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CN111202718A - 一种盐酸雷尼替丁胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸雷尼替丁胶囊及其制备方法 Download PDF

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CN111202718A
CN111202718A CN202010114924.XA CN202010114924A CN111202718A CN 111202718 A CN111202718 A CN 111202718A CN 202010114924 A CN202010114924 A CN 202010114924A CN 111202718 A CN111202718 A CN 111202718A
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CN
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ranitidine hydrochloride
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magnesium stearate
hydrochloride capsule
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CN202010114924.XA
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霍志强
赵婷
孙丽娜
吴明明
吕永磊
戴信敏
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Shanxi Taiyuan Pharmaceutical Co ltd
Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Shanxi Taiyuan Pharmaceutical Co ltd
Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

本发明属于药物领域，尤其涉及一种盐酸雷尼替丁胶囊及其制备方法，以所述盐酸雷尼替丁胶囊的总质量为100％计，所述盐酸雷尼替丁胶囊的质量百分含量的成分为：盐酸雷尼替丁90‑100％；微晶纤维素1‑10％；羧甲淀粉钠1‑10％；硬脂酸镁0.5‑5％。本发明开发了一种新的组方，采用硬脂酸镁部分内加的方式，克服了物料流动性差，容易粘附的缺点，通过在流化床中干燥严格控制颗粒的水分，保证了胶囊良好的稳定性，并且适合大规模生产盐酸雷尼替丁胶囊。

Description

一种盐酸雷尼替丁胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种盐酸雷尼替丁胶囊及其制备方法。
背景技术
雷尼替丁是目前应用最广泛的治疗溃疡病的药品，由英国葛兰素(glaxo)公司开发。临床上主要用于治疗胃酸过多、烧心、十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、反流性食管炎及卓-艾综合征等，静注可用于治疗上消化道出血。在药品生产中，胶囊剂为将药物粉末或颗粒填充于空胶囊中的制剂，它可掩盖药物的异味、刺激性，使其便于吞服，也可在一定程度上防止药物受潮、见光、氧化，使其稳定。盐酸雷尼替丁为类白色或黄色结晶性粉末，流动性较差，对湿热不稳定，极易潮解且具有引湿性，对环境温湿度要求较严苛，所以在制剂制备工艺过程中工艺可操作性较差。长时间将雷尼替丁暴露在高温和高湿下，会造成产品不稳定，易导致杂质增多和物料着色变黄，给产品质量带来影响。所以通常是将盐酸雷尼替丁原料药通过制粒，改善其粉体学性质后进行灌装。
目前现有的雷尼替丁胶囊制剂工艺制备方法不能完全避免盐酸雷尼替丁在胶囊制剂制备工艺方法中的不稳定以及引湿等现象。在制粒制备过程中易发生与设备粘附的现象，且工序较多和涉及设备较多，各工序周期均较长，不利于产品的稳定。所以，对开发一种能制备出稳定性好的雷尼替丁胶囊制剂，并且适宜工业化放大的雷尼替丁胶囊制剂工艺制备方法存在需求。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供了一种盐酸雷尼替丁胶囊及其制备方法，旨在克服产品的不稳定性、物料流动性差好和容易粘附的缺点。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种盐酸雷尼替丁胶囊，以所述盐酸雷尼替丁胶囊的总质量为100％计，所述盐酸雷尼替丁胶囊包括如下质量百分含量的成分：
Figure BDA0002391181820000021
在一个实施例中，以所述盐酸雷尼替丁胶囊的总质量为100％计，所述盐酸雷尼替丁胶囊包括如下质量百分含量的成分：
Figure BDA0002391181820000022
或，所述盐酸雷尼替丁胶囊包括如下质量百分含量的成分：
