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CN112423844B - Rad1901-2hcl的多晶型形式 - Google Patents

Rad1901-2hcl的多晶型形式 Download PDF

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CN112423844B CN201980045123.8A CN201980045123A CN112423844B CN 112423844 B CN112423844 B CN 112423844B CN 201980045123 A CN201980045123 A CN 201980045123A CN 112423844 B CN112423844 B CN 112423844B
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Abstract

制备并表征了RAD1901‑2HCl的各种多晶型形式，包括四种结晶和无定形形式。还公开了RAD1901‑2HCl的各种多晶型形式用于癌症治疗中的应用。

Description

RAD1901-2HCL的多晶型形式
优先权要求
本申请根据35 U.S.C§119(e)要求以2018年7月4日提交的美国临时申请No.62/694,003作为优先权基础，该申请的全部内容包括附图通过援引的方式纳入本文。
背景技术
RAD1901是一种选择性雌激素受体下调节剂/降解因子，或称SERD，它能穿过血脑屏障，特别适用于转移性乳腺癌的治疗。已经证明RAD1901对结合雌激素受体(ER)具有良好的选择性，并且在不同组织中具有雌激素样的和雌激素拮抗的作用。在许多癌症中，激素，比如雌激素，刺激肿瘤生长，因此期望的治疗目标是阻断这种雌激素依赖性生长同时诱导癌细胞的凋亡。SERDs有可能成为一类新兴的内分泌疗法，其可以直接诱导ER降解，从而有可能在ER依赖性肿瘤中去除雌激素生长信号，而不产生与配体无关的耐药性。
发明内容
本发明公开了RAD1901-2HCl的各种多晶型形式及其药物组合物、制备方法和用途。
附图说明
图1：RAD1901-2HCl的形式1、2和3之间的转化。
图2A：在255nm收集的样品1的RP-HPLC色谱图。
图2B：在d6-DMSO中收集的样品1的1H NMR谱图。
图3A：在255nm收集的样品2的RP-HPLC色谱图。
图3B：在d6-DMSO中收集的样品2的1H NMR谱图。
图4A：在环境RH(例如40-65％RH)下的样品1的XRPD衍射图案。
图4B：样品1储存前(下图)和储存后(上图)在提高条件分析(elevated conditionanalysis)下获得的XRPD图案的叠加图。
图4C：在不同RH下收集的样品1的VH-XRPD图案的叠加图。
图4D：样品1在GVS(吸收(uptake)0-90％RH)分析前(下图)和后(上图)获得的XRPD图案的叠加图。
图4E：样品1在GVS前(样品1)和GVS后(高RH_解吸_3和高RH方法)获得的XRPD图的叠加图。
图4F：样品1在GVS前和GVS后(高RH_解吸_3的1个循环和高RH_双_循环的2个循环)，以及在25℃/97％RH下储存后获得的XRPD图案的叠加图。
图4G：样品1在0％RH下的XRPD衍射图案。
图4H：形式1-3的XRPD衍射图案的叠加图。
图5A：样品2获得的XRPD图案。
图5B：样品2和储存后在提高条件分析下获得的XRPD图案的叠加图。
图5C：样品1(上图)和样品2(下2图)储存后在提高条件分析下获得的XRPD图案的叠加图。
图5D：加热至200℃收集的样品2和样品1的VT-XRPD图案的叠加图。
图5E：在高RH(＞90％)下收集的样品2和在高RH下储存后的样品1的VH-XRPD图案的叠加图。
图5F：在干燥条件(0％RH)下收集的样品2的VH-XRPD图案的叠加图。
图5G：样品2在GVS前和GVS后(吸收0-90％RH)获得的XRPD图案的叠加图。
图5H：样品2在0％RH下(形式2)获得的XRPD图案。
图5I：样品2在92％RH下(形式3)获得的XRPD图案。
图6A：在0至90％RH收集的样品1的GVS等温线图。
图6B：在0至90％RH收集的样品1的GVS动力学图。
图6C：以GVS法的高RH在40至95％RH收集的样品1的GVS等温线图。
图6D：以GVS法的高RH在40至95％RH收集样品1的GVS动力学图。
图6E：以GVS法的高RH_解吸_3在单个循环中收集的样品1的GVS等温线图。
图6F：以GVS法的高RH_解吸_3在单个循环中收集的样品1的GVS动力学图。
图6G：以GVS法的高RH_双循环_2在双循环中收集的样品1的GVS等温线图。
图6H：以GVS法的高RH_双循环_2在双循环中收集的样品1的GVS动力学图。
图7A：在0至90％RH下收集的样品2的GVS等温线图。
图7B：在0至90％RH下收集的样品2的GVS动力学图。
图8：通过TGA(上图)和DSC(下图)对样品1进行热分析。
图9：通过TGA(上图)和DSC(下图)对样品2进行热分析。
图10A：样品1的PLM图像。
图10B：在甲醇中冷却时获得的薄片晶体样品1，从其溶解度评价中分离的晶体的PLM图像。
图11：样品2的PLM图像。
图12A：样品1的SEM图像(295x)。
图12B：样品1的SEM图像(1050x)。
图12C：样品1的SEM图像(5100x)。
图13A：样品2的SEM图像(730x)。
图13B：样品2的SEM图像(1650x)。
图13C：样品2的SEM图像(3400x)。
图14A：从结晶样品1的多晶型筛选获得的图案的叠加图，其基本上与形式1一致。
图14B：从结晶样品1的多晶型筛选获得的图案的叠加图，其基本上与形式1一致。
图14C：从结晶样品1的多晶型筛选获得的图案的叠加图，其基本上与形式3一致。
图15A：样品1在水或叔丁醇/水中冻干前和冻干后获得的XRPD图案的叠加图。
图15B：如果样品1来自水或叔丁醇/水，并且样品1的结晶样品在25℃/97％RH下储存后，通过冻干获得的样品的XRPD图案的叠加图。
图15C：样品1在25℃/97％RH和40℃/97％RH下储存后，通过水或叔丁醇/水中冻干获得的样品的XRPD图案的叠加图。
图16：样品1在水或叔丁醇/水中冻干前和冻干后的1H NMR谱图。
图17A：通过从水(实线)或叔丁醇/水(虚线)中冻干获得的样品1的样品的DSC分析。
图17B：通过从水(实线)或叔丁醇/水(虚线)中冻干获得的样品1的样品的TGA分析。
图17C：通过从水中冻干获得的样品1的样品的mDSC分析(实线)。
图18A：从样品1的多晶型筛选获得的XRPD图案的叠加图，样品1是通过从硝基甲烷、乙腈、THF、乙醇或正丙醇(propan-1-ol)中冻干获得的，其基本上与(无水)形式1一致。
图18B：从样品1的多晶型物筛选获得的XRPD图案的叠加图，样品1是通过从二氯甲烷(DCM)、甲苯、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸异丙酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯中冻干获得的，其基本上与形式3(样品2，90％RH)或形式2和形式3的混合物(25/97后的样品2)一致。
图18C：从样品1的多晶型筛选获得的XRPD图案的叠加图，样品1是通过从10％水/THF、10％水/IPA、10％水/乙醇、水、二甲氧基乙烷或甲醇冻干获得的，其基本上与形式3(水合物，样品2，90％RH)或形式2(无水)和形式3的混合物(25/97后的样品2)一致。
图18D：从样品1的多晶型物筛选获得的XRPD图案的叠加图，样品1是通过从1，4-二恶烷、叔丁基甲基醚(TBME)、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、2-丙醇(Propan-2-ol)或正庚烷中冻干获得的，这些物质的结晶度太差而不能指定多晶型，但看起来是形式1或形式2和形式3的混合物(25/97后的样品2)。
图19A：通过冷却样品1-甲醇的冻干样品制备的经多晶型筛选获得的晶体的PLM图像。
图19B：通过在水中熟化样品1的冻干样品制备的经多晶型筛选获得的晶体的PLM图像。
图19C：通过在硝基甲烷中熟化样品1的冻干样品制备的经多晶型筛选获得的晶体的PLM图像。
图20A：通过在不同的水/乙醇溶剂混合物中熟化样品1的冻干样品制备的样品的XRPD图案的叠加图，所述水/乙醇溶剂混合物基本上与形式1或形式3(水合物)一致(25/97后的样品1)。
图20B：通过在不同的水/乙醇溶剂混合物中熟化样品1的冻干样品制备的样品的XRPD图案的叠加图，所述水/乙醇溶剂混合物基本上与形式2或形式3(水合物)一致(25/97后的样品1)。
图20C：通过在无水或水饱和的乙酸乙酯中熟化样品1的冻干样品制备的样品的XRPD图案的叠加图，所述水/乙醇溶剂混合物基本上与形式1或形式3(水合物)一致(25/97后的样品1)。
图21A：形式1B(图案B)的DSC和TGA热分析。
图21B：GVS前和GVS后的形式1B的XRPD图案分析。
图22A：形式1(形式1)和形式1B(图案B)的XRPD图案的叠加图。
图22B：形式1的XRPD图案。
图22C：形式1B(图案B)的XRPD图案。
图23：形式1、形式1B(图案B)和形式1及微量形式1B的混合物的13C固态交叉极化魔角旋转核磁共振(13C Solid-State CPMAS NMR)谱图。
图24：形式1和形式1B(图案B)的1H固态魔角旋转核磁共振(1H Solid-State MASNMR)谱图。
图25A：形式1和形式1B(图案B)的红外光谱(FT-IR)谱图。
图25B：形式1的FT-IR谱图。
图25C：形式1B(图案B)的FT-IR谱图。
图26：形式1和形式1B(图案B)的拉曼光谱(Raman Spectra)谱图。
具体实施方式
I.RAD1901-2HCl的多晶型形式
如下文实施例部分所述，制备并表征了RAD1901-2HCl的三种结晶形式和无定形形式。
这里提供的定义旨在澄清但不限于所定义的术语。如果此处使用的术语没有被具体定义，则该术语不应被认为是没有明确定义的。相反，术语是在其可接受的含义范围内使用的。
如本发明所用，RAD1901-2HCl是指盐形式，其中，RAD1901和HCl的摩尔比为大约2，例如从约1.7至约2.1，或从1.8至约2.0。检测的HCl量的微小变化可以归因于但不限于测量可变性以及储存和/或加工过程中少量HCl的损失。
如本发明所用，“结晶(crystalline)”是指具有高度规则的化学结构的固体。特别地，结晶游离碱或盐形式可以作为一种或多种单一结晶形式产生。出于本发明的目的，术语“结晶形式(crystalline from)”、“单一结晶形式(single crystalline form)”和“多晶型(polymorph)”是同义的；这些术语区分具有不同性质的晶体(例如，不同的XRPD图和/或不同的DSC扫描结果)。术语“多晶型(polymorph)”包括假多晶型，其通常是原料的不同溶剂化物，因此它们的性质彼此不同。因此，游离碱或盐形式的每个不同的多晶型和假多晶型在本发明中被认为是不同的单一结晶形式。
术语“基本上结晶(substantially crystalline)”是指可以是至少特定重量百分比结晶的形式。特定的重量百分比为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于10％和100％之间的任何百分比。在一些实施方式中，基本上结晶指的是至少70％结晶的游离碱或盐形式。在其它实施方式中，基本上结晶指的是至少90％结晶的游离碱或盐形式。
如本发明所用，“无定形(amorphous)”指的是包含非结晶材料的固体材料。在某些实施方式中，材料的无定形样品可以通过材料与溶剂的混合物的冻干来制备，其中，混合物可以是均质的(例如溶液)或非均质的(例如浆料)。
术语“基本上游离(substantially free)”指的是可以是至少特定重量百分比的不含杂质和/或结晶化合物的形式和组合物。特定的重量百分比为60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％，或介于60％和100％之间不含杂质和/或结晶化合物的任何百分比。在一些实施方案中，基本上游离指的是至少70％纯度的游离碱或盐形式。在其它实施方案中，基本上结晶指的是至少90％纯度的游离碱或盐形式。在其它实施方案中，基本上游离的结晶化合物指的是含有少于约30％、少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约1％的结晶化合物的组合物。
术语“水合物(hydrate)”是溶剂化物，其中溶剂分子是以限定的化学计量或非化学计量存在H2O。化学计量溶剂化物可包括，例如，半水合物、一水合物、二水合物或三水合物形式等。非化学计量溶剂化物可以包括，例如，通道水合物，包括其中水含量可以根据环境的湿度而改变。
术语“溶剂化物或溶剂化的(solvate or solvated)”是指本发明的化合物(包括其结晶形式)与一种或多种溶剂分子的物理结合。这种物理结合包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如，当一种或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物或溶剂化的(solvate or solvated)”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括，例如，水合物、乙醇化物或甲醇化物。
在本发明公开的多晶型形式的上下文中的术语“稳定(stable)”是指多晶型形式相对于热和/或湿度的稳定性。
图1中提供了RAD1901的三种结晶形式之间的关系。如本发明所用，RAD1901-2HCl的结晶形式分别被称为形式1、1A、2和3。形式1和2是无水形式的RAD1901-2HCl，形式3是水合形式的RAD1901-2HCl。形式1、1A、2和3各自显示了不同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。在某些实施方案中，本发明提供的RAD1901-2HCl的另一种结晶形式被称为形式1B。本发明所用，术语“形式1B”是同义词，可与术语“图案B”互换。RAD1901-2HCl形式1B具有与表征RAD1901-2HCl的形式1、2或3的XRPD图案所不同的XRPD图案。参见图22A的形式1和形式1B的XRPD叠加图，图22B的形式1的XRPD图案，以及图22C的形式1B的XRPD图案。
样品1是指最初未表征的一批RAD1901-2HCl，随后被确定主要为形式1。样品2是指最初未表征的一批RAD1901-2HCl，随后被确定为形式2和形式3的混合物。
