelin binding proteins
US11066392B2 (en) 2017-05-12 2021-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
JP7189155B2 (ja) 2017-05-17 2022-12-13 アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド 癌関連障害の治療のためのキナゾリン－ピラゾール誘導体
KR20240042244A (ko) 2017-05-19 2024-04-01 신닥스 파마슈티컬스, 인크. 조합 요법
MX391848B (es) 2017-06-30 2025-03-19 Bristol Myers Squibb Co Formas amorfas y cristalinas de inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido)
EP3658565B1 (en) 2017-07-28 2022-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
CN118772242A (zh) 2017-08-04 2024-10-15 拜斯科技术开发有限公司 Cd137特异性的双环肽配体
BR112020003116A2 (pt) 2017-08-17 2020-08-04 Ikena Oncology, Inc. inibidores de ahr e usos dos mesmos
US11306144B2 (en) 2017-08-25 2022-04-19 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-H4 antibodies and methods of use thereof
US10947263B2 (en) 2017-08-31 2021-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
EP3676279B1 (en) 2017-08-31 2021-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
CN111032672B (zh) 2017-08-31 2024-09-13 百时美施贵宝公司 作为抗癌剂的环二核苷酸
CN111479586A (zh) 2017-09-13 2020-07-31 戊瑞治疗有限公司 用于胰腺癌的组合抗csf1r和抗pd-1抗体的组合疗法
WO2019060742A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
WO2019074822A1 (en) 2017-10-09 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019074824A1 (en) 2017-10-09 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
US11230601B2 (en) 2017-10-10 2022-01-25 Tilos Therapeutics, Inc. Methods of using anti-lap antibodies
KR20200061399A (ko) 2017-10-10 2020-06-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드
IL315737A (en) 2017-10-13 2024-11-01 Harpoon Therapeutics Inc B-cell maturation antigen-binding proteins
JP7254821B2 (ja) 2017-10-16 2023-04-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド
WO2019080889A1 (zh) * 2017-10-26 2019-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗csf-1r抗体、其抗原结合片段及其医药用途
US11603410B2 (en) 2017-11-01 2023-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Immunostimulatory agonistic antibodies for use in treating cancer
CN111527084B (zh) 2017-11-06 2023-07-18 百时美施贵宝公司 可用作hpk1抑制剂的异呋喃酮化合物
JP7348899B2 (ja) 2017-12-08 2023-09-21 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド 多重特異性分子及びその使用
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
KR102813744B1 (ko) 2017-12-27 2025-05-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-cd40 항체 및 그의 용도
WO2019136112A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADATION AGENTS AND ASSOCIATED USES
CN111886255B (zh) 2018-01-12 2025-04-04 百时美施贵宝公司 抗tim3抗体及其用途
CN108276495B (zh) * 2018-01-24 2022-03-18 博生吉医药科技(苏州)有限公司 靶向csf1r嵌合抗原受体修饰的nk92mi细胞和t细胞及其制法和应用
EP3743095A1 (en) 2018-01-26 2020-12-02 Celldex Therapeutics, Inc. Methods of treating cancer with dendritic cell mobilizing agents
TWI816742B (zh) 2018-01-29 2023-10-01 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
BR112020015396A2 (pt) 2018-01-29 2020-12-08 Merck Patent Gmbh Inididores de gcn2 e usos dos mesmos
US10519187B2 (en) 2018-02-13 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
GB201803226D0 (en) 2018-02-28 2018-04-11 Ultrahuman Twelve Ltd CSF1R Binding agents
KR20200144094A (ko) 2018-03-02 2020-12-28 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. B7-h4 항체 및 이의 사용 방법
CN111818928A (zh) 2018-03-05 2020-10-23 艾库斯生物科学有限公司 精氨酸酶抑制剂
KR20200130362A (ko) 2018-03-08 2020-11-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드
AU2019239747A1 (en) 2018-03-21 2020-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to VISTA at acidic pH
WO2019183551A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against mica and/or micb and uses thereof
SG11202009017WA (en) 2018-03-28 2020-10-29 Bristol Myers Squibb Co Interleukin-2/interleukin-2 receptor alpha fusion proteins and methods of use
MX2020010604A (es) 2018-04-12 2020-10-20 Bristol Myers Squibb Co Terapia de combinacion anticancer con anticuerpo antagonista del grupo de diferenciacion 73 (cd73) y anticuerpo antagonista del eje proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1).