Figure BDA0002391181820000023
或，所述盐酸雷尼替丁胶囊包括如下质量百分含量的成分：
Figure BDA0002391181820000024
另一方面，本发明还提供了一种盐酸雷尼替丁胶囊的制备方法，包括如下步骤：
先将盐酸雷尼替丁过第一筛网，得到符合粒径要求的盐酸雷尼替丁；
将微晶纤维素和羧甲淀粉钠分别过筛网，得到符合粒径要求的微晶纤维素和羧甲淀粉钠；
按处方量称取所述符合粒径要求的盐酸雷尼替丁、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和第一质量的硬脂酸镁，得到原辅料；
将所述原辅料加入到湿法制粒机中混合，加入纯化水制粒，得到软材；
将所述软材用第二筛网制粒，然后用流化床进行干燥，得到第一干颗粒；
将所述第一干颗粒震荡后，过第三筛网整粒，得到第二干颗粒；
称取第二质量的硬脂酸镁，外加所述第二质量的硬脂酸镁与所述第二干颗粒于三维混合机中混合均匀，得到目标颗粒；
将所述目标颗粒进行填充，得到盐酸雷尼替丁胶囊。
在一个实施例中，以所述盐酸雷尼替丁胶囊的总质量为100％计，所述第一质量为0.3-3％；
和/或，所述第二质量为0.2-2％。
在一个实施例中，所述第一筛网的目数为60-100；
和/或，所述第二筛网的目数为16-20；
和/或，所述第三筛网的目数为30。
在一个实施例中，所述将所述原辅料加入到湿法制粒机中混合，加入纯化水制粒，得到软材步骤中，混合时间为5-10min。
在一个实施例中，所述用流化床进行干燥过程中，控制颗粒中水分的质量含量低于0.5％。
在一个实施例中，所述用流化床进行干燥过程中，风机频率为10-30Hz。
在一个实施例中，所述用流化床进行干燥过程中，物料温度为30-40℃；
和/或，进风温度为50-70℃。
在一个实施例中，所述称取第二质量的硬脂酸镁，外加所述第二质量的硬脂酸镁与所述第二干颗粒于三维混合机中混合均匀，得到目标颗粒步骤中，混合时间为10-30min。
本发明针对产品的不稳定性、物料流动性差好和容易粘附的问题，开发了一种新的组方，采用硬脂酸镁部分内加的方式，克服了物料流动性差，容易粘附的缺点，通过在流化床中干燥严格控制颗粒的水分，保证了胶囊良好的稳定性，并且适合大规模生产盐酸雷尼替丁胶囊。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一方面，本发明提供了一种盐酸雷尼替丁胶囊，以所述盐酸雷尼替丁胶囊的总质量为100％计，所述盐酸雷尼替丁胶囊包括如下质量百分含量的成分：
Figure BDA0002391181820000041
进一步地，以所述盐酸雷尼替丁胶囊的总质量为100％计，所述盐酸雷尼替丁胶囊包括如下质量百分含量的成分：
Figure BDA0002391181820000042
或，所述盐酸雷尼替丁胶囊包括如下质量百分含量的成分：
Figure BDA0002391181820000043
Figure BDA0002391181820000051
或，所述盐酸雷尼替丁胶囊包括如下质量百分含量的成分：
Figure BDA0002391181820000052
其中，微晶纤维素起到填充剂的作用；羧甲基淀粉钠起到崩解剂的作用；硬脂酸镁起到润滑剂的作用。
另一方面，本发明还提供了一种盐酸雷尼替丁胶囊的制备方法，包括如下步骤：
步骤S10，先将盐酸雷尼替丁过第一筛网，得到符合粒径要求的盐酸雷尼替丁；
步骤S20，将微晶纤维素和羧甲淀粉钠分别过筛网，得到符合粒径要求的微晶纤维素和羧甲淀粉钠；
步骤S30，按处方量称取所述符合粒径要求的盐酸雷尼替丁、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和第一质量的硬脂酸镁，得到原辅料；
步骤S40，将所述原辅料加入到湿法制粒机中混合，加入纯化水制粒，得到软材；
步骤S50，将所述软材用第二筛网制粒，然后用流化床进行干燥，得到第一干颗粒；
步骤S60，将所述第一干颗粒震荡后，过第三筛网整粒，得到第二干颗粒；
步骤S70，称取第二质量的硬脂酸镁，外加所述第二质量的硬脂酸镁与所述第二干颗粒于三维混合机中混合均匀，得到目标颗粒；
步骤S80，将所述目标颗粒进行填充，得到盐酸雷尼替丁胶囊。
进一步地，在步骤S10中，所述第一筛网的目数为60-100，例如可以为60、61、62、63、64、65、70、80、90、100等，优选为60。
进一步地，在步骤S30中，以所述盐酸雷尼替丁胶囊的总质量为100％计，所述第一质量为0.3-3％，例如可以为0.3％、0.4％、0.5％、0.5％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％等，优选为1.5％。
进一步地，在步骤S40中，混合时间为5-10min，例如可以为5min、5.5min、6min、6.5min、7min、8min、9min、10min等，优选为5min，当混合时间过短时，混合不均匀。
进一步地，在步骤S50中，所述第二筛网的目数为16-20，例如可以为16、17、18、20等，优选为16。