GVS实验表明，形式2是吸湿性的，在0-40％RH下有质量吸收(a mass uptake)，在40％RH以上时质量吸收稳定。因此，在无水形式2和水合物形式3之间接近环境RH时存在平衡。无水形式1表现出在0-90％RH之间的低吸湿性，并在90％RH以上开始转化为水合物形式3。
在本发明公开的许多实施方式中，公开了RAD1901-2HCl具有结晶结构。
在某些实施方式中，如本发明所述的，可以通过在XRPD谱中包含一个或多个特征峰来识别本发明中的结晶结构。
在一些实施方式中，如本发明所述的，本发明中的结晶结构在差示扫描量热法中包含一个或多个特征吸热峰。
在某些实施方式中，提供了制备和/或相互转化RAD1901-2HCl的一种或多种结晶形式的方法。进一步的实施方式描述了在预期的储存条件下具有所需稳定性的RAD1901-2HCL结晶形式的转化和保存。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含一个以2θ表示的、在2θ为7.1度±0.2度的峰，例如，形式1。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含以2θ表示的、在2θ为7.1度±0.2度，和/或14.3度±0.2度的峰，例如，形式1。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少两个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度和18.3度±0.2度所组成的组，例如，形式1。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末射图案包含至少三个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度、18.3度±0.2度、13.8度±0.2度和12.0度±0.2度所组成的组，例如，形式1。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少四个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度、18.3度±0.2度、13.8度±0.2度、12.0度±0.2度、25.1度±0.2度和18.9度±0.2度所组成的组，例如，形式1。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少五个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度、18.3度±0.2度、13.8度±0.2度、12.0度±0.2度、25.1度±0.2度、18.9度±0.2度、27.2度±0.2度和11.0度±0.2度所组成的组，例如，形式1。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少七个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度、18.3度±0.2度、13.8度±0.2度、12.0度±0.2度、25.1度±0.2度、18.9度±0.2度、27.2度±0.2度、11.0度±0.2度和16.2度±0.2度所组成的组，例如，形式1。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少八个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度、18.3度±0.2度、13.8度±0.2度、12.0度±0.2度、25.1度±0.2度、18.9度±0.2度、27.2度±0.2度、11.0度±0.2度和16.2度±0.2度所组成的组，例如，形式1。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少九个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度、18.3度±0.2度、13.8度±0.2度、12.0度±0.2度、25.1度±0.2度、18.9度±0.2度、27.2度±0.2度、11.0度±0.2度和16.2度±0.2度所组成的组，例如，形式1。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含以2-theta表示的峰，所述峰包含2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度、18.3度±0.2度、13.8度±0.2度、12.0度±0.2度、25.1度±0.2度、18.9度±0.2度、27.2度±0.2度、11.0度±0.2度和16.2度±0.2度处的峰，例如，形式1。
本发明公开的某些实施方式提供了一种固体形式(形式1)，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案基本上如图4G中所示。
本发明公开的某些实施方式提供了一种固体形式(形式1)，其X-射线粉末衍射图案基本上如图22B所示。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1)，其X-射线粉末衍射图案包含表7A中的一个或多个峰。在某些实施方式中，RAD1901-2HCl的固体形式(形式1)在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含以2-theta表示的一个峰、两个峰、三个峰、四个峰、五个峰、六个峰、七个峰、八个峰、九个峰、十个峰、十一个峰、十二个峰、十三个峰、至少一个峰、至少两个峰、至少三个峰、至少四个峰、至少五个峰、至少六个峰、至少七个峰、至少八个峰、至少九个峰、至少十个峰、至少十一个峰、至少十二个峰或至少十三个峰，所述峰在2θ为7.14度±0.2度、12.02度±0.2度、13.78度±0.2度、14.24度±0.2度、16.13度±0.2度、17.79度±0.2度、18.35度±0.2度、18.88度±0.2度、22.08度±0.2度、22.94度±0.2度、23.63度±0.2度、24.01度±0.2度、25.08度±0.2度处或上述峰的任意组合。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1)，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含以2-theta表示的一个峰、两个峰、三个峰、四个峰、五个峰、六个峰、七个峰、八个峰、九个峰、十个峰、十一个峰、十二个峰、十三个峰、至少一个峰、至少两个峰、至少三个峰、至少四个峰、至少五个峰、至少六个峰、至少七个峰、至少八个峰、至少九个峰、至少十个峰、至少十一个峰、至少十二个峰或至少十三个峰，所述峰在2θ为7.14度±0.02度、12.02度±0.02度、13.78度±0.02度、14.24度±0.02度、16.13度±0.02度、17.79度±0.02度、18.35度±0.02度、18.88度±0.02度、22.08度±0.02度、22.94度±0.02度、23.63度±0.02度、24.01度±0.02度、25.08度±0.02度处或上述峰的任意组合。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1)，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含以2-theta表示的一个峰、两个峰、三个峰、四个峰、五个峰、六个峰、七个峰、八个峰、九个峰、十个峰、十一个峰、十二个峰、十三个峰、至少一个峰、至少两个峰、至少三个峰、至少四个峰、至少五个峰、至少六个峰、至少七个峰、至少八个峰、至少九个峰、至少十个峰、至少十一个峰、至少十二个峰或至少十三个峰，所述峰在2θ为7.14度±0.01度、12.02度±0.01度、13.78度±0.01度、14.24度±0.01度、16.13度±0.01度、17.79度±0.01度、18.35度±0.01度、18.88度±0.01度、22.08度±0.01度、22.94度±0.01度、23.63度±0.01度、24.01度±0.01度、25.08度±0.01度处或上述峰的任意组合。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1B)，其X-射线粉末衍射图案基本上如图22C所示。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1B)，其X-射线粉末衍射图案包含表7B中提供的峰中的一个或多个峰。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl固体形式(形式1B)，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含以2-theta表示的一个峰、两个峰、三个峰、四个峰、五个峰、六个峰、七个峰、八个峰、九个峰、十个峰、十一个峰、至少一个峰、至少两个峰、至少三个峰、至少四个峰、至少五个峰、至少六个峰、至少七个峰、至少八个峰、至少九个峰、至少十个峰或至少十一个峰，所述峰在2θ为8.9度±0.2度、11.53度±0.2度、14.04度±0.2度、19.23度±0.2度、21.66度±0.2度、22.39度±0.2度、22.63度±0.2度、24.80度±0.2度、25.58度±0.2度、26.84度±0.2度、28.76度±0.2度处或上述峰的任意组合。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1B)，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含一个以2-theta表示的、在2θ为11.53度±0.2度处的峰。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1B)，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含以2-theta表示的、在2θ为11.53度±0.2度和22.63度±0.2度处的峰。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1B)，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少一个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为22.63度±0.2度、14.04度±0.2度和19.23度±0.2度所组成的组。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1B)，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少两个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为22.63度±0.2度、14.04度±0.2度、19.23度±0.2度和26.84度±0.2度所组成的组。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1B)，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少三个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为22.63度±0.2度、14.04度±0.2度、19.23度±0.2度、26.84度±0.2度和8.94度±0.2度所组成的组。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1B)，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少四个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为22.63度±0.2度、14.04度±0.2度、19.23度±0.2度、26.84度±0.2度、8.94度±0.2度和22.39度±0.2度所组成的组。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1B)，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少五个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为22.63度±0.2度、14.04度±0.2度、19.23度±0.2度、26.84度±0.2度、8.94度±0.2度、22.39度±0.2度和24.80度±0.2度所组成的组。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1B)，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少五个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为22.63度±0.2度、14.04度±0.2度、19.23度±0.2度、26.84度±0.2度、8.94度±0.2度、22.39度±0.2度、24.80度±0.2度和25.58度±0.2度所组成的组。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1B)，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少六个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为22.63度±0.2度、14.04度±0.2度、19.23度±0.2度、26.84度±0.2度、8.94度±0.2度、22.39度±0.2度、24.80度±0.2度、25.58度±0.2度和21.66度±0.2度所组成的组。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1B)，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少七个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为22.63度±0.2度、14.04度±0.2度、19.23度±0.2度、26.84度±0.2度、8.94度±0.2度、22.39度±0.2度、24.80度±0.2度、25.58度±0.2度、21.66度±0.2度和28.76度±0.2度所组成的组。