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CN112716903B - 一种氨氯地平干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

一种氨氯地平干混悬剂及其制备方法 Download PDF

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CN112716903B CN202110063061.2A CN202110063061A CN112716903B CN 112716903 B CN112716903 B CN 112716903B CN 202110063061 A CN202110063061 A CN 202110063061A CN 112716903 B CN112716903 B CN 112716903B
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Abstract

本发明公开了一种氨氯地平干混悬剂，其含有稀释剂、助悬剂等，不含表面活性剂，制备方法包括如下步骤：a)以高速均质法制备包含苯磺酸氨氯地平的水性混合物1；b)在混合物1中加入苯甲酸钠，高速均质，得混合物2；c)混合物2与其他组分制粒，干燥。本发明采用高速均质混合原料，制备过程不加入表面活性剂，通过高速均质工艺使氨氯地平充分润湿，简化了处方成份，更适合儿童应用；并且相较于超声搅拌，高速均质工艺更易实现放大和工业化生产，同时制剂稳定性良好，方便携带，具有较好的市场前景。

Description

一种氨氯地平干混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明属于氨氯地平制备技术领域，更具体地，涉及一种氨氯地平干混悬剂及其制备方法。
背景技术
氨氯地平是一种钙通道阻滞剂，应用于治疗高血压、冠心病等，氨氯地平临床上已广泛应用多年，疗效确切，是最经常使用的降压药物之一。
氨氯地平临床上应用最广的剂型为口服片剂，如Norvasc。但多达四分之一的人口存在摄取和吞咽固体制剂困难，这部分人群对固体剂型药物疗法顺应性差，从而导致疗法无效。此外，由于窒息的风险增加，固体剂型对于儿童或老年人通常是不友好的；另外，根据儿童的体重计算给儿童的氨氯地平的剂量，当计算的剂量不同于一种或多种完整固体剂型中存在的剂量时，必须将固体剂型分开以提供正确的剂量，当固体片剂应用于儿童时，难以确保给药剂量准确。
专利WO2018067959A1和WO2019200143A1公开了一种氨氯地平口服液体制剂，相应的专利产品氨氯地平混悬液(
Figure BDA0002903062200000011
AZURITY PHARMACEUTICALS INC)已在美上市，解决了氨氯地平固体制剂对于部分患者存在摄取和吞咽困难，及剂量拆分困难的技术问题，为患者提供更高的剂量准确性、顺应性和可用性制剂，可满足各类患者(特别是儿童和老年人)的需求。但市售的专利产品氨氯地平混悬液(
Figure BDA0002903062200000012
AZURITYPHARMACEUTICALS INC)，稳定性较差，稳定保存的条件为5±5℃，对保存温度要求高，且口服液体制剂存在体积大，携带不便等缺点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种无摄取吞咽困难，易于分剂量，服用方便，口感较好，且携带方便，稳定性好的氨氯地平口服制剂。