CA3096546A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and use thereof
US20210145983A1 (en) * 2018-04-19 2021-05-20 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods and compositions of inhibiting csf1r for treating allergic inflammation
US12037323B2 (en) 2018-05-03 2024-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as Mer-AXL inhibitors
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
SMT202300170T1 (it) 2018-06-27 2023-09-06 Bristol Myers Squibb Co Composti naftiridinonici utili come attivatori dei linfociti t
SG11202012972YA (en) 2018-06-27 2021-01-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted naphthyridinone compounds useful as t cell activators
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
CA3104530A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Five Prime Therapeutics, Inc. Antibodies binding to ilt4
CN112638948A (zh) 2018-07-11 2021-04-09 戊瑞治疗有限公司 在酸性pH下结合至VISTA的抗体
CN108948199B (zh) * 2018-07-18 2019-06-21 博奥信生物技术（南京）有限公司 抗人csf-1r单克隆抗体及其用途
SG11202100267TA (en) 2018-07-18 2021-02-25 Arcus Biosciences Inc Solid forms of an azolopyrimidine compound
CN108948198B (zh) * 2018-07-18 2020-09-01 博奥信生物技术（南京）有限公司 抗人csf-1r单克隆抗体及其应用
CN109053887B (zh) * 2018-07-18 2019-07-23 博奥信生物技术（南京）有限公司 一种抗人csf-1r单克隆抗体及用途
US12059420B2 (en) 2018-07-23 2024-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020023356A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
JP2021534101A (ja) 2018-08-09 2021-12-09 ヴェルソー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｃｒ２及びｃｓｆ１ｒを標的とするためのオリゴヌクレオチド組成物ならびにその使用
US11253525B2 (en) 2018-08-29 2022-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10959986B2 (en) 2018-08-29 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
JP2022500499A (ja) 2018-09-07 2022-01-04 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｉｆ４ｅ阻害剤およびその使用
WO2020061482A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Harpoon Therapeutics, Inc. Egfr binding proteins and methods of use
IL281683B2 (en) 2018-09-25 2023-04-01 Harpoon Therapeutics Inc dll3 binding proteins and methods of use
EP3856350A1 (en) 2018-09-27 2021-08-04 Marengo Therapeutics, Inc. Csf1r/ccr2 multispecific antibodies
TW202035445A (zh) 2018-10-10 2020-10-01 美商帝洛斯療法股份有限公司 抗lap抗體變異體及其用途
SG11202103696XA (en) 2018-10-26 2021-05-28 Alkahest Inc Use of plasma and plasma fractions for improvement of pain, wound healing, and postoperative recovery
EP3880685B1 (en) 2018-11-16 2025-06-18 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of arg1 and/or arg2
BR112021009111A2 (pt) 2018-11-16 2021-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Anticorpos anti-nkg2a e usos dos mesmos
CN113423427A (zh) 2018-11-30 2021-09-21 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
US20220016168A1 (en) 2018-12-11 2022-01-20 Celldex Therapeutics, Inc. Methods of using cd27 antibodies as conditioning treatment for adoptive cell therapy
EP3894014A4 (en) * 2018-12-13 2022-04-20 Development Center for Biotechnology Anti-human csf-1r antibody and uses thereof
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
JP2019089840A (ja) * 2019-02-22 2019-06-13 ファイブ プライム セラピューティックス インコーポレイテッド コロニー刺激因子１受容体（ｃｓｆ１ｒ）を結合させる抗体を用いて状態を治療する方法
CA3133078A1 (en) 2019-03-12 2020-09-17 Arcus Biosciences, Inc. Treatment of oncogene-driven cancers
WO2020187998A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Fundació Privada Institut D'investigació Oncològica De Vall Hebron Combination therapy with omomyc and an antibody binding pd-1 or ctla-4 for the treatment of cancer
US12310965B2 (en) 2019-03-29 2025-05-27 Arcus Biosciences, Inc. Treatment of cancer utilizing an identified adenosine fingerprint
EP3946462A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 BicycleTX Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
BR112021019748A2 (pt) 2019-04-05 2021-12-07 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de stat e usos dos mesmos
US20230295087A1 (en) 2019-05-13 2023-09-21 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
US12012374B2 (en) 2019-05-13 2024-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Agonists of ROR GAMMAt
