JPS62138432A - 抗炎症ステロイドを含有する安定な錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の目的コ 星呆上五月」欠里 本発明は抗炎症作用を有するステロイドの安定化に関し
、詳しくは該ステロイドを有効成分として含有する医薬
組成物の分野において、該ステロイドの安定性を長期間
保持し得る錠剤を提供するものである。

抗炎症ステロイド剤は医薬の分野で巾広く使用されてお
り、従ってステロイドの種類も多（、かつその剤形も多
岐に渡る。抗炎症ステロイドと呼ばれる物には、古くか
らハイドロコーチソン、プレドニゾン、プレドニゾロン
、トリアムシメロン、デキサメタゾン、酢酸バラメタソ
ン、ベタメタゾンなどが知られ、最近では様々な種類の
ステ【フィトが合成きれている。また内服薬、注射薬及
び外用薬などの様々な剤形に製造され、使用されている
。さらに抗ヒスタミン薬との合剤なとも製造・使用され
ている。

本発明においでは、ステロイドの種類を限定するもので
はないが、とりわけデキサメタゾンまたはヘタメタシン
を有効成分として含有する錠剤において好適である。

従来の技術 多くのステロイド剤は通常の保存状態では、その安定性
を長期間保つことが困難であり、ステロイドの安定化の
為に、酸を加えて懸濁液またはゲ・し状の製剤を強酸性
にすることにより安定なステ１１イド剤を提供する方法
が開示きれている（米国特許第４２８９７６４．同第４
０１３７９２）。

しかしながら、これらはいずれも懸濁液またはゲル状の
剤形に関してのみであって、乾燥固形製剤、特に錠剤に
おいてステロイドの安定性を長期間保つ方法は全く見当
らない。従って、錠剤などの固形状の剤形において、ス
テロイドを長期間、安定に保つことは困難ときれてきた
。

発明が解決する問題点 各種のステロイドは、それぞれを単独で使用した錠剤が
提供されており、更に、副作用を軽減し、治療効果を高
める為に、抗ヒスタミン薬との合剤等も提供されている
。とりわけへクメタゾンとマレイン酸クロルフェニラミ
ンとを配合した製剤が、幅広く使用きれている。

これらの錠剤中に含有きれるステロイド類、特にデキサ
メタゾン及びヘタメタシンの経時的な含量低下の防止が
望まれていた。本発明者等は、その問題点を以下に示す
方法によって解決した。

［発明の構成］ 以上の点を鑑み、本発明者等は還元性糖および／または
低級有機酸を安定化剤として添加する事により、錠剤中
に含有される抗炎症ステロイドが長期間、安定に保たれ
ることを発見し、本発明を完成した。

これら安定化剤の添加割合は、該ステロイド１重量部に
対して、還元性糖１０〜５０重量部、更に好ましくは３
０〜４０重量部であり、低級有機酸は２〜１０重量部、
更に好ましくは３〜６重量部の割合である０本発明にお
いては、還元性糖または低級有機酸のいずれか一方のみ
の添加でも目的を達成し得るが、混合物で用いるのが最
も好ましい。

本発明において還元性糖とは還元性を有する糖類を７き
味し、特に還元性ｍ糖類が好ましく、例えばブドウ糖（
グルコース）、果糖（フルクトース）などが例示され、
特にグルコースが好ましい。これらを単独であるいは混
合物として用いろ。一方、低級有機酸とは０４〜Ｃ６の
有機酸を意味し、例えばクエン酸、酒石酸、リンコ酸な
どの一二〜三塩基性酸や、Ｌ−アスコルビン酸などが例
示される。

所ｑμにより、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を更
に加えてもよい。賦形剤および崩壊剤としてはトウモロ
フンデンプン、ハ【−イショデンブン、乳糖、小麦デン
プン、米デンプン等が用いら／’１する。結合剤として
はカルボキンメチルセルロースナトリウムＣＣＭＣ−Ｎ
ａ）、ヒドロキンプロピルセルロース（ＲＰＣ）、ゼラ
チン、メチルセルロース（ＭＣ）等が用いられる。滑沢
剤としてはステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム等が用いられる。