用流化床进行干燥过程中，控制颗粒中水分的质量含量低于0.5％，例如可以为0.5％、0.49％、0.48％、0.47％、0.45％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％等，水分测定条件为快速水分测定仪105℃。
风机频率为10-30HZ，例如可以为10Hz、11Hz、12Hz、13Hz、14Hz、15Hz、16Hz、17Hz、18Hz、19Hz、20Hz、30Hz等；当风机频率过大时，物料吹到设备抖袋会损失，当分机频率过小时，达不到沸腾状态。
物料温度为30-40℃，例如可以为30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃等，当物料温度过低时，干燥慢，当物料温度过高时，会影响药物稳定性。
进风温度50-70℃，例如可以为50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、60℃、65℃、70℃等。
进一步地，在步骤S60中，所述第三筛网的目数为30。
进一步地，在步骤S70中，以所述盐酸雷尼替丁胶囊的总质量为100％计，所述第二质量为0.3-3％，例如可以为0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.5％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％等，优选为1％。
混合时间为10-30min，例如可以为10min、11min、12min、13min、14min、15min、20min、25min、30min等，当混合时间过短时，会导致混合不均匀，当混合时间过长时，会影响药物的崩解和溶出。
本发明针对产品的不稳定性、物料流动性差好和容易粘附的问题，开发了一种新的组方，采用硬脂酸镁部分内加的方式，克服了物料流动性差，容易粘附的缺点，通过在流化床中干燥严格控制颗粒的水分，保证了胶囊良好的稳定性，并且适合大规模生产盐酸雷尼替丁胶囊。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
以制备每粒为150mg计，盐酸雷尼替丁胶囊按照重量份由以下组分组成：
名称 重量比例(％) 作用
盐酸雷尼替丁 96.1％ 活性成分
微晶纤维素 0.7％ 填充剂
羧甲淀粉钠 0.7％ 崩解剂
硬脂酸镁 2.5％ 润滑剂
所述制备工艺包括如下步骤：
S1，先将盐酸雷尼替丁过60目筛，得到符合粒径要求的盐酸雷尼替丁；
S2，将微晶纤维素和羧甲淀粉钠分别过筛网，得到符合粒径要求的微晶纤维素和羧甲淀粉钠；
S3，按处方量称取所述符合粒径要求的盐酸雷尼替丁、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和1.5％的硬脂酸镁，得到原辅料；
S4，将所述原辅料加入到湿法制粒机中混合5分钟，加入纯化水制粒，得到软材；
S5，将所述软材用16目筛制粒，然后用流化床进行干燥，风机频率为10-30Hz，物料为温度30-40℃，进风温度为50-70℃，控制水分在小于0.5％，得到第一干颗粒；
S6，将所述第一干颗粒震荡后，过30目筛整粒，得到第二干颗粒；
S7，称取处方量1％的硬脂酸镁，外加所述1％的硬脂酸镁与所述第二干颗粒于三维混合机中混合10min，得到目标颗粒；
S8，将所述目标颗粒进行填充，得到盐酸雷尼替丁胶囊。
对所得盐酸雷尼替丁胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900ml水作为溶出介质，桨法50转(加沉降篮)，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表一所示。
对所得盐酸雷尼替丁胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900ml pH为4.5的醋酸溶液作为溶出介质，桨法50转(加沉降篮)，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表二所示。
对所得盐酸雷尼替丁胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900ml pH为1.2的盐酸溶液作为溶出介质，桨法50转(加沉降篮)，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表三所示。
对所得盐酸雷尼替丁胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900ml pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液作为溶出介质，桨法50转(加沉降篮)，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表四所示。
实施例2
以制备每粒为150mg计，盐酸雷尼替丁胶囊按照重量份由以下组分组成：
名称 重量比例(％) 作用
盐酸雷尼替丁 95％ 活性成分
微晶纤维素 1％ 填充剂
羧甲淀粉钠 1％ 崩解剂
硬脂酸镁 3％ 润滑剂
所述制备工艺包括如下步骤：
S1，先将盐酸雷尼替丁过60目筛，得到符合粒径要求的盐酸雷尼替丁；
