CN119343330A - 艾拉司群二盐酸盐的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及艾拉司群(以下称为“化合物I”)二盐酸盐的新晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备雌激素受体降解剂药物和治疗雌激素受体阳性乳腺癌或人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌或ESR1突变乳腺癌药物中的用途。

Description

艾拉司群二盐酸盐的晶型及其制备方法和用途 技术领域

本发明涉及晶体化学领域。具体而言，涉及艾拉司群二盐酸盐的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

乳腺癌是从乳房组织发展而来的癌症。当乳腺癌细胞检测出雌激素受体呈阳性时，称为雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。HER2(人表皮生长因子受体2)是位于乳腺细胞表面的受体，当癌细胞不含高水平的HER2时，其为HER2阴性(HER2-)乳腺癌。目前，乳腺癌是全球最常见的癌症，其发病率位居女性恶性肿瘤首位，全球每年新增确诊人数超过200万人。

由Radius Health和Menarini Group合作开发的新一代口服雌激素受体降解剂(SERD)艾拉司群(Elacestrant)，已经在美国获批，用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。艾拉司群对雌激素受体具有良好的选择性，并且在不同组织中具有抗雌激素作用。

艾拉司群的化学名称为(R)-6-{2-{乙基[4-(2-乙基氨基乙基)苄基]氨基}-4-甲氧基苯基}-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(以下称为“化合物I”)，化合物I二盐酸盐的结构式如下：

本领域公知，在小分子药物开发中，药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。晶体是化合物分子在微观结构中三维有序排列而形成晶格的固体。多晶型是指一种化合物存在多种晶体形式的现象。化合物可能以一种或多种晶型存在，但是无法具体预期其存在与特性。不同晶型的原料药有不同的理化性质，包括化学稳定性、热稳定性、溶解性、吸湿性和/或粒子大小，可能导致药物在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效。此外，不同晶型的原料药有不同的可制造性，包括产率、提纯性质、过滤性质、干燥性质和碾磨性质，压片期间的相对于压力的稳定性，可能会对原料药的生产过程中的加工处理产生影响。因此，多晶型是药物研究和药物质量控制的重要内容。

目前，现有技术WO2018129419公开了化合物I二盐酸盐的形式1，形式2，形式3。现有技术WO2020010216公开了化合物I二盐酸盐形式1B。WO2023064519公开了化合物I二盐酸盐的形式6、形式7和形式9。本发明晶型CSII与上述晶型均不相同。WO2020010216图1显示形式1在高湿条件下会转变为形式3，形式2在湿度低于40％RH时会转为形式3，形式3在湿度高于40％RH时会转为形式2。WO2020010216表17披露形式1B在湿度高于90％RH可以保持稳定,由此可知形式1B是现有技术中稳定性最好的晶型。

此外，现有技术WO2020167855方案1步骤6公开了化合物I二盐酸盐的结晶的制备方法，但是没有公开该结晶的XRPD数据。本申请发明人重复了该制备方法，确认得到的结晶为现有技术WO2020010216中的形式1B。

通过以上现有技术的分析可知，形式1B为性质最好的晶型。然而，现有技术WO2020010216表17披露，形式1B是非常小的片状颗粒，且主要是团聚体。易团聚的晶型，其粒度分布不均一，会增加药物制剂含量不均一的风险。进一步，经本申请发明人深入研究后发现，晶型1B还存在溶解度较低，流动性和可压性不理想，黏附性高的问题。溶解度低不利于药物在人体内的释放和吸收。流动性和可压性差，黏附性高可能会造成原料药与辅料混合过程中不易均匀分散，产品压片过程中易出现压不成型、裂片、崩片等。

为克服现有技术的缺点，仍然需要一种新的晶型，以用于含化合物I二盐酸盐药物的开发。本申请发明人意外发现了本发明提供的化合物I二盐酸盐晶型，其在溶解度、引湿性、提纯效果、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等中的至少一方面存在优势，特别是在兼顾良好的稳定性的同时，具备更优的溶解度、提纯效果、流动性、可压性、黏附性、粒度分布均一性，对含化合物I的药物开发具有非常重要的意义。

发明内容

本发明提供化合物I二盐酸盐的新晶型及其制备方法以及包含该新晶型的药物组合物。

根据本发明的目的，本发明提供化合物I二盐酸盐的晶型，非限制性地，该晶型为晶型CSII(以下称作“晶型CSII”)。

一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSII的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为10.3°±0.2°、12.1°±0.2°、15.4°±0.2°处具有特征峰。