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1B)，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含以2-theta表示的峰，所述峰包含2θ为8.94度±0.2度、11.53度±0.2度、14.04度±0.2度、19.23度±0.2度、21.66度±0.2度、22.39度±0.2度、22.63度±0.2度、24.80度±0.2度、25.58度±0.2度、26.84度±0.2度和28.76度±0.2度处的峰。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1B)，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含一个以2-theta表示的、在2θ为11.53度±0.02度处的峰。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl固体形式(形式1B)，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含以2-theta表示的一个峰、两个峰、三个峰、四个峰、五个峰、六个峰、七个峰、八个峰、九个峰、十个峰、十一个峰、至少一个峰、至少两个峰、至少三个峰、至少四个峰、至少五个峰、至少六个峰、至少七个峰、至少八个峰、至少九个峰、至少十个峰或至少十一个峰，所述峰在2θ为8.9度±0.02度、11.53度±0.02度、14.04度±0.02度、19.23度±0.02度、21.66度±0.02度、22.39度±0.02度、22.63度±0.02度、24.80度±0.02度、25.58度±0.02度、26.84度±0.02度、28.76度±0.02度处，或上述峰的任意组合。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式(形式1B)，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含一个以2-theta表示的、在2θ为11.53度±0.01度处的峰。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl固体形式(形式1B)，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含以2-theta表示的一个峰、两个峰、三个峰、四个峰、五个峰、六个峰、七个峰、八个峰、九个峰、十个峰、十一个峰、至少一个峰、至少两个峰、至少三个峰、至少四个峰、至少五个峰、至少六个峰、至少七个峰、至少八个峰、至少九个峰、至少十个峰或至少十一个峰，所述峰选自在2θ为8.9度±0.01度、11.53度±0.01度、14.04度±0.01度、19.23度±0.01度、21.66度±0.01度、22.39度±0.01度、22.63度±0.01度、24.80度±0.01度、25.58度±0.01度、26.84度±0.01度、28.76度±0.01度处的峰，或上述峰的任意组合。
在本发明公开的某些实施方式中，一种具有形式1和形式1B的混合物的RAD1901-2HCl固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含以2-theta表示的一个峰、两个峰、三个峰、四个峰、五个峰、六个峰、七个峰、八个峰、九个峰、十个峰、十一个峰、十二个峰、十三个峰、至少一个峰、至少两个峰、至少三个峰、至少四个峰、至少五个峰、至少六个峰、至少七个峰、至少八个峰、至少九个峰、至少十个峰、至少十一个峰、至少十二个峰或至少十三个峰，所述峰在2θ为7.14度±0.2度、12.02度±0.2度、13.78度±0.2度、14.24度±0.2度、16.13度±0.2度、17.79度±0.2度、18.35度±0.2度、18.88度±0.2度、22.08度±0.2度、22.94度±0.2度、23.63度±0.2度、24.01度±0.2度、25.08度±0.2度处；8.9度±0.2度、11.53度±0.2度、14.04度±0.2度、19.23度±0.2度、21.66度±0.2度、22.39度±0.2度、22.63度±0.2度、24.80度±0.2度、25.58度±0.2度、26.84度±0.2度和28.76度±0.2度处；或上述峰的任意组合。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，其差示扫描量热法(DSC)热谱图显示在218.2℃的熔融起点和在232.1℃处的吸热峰，例如，形式1。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，其差示扫描量热法(DSC)热谱图基本如图8的下图所示，例如，形式1。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，其差示扫描量热法(DSC)热谱图基本如图21A的下图所示，例如，形式1B。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，其差示扫描量热法(DSC)热谱图(图21A)显示在210.3℃的熔融起点和在233.8℃处的吸热峰，例如，形式1A。
本发明公开的某些实施方式提供一种RAD1901-2HCl的固体形式，其热重分析(TGA)基本上如图8的上图所示，例如，形式1。
本发明公开的某些实施方式提供一种RAD1901-2HCl的固体形式，其热重分析(TGA)基本上如图21A的上图所示，例如，形式1B。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，其13C Solid-State CPMAS NMR谱图基本上如图23中形式1B的谱图所示。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，其1H Solid-State MAS NMR谱图基本上如图24中形式1B的图谱所示。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，其FT-IR谱图基本上如图25C中形式1B的谱图所示。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，其Ramanspectra谱图基本上如图26中形式1B的谱图所示。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，其XRPD图案基本上如图22B所示。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，其13C Solid-State CPMAS NMR谱图谱基本上如图23中形式1的谱图所示。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，其1H Solid-State MAS NMR谱图基本上如图24的形式1的谱图所示。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，其FT-IR谱图基本上如图25B的形式1的谱图所示。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，其RamanSpectra谱图基本上如图26的形式1的谱图所示。
本发明公开的某些实施方式提供了一种本发明公开的RAD1901的固体形式(例如，形式1、形式1B、或形式1和形式1B的组合)，其中，所述固体形式包含RAD1901-2HCL总样品量的至少1％w/w。
本发明公开的某些实施方式提供了一种包含RAD1901的组合物，其中RAD1901总量的至少5％w/w是本发明公开的RAD1901的固体形式(例如，形式1、形式1B、或形式1和形式1B的组合)。
本发明公开的某些实施方式提供了一种包含RAD1901的组合物，其中RAD1901总量的至少10％w/w是本发明公开的RAD1901的固体形式(例如，形式1、形式1B、或形式1和形式1B的组合)。
本发明公开的某些实施方式提供了一种包含RAD1901的组合物，其中RAD1901总量的至少25％w/w是如本发明公开的RAD1901的固体形式(例如，形式1、形式1B、或形式1和形式1B的组合)。
本发明公开的某些实施方式提供了一种包含RAD1901的组合物，其中RAD1901总量的至少50％w/w是如本发明公开的RAD1901的固体形式(例如，形式1、形式1B、或形式1和形式1B的组合)。
本发明公开的某些实施方式提供了一种包含RAD1901的组合物，其中RAD1901总量的至少90％w/w是如本发明公开的RAD1901的固体形式(例如，形式1、形式1B、或形式1和形式1B的组合)。
本发明公开的某些实施方式提供了一种包含RAD1901的组合物，其中RAD1901总量的至少95％w/w是如本发明公开的RAD1901的固体形式(例如，形式1、形式1B、或形式1和形式1B的组合)。
本发明公开的某些实施方式提供了一种包含RAD1901的组合物，其中RAD1901总量的至少98％w/w是如本发明公开的RAD1901的固体形式(例如，形式1、形式1B、或形式1和形式1B的组合)。
本发明公开的某些实施方式提供了一种包含RAD1901的组合物，其中RAD1901总量的至少99％w/w是如本发明公开的RAD1901的固体形式(例如，形式1、形式1B、或形式1和形式1B的组合)。
本发明公开的某些实施方式提供了一种药物组合物，其包含任一特定实施方式的形式1和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明公开的某些实施方式提供了一种药物组合物，其包含任一特定实施方式的形式1B和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明公开的某些实施方式提供了一种药物组合物，其包含任一特定实施方式的形式1和形式1B的组合，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含一个以2-theta表示的、在2θ为6.3度±0.2度处的峰，例如，形式2。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含一个以2-theta表示的、在2θ为6.3度±0.2度，和/或12.5度±0.2度处的峰，例如，形式2。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少两个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为6.3度±0.2度、12.5度±0.2度和15.4度±0.2度所组成的组，例如，形式2。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少两个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为6.3度±0.2度、12.5度±0.2度和15.4度±0.2度所组成的组，例如，形式2。
本发明公开的某些实施方案提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少三个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为6.3度±0.2度、12.5度±0.2度、15.4度±0.2度、18.3度±0.2度和13.4度±0.2度所组成的组，例如，形式2。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案基本上如图5H所示，例如，形式2。
本发明公开的某些实施方式提供了一种药物组合物，其包含本发明公开的一种RAD1901-2HCl的固体形式(例如，形式2)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，一种固体形式的RAD1901-2HCl是包含少于1％的形式2的结晶混合物。
在某些实施方式中，一种固体形式的RAD1901-2HCl是包含大于0.1％但小于2％的形式2的结晶混合物。
在一些实施方式中，一种固体形式RAD1901-2HCl包含至少10％的形式2。
在一些实施方式中，一种固体形式RAD1901-2HCl包含至少25％的形式2。
在一些实施方式中，一种固体形式RAD1901-2HCl包含至少50％的形式2。
在一些实施方式中，一种固体形式RAD1901-2HCl包含至少75％的形式2。
在一些实施方式中，一种固体形式RAD1901-2HCl包含至少95％的形式2。
在一些实施方式中，一种固体形式RAD1901-2HCl包含至少97％的形式2。
在一些实施方式中，一种固体形式RAD1901-2HCl包含至少99％的形式2。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体水合形式，例如，形式3。在一些实施方式中，RAD1901-2HCl的固体水合形式是二水合物。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体水合形式，在大约92％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含一个以2-theta表示的、在2θ为5.8度±0.2度处的峰，例如，形式3。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体水合形式，在大约92％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含一个以2-theta表示的、在2θ为5.8度±0.2度和/或21.3度±0.2度处的峰，例如，形式3。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体水合形式，在大约92％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少两个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为5.8度±0.2度、21.3度±0.2度和24.8度±0.2度所组成的组，例如，形式3。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体水合形式，在大约92％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少三个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为5.8度±0.2度、21.3度±0.2度、24.8度±0.2度、23.3度±0.2度和9.5度±0.2度所组成的组，例如，形式3。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体水合形式，在大约92％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少四个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为5.8度±0.2度、21.3度±0.2度、24.8度±0.2度、23.3度±0.2度和9.5度±0.2度所组成的组，例如，形式3。