錠剤の製造法としては公知の方法に従って行なえはよく
、例えば直接粉末圧縮法、半乾式顆粒圧縮法、乾式顆粒
圧縮法、および湿式顆粒圧縮法等が例示される。

本発明錠剤の製造方法の一例を示す。所要量のステロイ
ドおよび賦形剤を混合して生薬混合米とＶる。別途、結
合剤を適当に加熱した精製水に溶解し、結合剤７８液と
する。また更に別途、安定化剤の一成分として低級有機
酸を精製水に溶解して安定化剤溶液とする。これらの結
合剤溶液および安定化剤溶液を練合して先の生薬混合米
に加えろ。これに各々所要量の賦形剤、結合剤及び崩壊
剤を加え、更にもう一つの安定化剤である還元性糖を加
えて混合し、結合剤溶液を少しずつ添加しながら適当な
練今度になるまで練合する。練合後、適当な造粒機で顆
粒を製し、４０〜７０°Ｃに加温、送風して適当な水分
含量になるまで乾燥きせる。これを粉砕機により適当な
粒度分布にまで粉砕し、これに滑沢剤を粉砕顆粒の約０
．５〜約２％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１％の割合で添
加し、充分混合して錠剤成形機を用いて製錠する。

このようにして得られた錠剤は、生薬の含量均一性、機
械的強度、崩壊性などの諸条件を全てかね備えており、
かつ活性成分であるステロイドの長期安定性を実現する
錠剤である。

以下に諸実施例及び諸実験例により本発明を更に詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは無い
。

及凰忽 （一般的調製法） 所要量の生薬および賦形剤を混合して生薬混合米とする
。別途、結合剤を適当に加熱した精製水に溶解し、結合
剤溶液とする。また更に別途、安定化剤の一成分として
低級有機酸を精製水に溶解して安定化剤溶液とする。こ
れらの結合剤溶液および安定化剤溶液を練合して先の生
薬混合米に加える。これに各々所要量の賦形剤、結合剤
及び崩壊剤を加え、更にもう一つの安定化剤である還元
性糖を加えて混合し、結合剤溶液を少しずつ添加しなが
ら適当な練今度になるまで練合する。練合後、適当な造
粒機で顆粒を製し、４０〜７０°Ｃに加温、送風して適
当な水分含量になるまで乾燥させる。これを粉砕機によ
り適当な粒度分布にまで粉砕し、これに滑沢剤を粉砕顆
粒の約０５〜約２％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１％の割
合で添加し、充分混合して錠剤成形機を用いて製錠する
。

実施例１ ・＼タメタゾン３．２ｇを正確に量り、これに乳糖的２
５ｇを加えて１０〜３０分間混合し、これを生薬混合米
とした。別にヒドロキンプロピルセルロース（ＲＰＣ）
２６ｇを温水１７０ｍ１に溶かして練合液とした。

生薬混合米に賦形剤としてトウモロコシデンプン２２０
ｇ、タルクＬｏｇ、乳糖１．６ｋｇ、および果糖１３０
ｇを添加し、篩遇した後充分混合し、練合液を少しずつ
加えながら適度の練今度に成るまで練合した。練合後、
円筒式造粒機により顆粒を製し、４０〜７０°Ｃに力０
熱、送風しながら一定の含有水分量になるまで乾燥した
。このように製した顆粒を粉砕機を用いて適当な粒度分
布にまで粉砕し、これに滑沢剤としてステアリン酸マグ
ネシウムを１２ｇ添加し、充分混合して錠剤成形し、錠
剤１０００錠を得た。

このようにして得た錠剤は、１錠当りベタメタソン０．
２５ｍｇを含有する。

実施例２ デキサメタゾン３．２ｇを正確に量り、これに乳糖的２
５ｇを加えて１０〜３０分間混合し、これを生薬混合米
とした。別にヒドロキシプロピル壮ルロース（ＨＰＣ）
２６ｇを７見本１７０ｍ１にｌ容かし、これにクエン酸
２０ｇを精製水３６ｍ１に溶かした溶液との混合物を練
合液とする。

上薬混合米に賦形剤としてハレイショデンブン２２０ｇ
、タルク１０ｇ、および乳糖１．６ｋｇを添加し、篩過
しだ後充分混合し、練合液を少しずつ加えながら適度の
練合度に成るまで練合した。

練合後、円筒式造粒機により顆粒を製し、４０〜７０°
Ｃに加熱、送風しながら一定の含有水分量になるまで乾
燥した。このように製した顆粒を粉砕機を用いて適当な
粒度分布にまで粉砕し、これに滑沢剤としてステアリン
酸マグネシウムを１２ｇ添加し、充分混合して錠剤成形
し、錠剤１０００錠を得た。

このようにして得た錠剤は、１錠当りデキサメタゾン０
．２５ｍｇを含有する。

実施例３〜１０ 以下同様にして下記の錠剤を製造した。

尚、第１表中の数字は生薬であるベタメタソンまたはデ
キサメタゾンを１とした時の各成分の添加量をｆｆ１Ｊ
ｔ比で示したものである。

（以下余白） に翌週 （安定性試験） 本発明組成物を加温条件下（４０°Ｃ１５０°Ｃまたは
６０℃）および加温・加湿条件下（４０℃、相対湿度７
５％）において１〜３ケ月間保存し、液体クロマトグラ
フィーによって生薬そのもの、または生薬の一成分であ
るステロイドの含有量を測定して安定性試験を行なった
。その結果安定化剤である低級有機酸および／または還
元性糖を添加しない従来の錠剤に比へて、本発明組成物
は極めて安定であった。