进一步地，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSII的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为7.9°±0.2°、9.2°±0.2°、13.8°±0.2°、11.0°±0.2°中的1处、或2处、或3处、或4处具有特征峰；优选地，所述晶型CSII的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为7.9°±0.2°、9.2°±0.2°、13.8°±0.2°、11.0°±0.2°处有特征峰。

另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSII的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为10.3°±0.2°、12.1°±0.2°、15.4°±0.2°、7.9°±0.2°、9.2°±0.2°、13.8°±0.2°、11.0°±0.2°、11.5°±0.2°、17.4°±0.2°、21.8°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处，或6处，或7处， 或8处、或9处、或10处有特征峰。

非限制性地，使用Cu-Kα辐射，晶型CSII的X射线粉末衍射图基本如图1或图2所示。

非限制性地，晶型CSII为无水物。

根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型CSII的制备方法，所述制备方法包括：

将化合物I二盐酸盐固体置于氯仿中搅拌，分离，干燥，得到晶型CSII。

所述搅拌的温度优选25℃，进一步优选50℃；所述搅拌的时间优选24小时以上。

根据本发明的目的，本发明提供晶型CSII用于制备化合物I及其盐的其他晶型或共晶的用途。

根据本发明的目的，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的晶型CSII及药学上可接受的辅料。

根据本发明的目的，本发明提供晶型CSII在制备雌激素受体降解剂药物中的用途。

根据本发明的目的，本发明提供晶型CSII在制备治疗雌激素受体阳性乳腺癌或人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌或ESR1突变乳腺癌药物中的用途。

有益效果及本发明解决的技术问题

本发明解决的技术问题是提供了不同于现有技术晶型的新晶型，该晶型在兼具优异的稳定性基础上，相比于现有技术形式1B具有更高的溶解度、更好的流动性、更优的可压性，更低的黏附性，更好的提纯效果，不团聚、粒度分布更均一，解决了现有技术存在的问题。

本发明提供的晶型CSII具有以下预料不到的有益效果：

(1)与现有技术形式1B相比，本发明提供的晶型CSII具有更优的溶解度。特别是在FeSSIF中，溶解度是现有技术形式1B的2倍以上。

艾拉司群是水溶性差的药物，属于BCS IV类，即为低溶解度低渗透性的药物，此类药物在人体内不易释放和吸收。本发明提供的晶型CSII有更高的溶解度，有利于提高药物在人体内的吸收。

(2)与现有技术形式1B相比，本发明提供的晶型CSII具有更优的提纯效果。将原料制备成本发明晶型后，纯度显著提高。在具体的实施例中，使用纯度为99.14％的原料，制备得到本发明晶型CSII后，纯度提升至99.80％，纯度提升达0.60％，特别是对RRT为0.84、1.14、1.43处的杂质，晶型CSII具有更明显的提纯效果。药物的化学纯度高对于保证药物的疗效和安全性、防止药物不良反应的发生具有重要意义。本发明提供的晶型CSII提纯作用好，有较强的杂质排除能力，通过结晶就能得到纯度较高的原料药，有效克服了药物纯度低带来的药物稳定性低、疗效差、毒性高等缺点。

(3)与现有技术形式1B相比，本发明提供的晶型CSII不团聚，具有更均一 的粒度分布。均匀的粒径有助于减少溶剂富集，提高产品纯度，降低产品溶残，保证药物制剂含量均匀度，降低体外溶出度的变异性。

(4)与现有技术形式1B相比，本发明提供的晶型CSII具有更优的流动性。流动性评价结果表明，晶型CSII流动性明显优于现有技术形式1B。更好的流动性可以避免堵塞生产设备，提升生产效率；保证制剂的含量均匀度、降低重量差异，提升产品质量。

(5)与现有技术形式1B相比，本发明提供的晶型CSII具有更优的可压性。晶型CSII好的可压性可以有效改善压片工艺中的硬度/脆碎度不合格、裂片等问题，使制剂工艺更为可靠，改善产品外观，提升产品质量和生产效率。

(6)与现有技术形式1B相比，本发明提供的晶型CSII具有更低的黏附性。黏附性评价结果表明，晶型CSII的黏附量远低于现有技术晶型的黏附量。更低的黏附性能有效减少原料药的团聚，能有效改善或者避免干法制粒和片剂压片等环节引起的黏轮、黏冲等现象，有利于原料的分散及与辅料的混合，提高物料混合时的混合均匀度，最终提高产品质量。