此外，本发明提供的氨氯地平口服制剂是以市售的苯磺酸氨氯地平制备成溶解度较低的成盐形式，解决了因苯磺酸氨氯地平在水中微溶，不适宜制备成干混悬剂的问题。
为解决上述技术问题，本发明公开了一种氨氯地平干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
a)采用高速均质法制备含苯磺酸氨氯地平的水性混合物1；
b)在混合物1中加入苯甲酸钠，高速均质后得混合物2；
c)混合物2与其他组分制粒，干燥；
以上各步骤中均不含表面活性剂。
本发明提及的制备方法中，步骤c)中其他组分包括：药学上可接受的稀释剂、助悬剂、消泡剂、粘合剂、助流剂、矫味剂、填充剂、润滑剂等成分，与苯磺酸氨氯地平制粒。
本发明通过将现有技术中的氨氯地平口服液制备为干混悬剂，易于分剂量及携带方便。因苯磺酸氨氯地平在水中微溶，不适宜制备成干混悬剂，而适合制备成干混悬剂的苯甲酸氨氯地平无市售原料出售，本发明所公开的氨氯地平干混悬剂，通过在不改变氨氯地平活性成分的前提下，将可市售的苯磺酸氨氯地平制备成溶解度较低的成盐形式，更适合干混悬剂剂型。
现有技术WO2019200143A1公开了：一种制备苯甲酸氨氯地平的方法，该方法包括：(i)提供包含氨氯地平盐的水性混合物，其比苯甲基氨氯地平更易溶于水性介质；(ii)将苯甲酸钠加入到水性混合物中以形成第一混合物；(iii)将第一混合物进行超声搅拌，从而形成包含苯甲酸氨氯地平的第二混合物。但为取得较好的技术效果及适应工业化生产，其需要在各步骤加入表面活性剂如聚山梨酯80：如将聚山梨酯80添加到步骤(i)的水性混合物中，并在添加比苯甲基氨氯地平更易溶于水性介质的氨氯地平盐(如苯磺酸氨氯地平)之前进行混合，最小化了氨氯地平粘附到生产常用设备金属容器例如由不锈钢制成的那些容器上的可能性。在不存在聚山梨酯80的情况下，在不锈钢容器中制备氨氯地平的苯甲酸盐，苯磺酸氨氯地平将吸附/粘附在不锈钢表面上，通过将纯净水添加到不锈钢容器中，并用含不锈钢搅拌桨的搅拌器开始混合，加入苯磺酸氨氯地平，制备不具有聚山梨酯80的批料，将悬浮液混合约5分钟，然后加入苯甲酸钠，将观察到在悬浮液中迅速形成的大晶体，并且能观察到固体材料粘附并涂覆在不锈钢搅拌桨的轴和叶轮以及不锈钢容器的内表面上。或在步骤(ii)中添加苯甲酸钠之前，混合包含苯磺酸氨氯地平和聚山梨酯80的水性混合物；或将包含苯磺酸氨氯地平，聚山梨酯80和苯甲酸钠的第一混合物混合，然后进行超声搅拌；以确保苯磺酸氨氯地平均匀分散，有利于苯甲酸氨氯地平的形成。在制备氨氯地平苯甲酸氨氯地平悬浮液时，还包括在步骤(iii)之后，将第二部分聚山梨酯80添加到包含苯甲酸氨氯地平的第二混合物，该方法进一步添加总量的水，从而有利于形成苯甲酸氨氯地平悬浮液。
本发明所公开的氨氯地平干混悬剂制备过程不加入聚山梨酯80等表面活性剂，而通过高速均质工艺使氨氯地平充分润湿，解决了现有技术中需添加表面活性剂如聚山梨酯80以避免氨氯地平粘附及苯磺酸氨氯地平不易分散，不利于苯甲酸氨氯地平的形成的技术问题，简化了处方成份，更适合儿童应用；并且相较于超声搅拌，高速均质工艺更易实现放大和工业化生产。且本发明技术人员意外发现，不加入聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等常用的表面活性剂，显著提高了制剂成品稳定性。
原料药的粒度和干混悬剂的制备密切相关，粒度过大或粒度分布过宽将导致混悬液沉降体积比和剂量均匀性较差，均不利于干混悬剂的质量，经试验验证，高速均质工艺不仅可使氨氯地平充分润湿，解决因加入聚山梨酯80等表面活性剂与氨氯地平不相容所导致的稳定性降低的技术问题，且制备的氨氯地平粒度较小，粒度分布较窄，制备的干混悬剂效果最佳，且适合工业化大生产；其中加入的苯甲酸钠用于氨氯地平成盐，且具有防腐剂的作用，另加入稀释剂、助悬剂，助悬及助分散。