WO2020232051A1 (en) * 2019-05-15 2020-11-19 Biosion Inc. Antibody binding csf-1r and use thereof
CN114174538A (zh) 2019-05-30 2022-03-11 百时美施贵宝公司 适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征
WO2020243568A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy
EP3977132A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
AU2020282759A1 (en) 2019-05-31 2021-12-23 Ikena Oncology, Inc. TEAD inhibitors and uses thereof
CN112300277A (zh) * 2019-07-25 2021-02-02 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 Csf1r抗体、基因、载体、宿主细胞和csf1r拮抗剂
US20220306630A1 (en) 2019-08-06 2022-09-29 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
AU2020347274A1 (en) 2019-09-13 2022-03-31 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
EP4031575A1 (en) 2019-09-19 2022-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to vista at acidic ph
WO2021058718A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Roche Diagnostics Gmbh Anti-csf-1r antibody
AR120481A1 (es) 2019-11-19 2022-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compuestos útiles como inhibidores de la proteína helios
CN115279764A (zh) 2019-11-26 2022-11-01 医肯纳肿瘤学公司 多晶型咔唑衍生物及其用途
MX2022006134A (es) 2019-11-26 2022-06-17 Bristol Myers Squibb Co Sales/cocristales de (r)-n-(4-clorofenil)-2-((1s,4s)-4-(6-fluoroqu inolin-4-il)ciclohexil)propanamida.
US11779578B2 (en) 2019-12-17 2023-10-10 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
US20230094758A1 (en) 2019-12-23 2023-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted quinazolinyl compounds useful as t cell activators
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
IL294273A (en) 2019-12-23 2022-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted heteroaryl compounds useful as t cell activators
AU2020412780A1 (en) 2019-12-23 2022-07-21 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA degraders and uses thereof
US20230118629A1 (en) 2019-12-23 2023-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperazine derivatives useful as t cell activators
IL294269A (en) 2019-12-23 2022-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted quinolinonyl piperazine compounds useful as t cell activators
CA3162403A1 (en) * 2019-12-24 2021-07-01 Fangyong Du Anti-csf1r molecules and use thereof
MX2022008421A (es) 2020-01-07 2022-09-23 Hifibio Hk Ltd Anticuerpo anti-galectina-9 y usos del mismo.
AU2021230289A1 (en) 2020-03-03 2022-09-29 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
KR20220151189A (ko) 2020-03-09 2022-11-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 증진된 효능제 활성을 갖는 cd40에 대한 항체
US20240424110A1 (en) 2020-03-19 2024-12-26 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
CN119118872A (zh) 2020-03-19 2024-12-13 艾库斯生物科学有限公司 作为HIF-2α抑制剂的四氢化萘和四氢喹啉化合物
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
WO2021231732A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
CR20220611A (es) 2020-06-02 2023-06-07 Arcus Biosciences Inc Anticuerpos anti-tigit
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2021247897A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
CA3179320A1 (en) 2020-06-17 2021-12-23 Arcus Biosciences, Inc. Crystalline forms of a cd73 inhibitor and uses thereof
EP4178611A1 (en) 2020-07-07 2023-05-17 BioNTech SE Therapeutic rna for hpv-positive cancer
JP2023536462A (ja) 2020-07-30 2023-08-25 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 変異体リンパ腫を処置する方法
CA3186504A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Stephen J. Blakemore Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
CN116438199A (zh) 2020-08-31 2023-07-14 百时美施贵宝公司 细胞定位特征和免疫疗法
WO2022120354A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
CA3202360A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Nello Mainolfi Irak degraders and uses thereof
US20250186539A2 (en) 2021-01-11 2025-06-12 Bicycletx Limited Methods for treating cancer
KR20230152692A (ko) 2021-02-02 2023-11-03 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
WO2022167457A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
WO2022169921A1 (en) 2021-02-04 2022-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran compounds as sting agonists