(7)本发明提供的晶型CSII在机械力作用下具有良好的物理稳定性。晶型CSII原料药在研磨后和在制剂处方工艺后晶型保持不变。制剂加工过程中常需要将原料药研磨或粉碎，良好的物理稳定性能够降低制剂加工过程中原料药结晶度降低和转晶的风险。此外，在不同压力下，晶型CSII原料药具有良好的物理稳定性，有利于在制剂压片工艺中保持晶型稳定。

(8)本发明提供的晶型CSII原料药和制剂均具有良好的稳定性。晶型CSII原料药在25℃/60％RH条件下放置，至少6个月晶型未发生变化，且储存过程中纯度基本保持不变。晶型CSII与辅料混合做成药物制剂后，在25℃/60％RH条件下放置，至少3个月晶型未发生变化，且储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型CSII原料药和制剂在长期条件下具有较好的稳定性。原料药晶型良好的物理和化学稳定性可以确保药物在生产和存储的过程中不会发生转晶且基本没有杂质产生。晶型CSII具有良好的物理化学稳定性，保证原料药和制剂质量一致可控，减少由于晶型改变或杂质产生引起的药物质量变化，生物利用度变化，和毒副作用。

同时，晶型CSII原料药在40℃/75％RH条件下放置至少6个月晶型未发生变化，储存过程中纯度基本保持不变。晶型CSII与辅料混合做成药物制剂后，在40℃/75％RH条件下放置，至少1个月晶型未发生变化，且储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型CSII原料药和制剂在加速条件下，具有较好的稳定性。季节差异、不同地区气候差异和环境因素等带来的高温和高湿条件会影响原料药和制剂的储存、运输、生产。因此，原料药和制剂在加速条件下的稳定性对于药物至关重要。

附图说明

图1为晶型CSII的XRPD图

图2为晶型CSII的XRPD图

图3为晶型CSII的TGA图

图4为晶型CSII在不同条件下放置前后的XRPD对比图(从上至下依次为：放置前，在25℃/60％RH密封加干燥剂与抗氧化剂放置6个月后，在40℃/75％RH密封加干燥剂与抗氧化剂放置6个月后)

图5为晶型CSII球磨前后的XRPD对比图(从上至下依次为：研磨后，研磨前)

图6为晶型CSII在制剂处方前后的XRPD叠图(从上到下依次为：空白混粉，晶型CSII制剂工艺后，晶型CSII)

图7为晶型CSII制剂不同条件下放置前后的XRPD对比图(从上到下依次为：放置前，在25℃/60％RH密封加1g干燥剂与1g抗氧化剂放置3个月后，在40℃/75％RH密封加1g干燥剂与1g抗氧化剂放置1个月后)

具体实施方式

结合以下实施例对本发明做详细说明，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

本发明中所用到的缩写的解释如下：

RH：相对湿度

XRPD：X射线粉末衍射

TGA：热重分析

HPLC：高效液相色谱

HDPE：高密度聚乙烯

FeSSIF：进食状态下人工肠液

采集数据所用的仪器及方法：

本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：

X射线光源：Cu,Kα

1.54060；1.54439

Kα2/Kα1强度比例：0.50

本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q500上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：

扫描速率：10℃/min

保护气体：N₂

本发明中所述的粒度分布结果是在Malvern公司的Mastersizer 3000型激光粒度分析仪上采集。本测试采用湿法，湿法测试使用Hydro MV分散装置，测试分散介质为Isopar G。所述的激光粒度分析仪的方法参数如下：

本发明所述有关物质和化合物I含量的测试方法如表1所示。

表1

本发明所述动态溶解度的测试方法如表2所示。

表2

本发明所述氯离子含量测试方法如表3所示。

表3

所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌速度优选300-900转/分钟，机械搅拌速度优选100-300转/分钟。

所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤。“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以10000转/分的速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。

所述“干燥”，采用本领域的常规方法完成，例如真空干燥，鼓风干燥或自然晾干。干燥温度可以是室温或更高，优选室温到约60℃，或者到50℃，或者到40℃。干燥时间可以为2-48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。