本发明公开的某些实施方式提供了一种RAD1901-2HCl的固体形式，为无定形。
本发明公开的某些实施方式提供分散在基质中的一种或多种结晶和/或无定形形式的RAD1901-2HCl。
某些实施方式公开了包含RAD1901-2HCl的剂型，剂型包含50gm、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg或600mg的一种或多种结晶和/或无定形形式的RAD1901-2HCl，其中，所述一种或多种结晶和/或无定形形式分散在固体或液体基质中。
II.RAD1901-2HCl的多晶型形式的药物组合物和/或配方
本发明提供了药物组合物，其包含本发明公开的一种或多种多晶型和/或无定形形式的RAD1901-2HCl，以及生理学上可接受的载体(也称为药学上可接受的载体或溶液或稀释剂)。这种载体和溶液包括用于本发明方法的药学上可接受的化合物的盐和溶剂合物，以及包含两种或多种这种化合物、药学上可接受的所述化合物的盐和药学上可接受所述化合物的溶剂合物的混合物。这些组合物是根据可接受的制药过程制备的，例如雷明顿的《药学生物学》，第17版，阿方索·R·根纳罗编辑，宾夕法尼亚州伊顿麦克出版公司(1985年)(Remington's Pharmaceutical Sciences，17th edition,ed.Alfonso R.Gennaro，MackPublishing Company，Eaton，Pa.(1985))，其通过引用并入本发明。
术语“药学上可接受的载体(pharmaceutically acceptable carrier)”是指不会引起给药对象发生过敏反应或其它不良反应并且与制剂中的其它成分相容的载体。药学上可接受的载体包括，例如，药物稀释剂、赋形剂或载体，其根据预期的给药形式适当选择，并且符合常规的药物实践。例如，固体载体/稀释剂包括但不限于树胶、淀粉(例如，玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(例如，乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖(dextrose))、纤维素材料(例如，微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如，聚丙烯酸甲酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石或其混合物。药学上可接受的载体可以进一步包含少量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，它们增加治疗剂的保存期限或有效性。
术语“患者(patient)”是指人类受试者。
本发明公开的一种或多种多晶型和/或无定形形式的RAD1901-2HCl及其药物组合物可以被配制成单位剂型，即物理上离散的单位，其适合作为接受治疗的受试者的单位剂量，其中每个单位包含通过计算获得用以产生期望的治疗效果的预定量的活性物质，任选地与合适的药物载体结合。单位剂型可以是单日剂量或多日剂量之一(例如，每天约1至4次或更多次)。当使用多个日剂量时，每种剂量的单位剂型可以相同或不同。在某些实施方式中，可以将化合物配制称控释制剂。
本发明公开的一种或多种多晶型和/或无定形形式的RAD1901-2HCl及其药物组合物可根据任何可用的常规方法配制。优选剂型的实例包括片剂、粉末、精细颗粒、颗粒剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、锭剂等。在制剂中，可以使用通常使用的添加剂，例如稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂，如果需要，还可以使用稳定剂、乳化剂、吸收增强剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。此外，根据常规方法，还通过结合通常用作药物制剂原料的组合物来进行制剂。这些组合物的实例包括，例如，(1)油，比如，大豆油、牛油和合成甘油酯；(2)烃，比如，液体石蜡、角鲨烷和固体石蜡；(3)酯油，比如，辛基十二烷基肉豆蔻酸和异丙基肉豆蔻酸；(4)高级醇，比如，十八十六醇混合物(cetostearyl alcohol)和联苯醇(biphenyl alcohol)；(5)硅树脂；(6)硅油；(7)表面活性剂，比如，聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、固体聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；(8)水溶性高分子，比如，羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；(9)低级醇，比如，乙醇和异丙醇；(10)多价醇，比如，甘油、丙二醇、二丙二醇和山梨醇；(11)糖，比如，葡萄糖和蔗糖；(12)无机粉末，比如无水硅酸、硅酸铝镁和硅酸铝；(13)纯净水等。用于上述制剂的添加剂可包括，例如，1)乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅作为稀释剂；2)聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物、葡甲胺、柠檬酸钙、糊精、果胶等作为粘合剂；3)淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素/钙等作为崩解剂；4)硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、浓缩植物油等作为润滑剂；5)其添加在药学上是可接受的任何着色剂都足以作为着色剂；6)可可粉、薄荷醇、芳香剂、薄荷油、肉桂粉作为调味剂；7)其添加在药学上是可接受的抗氧化剂，如抗坏血酸或alpha-托酚(alpha-tophenol)。
本发明公开的一些实施方式提供了一种包含50gm，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，或600mg的RAD1901-2HCl形式1的药物剂型。
本发明公开的某些实施方式提供了一种包含50gm，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，或600mg的RAD1901-2HCl结晶形式1的片剂形式的药物剂型。在某些实施方式中，片剂中至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少98％，或至少99.5％的RAD1901是RAD1901-2HCl结晶形式1。
本发明公开的一些实施方式提供了一种包含50gm，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，或600mg的RAD1901-2HCl形式1B的药物剂型。
本发明公开的某些实施方式提供了一种包含50gm、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg或600mg的RAD1901-2HCl结晶形式1B的片剂形式的药物剂型。在某些实施方式中，片剂中至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99.5％的RAD1901是RAD1901-2HCl结晶形式1B。
本发明公开的某些实施方式提供了一种包含50gm，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，或600mg的RAD1901-2HCl的结晶形式1和结晶形式1B的混合物的片剂形式的药物剂型。在某些实施方式中，片剂中至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99.5％的RAD1901是RAD1901-2HCl结晶形式1和结晶形式1B的混合物。
本发明公开的某些实施方式提供了一种药物组合物，其包含50gm、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg或600mg的本发明公开的RAD1901-2HCl的固体形式(例如，包含形式2和/或形式3)，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，药物剂型包含本发明公开的形式2。
III.RAD1901-2HCl多晶形式的应用
本发明提供了治疗和/或预防一种或多种受试者可受益于给药RAD1901的病症的方法，该方法包括给受试者施用治疗有效量的本发明公开的一种或多种多晶型形式的RAD1901-2HCl或其药物组合物。
在某些实施方式中，通过本发明公开的方法治疗/预防的一种或多种病症是乳腺、子宫和卵巢肿瘤和/或具有雌激素受体过表达的癌症，以及转移性癌症和/或肿瘤。在某些实施方式中，用本发明公开的方法治疗的癌症和/或肿瘤是抗ER驱动的癌症或肿瘤(例如具有突变的ER结合结构域(例如ERα包含一个或多个突变，所述突变包括但不限于Y537X1，其中，X1是S、N或C，D538G，L536X2，其中，X2是R或Q，P535H，V534E，S463P，V392I，E380Q及其组合)，ER的过表达或肿瘤和/或癌症的增殖变得与配体无关，或内分泌治疗后进展的肿瘤和/或癌症，例如用SERD(例如，氟维司群、TAS-108(SR16234)、ZK191703、RU58668、GDC-0810(ARN-810)、GW5638/DPC974、SRN-927和AZD9496)、芳香化酶抑制剂(例如，阿那曲唑、依西美坦和来曲唑)、选择性雌激素受体调节剂(例如，他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬和/或托瑞米芬)、Her2抑制剂(例如，曲妥珠单抗，拉帕替尼、ado-曲妥珠单抗-药物偶联物(ado-trastuzumab emtansine)和/或帕妥珠单抗)、化学疗法(例如，白蛋白结合型紫杉醇、阿霉素、卡铂、环磷酰胺、道诺霉素、阿霉素脂质体、表阿霉素、氟尿嘧啶、吉西他滨、海拉文(helaven)、伊沙匹隆(lxempra)、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌(micoxantrone)、长春瑞滨、紫杉醇、泰素蒂、塞替派、长春新碱、希罗达)、血管生成抑制剂(例如，贝伐单抗)、cdk4/6抑制剂、m-TOR抑制剂和/或利妥昔单抗的治疗。
本发明提供了调节受试者的雌激素受体的方法，该方法包括给受试者施用治疗有效量的本发明公开的一种或多种多晶型形式的RAD1901-2HCl或其药物组合物；并且本发明公开的一种或多种多晶型形式的RAD1901-2HCl在中枢神经系统、骨组织和脂质代谢中表现出雌激素样作用，和/或在生殖器官和乳腺中表现出抗雌激素作用。
用于本发明公开的方法的一种或多种多晶型形式的RAD1901-2HCl的治疗有效量是在特定的时间间隔内给药时导致达到一个或多个治疗基准(例如，减慢或阻止(halting)肿瘤生长、停止(cessation)症状等)的量。本领域技术人员可以容易地基于个体受试者(例如，在被治疗的受试者中达到特定治疗基准所需的RAD1901-2HCl的一种或多种多晶型形式的量)或基于群体(例如，在给定群体的平均受试者中达到特定治疗基准所需的RAD1901-2HCl的一种或多种多晶型形式的量)来确定该量。理想地，治疗有效量不超过最大耐受剂量，在该最大耐受剂量下，50％或更多的治疗对象经历恶心或其它毒性反应，从而阻止进一步给药。受试者的治疗有效量可以根据多种因素而变化，包括症状的种类和程度、受试者的性别、年龄、体重或总体健康状况、给药方式和盐或溶剂化物类型、对药物的敏感性的变化、疾病的具体类型等。
用于本发明公开的方法中的RAD1901-2HCl的一种或多种多晶型形式或其药物组合物可以一次或多次给药于受试者。在化合物被多次给药的那些实施方式中，可以以设定的间隔给药，例如每天、每隔一天、每周或每月。或者，可以以不规则的间隔给药，例如基于症状、患者健康等按需给药。
本发明公开的一些实施方式提供了一种治疗受试者ER+乳腺癌的方法，包括每日给药400mg的RAD1901-2HCl结晶形式1的剂型，其中，所述剂型为片剂或胶囊，所述给药方式为口服。
本发明公开的一些实施方式提供了一种治疗受试者的ER+乳腺癌的方法，其中：所述ER+乳腺癌对一种或多种内分泌治疗有抗性，或者受试者在之前用一种或多种内分泌治疗进行治疗后已经发展(has progressed)；所述治疗方法包括每日给药400mg的RAD1901-2HCl结晶形式1的剂型；所述剂型为片剂或胶囊，所述给药方式为口服。
本发明公开的一些实施方式提供了一种治疗受试者的ER+乳腺癌的方法，其中：所述ER+乳腺癌对一种或多种内分泌治疗有抗性，或者受试者在之前用一种或多种内分泌治疗的先前治疗后已经发展；所述治疗方法包括每日首次给药400mg的RAD1901-2HCl结晶形式1的剂型；所述剂型为片剂或胶囊，所述给药方式为口服；RAD1901-2HCl结晶形式1的给药与第二次给药的cdk4/6抑制剂和/或m-TOR抑制剂结合；且第二次给药适用于cdk4/6抑制剂和/或m-TOR抑制剂的给药方法。
本发明公开的一些实施方式提供了一种治疗受试者的ER+乳腺癌的方法，其中：所述ER+乳腺癌对一种或多种内分泌治疗有抗性，或者受试者在之前用一种或多种内分泌治疗的先前治疗后已经发展；所述治疗方法包括每日首次给药400mg的RAD1901-2HCl结晶形式1的剂型；所述剂型为片剂或胶囊，所述给药方式为口服；且所述首次给药与第二次给药的帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribocicilib)、阿贝西尼(abemacicilib)和/或依维莫司(everolimus)结合。
本发明公开的一些实施方式提供了一种治疗受试者的ER+乳腺癌的方法，其中：所述ER+乳腺癌对一种或多种cdk4/6抑制剂和/或m-TOR抑制剂有抗性；所述治疗方法包括每日给药400mg的RAD1901-2HCl结晶形式1的剂型；所述剂型为片剂或胶囊；并且所述给药方式为口服。
本发明公开的某些实施方式提供了一种治疗乳腺癌的方法，该方法包括给有此需要的受试者给药RAD1901-2HCl的结晶形式(例如，本发明公开的形式1)。在一些实施方式中，所述乳腺癌为ER+。