WO2022174253A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2022174269A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
CA3207049A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Jared Gollob Irak4 degraders and uses thereof
WO2022187856A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
JP2024513011A (ja) 2021-03-29 2024-03-21 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
US20240376224A1 (en) 2021-04-02 2024-11-14 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
EP4320125A1 (en) 2021-04-05 2024-02-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds for the treatment of cancer
IL307343A (en) 2021-04-06 2023-11-01 Bristol Myers Squibb Co Pyridinyl substituted oxisoisoindoline compounds
CA3214952A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Silvana Marcel LEIT DE MORADEI Cbl-b modulators and uses thereof
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
CN117715904A (zh) 2021-05-07 2024-03-15 凯麦拉医疗公司 Cdk2降解剂和其用途
US20240226115A1 (en) 2021-05-21 2024-07-11 Arcus Biosciences, Inc. Axl inhibitor compounds
CN117295741A (zh) 2021-05-21 2023-12-26 艾库斯生物科学有限公司 Axl化合物
KR20240046323A (ko) 2021-07-13 2024-04-08 비온테크 에스이 암에 대한 병용 요법에 있어서 cd40 및 cd137에 대한 다중특이 결합제
JP2024532276A (ja) 2021-08-25 2024-09-05 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
TW202315621A (zh) 2021-08-25 2023-04-16 美商皮克醫療公司 Ｅｉｆ４ｅ抑制劑及其用途
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
KR20240110592A (ko) 2021-10-29 2024-07-15 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak4 분해제 및 이의 합성
IL312348A (en) 2021-10-29 2024-06-01 Arcus Biosciences Inc HIF-2ALPHA inhibitors and methods of using it
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US12091411B2 (en) 2022-01-31 2024-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP4472963A1 (en) 2022-02-01 2024-12-11 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
US20250206775A1 (en) 2022-03-18 2025-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
EP4518895A1 (en) 2022-05-02 2025-03-12 Arcus Biosciences, Inc. Anti-tigit antibodies and uses of the same
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024015251A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of hpk1 and methods of use thereof
EP4558501A1 (en) 2022-07-20 2025-05-28 Arcus Biosciences, Inc. Cbl-b inhibitors and methods of use thereof
AU2023317741A1 (en) 2022-08-02 2025-03-13 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
EP4565568A1 (en) 2022-08-02 2025-06-11 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
IL318576A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Liminal Biosciences Ltd Pyridoxine-substituted GPR84 antagonists and their uses
WO2024036100A1 (en) 2022-08-08 2024-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrazolyl compounds useful as t cell activators
EP4568963A1 (en) 2022-08-09 2025-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Tertiary amine substituted bicyclic compounds useful as t cell activators
WO2024081385A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Arcus Biosciences, Inc. Hpk1 inhibitors and methods of use thereof
CN120091809A (zh) 2022-10-20 2025-06-03 艾库斯生物科学有限公司 Cd73化合物的冻干制剂
AR131141A1 (es) 2022-11-22 2025-02-19 Pic Therapeutics Inc Inhibidores de eif4e y usos de los mismos
WO2024126457A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Astellas Pharma Europe Bv Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors
WO2024233360A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Arcus Biosciences, Inc. Cbl-b inhibitors and methods of use thereof
TW202500139A (zh) 2023-05-08 2025-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之苯基㗁唑酮化合物
US20250011441A1 (en) 2023-05-17 2025-01-09 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating chronic graft-versus-host disease-related bronchiolitis obliterans syndrome using an anti-colony stimulating factor 1 receptor antibody
US20250011318A1 (en) 2023-05-25 2025-01-09 Arcus Biosciences, Inc. Cbl-b inhibitors and methods of use thereof
WO2024249540A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxazolone compound for decreasing levels of ikzf1-4 proteins