其中优选制备步骤a)中的苯磺酸氨氯地平在干混悬剂的重量百分比为0.5％～2％，在水性混合物1的重量百分比为1％～5％；制备步骤b)中的苯甲酸钠与步骤a)中苯磺酸氨氯地平的重量比为1～5：1；稀释剂优选为甘露醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇中的一种或混合，其在干混悬剂中的重量百分比为80％～95％；助悬剂优选羟丙甲纤维素K4M【根据甲氧基与羟丙氧基含量的不同将羟丙甲纤维素分为四种取代型，本品为2208型，K系列，粘度(2％)2700-5040mPa.s，分子量400000，(《中国药典》2020版4部，下同)】、羟丙甲纤维素K750【2208型，K系列，粘度(2％)560-1050mPa.s，分子量250000】、羟丙甲纤维素K1500【2208型，K系列，粘度(2％)1125-2100mPa.s，分子量300000】中的一种或混合，其在干混悬剂中的重量百分比为1-5％。
本发明还可以加入消泡剂，如西甲硅油，用于消泡，避免服用前配制过程中产生过多气泡；及加入助流剂，如胶态二氧化硅、二氧化硅或滑石粉，调节流动性，同时避免颗粒结块；及加入矫味剂，如与三氯蔗糖、糖精钠或阿司帕坦，调节口感。粘合剂如羟丙甲纤维素E5【2910型，E系列，粘度(2％)4-6mPa.s】，便于制粒。
制备步骤c)制粒方式优选为高剪切湿法制粒或流化床制粒。
最优选地，稀释剂为甘露醇，助悬剂为羟丙甲纤维素K4M，粘合剂为羟丙甲纤维素E5，其中甘露醇口感良好，且还原糖含量较低，与氨氯地平相容性较好，不影响产品稳定性,羟丙甲纤维素K4M助悬效果良好，且容易分散，有利于产品服用前的配制。
本发明具体提供了一种优选处方如下：
Figure BDA0002903062200000031
Figure BDA0002903062200000041
本发明具体提供了一种具体处方及制备方法如下：
物料名称 每瓶处方量(g)
苯磺酸氨氯地平 0.139
苯甲酸钠 0.5
纯化水<sup>a</sup> 3.34
甘露醇 13.721
羟丙甲纤维素K4M 0.375
羟丙甲纤维素E5 0.1
西甲硅油 0.015
纯化水<sup>b</sup> 2
三氯蔗糖 0.1
胶态二氧化硅 0.05
a)在纯化水a中加入处方量的苯磺酸氨氯地平，高速均质，使分散均匀，得混合物1；
b)混合物1加入处方量的苯甲酸钠，高速均质，制备成混合物2，备用；
c)将甘露醇、羟丙甲纤维素K4M及西甲硅油加入湿法混合制粒机中，加入5％羟丙甲纤维素E5水溶液制粒，干燥整粒得空白颗粒；喷入步骤b中制备的混合物2，进行一步制粒，整粒总混，加入胶态二氧化硅和三氯蔗糖，总混，分装，即得。
用水分散后，粒度范围优选如下：D90≤70um，10um≤D50≤50um。
本发明所公开的氨氯地平干混悬剂，成份简单安全，制剂稳定性良好，且工艺简单易实施，方便携带，具有较好的市场前景。
具体实施方式
以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1
处方：
物料名称 处方量
苯磺酸氨氯地平 13.9g
苯甲酸钠 13.9g
纯化水<sup>a</sup> 1155.0g
甘露醇 621.1g
羟丙甲纤维素K4M 13.0g
纯化水<sup>b</sup> 200.0g
制备工艺如下：
a)在纯化水a中加入处方量的苯磺酸氨氯地平，高速均质工艺制备，速度5000RPM，制备2分钟使分散均匀，得混合物1；