本发明公开的某些实施方式提供了一种治疗卵巢癌的方法，该方法包括给有此需要的受试者给药RAD1901-2HCl(形式1)。在一些实施方式中，所述卵巢癌是ER+。
本发明公开的一些实施方案提供了一种治疗ER+乳腺癌的方法，该方法包括每日给药400mg的RAD1901-2HCl结晶形式1B的剂型，所述剂型为片剂或胶囊，所述给药方式为口服。
本发明公开的一些实施方式提供了一种治疗受试者的ER+乳腺癌的方法，其中：ER+乳腺癌对一种或多种内分泌治疗有抗性，或者受试者在之前用一种或多种内分泌治疗的先前治疗后已经发展；所述治疗方法包括每日给药400mg的RAD1901-2HCl结晶形式1B的剂型；所述剂型是片剂或胶囊，所述给药方式是口服。
本发明公开的一些实施方式提供了一种治疗受试者的ER+乳腺癌的方法，其中：ER+乳腺癌对一种或多种内分泌治疗有抗性，或者受试者在之前用一种或多种内分泌治疗的先前治疗后已经发展；所述治疗方法包括每日首次给药400mg的RAD1901-2HCl结晶形式1B的剂型；剂型为片剂或胶囊，给药方式为口服；RAD1901-2HCl结晶形式1B的给药与第二次给药的cdk4/6抑制剂和/或m-TOR抑制剂结合；且第二次给药适用于cdk4/6抑制剂和/或m-TOR抑制剂的给药方法。
本发明公开的一些实施方式提供了一种治疗受试者的ER+乳腺癌的方法，其中：所述ER+乳腺癌对一种或多种内分泌治疗有抗性，或者受试者在之前用一种或多种内分泌治疗的先前治疗后已经发展；所述治疗方法包括每日首次给药400mg的RAD1901-2HCl结晶形式1B的剂型；所述剂型为片剂或胶囊，所述给药方式为口服；所述首次给药与第二次给药的帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribocicilib)、阿贝西尼(abemacicilib)和/或依维莫司(everolimus)结合。
本发明公开的一些实施方式提供了一种治疗受试者的ER+乳腺癌的方法，其中：所述ER+乳腺癌对一种或多种cdk4/6抑制剂和/或m-TOR抑制剂有抗性；所述治疗方法包括每日给药400mg的RAD1901-2HCl结晶形式1B的剂型；所述剂型为片剂或胶囊；并且所述给药方式为口服。
本发明公开的某些实施方式提供了一种治疗乳腺癌的方法，该方法包括给有此需要的受试者给药RAD1901-2HCl的结晶形式(例如，本发明公开的形式1B)。在一些实施方式中，所述乳腺癌为ER+。
本发明公开的某些实施方案提供了一种治疗卵巢癌的方法，该方法包括给有此需要的受试者给药RAD1901-2HCl(形式1B)。在一些实施方式中，所述卵巢癌是ER+。
本发明公开的一些实施方式提供了一种治疗ER+乳腺癌的方法，该方法包括每日给药400mg的RAD1901-2HCl的结晶形式1和结晶形式1B的混合物的剂型，其中所述剂型为片剂或胶囊，所述给药方式为口服。
本发明公开的一些实施方式提供了一种治疗受试者的ER+乳腺癌的方法，其中：ER+乳腺癌对一种或多种内分泌治疗有抗性，或者受试者在之前用一种或多种内分泌治疗的先前治疗后已经发展；所述治疗方法包括每日给药400mg的RAD1901-2HCl的结晶形式1和结晶形式1B的混合物的剂型；所述剂型为片剂或胶囊，所述给药方式为口服。
本发明公开的一些实施方式提供了一种治疗受试者的ER+乳腺癌的方法，其中：ER+乳腺癌对一种或多种内分泌治疗有抗性，或者受试者在之前用一种或多种内分泌治疗的先前治疗后已经发展；所述治疗方法包括每日首次给药400mg的RAD1901-2HCl的结晶形式1和结晶形式1B的混合物的剂型；所述剂型为片剂或胶囊，所述给药方式为口服；结晶形式1和结晶形式1B的混合物的RAD1901-2HCl的给药与第二次给药的cdk4/6抑制剂和/或m-TOR抑制剂结合；第二次给药适用于cdk4/6抑制剂和/或m-TOR抑制剂的给药方法。
本发明公开的一些实施方式提供了一种治疗受试者的ER+乳腺癌的方法，其中：ER+乳腺癌对一种或多种内分泌治疗有抗性，或者受试者在之前用一种或多种内分泌治疗的先前治疗后已经发展；所述治疗包括每日首次给药400mg的RAD1901-2HCl的结晶形式1和结晶形式1B的混合物的剂型；所述剂型为片剂或胶囊，所述给药方式为口服；所述首次给药与第二次给药的帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribocicilib)、阿贝西尼(abemacicilib)和/或依维莫司(everolimus)结合。
本发明公开的一些实施方式提供了一种治疗受试者的ER+乳腺癌的方法，其中：所述ER+乳腺癌对一种或多种cdk4/6抑制剂和/或m-TOR抑制剂有抗性；所述治疗方法包括每日给药400mg的RAD1901-2HCl的结晶形式1和结晶形式1B的混合物的剂型；所述剂型为片剂或胶囊，所述给药方式为口服。
本发明公开的某些实施方式提供了一种治疗乳腺癌的方法，该方法包括给有此需要的受试者给药RAD1901-2HCl的结晶形式(例如，本发明公开的结晶形式1和结晶形式1B的混合物)。在一些实施方式中，所述乳腺癌为ER+。
本发明公开的某些实施方案提供了一种治疗卵巢癌的方法，该方法包括给有此需要的受试者给药RAD1901-2HCl(形式1和形式1B)。在一些实施方式中，所述卵巢癌是ER+。
在一些实施方式中，本发明提供了一种治疗ER+乳腺癌的方法，该方法包括给药包含如本发明公开的一种或多种结晶形式的RAD1901-2HCl的剂型。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗对RAD1901-2HCl有需要的受试者的药物的制造，其中，所述药物包含本发明公开的一种或多种结晶和/或无定形形式的RAD1901-2HCl。
IV.RAD1901-2HCl多晶型形式的制备
本发明提供了制备本发明公开的RAD1901-2HCl的形式1、2和3的方法。
在某些实施方式中，可以通过在含有至少2当量的HCl(例如，在乙醇中)的有机溶剂(例如，EtOH、EtOAc及其混合物)中处理RAD1901来制备RAD1901-2HCl。在某些实施方式中，RAD1901-2HCl溶液可以进一步浓缩，用有机溶剂(例如，EtOAc)处理，并通过过滤以提供双-HCl盐形式的RAD1901，其适合根据本发明提供的形式转化方法进一步加工。
在某些实施方式中，形式1可以通过用基本上不含甲醇(例如，小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％或小于0.5％的有机溶剂是甲醇)的具有相对低的水含量(例如，小于5％v/v)的有机溶剂处理RAD1901-2HCl来制备。在某些实施方式中，形式1可以通过先用相对低的水含量(例如，小于5％v/v)的有机溶剂(例如，乙醇(EtOH)等)，然后用另一种在其中RAD1901-2HCl具有较低的溶解度的有机溶剂(例如，酯，如乙酸乙酯(EtOAc)等)处理RAD1901-2HCl来制备。如本发明所用，除非另有说明，有机溶剂可以是单一有机溶剂或多种有机溶剂的混合物。
本发明公开的某些实施方式提供了制备RAD1901-2HCl形式1的方法，包括从包含RAD1901-2HCl和溶剂的溶液中沉淀，或在溶剂中制浆RAD1901-2HCl，其中，所述溶剂包含基本上不含甲醇的有机溶剂，水的含量等于或低于5％v/v。在一些实施方式中，所述有机溶剂选自由正庚烷、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、1-丙醇、乙醇、叔丁基甲基醚(TBME)、1,4-二恶烷(1,4-dioxane)、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷及其混合物组成的组。
在某些实施方式中，形式2、形式3或其组合可以通过用含有水和/或甲醇的有机溶剂处理RAD1901-2HCl来制备。在某些实施方案中，形式2、形式3或其组合可以通过先用含有水和/或甲醇的有机溶剂，然后用另一种在其中RAD1901-2HCl溶解度较低的有机溶剂(例如，酯，如EtOAc等)处理来制备。形式3可以优选通过使用含水量为5％或更高的溶剂来制备。在某些实施方式中，可以使用含水量为约1％至约2％的甲醇制备形式2。
在某些实施方式中，制备RAD1901-2HCl的形式1的方法包括在高于175℃的温度下将包含形式2、形式3或其组合的组合物加热一段时间，该时间足以在约90％或更低、约85％或更低、约80％或更低、约75％或更低、约70％或更低、约65％或更低、约60％或更低、约55％或更低、约50％或更低、约45％或更低、或约40％或更低的RH下实现转化。
在某些实施方式中，制备RAD1901-2HCl的形式2的方法包括将包含其形式3的组合物暴露于约0％的RH一段足以实现转化的时间(例如，在0％RH下6小时)。
在某些实施方式中，制备RAD1901-2HCl的形式3的方法包括将包含形式2、形式3或其组合的组合物暴露于约40％或更高的RH下一段足以实现转化的时间(例如，在40％RH下约2周)。
在某些实施方式中，制备RAD1901-2HCl的形式3的方法包括将包含形式1的组合物暴露于约90％或更高的RH下一段足以实现转化的时间(例如，在90％RH下1周)。
在一些实施方式中，形式1B可以通过包括用2-乙氧基乙醇处理RAD1901-2HCl的方法来制备。在某些实施方式中，所述方法包括：
a)在约25℃下用2-乙氧基乙醇处理RAD1901-2HCl；
b)将步骤a)的RAD1901-2HCl悬浮液加热至约50℃至约60℃，可选地将步骤b)中加热后的RAD1901-2HCl悬浮液缓慢冷却至5℃，例如，以约0.25℃/min、0.1℃/min、0.2℃/min、0.3℃/min、0.4℃/min、0.5℃/min、0.05-0.5℃/min或0.01-0.75℃/min的速度；
c)使从步骤b)获得的样品在约50℃至60℃与约25℃之间的热-冷循环中持续数天，例如1天至1周、2至3天、1至4天、1至5天、或1至6天，所述热-冷循环可以是2-12小时循环、3-11小时循环、3-10小时循环、4-9小时循环、5-8小时循环、6-11小时循环、7-12小时循环、4小时循环、5小时循环、6小时循环、7小时循环、8小时循环、9小时循环、或10小时循环；以及
d)过滤所得悬浮液并干燥以获得RAD1901-2HCl的形式1B。
在一些实施方式中，形式1B可以通过包括下列步骤的方法制备：用50体积的2-乙氧基乙醇处理RAD1901-2HCl，在25℃、300-600rpm(例如，400-600rpm或500-600rpm)下搅拌10分钟；将悬浮液加热至50℃；使所述悬浮液在50至25℃(8hr/循环)之间的热-冷循环处理2-3天；使用布氏漏斗过滤悬浮液，并在抽吸下干燥30分钟。为获得RAD1901-2HCl的形式1B。所得样品可以在室温下进一步真空干燥4小时。任选地，加热至50℃的悬浮液可以在50℃下保持10分钟，并在进行热-冷循环之前以0.25℃/分钟的速度将悬浮液冷却至5℃。
实施例
仪器和方法
A、X-射线粉末衍射(XRPD)
如下所述，使用两个X射线衍射仪器来收集X-射线衍射图案。
A1、Bruker AXS C2 GADDS
在使用铜Kα辐射(40kV，40mA)、自动XYZ台、用于自动样品定位的激光视频显微镜和Histar二维区域探测器的Bruker AXS C2 GADDS衍射仪上收集X-射线粉末衍射图案。X射线光学系统由一个多层反射镜外加一个0.3mm的针孔准直器组成。使用经认证的NIST1976刚玉标准(平板)进行每周性能检查。
光束发散度，即样品上X-射线束的有效尺寸，约为4mm。采用θ-θ连续扫描模式，样品与探测器的距离为20厘米，使得有效2θ范围为3.2°–29.7°。典型地，样品被暴露于X-射线光束120秒。用于数据收集的软件是使用XP/2000 4.1.43的GADDS，使用Diffrac Plus EVAv15.0.0.0进行分析和呈现数据。
A1-1)环境条件
在环境条件下运行的样品是按原样的未经研磨的粉末将制备成的平板样品。将样品轻轻按压在载玻片上以获得平坦的表面。
A1-2)非环境条件
在非环境条件下运行的样品被安装在带有导热化合物的硅片上。然后以20℃/min的速度将样品从环境温度加热至合适的温度，随后在开始数据收集之前恒温保持1min。在实验过程中观察到样品熔融，并在继续加热到该温度以上时重结晶。
A2、Bruker AXS D8 Advance
在使用铜Kα辐射(40kV，40mA)、θ-2θ测角仪和V4的散度和接收狭缝、Ge单色仪和Lynxye检测器的Bruker D8衍射仪上收集X-射线粉末衍射图案。使用经认证的刚玉标准(NIST 1976)对仪器进行性能检查。用于数据收集的软件是Diffrac Plus XRD Commanderv2.6.1，使用Diffrac Plus EVA v15.0.0.0进行分析和呈现数据。
A2-1)环境条件
在环境条件下运行的样品是用粉末制备成的平板样品。将所述样品轻轻装入空腔，切成平滑的零背景(510)硅晶片。在分析过程中，样品在其自身平面内旋转。数据收集的角度范围为2θ为2至42°，步长为2θ为0.05°，收集时间为0.5秒/步。
A2-2)非环境条件
在非环境条件下运行的样品是通过将样品被轻轻装入空腔，切成硅晶片以获得平面，并安装在湿度台上制备，Ansyco控制器和湿度传感器直接位于样品架旁边。数据是在298.15K下，在水温为35.0℃、角度范围为2θ为3至31°、步长为2θ为0.025°、收集时间为2.0秒/步下收集数据，并且在每个％RH下的收集时间为41分钟28秒。
基于在GVS实验期间观察到的每种化合物的湿度特性(本发明所述)，在0-95％RH的可变湿度值下收集X-射线粉末衍射(XRPD)图。对于每个进行的可变湿度的X-射线粉末衍射(VH-XRPD)实验，所选择的％RH值与相关实验结果一起提供。表10-12提供了详细说明每个收集点的％RH值和每个值的相关延迟时间的完整表格。
除非另有说明，本发明开中列出的2θ值为+/-0.2度。
B、核磁共振(NMR)：1H NMR和13C NMR
在配备自动取样器并由DRX400控制台控制的Bruker 400MHz仪器上采集NMR光谱。使用标准布鲁克(Bruker)加载实验，使用用Topsin v 1.3运行ICON-NMR v4.0.7获得自动化实验。对于非常规的光谱学，仅通过使用TopSinp获得数据。样品是在DMSO-d6中制备的。使用ACD Spectrus Processor 2014进行离线分析。
C、差示扫描量热法(DSC)
在配备有50位自动进样器的TA Instruments Q2000上收集DSC数据。使用蓝宝石进行热容量的校准并且使用认证的铟对能量和温度的校准。将在针孔铝盘中的每个样品(例如，1mg，2mg)以10℃/min的速度从25℃加热至300℃。在样品上以50ml/min保持干燥氮气吹扫。每60秒(周期)分别使用1或2℃/min的基本加热速率和±0.318或0.636℃(振幅)的温度调节参数进行调制温度DSC。