WO2024254227A1 (en) 2023-06-07 2024-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclic substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compound
WO2024263853A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compound as anticancer agent
WO2025030002A2 (en) 2023-08-02 2025-02-06 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
WO2025038763A1 (en) 2023-08-15 2025-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Ceramic hydroxyapatite chromatography flow through method
WO2025049840A1 (en) 2023-09-02 2025-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted phenyl oxooxazolyl piperidine dione compounds
US20250084056A1 (en) 2023-09-13 2025-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compounds
WO2025076299A1 (en) 2023-10-06 2025-04-10 Arcus Biosciences, Inc. Cbl-b inhibitors and methods of use thereof
WO2025096505A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
US20250145590A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096490A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096494A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096488A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096487A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025120867A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and anti-vegfr2 antibodies
WO2025121445A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2025120866A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2405873A (en) * 2003-09-10 2005-03-16 Warner Lambert Co Human anti-M-CSF antibodies
WO2009112245A1 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Transgene S.A. Antibody against the csf-1 r

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0382781B1 (en) 1987-10-23 1993-09-29 Genetics Institute, Inc. Composition for treating cancers characterized by over-expression of the c-fms proto-oncogene
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6713610B1 (en) 1990-01-12 2004-03-30 Raju Kucherlapati Human antibodies derived from immunized xenomice
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5866114A (en) 1992-06-09 1999-02-02 Chiron Corporation Crystallization of M-CSFα
US20020193575A1 (en) * 1993-09-07 2002-12-19 Smithkline Beecham P.L.C. Recombinant IL4 antibodies useful in treatment of IL4 mediated disorders
US6972323B1 (en) 1997-04-01 2005-12-06 Sankyo Company, Limited Anti-Fas antibodies
US6342220B1 (en) 1997-08-25 2002-01-29 Genentech, Inc. Agonist antibodies
WO1999029345A1 (en) 1997-12-05 1999-06-17 La Jolla Institute For Experimental Medicine Inhibition of tumor growth by macrophage intervention
CA2348292A1 (en) 1998-10-30 2000-05-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Betacellulin protein-containing preparation
DK1223980T3 (da) 1999-10-28 2003-09-15 Seyedhossein Aharinejad Anvendelse af CSF-1-inhibitorer
AU1759501A (en) 1999-11-08 2001-06-06 Government of The United States of America, as represented by The Secretary Department of Health & Human Services, The National Institutes of Health, The Method of treating a viral infection using antagonists of macrophage colony stimulating factor
US7108852B2 (en) 2000-03-20 2006-09-19 Warner-Lambert Company Llc Methods of treating inflammation using antibodies to M-CSF
US7455836B2 (en) 2000-05-08 2008-11-25 The University Of Melbourne Method of treatment and agents useful for same
US6773895B2 (en) 2000-09-01 2004-08-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method for identifying substances which positively influence inflammatory conditions of chronic inflammatory airway diseases
US7247618B2 (en) 2001-04-30 2007-07-24 Tripathi Rajavashisth Methods for inhibiting macrophage colony stimulating factor and c-FMS-dependent cell signaling
WO2002102973A2 (en) 2001-06-20 2002-12-27 Prochon Biotech Ltd. Antibodies that block receptor protein tyrosine kinase activation, methods of screening for and uses thereof
AU2003210060B2 (en) 2002-03-22 2010-02-25 Aprogen, Inc. Humanized antibody and process for preparing same
EP2246363A1 (en) 2002-11-15 2010-11-03 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis
US7807389B2 (en) 2003-03-14 2010-10-05 University Of Rochester Methods and compositions related to joint inflammation diseases
CA2541651C (en) 2003-10-22 2011-05-24 Keck Graduate Institute Methods of synthesizing heteromultimeric polypeptides in yeast using a haploid mating strategy
GB0325836D0 (en) 2003-11-05 2003-12-10 Celltech R&D Ltd Biological products
JP2007524671A (ja) 2004-01-21 2007-08-30 カイロン コーポレイション Ｍ−ｃｓｆムテインおよびその使用
US20060286102A1 (en) 2004-05-14 2006-12-21 Pei Jin Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same
EP2287310B1 (en) 2004-07-22 2015-05-06 Five Prime Therapeutics, Inc. Compositions and methods using MGD-CSF in disease treatment
WO2006076288A2 (en) 2005-01-11 2006-07-20 Five Prime Therapeutics, Inc. Dna constructs for long-term expression of intravascularly injected naked dna
DE602006011574D1 (de) 2005-01-27 2010-02-25 Five Prime Therapeutics Inc Leitsequenzen zur anleitung von polypeptidsekretion und verfahren zur herstellung
US8003108B2 (en) * 2005-05-03 2011-08-23 Amgen Inc. Sclerostin epitopes
US20070166788A1 (en) 2005-11-10 2007-07-19 Pei Jin Methods for production of receptor and ligand isoforms
WO2007075933A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Cell Signaling Technology, Inc. Translocation and mutant csf1r kinase in human leukemia
CA2634945A1 (en) 2005-12-22 2007-10-25 Novartis Ag Soluble human m-csf receptor and uses thereof
WO2007081879A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 Novartis Ag Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis
WO2008061013A2 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Amgen Inc. Antibody-based diagnostics and therapeutics
EP2089049A4 (en) 2006-11-17 2011-11-16 Biogen Idec Inc SYSTEMIC ADMINISTRATION OF COLONIAL STIMULATING FACTORS TO TREAT AMYLOID ASSOCIATED DISEASES
EP2069404B1 (en) 2007-02-14 2011-01-05 Vaccinex, Inc. Humanized anti-cd100 antibodies
WO2008124858A2 (en) 2007-04-11 2008-10-23 F-Star Biotechnologische Forschungs- Und Entwicklungsges. M.B.H. Targeted receptor
US20100298217A1 (en) 2007-05-30 2010-11-25 Evan Richard Stanley Csf-1r mutants
HRP20171741T1 (hr) 2007-08-21 2017-12-29 Amgen, Inc Proteini koji se vežu na ljudski antigen c-fms
US7981415B2 (en) 2007-09-07 2011-07-19 Cisthera, Inc. Humanized PAI-1 antibodies
AU2008313727A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Novartis Ag CSF-1R inhibitors for treatment of cancer and bone diseases
EP2215482A2 (en) 2007-10-31 2010-08-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Biomarker for assessing response to fms treatment
EP2241333A1 (en) 2007-12-12 2010-10-20 National Cancer Center Therapeutic agent for mll leukemia and moz leukemia of which molecular target is m-csf receptor, and use thereof
US8470977B2 (en) 2008-03-14 2013-06-25 Transgene S.A. Antibody against the CSF-1R
US8183207B2 (en) 2008-11-26 2012-05-22 Five Prime Therapeutics, Inc. Treatment of osteolytic disorders and cancer using CSF1R extracellular domain fusion molecules
US8080246B2 (en) 2008-11-26 2011-12-20 Five Prime Therapeutics, Inc. Colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) extracellular domain fusion molecules
ES2557454T3 (es) 2009-12-10 2016-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos que se unen al dominio extracelular 4 de CSF1R humana y su utilización
EP2542587A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r and uses thereof
CN102918061B (zh) 2010-03-05 2016-06-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 针对人csf-1r的抗体及其用途
AR080698A1 (es) 2010-04-01 2012-05-02 Imclone Llc Anticuerpo o fragmento del mismo que especificamente enlaza la variante de csf -1r humano, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de cancer y metodo para determinar si un sujeto es candidato para tratamiento de cancer basado e
TW202112827A (zh) 2010-05-04 2021-04-01 美商戊瑞治療有限公司 與集落刺激因子１受體（ｃｓｆ１ｒ）結合之抗體類
TW201307845A (zh) 2010-12-13 2013-02-16 Novartis Ag 預測方法及利用ｉｌ－１７拮抗劑治療關節炎的方法
WO2013057281A2 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Transgene Sa Modulation of macrophage activation
CA2852800A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) A m-dc8+ monocyte depleting agent for the prevention or the treatment of a condition associated with a chronic hyperactivation of the immune system