S2，将微晶纤维素和羧甲淀粉钠分别过筛网，得到符合粒径要求的微晶纤维素和羧甲淀粉钠；
S3，按处方量称取所述符合粒径要求的盐酸雷尼替丁、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和1.8％的硬脂酸镁，得到原辅料；
S4，将所述原辅料加入到湿法制粒机中混合7分钟，加入纯化水制粒，得到软材；
S5，将所述软材用20目筛制粒，然后用流化床进行干燥，风机频率为10-30Hz，物料为温度30-40℃，进风温度为50-70℃，控制水分在小于0.5％，得到第一干颗粒；
S6，将所述第一干颗粒震荡后，过30目筛整粒，得到第二干颗粒；
S7，称取处方量1.2％的硬脂酸镁，外加所述1.2％的硬脂酸镁与所述第二干颗粒于三维混合机中混合20min，得到目标颗粒；
S8，将所述目标颗粒进行填充，得到盐酸雷尼替丁胶囊。
对所得盐酸雷尼替丁胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900ml水作为溶出介质，桨法50转(加沉降篮)，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表一所示。
对所得盐酸雷尼替丁胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900ml pH为4.5的醋酸溶液作为溶出介质，桨法50转(加沉降篮)，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表二所示。
对所得盐酸雷尼替丁胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900ml pH为1.2的盐酸溶液作为溶出介质，桨法50转(加沉降篮)，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表三所示。
对所得盐酸雷尼替丁胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900ml pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液作为溶出介质，桨法50转(加沉降篮)，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表四所示。
实施例3
以制备每粒为150mg计，盐酸雷尼替丁胶囊按照重量份由以下组分组成：
名称 重量比例(％) 作用
盐酸雷尼替丁 91％ 活性成分
微晶纤维素 3％ 填充剂
羧甲淀粉钠 1％ 崩解剂
硬脂酸镁 5％ 润滑剂
所述制备工艺包括如下步骤：
S1，先将盐酸雷尼替丁过60目筛，得到符合粒径要求的盐酸雷尼替丁；
S2，将微晶纤维素和羧甲淀粉钠分别过筛网，得到符合粒径要求的微晶纤维素和羧甲淀粉钠；
S3，按处方量称取所述符合粒径要求的盐酸雷尼替丁、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和3％的硬脂酸镁，得到原辅料；
S4，将所述原辅料加入到湿法制粒机中混合9分钟，加入纯化水制粒，得到软材；
S5，将所述软材用16目筛制粒，然后用流化床进行干燥，风机频率为10-30Hz，物料为温度30-40℃，进风温度为50-70℃，控制水分在小于0.5％，得到第一干颗粒；
S6，将所述第一干颗粒震荡后，过30目筛整粒，得到第二干颗粒；
S7，称取处方量2％的硬脂酸镁，外加所述2％的硬脂酸镁与所述第二干颗粒于三维混合机中混合30min，得到目标颗粒；
S8，将所述目标颗粒进行填充，得到盐酸雷尼替丁胶囊。
对所得盐酸雷尼替丁胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900ml水作为溶出介质，桨法50转(加沉降篮)，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表一所示。
对所得盐酸雷尼替丁胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900ml pH为4.5的醋酸溶液作为溶出介质，桨法50转(加沉降篮)，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表二所示。
对所得盐酸雷尼替丁胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900ml pH为1.2的盐酸溶液作为溶出介质，桨法50转(加沉降篮)，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表三所示。
对所得盐酸雷尼替丁胶囊进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900ml pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液作为溶出介质，桨法50转(加沉降篮)，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表四所示。