仪器控制软件为Advantage for Q Series v2.8.0.394和Thermal Advantagev5.5.3，并使用Universal Analysis v4.5A分析数据。
除非另有说明，列出的DSC温度为+/-3℃。
D、热重分析(TGA)
在配备有16位自动进样器的TA Instruments Q500 TGA上收集TGA数据。使用经认证的镍铝合金和镍(Alumel and Nickel)对仪器进行温度校准。将每个样品(例如，5mg)装载到预配衡的铝DSC坩埚上，并以10℃/min的速度从环境温度加热至300℃。在样品上以60ml/min保持氮气吹扫。
仪器控制软件是Advantage for Q Series v2.5.0.256和Thermal Advantagev5.5.3，并使用Universal Analysis v4.5A分析数据。
E、偏振光显微镜(PLM)
在Nikon SMZ1500偏振光显微镜上研究样品，该显微镜配有数字摄像机，该摄像机连接到与DS照相机控制单元DS-L2，用于图像采集。将少量的每个样品放在玻璃载玻片上，置于浸油中，尽可能分离单个粒子。用适当的放大倍数和耦合到λ伪色滤光片的部分偏振光观察样品。
F、扫描电子显微镜(SEM)
在Phenome Pro SEM上收集数据。使用导电双面胶带将少量样品安装在铝柱上。使用溅射涂布机(20mA，120s)涂布一层薄金。
G、卡尔费休滴定法(Karl Fischer Titration)测定水(KF)
在具有851滴定仪的Metrohm 874烘箱样品处理器上，在200℃下，使用HydranalCoulomat AG烘箱试剂和氮气吹扫，测量每个样品的水含量。将已经称重的固体样品放入密封的样品瓶中。每次滴定使用约10mg样品，并进行重复测定。使用Tiamo v2.2进行数据收集和分析。
H、高效液相色谱法(HPLC)测定化学纯度
在装备有二极管阵列检测器(255nM，90nM带宽)的Agilent HP1100 series系统上使用ChemStation软件vB.04.03进行纯度分析。乙腈：水为1:1溶液中制备0.4-0.6mg/mL样品。通过对Supelco Ascenc Express C18反相柱(100×4.6mm，2.7μm)按照表1所示梯度洗脱进行HPLC分析，流速为2mL/min。柱温为25℃；每次样品注入量为2或3μL。
表1：HPLC梯度洗脱
时间(min) ％相A(水中0.1％TFA) ％相B(乙腈中0.085％TFA)
0 95 5
6 5 95
6.2 95 5
8 95 5
I、重力蒸汽吸附(GVS)
使用由DVS Intrinsic Control software v 1.0.1.2(或v 1.0.1.3)控制的SMSDVS Intrinsic水分吸附分析仪获得吸附等温线。通过仪器控制将样品温度保持在25℃。通过混合干湿氮气流来控制湿度，总流速为200ml/min。相对湿度由位于样品附近的已校准的Rotronic探针(1.0-100％RH动态范围)测量。微量天平(精确度±0.005mg)持续监测样品的重量变化(质量松弛)作为％RH的函数。
在环境条件下，将样品(例如20mg)置于配衡的不锈钢篮中。在40％RH和25℃(典型的室内条件)下装载和卸载样品。如下所述的，完成水分吸附等温线(2次扫描得到1个完整循环)。在25℃下在0-90％RH范围内10％RH的间隔完成标准等温线。使用DVS分析套件v6.2(或6.1或6.0)使用Microsoft Excel进行数据分析。
在2次扫描的循环中，在40-90％RH的吸附下完成第一次扫描，随后在90-0％RH的解吸和0-40％RH的吸附下完成第二次扫描，间隔10％RH，25℃下，稳定性dm/dt为0.002％℃/min。所述吸附时间为6hr结束。
完成等温线后，回收样品，并通过XRPD重新分析。定制的水分吸附方法也在25℃下，在0-95％RH范围内，以固定的％RH间隔进行，目的是充分了解化合物在提高条件下的吸附/解吸行为。下表2-4提供了每个GVS实验的定制方法。
表2：高％RH下的定制GVS法(高RH，步骤1和2)和高％RH下的单循环GVS法(高RH_解吸_3，步骤1、2、3和4)
表3：定制的双循环GVS法(高RH_双循环_2)
表4：定制双循环GVS法(P2803-J06994_3)
J、离子色谱法(IC)
使用IC MagicNet软件v3.1，在配有858专业自动进样器和800Dosino剂量单位监测器(Dosino dosage unit monitor)的Metrohm 930Compact IC Flex上收集数据。将精确称重的样品在适当的溶解溶液中制备成储备溶液，并在测试前适当稀释。通过与待分析离子的已知浓度的标准溶液进行比较来实现定量。阴离子色谱的IC方法在Metrosep A Supp5-150 IC柱(4.0×150mm)上进行，在环境温度和0.7mL/min的流速下，注射不同μL样品。所用洗脱剂是3.2mM碳酸钠和1.0mM碳酸氢钠的5％丙酮水溶液。使用电导率检测器进行检测。
实施例1、RAD1901-2HCl结晶形式1、2和3的制备和表征
将乙醇中的RAD1901加入EtOAc中，加热所得混合物直至溶解。将溶液冷却至约20℃，使用含2.1当量HCl的乙醇溶液处理。将所述溶液浓缩，所得混合物用EtOAc在约20℃下处理，过滤，得到双-HCl盐形式的RAD1901，所述RAD1901适用于根据本发明提供的形式转化方法进一步加工。
制备两份RAD1901-2HCl样品，样品1和2。样品1通过将RAD1901-2HCl溶解在水和乙醇的混合物(1.5:19)中制备。通过共沸蒸馏将水含量降至＜0.5％，并用乙酸乙酯稀释浓缩液。所述混合物在室温下搅拌至少2小时，然后通过过滤收集固体。样品2通过将RAD1901-2HCl溶解在甲醇中制备。向溶液中加入乙酸乙酯，所得混合物在室温下搅拌至少1小时。通过过滤收集固体。
样品1B通过在25℃、500rpm搅拌下用50体积(75mL)的2-乙氧基乙醇处理RAD1901-2HCl(形式2/3，1.5g)制备。10分钟后，将悬浮液加热至50℃，保持10分钟，然后以0.25℃/min的速度冷却至5℃。然后将样品在50至25℃之间(8hr/循环)的热-冷循环中熟化3天。使用布氏漏斗过滤悬浮液，并在抽吸下干燥30分钟，得到RAD1901-2HCl的形式1B。将得到的白色固体进一步在真空下室温干燥4小时。任选地，可以将悬浮液加热至50℃，然后不在50℃保持10分钟并以0.25℃/min的速度冷却至5℃而直接进行热-冷循环。
在不同条件下使用XRPD表征样品1和2。在提供样品时的环境条件下收集样品的XRPD图案；在可变温度(VT-XRPD)下；在可变湿度(VH-XRPD)下；样品分别在40℃/75％RH下暴露1周和在25℃/97％RH下暴露1周之后；以及在样品暴露于0-90％RH进行GVS测量之后。样品1和2也通过1H NMR、TGA、DSC、KF、IC、GVS(暴露于0-90％RH)、PLM、SEM和HPLC进行表征(表5)。
样品1(主要是形式1)和样品2(形式2和形式3的混合物)的表征表明形式1稳定，具有比形式2更低的吸湿性和更好好的热性能。此外，在高RH(＞90％)(例如，7天)下，形式1可转化为水合物形式3；RAD1901-2HCl的形式3也可以通过将形式2暴露于＞40％RH下7天来制备；在高于175℃和<90％RH下加热时，样品2(形式2和形式3的混合物)可转化为形式1；并且形式2也可通过将形式3暴露于＜40％RH下8hr来制备。因此，在制备RAD1901-2HCl中限制水/湿度水平可能有益于制备RAD1901-2HCl的形式1。在某些实施方式中，制备方法中存在的水的百分比低于5％v/v，并且，水含量通过例如卡尔费休滴定法(KF)确定。
表5：RAD1901-2HCl样品1和2的表征
样品1和2的RP-HPLC分析显示，在255nm处收集到99.2％的AUC(图2A为样品1，图3A为样品2)。在d6-DMSO中收集的样品1和样品2的1H-NMR与RAD1901-2HCl结构一致(图2B为样品1，图3B为样品2)。
样品1主要是RAD1901-2HCl的形式1，具有XRPD图案1，在0％RH时的图4G，其峰值总结在表7中。样品1在环境RH下显示的XRPD图案略有不同(图4A，表6)。样品2是RAD1901-2HCl的形式2和形式3的混合物。形式2显示XRPD图案2(图5H，样品2在0％RH下，其峰值总结在表8中)，形式3显示XRPD图案3(图5I，样品2在92％RH下，其峰值总结在表9中)。
形式1和形式1B的样品通过XRPD表征并且显示不同的图案(图22A：形式1和形式1B的XRPD图案的叠加图)。形式1显示了图22B的XRPD图案，其峰值总结在表7A中。形式1B显示了图22C的XRPD图案，其峰值总结在表7B中。
形式1和1B进一步通过13C Solid-State CPMAS NMR(图23)、1H Solid-State MASNMR(图24)、FT-IR(图25A-25C)和Raman Spectra(图26)表征。
形式1和形式1B的13C Solid-State NMR(SSNMR)谱图中的峰的位置是相似的；但是，进一步的检查表明形式1谱图中的峰值加倍(doubing of peaks)。这表明在形式1的结晶不对称单元中有两个RAD1901分子，导致加倍13C环境数(double the number of 13Cenvironments)，在形式1B的结晶不对称单元中有一个RAD1901分子。这进一步证明了不同的XRPD数据，并证实了形式1和形式1B是两种不同的多晶型。
与形式1B的1H SSNMR谱图相比，形式1的1H SSNMR谱图中的峰明显更多，这表明所述两种形式在氢环境中存在差异，可能是因为每种多晶型中的不对称单元和氢键网络的不同。
表6：环境RH下样品1的XRPD峰(图案1)
表7：0％RH下样品1的XRPD峰(图案1)
标题 角度(2θ) 强度(％)
7.1° 7.1 100.0
7.7° 7.7 7.9
8.6° 8.6 12.0
9.1° 9.1 10.0
11.0° 11.0 40.9
11.2° 11.2 17.9
11.4° 11.4 18.0
12.0° 12.0 62.0
12.7° 12.7 6.7
13.8° 13.8 67.5
14.3° 14.3 86.4
14.8° 14.8 4.1
15.5° 15.5 4.8
16.2° 16.2 36.3
16.8° 16.8 7.8
17.3° 17.3 7.9
17.8° 17.8 20.1
18.3° 18.3 83.5
18.9° 18.9 47.3
19.7° 19.7 20.5
20.2° 20.2 19.8
20.9° 20.9 7.6
21.2° 21.2 13.6
22.0° 22.0 24.7
23.1° 23.1 30.7
23.6° 23.6 25.3
24.0° 24.0 27.5
24.5° 24.6 15.3
25.1° 25.1 58.4
25.8° 25.8 9.8
26.5° 26.5 31.1
27.2° 27.2 43.4
27.5° 27.5 12.3
27.8° 27.8 12.7
28.5° 28.5 17.6
28.7° 28.7 11.6
29.1° 29.1 21.1
30.0° 30.0 25.8
30.3° 30.3 23.8
30.5° 30.5 16.1
表7A：形式1的XRPD峰
表7B：形式1B(图案B)的XRPD峰
表8：0％RH下样品2的XRPD峰(图案2)
标题 角度(2θ) 强度(％)
6.3° 6.3 100.0
8.2° 8.3 6.0
9.8° 9.8 19.1
11.5° 11.5 11.5
12.1° 12.1 6.1
12.5° 12.5 32.9
13.4° 13.4 21.7
13.8° 13.8 3.8
14.6° 14.6 2.1
15.4° 15.4 23.5
15.8° 15.8 14.2
17.4° 17.4 13.9
17.8° 17.8 8.0
18.3° 18.3 23.3
18.8° 18.8 13.3
19.9° 19.9 16.1
20.3° 20.3 7.4
21.1° 21.1 13.2
21.5° 21.5 6.3
21.9° 21.9 15.8
22.5° 22.5 14.6
23.0° 23.0 15.1
23.9° 23.9 7.0
24.7° 24.7 10.9
25.0° 25.0 18.2
25.5° 25.5 6.7
26.2° 26.2 9.9
27.0° 27.0 6.2
28.0° 28.0 18.3
29.3° 29.3 4.8
29.9° 29.9 20.4
30.3° 30.3 6.4
表9：92％RH下样品2的XRPD峰(图案3)
GVS处理前后形式1样品的XRPD图案(图案1)没有改变证实形式1在40℃/75％RH下储存1周后以及在GVS暴露于0-90％RH后是稳定的。然而，在25℃/97％RH下储存1周后，形式1转化为形式3。
如GVS数据所示，在0-90％RH之间，形式1相对不吸湿(图6A-6B)。在GVS分析处理前后样品的XRPD图案中没有观察到变化(图4D)。
GVS分析处理前后形式1B显示相似的XRPD图案(图21B)。
形式1在40℃/75％RH下储存7天是稳定的(根据XRPD分析)，但在25℃/97％RH下储存7天导致向水合状态形式3的转化(参见图4B)。
图5C提供了样品1和样品2在提高的条件下储存时获得的新图案的叠加图，其与形式3基本上一致。重要的是，这表明在延长时间暴露于高RH下，样品1(形式1)转化为水合物形式3。
为了进一步研究样品1(形式1)在暴露于高RH(＞90％)下的湿度特性，设计并进行定制GVS实验。最初，通过在90％RH下然后在95％RH下保持～12小时处理样品，以观察是否可以观察到水合物形成(表2步骤1和2的高RH方法，图6C-6D)。
图6C-6D(表2步骤1和2的高RH方法)显示样品1(形式1)占5-6％wt。在95％RH下保持～12小时，结果表明有水合物形成。GVS实验后样品的XRPD分析(高RH，图4E中红色)显示与形式1(图4E中黑色)相比有显著变化，与水合状态形式3和无水形式1相似。图4E暗示从样品1到水合物形式的状态的混合或不完全转化。
为了测试水合状态的稳定性，设计包括解吸步骤和随后的吸附的GVS法高RH_解吸_3(见表2的步骤1-4，图6E-6F)。
图6E-6F中的GVS数据表明，水合状态(在95％RH下)在接近0％RH之前的解吸是稳定的，并且在从0至40％RH的吸附时，样品不转化回无水形式1，而是不可逆地转化至新的状态(表明水合物和无水的混合物)。此外，观察到0-40％的吸附步骤的形状与形式2的形状高度相似(见图7A)。GVS实验后样品(“高RH_解吸_3”)的XRPD分析证实存在形式1和形式3的混合物(参见图4E)，如星状峰所示(表明无水或水合形式的XRPD图案中存在的峰)。在高RH_解吸_3的GVS处理后的样品1获得的XRPD图案以绿色显示。