所述“特征峰”是指用于甄别晶体的有代表性的衍射峰，使用Cu-Kα辐射测试时，衍射峰的2θ值通常可以有±0.2°的误差。

本发明中，“晶体”或“晶型”可以用X射线粉末衍射表征。本领域技术人员能够理解，X射线粉末衍射图受仪器的条件、样品的准备和样品纯度的影响而有所改变。X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化， 所以衍射峰强度不能作为判定晶型的唯一或决定性因素。事实上，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本发明所示的衍射峰强度为说明性而非用于绝对比较。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明所保护晶型的X射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的X射线粉末衍射图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的X射线粉末衍射图和一个未知晶型的X射线粉末衍射图相比较，以证实这两组图反映的是相同还是不同的晶型。

在一些实施方案中，本发明的晶型CSII是纯的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。

本发明中术语“约”，当用来指可测量的数值时，例如质量、时间、温度等，意味着可围绕具体数值有一定的浮动的范围，该范围可以为±10％、±5％、±1％、±0.5％、或±0.1％。

除非特殊说明，以下实施例均在室温和环境湿度条件下操作。所述“室温”不是特定的温度值，是指10-30℃温度范围。所述“环境湿度”不是特定的湿度值，可以是10％RH-90％RH，可以是20％RH-80％RH，可以是30％RH-70％RH。

根据本发明，作为原料的所述化合物I和/或其盐包括但不限于固体形式(结晶或无定形)、油状、液体形式和溶液。优选地，作为原料的化合物I为固体形式。

以下实施例中所使用的化合物I和/或其盐可根据现有技术制备得到，例如根据WO2018129419文献所记载的方法制备获得。

实施例1晶型CSII的制备方法

称量10.6mg化合物I二盐酸盐固体至玻璃小瓶中，随后加入0.1mL氯仿，50℃悬浮搅拌21天后转移至-20℃静置6天，分离固体，所得固体在室温下真空干燥过夜，得到干燥固体。

经检测，所得干燥固体为本发明晶型CSII，其X射线粉末衍射图如图1，X射线粉末衍射数据如表4所示。

表4

实施例2晶型CSII的制备方法

称量99.7mg化合物I二盐酸盐固体至玻璃小瓶中，随后加入1mL氯仿，并加入适量晶型CSII的晶种，50℃悬浮搅拌3天后，转移至室温下真空干燥2天，得到干燥固体。

经检测，所得干燥固体为本发明晶型CSII，其X射线粉末衍射图如图2，X射线粉末衍射数据如表5所示。

表5

实施例3晶型CSII的TGA

晶型CSII的TGA如图3所示，其在100℃前几乎无失重。

实施例4晶型CSII的氯离子含量

测试本发明晶型CSII的氯离子与游离碱的含量，计算摩尔比，结果如表6所示。结果表明，本发明晶型CSII的氯离子和游离碱的摩尔比为2.0，本发明晶型CSII为化合物I的二盐酸盐晶型。

表6

实施例5晶型CSII的动态溶解度

进行药物溶解度测试以预测药物体内性能的时候，很重要的一点是尽可能的模拟体内条件。对口服药，用FeSSIF(模拟进食状态肠液)可以模拟体内条件并预测进食的影响。在此类介质中测试的溶解度与人体环境中的溶解度更加接近。

取本发明的晶型CSII及现有技术形式1B各约10mg分别分散在1mL的FeSSIF中配制成悬浊液，37℃下平衡30分钟后过滤得到饱和溶液，使用高效液相色谱法测试饱和溶液中样品的含量(mg/mL)，结果如表7所示。结果表明晶型CSII在FeSSIF中具有更高的溶解度，是现有技术形式1B的2.2倍。

表7

实施例6晶型CSII的提纯效果

通过相同起始物料制备得到本发明晶型CSII及现有技术形式1B。采用HPLC测定起始物料、本发明晶型CSII及现有技术形式1B的化学纯度，测试结果如表8所示。结果表明，以相同的起始原料制备晶型CSII与现有技术形式1B，晶型CSII的纯度更高，特别是对于RRT(相对保留时间)为0.84、1.14、1.43处的杂质，晶型CSII提纯效果更优，杂质含量在检测限以下。