表一实施例1～3与参比制剂在水中的溶出曲线测定数据
取样时间(min) 5 10 15 相似性
参比制剂溶出(％) 18.15 56.93 86.18 /
实施例1 30.50 68.94 88.86 相似
实施例2 26.76 61.22 89.21 相似
实施例3 25.23 63.12 87.90 相似
。
表二实施例1～3与参比制剂PH为4.5的醋酸盐缓冲液介质中的溶出曲线测定数据
取样时间(min) 10 15 20 相似性
参比制剂溶出(％) 50.42 73.98 88.91 /
实施例1 48.73 70.17 80.65 相似
实施例2 49.43 70.66 81.61 相似
实施例3 47.30 68.51 80.22 相似
。
表三实施例1～3与参比制剂在PH为1.2的盐酸介质中的溶出曲线测定数据
取样时间(min) 5 10 15 30 45 相似性
参比制剂溶出(％) 18.68 41.36 55.00 76.75 89.72 /
实施例1 22.23 48.13 63.60 78.9 91.07 相似
实施例2 23.03 50.09 63.08 79.6 89.41 相似
实施例3 19.87 48.07 63.68 80.1 93.53 相似
。
表四实施例1～3与参比制剂PH为6.8的磷酸盐缓冲液介质中的溶出曲线测定数据
取样时间(min) 5 10 15 相似性
参比制剂溶出(％) 18.18 58.61 87.99 /
实施例1 24.33 66.70 90.98 相似
实施例2 22.58 61.51 87.32 相似
实施例3 25.64 68.12 89.99 相似
。
参比制剂
盐酸雷尼替丁胶囊；
生产厂家：美国橙皮书中DR REDDY’S Laboratories Limitied。
对上述盐酸雷尼替丁胶囊进行溶出度试验。溶出度试验条件如下：取900ml溶出介质，桨法50转(加沉降篮)，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸雷尼替丁胶囊，其特征在于，以所述盐酸雷尼替丁胶囊的总质量为100％计，所述盐酸雷尼替丁胶囊包括如下质量百分含量的成分：
Figure FDA0002391181810000011
2.如权利要求1所述的盐酸雷尼替丁胶囊，其特征在于，以所述盐酸雷尼替丁胶囊的总质量为100％计，所述盐酸雷尼替丁胶囊包括如下质量百分含量的成分：
Figure FDA0002391181810000012
或，所述盐酸雷尼替丁胶囊包括如下质量百分含量的成分：
Figure FDA0002391181810000013
或，所述盐酸雷尼替丁胶囊包括如下质量百分含量的成分：
Figure FDA0002391181810000014
3.一种如权利要求1或2任一项所述的盐酸雷尼替丁胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
先将盐酸雷尼替丁过第一筛网，得到符合粒径要求的盐酸雷尼替丁；
将微晶纤维素和羧甲淀粉钠分别过筛网，得到符合粒径要求的微晶纤维素和羧甲淀粉钠；
按处方量称取所述符合粒径要求的盐酸雷尼替丁、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和第一质量的硬脂酸镁，得到原辅料；
将所述原辅料加入到湿法制粒机中混合，加入纯化水制粒，得到软材；
将所述软材用第二筛网制粒，然后用流化床进行干燥，得到第一干颗粒；
将所述第一干颗粒震荡后，过第三筛网整粒，得到第二干颗粒；
称取第二质量的硬脂酸镁，外加所述第二质量的硬脂酸镁与所述第二干颗粒于三维混合机中混合均匀，得到目标颗粒；
将所述目标颗粒进行填充，得到盐酸雷尼替丁胶囊。
4.如权利要求3所述的盐酸雷尼替丁胶囊的制备方法，其特征在于，以所述盐酸雷尼替丁胶囊的总质量为100％计，所述第一质量为0.3-3％；
和/或，所述第二质量为0.2-2％。
5.如权利要求3所述的盐酸雷尼替丁胶囊的制备方法，其特征在于，所述第一筛网的目数为60-100；
和/或，所述第二筛网的目数为16-20；
和/或，所述第三筛网的目数为30。
6.如权利要求3所述的盐酸雷尼替丁胶囊的制备方法，其特征在于，所述将所述原辅料加入到湿法制粒机中混合，加入纯化水制粒，得到软材步骤中，混合时间为5-10min。
7.如权利要求3所述的盐酸雷尼替丁胶囊的制备方法，其特征在于，所述用流化床进行干燥过程中，控制颗粒中水分的质量含量低于0.5％。
8.如权利要求3所述的盐酸雷尼替丁胶囊的制备方法，其特征在于，所述用流化床进行干燥过程中，风机频率为10-30Hz。
9.如权利要求3所述的盐酸雷尼替丁胶囊的制备方法，其特征在于，所述用流化床进行干燥过程中，物料温度为30-40℃；
和/或，进风温度为50-70℃。
10.如权利要求3所述的盐酸雷尼替丁胶囊的制备方法，其特征在于，所述称取第二质量的硬脂酸镁，外加所述第二质量的硬脂酸镁与所述第二干颗粒于三维混合机中混合均匀，得到目标颗粒步骤中，混合时间为10-30min。
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