最后，为了确保完全转化为无水和水合形式，设计了GVS实验，以分别增加在0％RH下解吸步骤和在95％RH下吸附步骤的长度(表3)。基于在上述高RH和高RH_解吸_3方法中样品1的动力学曲线中观察到的重量稳定(图6D和6F)，选择在0％RH下保持800min和在95％RH下保持1600min。本实验还记录了一个双循环，以观察所述样品是否会返回到形式1或形成无水/水合物质的混合物(见表3，图6G-6H)。
GVS数据(图6G-6H)显示，在0％RH下完全解吸以及随后的再吸附之后，样品继续吸收水并形成无水/水合物质的混合物。该物质在90-95％RH下转化为水合物(形式3)，直到40％前所述水合物在解吸过程中保持稳定，低于40％时样品急剧解吸。随后从0到40％RH的吸附遵循这种逐步转变，其可以在样品2的GVS等温线中清楚地观察到(见图7A)。该GVS数据提供了清晰的证据，表明样品1/形式1材料在暴露于高RH(＞90％)下不可逆地转化为水合物(形式3)，并且在解吸时转化无水状态(形式2)和水合状态(形式3)之间的平衡物。GVS实验后样品的XRPD分析(“高RH_双循环_2”)证实了水合物的形成(形式3)，见图4F。
为了充分表征样品1和2在可变湿度下的多晶型特性，并收集“纯”无水形式1和形式2材料以及“纯”水合形式3材料的参考XRPD图案，对样品1和2进行了可变湿度(VH)XRPD实验。最初，使用样品1进行VH-XRPD实验，在选定的湿度值下收集XRPD衍射图案，与GVS实验期间收集的图案相一致(参见图6E-6F)。XRPD衍射图案最初在环境RH下收集，然后在～95％RH下保持超过24小时后收集，最后在解吸步骤中达到0％RH和在0％RH下保持超过10小时收集(见图4C)。完整的方法细节提供于下表10中。
表10：样品1的VH实验收集的实验条件(样品：J06994_D8_VH，方法：P2803-06NOV15)
期望温度 记录温度 测量延迟(保持)时间(hrs) 扫描时间(hrs)
环境条件 53.7 0 0.69*
94 96.1 2 0.69
94 95.3 2 0.69
94 94.9 2 0.69
94 94.7 2 0.69
94 94.5 2 0.69
94 94.5 2 0.69
94 94.4 2 0.69
94 94.3 2 0.69
94 94.3 2 0.69
94 94.2 2 0.69
80 82.4 1 0.69
70 72.8 1 0.69
60 63.6 1 0.69
50 51.7 1 0.69
40 40.3 1 0.69
30 29.3 1 0.69
20 17.3 1 0.69
10 5.9 1 0.69
0 0 1 0.69
0 0 4 0.69
0 0 4 0.69
10 5.8 2 0.69
20 17.2 2 0.69
30 29.1 2 0.69
40 40.0 2 0.69
*：每次扫描为41m 28s(0.69hrs)
VH-XRPD实验无法显示在～95％RH下超过24小时，起始材料样品1(形式1)到水合状态(形式3)的直接转化(见图4C)。然而，在～95％RH下观察到的衍射图与在环境RH和0％RH下观察到的起始材料的衍射图相比有细微的变化(见星状峰)。这些变化包括在12度处的肩部和在19度处的额外峰值，表明了向水合状态的缓慢转化(见图4C中的25/97'后)。因此，根据GVS数据(图6E-6F)，形式1可能已经随着时间的推移转化为形式3(水合物)。对VH-XRPD中的动力学较慢的一个可能解释是，VH-XRPD实验依赖于样品暴露的表面层在不同湿度下晶体结构的变化，而GVS实验因为样品悬浮在金属丝篮中从而可以使样品的所有表面暴露。
对所提供的材料的热分析表明，样品1是无水的(通过TGA和KF)，在熔融或降解之前没有热事件。相比之下，样品2通过DSC法测定具有复杂热分布(见图9B)，并被发现为水合物(通过TGA和KF)。DSC曲线显示样品2在从环境温度加热至150℃时去溶剂化，在～157℃熔融并在～187℃重结晶(见图9B)。TGA数据显示该去溶剂化事件相当于损失6.2％重量，相当于损失2个水分子。
因此，进行了变温XRPD(VT-XRPD)实验，以检查通过DSC观察到的样品2的热特性(见图9B)。VT-XRPD分析显示样品2在加热到100℃以上时转化为无水状态(形式2，红色)，然后在～175℃(蓝色)熔融并重结晶成形式1材料(图5D)。
这表明作为形式2和3的混合物的样品2可以通过在175℃以上重结晶转化为形式1。然而，很明显，在暴露于高RH(＞90％)下，形式1材料不可逆地转化为水合物形式3。
还使用样品2进行了VH-XRPD实验，并在0％RH(表12)和90％RH(表11)的选定湿度值下收集XRPD衍射图案，以分别获得“纯”无水形式2和“纯”水合形式3的参考XRPD图案。收集的样品2的GVS动力学图(见图7B)表明从无水形式转化为水合形式的动力学相对较快，因此在最多10-14小时的时间点收集XRPD图案(参见图5E-5F)。
表11：高RH下样品2的VH实验收集的实验条件(样品：J06993_D8_VH_90，方法：P2803-11NOV15)
期望湿度 记录湿度 测量延迟(保持)时间(hrs) 扫描时间(hrs)
40 41.8 0 0.69
90 93.4 2 0.69
90 92.1 2 0.69
90 91.6 2 0.69
90 91.6 2 0.69
表12：0％RH下样品2的VH实验收集的实验条件(样品：J06993_D8_VH_0，方法：P2803-12NOV15)
期望湿度 记录湿度 测量延迟(保持)时间(hrs) 扫描时间(hrs)
0 0 2 0.69
0 0 2 0.69
0 0 2 0.69
0 0 2 0.69
0 0 0.69 0.69
如图5E所示，在环境(42％RH)和92-93％RH之间观察到样品2的XRPD图案的轻微变化(见星状峰)，显示向水合状态的转化(如在25℃/97％RH下储存后的XRPD图案所示)。然而，动力学仍然相对缓慢。基于这些观察结果，在真空烘箱中(RT，8小时)干燥样品后收集无水样品2(在0％RH下)的XRPD图案(参见图5F)。在0％RH下收集的XRPD图案与通过在VT-XRPD阶段加热到100℃产生的无水样品2的样品一致(见上面的实验部分和图5D)，因此为无水形式2提供了参考。
当样品2加热到100℃时，样品2中的形式3转化为形式2。样品2在160℃左右开始熔融，并在高于175℃时以形式1重结晶。样品1和2的特征数据总结在表5中。
GVS实验表明样品2吸湿，从0％RH到40％RH，质量吸收量为6.7％wt.，在40％RH以上保持稳定(2.0％wt.,40-90％RH)(参见图7A-7B)。因此，在接近环境RH(例如，40-65％RH)时，样品2在无水和水合状态之间存在平衡。
收集的样品2的XRPD图案因测量期间的主要RH而变化。GVS前后的XRPD衍射图案，见图5G，其显示在0％至90％RH之间存在形式2和形式3的混合物(GVS后)。
实施例2、RAD1901-2HCl多晶型形式的溶解度评估
在HPLC小瓶(样品编号：A1至A24)中的24溶剂系统中对RAD1901-2HCl样品1(主要为XRPD所示的形式1)进行溶解度评估。逐渐增加处理RAD1901-2HCl(25mg)的溶剂的体积，直至材料完全溶解或直至最多使用60体积(vol)(表13)。
表13：RAD1901-2HCl的形式1的溶解度评估和多晶型物筛选
说明：X＝悬浊液；S＝溶液；+/-＝几乎溶解；*＝结晶度差；N/A＝不适用
每次加入溶剂之后，将体系在25℃下搅拌5至10min，然后在50℃下振荡5至10min，并进行观察。在加入新的等分溶剂之前，将样品在室温下静置5min。评估完成后，如下所述熟化(maturation)所得悬浊液，并冷却(cooling)和缓慢蒸发(evaporation)澄清溶液。通过高分辨率XRPD分析从熟化、冷却和蒸发实验回收的所有固体。
溶解度评估期间获得的悬浊液在50℃和室温的熟化室中振荡(每个循环8hr)达5天，然后将混合物在室温下静置10min。所得固体经过滤、风干，并通过XRPD分析。在环境条件下蒸发熟化过程中获得的澄清溶液，所得残留物通过XRPD分析。
溶解度评估过程中获得的澄清溶液在Polar Bear装置上以0.1℃/min速度从50℃冷却到5℃。冷却后获得的固体从小瓶中回收、风干并通过XRPD分析。如果没有获得固体，通过插入到小瓶的隔膜盖中的针缓慢蒸发溶液，直到在环境条件下出现固体，所得固体经过滤、风干并通过XRPD分析。
样品1在不同溶剂体系中的溶解度评估显示，该化合物在醇、酯和烃溶剂中溶解度低，但在水中溶解度高。熟化、冷却和蒸发(在表13中列出的溶剂中)后回收的固体的XRPD分析发现，产生了无水形式1或水合形式3(图14A-43C)。与实施例1中样品1的固态表征一致，在水或水/溶剂体系中浆化产生水合状态，即形式3。从在2-丙醇、丙酮和甲醇中的浆化中也观察到图案3，但很是水合物很可能是由于溶剂储备溶液中存在的残留水产生的(无水溶剂未用于该筛选)。
在这些筛选实验中，观察到一个样品(A20)产生了平板形态的晶体(见图10B)，并进行单晶分析(Single Crystal analysis)。然而，发现这些晶体以堆叠的形式存在(如扫描电镜所示，见图12A-12C)而不是单晶，因此不适合用SCXRD进行收集。通过XRPD对晶体的分析发现，该材料与水合状态一致，最接近地类似于图案3(图14C)。
实施例3、无定形RAD1901-2HCl的制备和表征
A)无定形RAD1901-2HCl的制备和表征
由于RAD1901-2HCl的样品1在水和叔丁醇/水(1:1)中显示高溶解度，通过冻干法从这些溶剂的每种溶剂中制备无定形RAD1901-2HCl。将RAD1901-2HCl(100mg)置于闪烁瓶和经测试适合溶解材料的溶剂系统中。在室温下将水或叔丁醇/水(1:1)(20-30体积，2-3mL)加入样品中，涡旋混合物直至溶解，过滤除去任何残留的固体颗粒。将溶液在干冰/丙酮浴中冷冻，并通过冻干除去溶剂。通过XRPD分析所得固体的无定形物含量(图15A)，通过IC分析抗衡离子(counterion)的同一性，通过HPLC和NMR分析纯度，通过TGA和DSC分析热性能(表14)。
表14：通过冻干法制备的无定形RAD1901-2HCl的表征数据
B)无定形RAD1901-2HCl的放大制备
在无定形RAD1901-2HCl的放大制备中，将RAD1901-2HCl(600mg)溶解在水(20体积，12mL)中，过滤除去任何残留的固体颗粒。然后将溶液等分装到24个HPLC小瓶中，在干冰/丙酮浴中冷冻，并通过冻干除去溶剂。通过冻干产生的固体直接用于实施例4中的溶解度评估和多晶型筛选。
实施例4、无定形的溶解度评估和多晶型筛选
A)无定形RAD1901-2HCl的溶解度评估和多晶型物筛选
将如实施例3B中所述制备的无定形RAD1901-2HCl直接用于溶解度评估和多晶型筛选(表15)。进一步获得使用其它溶剂制备的无定形RAD1901-2HCl的XRPD图案。
表15：无定形RAD1901-2HCl的溶解度评估和多晶型物筛选
说明：X＝悬浊液；S＝溶液；+/＝几乎溶解；*＝结晶度差；N/A＝不适用；+：可能存在一些形式3
在如实施例3B所述制备的无定形RAD1901-2HCl的多晶型物筛选中，在25℃下成熟后和在50℃/RT下成熟后，在显微镜下检查每个样品的等分试样的形态。如果在任一熟化阶段观察到任何结晶材料，所得固体经过滤、风干并通过高分辨率XRPD分析。对来自多晶型物筛选的样品的XRPD分析显示，只能观察到三种明显的图案：先前观察到的形式1、2和3的图案(图18A-18D)。在一些情况下，样品出现各种多晶型形式的混合物，例如，形式2和形式3的混合物(图18B-18C)，其类似于取决于主导RH而在两种固体形式之间具有平衡的样品2中的形式2和3的混合物。
类似地，由2-丙醇和MEK制备的样品可以包含无水形式1和水合形式3材料的混合物(图18D)。
如实施例3B所述，分别通过在甲醇中冷却(图19A)、在水中熟化(图19B)或在硝基甲烷中熟化(图19C)制备无定形RAD1901-2HCl，并得到在多晶型筛选期间获得的晶体的PLM图像(图19C)。
尽管收集了高分辨率的XRPD数据，但一些样品结晶度也较差，不能确定它们的图案，但非常类似于形式1的图案(图18D)。因此，在使用无定形RAD1901-2HCl的这些筛选中没有观察到额外的新的图案。
B)无定形RAD1901-2HCl在水/有机溶剂体系中的溶解度评估
在含有不同比例的水/有机溶剂混合物中制备无定形RAD1901-2HCl样品。选择的有机溶剂是无水乙醇、甲醇和乙酸乙酯。水/有机溶剂混合物中水的百分比在0和10％(v/v)之间变化，以限制生产过程中可能存在的水的水平并保持形成形式1。如GVS实验所示(见图6G和20A)，高于该水活度限值，将获得水合形式3。应当注意，在乙酸乙酯中制备的样品在无水乙酸乙酯中或在水饱和的乙酸乙酯中浆化。
表16和图20A-20C给出了水/有机溶剂实验的结果。表16给出了每种水/有机溶剂混合物的水活性值，并使用通过引入并入本发明的Bell,Halling,Enzyme Microbiol.Technol.1997,20,471给出的参考资料进行计算。
表16：无定形RAD1901-2HCl的溶解度评估和多晶型筛选
说明：X＝悬浊液；S＝溶液；+/＝几乎溶解；*＝结晶度差。
表17：按比例放大的形式1B的表征
水/有机溶剂实验证明水活性限值，高于该水活性限值时生成水合形式3。在实施例3b中，在无水乙醇中制备，结晶为形式1材料的无定形RAD1901-2HCl样品，与无定形样品1的多晶型筛选中获得的XRPD图案一致(见表15)。众所周知，在药物纯化过程(连同乙酸乙酯)中，乙醇溶剂用于制备RAD1901-2HCl(样品1)的形式1材料。在最高为5％水/乙醇的比例下，由水/乙醇生成的晶体是形式1，高于该比例时生成水合物形式3。这相当于水活性限值为0.39(参见表16)，并且表明至少在小规模上，在生产形式1的药物生产过程中最多可存在5％的水。
无定形RAD1901-2HCl在无水甲醇溶液中结晶为形式2并具有XRPD图案2。这与所提供的样品2的批次一致，已知所述样品2是在使用甲醇(和乙酸乙酯)溶剂分离RAD1901-2HCl的过程中形成的。在水/甲醇的比例达2％时，由水/甲醇生成的晶体是形式2(无水)，高于该比例时生成具有XRPD图案3的水合物形式3。这相当于水活性限值为0.08(见表16)，该限值较低，并且可能反映了下述的观察结果(通过GVS，见图7A)，即在相对较低(环境)RH下，形式2材料转化为水合物形式3或形式2和3的混合物。[00331]无定形RAD1901-2HCl在无水乙酸乙酯中的浆化生成形式1材料的晶体，这为下述的观察结果提供了支持，即在药物生产过程中使用乙醇和乙酸乙酯溶剂可分离形式1，而使用甲醇和乙酸乙酯可生成形式2。水/乙酸乙酯的比例不变，因为水饱和的乙酸乙酯具有高于2.7％(v/v)的水(例如，20℃时3.3％的水)，这相当于0.77的水活性。在水饱和的乙酸乙酯中浆化生成水合物形式3。