US20130302322A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
HK1208233A1 (zh) 2012-05-11 2016-02-26 戊瑞治疗有限公司 用與集落刺激因子1受體(csf1r)結合的抗體治療病症的方法
CA2882804A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Brian Wong Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2405873A (en) * 2003-09-10 2005-03-16 Warner Lambert Co Human anti-M-CSF antibodies
CN1863817A (zh) * 2003-09-10 2006-11-15 沃尼尔·朗伯有限责任公司 M－csf的抗体
WO2009112245A1 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Transgene S.A. Antibody against the csf-1 r

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZAPATA-VELANDIA ET AL: "Association of the T allele of an intronic single nucleotide Polymorphism in the colony stimulating factor 1 receptor with Crohn\'s disease: a case-control study", JOURNAL OF IMMUNE BASED THERAPIES AND VACCINES, 15 June 2004 (2004-06-15) *
杨胜乾;王莉莉;: "巨噬细胞集落刺激因子受体激酶及其抑制剂的研究进展", 国际药学研究杂志, no. 05, 30 October 2010 (2010-10-30) *
钱连芳等: "集落刺激因子 1 及其受体的单抗对人肝癌细胞在裸鼠体内生长的抑制作用", 肿瘤, 31 July 1997 (1997-07-31) *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180028560A (ko) 2018-03-16
EA201291161A2 (ru) 2013-04-30
JP2022008382A (ja) 2022-01-13
CN103179985B (zh) 2016-10-26
NZ603193A (en) 2014-07-25
RS58211B1 (sr) 2019-03-29
JP2019180413A (ja) 2019-10-24
KR20200044999A (ko) 2020-04-29
WO2011140249A2 (en) 2011-11-10
AU2019200691B2 (en) 2021-01-21
TWI651331B (zh) 2019-02-21
KR102105776B1 (ko) 2020-04-28
AU2015202477B2 (en) 2017-03-09
AU2011248083A1 (en) 2012-11-15
IL255524B (en) 2018-10-31
US20140322757A1 (en) 2014-10-30
IL222629A0 (en) 2012-12-31
US20200223931A1 (en) 2020-07-16
AU2016262662B2 (en) 2018-11-01
IL257712B (en) 2020-07-30
AU2016262662A1 (en) 2016-12-08
AU2019200691A1 (en) 2019-02-21
JP2016193898A (ja) 2016-11-17
HUE042898T2 (hu) 2019-07-29
US20120219524A1 (en) 2012-08-30
US9957327B2 (en) 2018-05-01
CN107011438A (zh) 2017-08-04
TW201206467A (en) 2012-02-16
MX2012012790A (es) 2013-02-15
TW201925232A (zh) 2019-07-01
JP2017221215A (ja) 2017-12-21
EP2566517A2 (en) 2013-03-13
TW201641517A (zh) 2016-12-01
IL222629B (en) 2020-10-29
US9695243B2 (en) 2017-07-04
US8206715B2 (en) 2012-06-26
ES2706412T3 (es) 2019-03-28
LT2566517T (lt) 2019-01-10
JP2013535952A (ja) 2013-09-19
CN106977603A (zh) 2017-07-25
DK2566517T3 (en) 2019-01-07
CN107011438B (zh) 2020-11-20
TW201809002A (zh) 2018-03-16
WO2011140249A3 (en) 2013-08-15
TR201900368T4 (tr) 2019-02-21
EP3357510A1 (en) 2018-08-08
US11186646B2 (en) 2021-11-30
US20220153851A1 (en) 2022-05-19
EP3357510B1 (en) 2020-08-05
SMT201900074T1 (it) 2019-02-28
PL2566517T3 (pl) 2019-04-30
AU2015202477A1 (en) 2015-05-28
SG10201911345WA (en) 2020-01-30
IL257712A (en) 2018-04-30
KR101838698B1 (ko) 2018-03-16
EA201291161A3 (ru) 2013-10-30
CA2797399A1 (en) 2011-11-10
EA036336B1 (ru) 2020-10-28
EP2566517B1 (en) 2018-10-24
PT2566517T (pt) 2019-01-24
AU2015202477C1 (en) 2017-11-16
TWI542361B (zh) 2016-07-21
TWI713942B (zh) 2020-12-21
BR112012027994B1 (pt) 2021-10-13
US10562970B2 (en) 2020-02-18
ES2820517T3 (es) 2021-04-21
US20180215830A1 (en) 2018-08-02
NZ626610A (en) 2015-11-27
US8747845B2 (en) 2014-06-10
TWI595008B (zh) 2017-08-11
JP6529552B2 (ja) 2019-06-12
US9200075B2 (en) 2015-12-01
SI2566517T1 (sl) 2019-01-31
EP2566517A4 (en) 2015-05-20
CA2797399C (en) 2021-03-02
CN106977603B (zh) 2020-11-27
SG10201604798SA (en) 2016-07-28
US20110274683A1 (en) 2011-11-10
TW202112827A (zh) 2021-04-01
MX378336B (es) 2025-03-10
CY1121102T1 (el) 2019-12-11
NZ712765A (en) 2017-01-27
BR112012027994A2 (pt) 2017-03-21
JP6196347B2 (ja) 2017-09-13
US20170081415A1 (en) 2017-03-23
CN103179985A (zh) 2013-06-26
MX355418B (es) 2018-04-18
HRP20190047T1 (hr) 2019-02-22
KR20130108078A (ko) 2013-10-02
JP6008842B2 (ja) 2016-10-19
AU2011248083B2 (en) 2015-09-10
EP3943154A1 (en) 2022-01-26
JP2023144055A (ja) 2023-10-06
SG185035A1 (en) 2012-11-29
IL255524A (en) 2018-01-31
US20160046719A1 (en) 2016-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107011438B (zh) 结合csf1r的抗体
HK1179186A (zh) 綁定csf1r的抗體
HK1179186B (zh) 綁定csf1r的抗體

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20210312