薬物等の経時的安定性を予測するのによく利用浮れるア
ーレニウスブロ／ト法［エイ・エイ・フロスト等著、′
キネティクス・アンド・メカニスムヨ第２版１９６１年
（Ａ、Ａ、Ｆｒｏｓｔ、　Ｒ，Ｇ、Ｐｅａｒｓｏｎ。

”Ｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ”、
　２ｎｄ　ｅｄ、、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　Ｆｗ　５
ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９６１）コに従って
安定性予測の計算を行なった結果、本発明組成物は３年
間以上の長期安定性を有するものと判明した。

（対照組成物の：Ｊ４製） ヘタメタシン３．２ｇおよびマレイ〉′酸りロルフェニ
ラミン２６＆を正確に量り、これに乳糖約２５８を加え
て１０〜３０分間混合し、こｔｔを主薬混合末とした。

別にゼラチン６４ｇを温水１７０ｍ１に溶かして練合液
とした。

上薬混合末に賦形剤としてトウモロコシデンプン２３０
ｇおよび乳糖１．６ｋｇを添加し、篩過した後充分混合
し、練合液を少しずつ加えながら適度の棟合度に成るま
で練合した。練合後、円筒式造粒機により顆粒を製し、
４０〜７０°Ｃに加熱、送風しながら一定の含有水分量
になるまで乾燥した。このように製した顆粒を粉砕機を
用いて適当な粒度分布にまで粉砕し、これに滑沢剤とし
てステアリン酸マグネンウムを約１２ｇ添加し、充分混
合して錠剤成形し、錠剤１０００錠を得た。

このようにして得た錠剤は、１錠当り・・タメタソン０
゜２５ｍｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン２ｍｇ
を含有する。

試験例１ 該対照組成物及び実施例１〜１０で製した組成物１〜１
０の各々１００錠ずつをポリエチレン製の瓶に入れ、４
０°Ｃ１相対湿度７５％の恒温恒ｌ！ｉｉ！器に３ケ月
間保存しておき、３ケ月経過後に液体クロマトグラフィ
ーにてヘタメタシン、デキサメタゾンおよびマレイン酸
クロルフェニラミンの含１１景を定量し、製造直後の含
有量と比較した。

以下の表２にその結果を錠剤中に含まれるステロイドの
残存量（％）として示す。

尚、マレイン酸クロルフェニラミンの安定性に関しては
、本発明組成物及び市販されている錠剤と同し組成の対
照組成物に於ても安定であったし、市販されている錠剤
に於ても長期間安定であることが周知であるので、この
安定性については敢えて示さなかった。

（以下余白） 第２表 試験例２ 該対照組成物及び実施例１〜１０で製した組成物１〜１
０の各々１００錠ずつをポリエチレン製の瓶に入れ、４
０℃、５０℃および６０℃恒温器に入れ、１ケ月、２ケ
月および３ケ月ごとにベタメタノンまたはデキサメタゾ
ンの含有量を定量した。更にその定量値からアーレニウ
スプロット法により安定性予測を行なった。

尚、第３表に於てステロイドの残存量（％）と共に、安
定性予測の結果を「室温（２５°Ｃ）保存でステロイド
の含有量が９０％になるまでに要する期間（年数）」で
表わす。

（以下余白） 麩 以上の諸試験例より、本発明が提供するステロイドを含
有する錠剤は現在市販きれている錠剤と同一処方の錠剤
と比較して、著しく安定性が向上していた。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）抗炎症ステロイドを含有する錠剤において、還元
   性糖および／または低級有機酸を安定化剤として加える
   ことを特徴とする抗炎症ステロイドを含有する安定な製
   剤。
2. （２）該ステロイドがベタメタゾンまたはデキサメタゾ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の製剤。
3. （３）該還元性糖がフルクトースまたはグルコースであ
   る特許請求の範囲第１項記載の製剤。
4. （４）該低級有機酸がクエン酸または酒石酸である特許
   請求の範囲第１項記載の製剤。
5. （５）該錠剤が抗ヒスタミン剤を有効成分として含有す
   る錠剤である特許請求の範囲第１項または第２項記載の
   製剤。
6. （６）該抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミ
   ンである特許請求の範囲第５項記載の製剤。