实施例5、一种RAD1901-2HCl的结晶形式。
实施例6、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含一个以2-theta表示的、在2θ为7.1度±0.2度处的峰。
实施例7、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含一个在2θ为7.1度±0.2度和/或14.3度±0.2度处的峰。
实施例8、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少两个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度和18.3度±0.2度所组成的组。
实施例9、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末射图案包含至少三个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度、18.3度±0.2度、13.8度±0.2度和12.0度±0.2度所组成的组。
实施例10、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少四个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度、18.3度±0.2度、13.8度±0.2度、12.0度±0.2度、25.1度±0.2度和18.9度±0.2度所组成的组。
实施例11、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少五个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度、18.3度±0.2度、13.8度±0.2度、12.0度±0.2度、25.1度±0.2度、18.9度±0.2度、27.2度±0.2度和11.0度±0.2度所组成的组。
实施例12、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少五个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度、18.3度±0.2度13.8度±0.2度、12.0度±0.2度、25.1度±0.2度、18.9度±0.2度、27.2度±0.2度、11.0度±0.2度和16.2度±0.2度所组成的组。
实施例13、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少七个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度、18.3度±0.2度、13.8度±0.2度、12.0度±0.2度、25.1度±0.2度、18.9度±0.2度、27.2度±0.2度、11.0度±0.2度和16.2度±0.2度所组成的组。
实施例14、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少八个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度、18.3度±0.2度、13.8度±0.2度、12.0度±0.2度、25.1度±0.2度、18.9度±0.2度、27.2度±0.2度、11.0度±0.2度和16.2度±0.2度所组成的组。
实施例15、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少九个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度、14.3度±0.2度、18.3度±0.2度、13.8度±0.2度、12.0度±0.2度、25.1度±0.2度、18.9度±0.2度、27.2度±0.2度、11.0度±0.2度和16.2度±0.2度所组成的组。
实施例16、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为7.1度±0.2度，14.3度±0.2度，18.3度±0.2度，13.8度±0.2度，12.0度±0.2度，25.1度±0.2度，18.9度±0.2度，27.2度±0.2度，11.0度±0.2度和16.2度±0.2度所组成的组。
实施例17、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案基本上如图4G所示。
实施例18、一种RAD1901-2HCl的固体形式，其差式扫描量热法(DSC)热谱图包括在218.2℃的熔融起点和在232.1℃的吸热峰。
实施例19、实施例18所述的固体形式，其差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图8的下图所示。
实施例20、一种RAD1901-2HCl的固体形式，其热重分析(TGA)基本上如图8的上图所示。
实施例21、一种包含RAD1901的组合物，其中RAD1901总量的至少5％w/w是前述实施例中的任意一项所述的固体形式。
实施例22、一种包含RAD1901的组合物，其中RAD1901总量的至少25％w/w是前述实施例中的任意一项所述的固体形式。
实施例23、一种包含RAD1901的组合物，其中RAD1901总量的至少50％w/w是前述实施例中的任意一项所述的固体形式。
实施例24、一种包含RAD1901的组合物，其中RAD1901总量的至少90％w/w是先前示例中的任一项的固体形式。
实施例25、一种包含RAD1901的组合物，其中RAD1901总量的至少95％w/w是前述实施例中的任意一项所述的固体形式。
实施例26、一种包含RAD1901的组合物，其中RAD1901总量的至少98％w/w是前述实施例中的任意一项所述的固体形式。
实施例27、一种药物组合物，其包含实施例5-26中任意一项所述的固体形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施例28、一种用于制备实施例5-27中任意一项所述的固体形式的方法，包括从包含RAD1901-2HCl和溶剂的溶液中沉淀，或在溶剂中将浆化RAD1901-2HCl，其中，所述溶剂包括基本上不含甲醇的有机溶剂，并且水的含量等于或低于5％v/v。
实施例29、根据实施例28所述的方法，其中，所述溶剂选自由正庚烷、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、1-丙醇、乙醇、叔丁基甲基醚(TBME)、1,4-二恶烷、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷及其混合物所组成的组。
实施例30、一种治疗乳腺癌的方法，包括给有此需要的受试者给药实施例5-26中任一项所述的固体形式。
实施例31、实施例30的方法，其中，所述乳腺癌是ER+。
实施例32、一种治疗卵巢癌的方法，包括向有此需要的受试者给药根据实施例5-26中任一项所述的RAD1901-2HCl的固体形式。
实施例33、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约相对湿度0％下，其X-射线粉末衍射图案包含一个以2-theta表示的、在2θ为6.3度±0.2度处的峰。
实施例34、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约相对湿度0％下，其X-射线粉末衍射图案包含一个以2-theta表示的、在2θ为6.3度±0.2度和/或12.5度±0.2度处的峰。
实施例35、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约相对湿度0％下，其X-射线粉末衍射图案包含至少两个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为6.3度±0.2度、12.5度±0.2度和15.4度±0.2度所组成的组。
实施例36、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约相对湿度0％下，其X-射线粉末衍射图案包含至少三个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为6.3度±0.2度、12.5度±0.2度、15.4度±0.2度、18.3度±0.2度和13.4度±0.2度所组成的组。
实施例37、一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案基本上如图5H所示。
实施例38、一种药物组合物，包含根据实施例32-37中任一项所述的固体形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施例39、一种RAD1901-2HCl的固体形式，为水合物。
实施例40、实施例39所述的RAD1901-2HCl的固体形式，为脱水物。
实施例41、实施例39或40所述的固体形式，在大约相对湿度92％下，其X-射线粉末衍射图案包含一个以2-theta表示的、在2θ为5.8度±0.2度处的峰。
实施例42、实施例39-41中任意一项所述的固体形式，在大约相对湿度92％下，其X-射线粉末衍射图案包含一个以2-theta表示的、在2θ为5.8度±0.2度和/或21.3度±0.2度处的峰。
实施例43、实施例39-41中任意一项所述的固体形式，在大约相对湿度92％下，其X-射线粉末衍射图案包含至少两个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为5.8度±0.2度、21.3度±0.2度和24.8度±0.2度所组成的组。
实施例44、实施例39-41中任意一项所述的固体形式，在大约相对湿度92％下，其X-射线粉末衍射图案包含至少三个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为5.8度±0.2度、21.3度±0.2度、24.8度±0.2度、23.3度±0.2度和9.5度±0.2度所组成的组。
实施例45、实施例39-41中任意一项所述的固体形式，在大约相对湿度92％下，其X-射线粉末衍射图案包含至少四个以2-theta表示的峰，所述峰选自由2θ为5.8度±0.2度、21.3度±0.2度、24.8度±0.2度、23.3度±0.2度、12.1度±0.2度和9.5度±0.2度所组成的组。
实施例46、一种RAD1901-2HCl的固体形式，为无定形。
实施例47、一种RAD1901-2HCl形式，为分散体基质中的无定形物质。
实施例48、一种片剂，其包含分散于基质中的400mg无定形的RAD1901-2HCl。
尽管在此详细说明和描述了本发明的具体实施方式，但是本发明不限于此。上述详细描述是作为本发明的示例而提供的，不应被解释为构成对本发明的任何限制。对于本领域技术人员来说，修改是显而易见的，并且所有不偏离本发明精神的修改都包括在所附权利要求的范围内。

Claims (18)

1.一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含选自如下的五个、六个、七个、八个、九个、十个或十一个峰：以2-theta表示的，2θ为8.9度±0.2度、11.53度±0.2度、14.04度±0.2度、19.23度±0.2度、21.66度±0.2度、22.39度±0.2度、22.63度±0.2度、24.80度±0.2度、25.58度±0.2度、26.84度±0.2度和28.76度±0.2度处的峰。
2.根据权利要求1所述的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含以2-theta表示的、在2θ为11.53度±0.2度处的峰。
3.根据权利要求1所述的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含以2-theta表示的，2θ为8.9度±0.2度、11.53度±0.2度、14.04度±0.2度、19.23度±0.2度、21.66度±0.2度、22.39度±0.2度、22.63度±0.2度、24.80度±0.2度、25.58度±0.2度、26.84度±0.2度和28.76度±0.2度处的峰。
4.根据权利要求1所述的固体形式，其X-射线粉末衍射图案如图22C所示。
5.根据权利要求1所述的固体形式，其差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在210.3℃的熔融起点和在233.8℃的吸热峰。
6.根据权利要求5所述的固体形式，其差示扫描量热法(DSC)热谱图如图21A的下图所示。
7.根据权利要求1所述的固体形式，其热重分析(TGA)热谱图如图21A的上图所示。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的固体形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.一种制备权利要求1所述的固体形式的方法，所述方法包括从包含RAD1901-2HCl和选自2-乙氧基乙醇和1,2-二氯乙烷的有机溶剂的溶液中沉淀，或在选自2-乙氧基乙醇和1,2-二氯乙烷的有机溶剂中浆化RAD1901-2HCl，其中，所述溶剂中水的含量为或低于5％v/v。
10.根据权利要求9的方法，其中，所述有机溶剂是2-乙氧基乙醇。
11.根据权利要求9的方法，其中，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
12.根据权利要求1所述的固体形式，其13C Solid-State CPMAS NMR谱图如图22中图案B的13C Solid-State CPMAS NMR谱图所示。
13.根据权利要求1所述的固体形式，其1H Solid-State MAS NMR谱图如图24中图案B的1HSolid-State MAS NMR所示。
14.根据权利要求1所述的固体形式，其FT-IR谱图如图25C所示。
15.根据权利要求1所述的固体形式，其拉曼光谱图(Raman Spectroscopy pattern)如图26中图案B的拉曼光谱图所示。
16.如权利要求1-7和12-15中任意一项所述的RAD1901-2HCl的固体形式在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述乳腺癌是ER+。
18.如权利要求1-7和12-15中任意一项所述的RAD1901-2HCl的固体形式在制备用于治疗卵巢癌的药物中的用途。
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