表8 ND:未检出

实施例7晶型CSII的形貌

取适量本发明的晶型CSII置于载玻片上，用真空泵油分散后，盖上盖玻片，利用偏光显微镜采用200倍放大倍数进行拍摄。结果表明，晶型CSII无团聚。

实施例8晶型CSII的粒径分布

分别取适量本发明晶型CSII及现有技术形式1B，进行粒度分布测试，从而得到按照体积计算的平均粒径、粒度分布中(体积分布)占10％所对应的粒径(D10)、粒度分布中(体积分布)占50％所对应的粒径(D50)和粒度分布中(体积分布)占90％所对应的粒径(D90)，测试结果如表9所示。结果表明，与现有技术形式1B相比，本发明晶型CSII的粒径分布更均一。

表9

实施例9晶型CSII的流动性

制剂工艺过程中，通常可采用可压性系数(Compressibility index)来评价粉体或颗粒的流动性，测定方法为将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量振实前体积；采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量振实后体积；计算松密度ρ0与振实密度ρf；根据公式c＝(ρf－ρ0)/ρf计算可压性系数。根据USP General Charpters:<1174>Powder Flow中流动性的判定标准，流动性结果如表10所示。结果表明，结果表明晶型CSII的流动性明显优于现有技术形式1B。

表10

实施例10晶型CSII的可压性

采用ENERPAC手动压片机进行压片，压片时，选择Φ6mm圆形平冲，分别加入60mg本发明晶型CSII、现有技术形式1B，采用5kN的压力压制成圆形片剂，室温放置24h，待完全弹性复原后采用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，H)。采用游标卡尺测量片剂的直径(D)和厚度(L)，利用公式T＝2H/πDL计算粉体的抗张强度。在一定的压力下，抗张强度越大的，表示其可压性越好。结果如表11所示。结果表明，与现有技术形式1B相比，本发明晶型CSII有较大的抗张强度，可压性更好。

表11

实施例11晶型CSII的黏附性

采用ENERPAC手动压片机进行压片，分别将约30mg本发明晶型CSII和现有技术形式1B加入到Φ8mm圆形固有溶出速率(IDR)模具中，采用10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两次后，计算压制过程中冲头的平均黏附量。具体的实验结果见表12。结果表明，本发明晶型CSII相比现有技术形式1B具有更低的黏附性。

表12

实施例12晶型CSII的稳定性

取适量本发明的晶型CSII，分别放置在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下，采用HPLC和XRPD测定纯度与晶型。结果如表13所示，XRPD对比图如图4所示。结果表明，晶型CSII在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下至少可稳定6个月，可见，晶型CSII在长期和加速条件下均可保持良好的稳定性。

表13

实施例13晶型CSII的在机械力作用下的稳定性

取约20mg本发明的晶型CSII，选择Φ6mm的圆形平冲，在不同压力下压制成形，压片前后进行XRPD测试，测试结果如表14所示。结果表明，在不同的压力下，晶型CSII具有很好的稳定性。

表14

将约20mg本发明的晶型CSII置于离心管中，加入锆珠，500rpm球磨10分钟，研磨前后进行XRPD测试，测试结果如图5所示。结果表明，晶型CSII球磨后未转晶，研磨稳定性良好。

实施例14晶型CSII的制剂制备

采用如表15制剂处方和表16制剂工艺制备晶型CSII制剂。测试空白混粉和制剂处方前后样品的XRPD，结果图6所示。结果表明，晶型CSII在制剂处方工艺前后晶型保持稳定。

表15

表16

实施例15晶型CSII制剂稳定性

将晶型CSII制剂密封加1g干燥剂1g和抗氧化剂包装后，于25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下放置，并取样检测晶型及纯度，考察晶型CSII的制剂稳定性。结果如表17所示，XRPD对比图如图7所示，结果表明，晶型CSII制剂在25℃/60％RH条件下可以至少保持3个月稳定，在40℃/75％RH条件下可以至少保持1个月稳定。可见，晶型CSII制剂在长期和加速条件下均可保持良好的稳定性。

表17

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1. 一种化合物I二盐酸盐的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为10.3°±0.2°、12.1°±0.2°、15.4°±0.2°处具有特征峰，
2. 根据权利要求1所述的化合物I二盐酸盐的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.9°±0.2°、9.2°±0.2°、13.8°±0.2°、11.0°±0.2°中的至少1处具有特征峰。
3. 根据权利要求1所述的化合物I二盐酸盐的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图基本如图1或图2所示。
4. 根据权利要求1所述的化合物I二盐酸盐的晶型，其特征在于为无水物。
5. 一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的权利要求1所述的化合物I二盐酸盐的晶型及药学上可接受的辅料。