b)混合物1加入处方量的苯甲酸钠，高速均质工艺制备，速度10000RPM，制备10分钟，制备成混合物2，备用；
c)将甘露醇、羟丙甲纤维素K4M加入湿法混合制粒机中，加入纯化水b制粒，干燥整粒得空白颗粒；将空白颗粒加入流化床制粒干燥机中，喷入步骤b中制备的混合物2，进行一步制粒；
d)整粒总混；
e)颗粒分装，每瓶含苯磺酸氨氯地平以氨氯地平计100mg。
实施例2
处方：
物料名称 处方量
苯磺酸氨氯地平 13.9g
苯甲酸钠 28g
纯化水<sup>a</sup> 250.2g
乙醇 27.8g
赤藓糖醇 677.1g
羟丙甲纤维素K1500 31.9g
西甲硅油 1.0g
制备工艺如下：
a)在纯化水a和乙醇混合溶剂中加入处方量的苯磺酸氨氯地平，高速均质工艺制备，速度8000RPM，制备2分钟使分散均匀，得混合物1；
b)混合物1加入处方量的苯甲酸钠，高速均质工艺制备，速度8000RPM，制备10分钟，制备成混合物2，备用；
c)将赤藓糖醇、羟丙甲纤维素K1500及西甲硅油加入流化床制粒干燥机中，喷入步骤b中制备的混合物2，进行一步制粒；
d)整粒总混；
e)颗粒分装，每瓶含苯磺酸氨氯地平以氨氯地平计100mg。
实施例3
处方：
物料名称 处方7
苯磺酸氨氯地平 13.9g
苯甲酸钠 66.8g
纯化水<sup>a</sup> 334g
麦芽糖醇 1488.0g
赤藓糖醇 600.1
羟丙甲纤维素K750 33.2g
西甲硅油 1.3g
阿司帕坦 15g
滑石粉 4.2g
制备工艺如下：
a)在纯化水a中加入处方量的苯磺酸氨氯地平，高速均质工艺制备，速度8000RPM，制备2分钟使分散均匀，得混合物1；
b)混合物1加入处方量的苯甲酸钠，高速均质工艺制备，速度8000RPM，制备10分钟，制备成混合物2，备用；
c)将麦芽糖醇、赤藓糖醇、羟丙甲纤维素K750及西甲硅油加入流化床制粒干燥机中，喷入步骤b中制备的混合物2，进行一步制粒；
d)整粒总混：加入阿司帕坦和滑石粉，整粒总混；
e)颗粒分装，每瓶含苯磺酸氨氯地平以氨氯地平计100mg。
实施例4
处方：
物料名称 处方7
苯磺酸氨氯地平 13.9g
苯甲酸钠 31.9g
纯化水<sup>a</sup> 310g
麦芽糖醇 501.1g
甘露醇 211.7
羟丙甲纤维素K4M 14.2g
羟丙甲纤维素K750 15.1g
羟丙纤维素EXF 10g g
西甲硅油 1.3g
纯化水<sup>b</sup> 200g
胶态二氧化硅 3.6g
制备工艺如下：
a)在纯化水a中加入处方量的苯磺酸氨氯地平，高速均质工艺制备，速度8000RPM，制备2分钟使分散均匀，得混合物1；
b)混合物1加入处方量的苯甲酸钠，高速均质工艺制备，速度8000RPM，制备10分钟，制备成混合物2，备用；
C)将麦芽糖醇、甘露醇、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K750及西甲硅油流化床制粒干燥机中，将羟丙纤维素EXF加入纯化水b中溶解成粘合剂溶解，喷入流化床制粒干燥机中后，再喷入步骤b中制备的混合物2，进行一步制粒；
d)整粒总混：加入胶态二氧化硅，整粒总混；
e)颗粒分装，每瓶含苯磺酸氨氯地平以氨氯地平计100mg。
实施例5
处方：
Figure BDA0002903062200000071
Figure BDA0002903062200000081
制备工艺如下：
a)在纯化水a中加入处方量的苯磺酸氨氯地平，高速均质工艺制备，速度8000RPM，制备2分钟使分散均匀，得混合物1；
b)混合物1加入处方量的苯甲酸钠，高速均质工艺制备，速度15000RPM，制备10分钟，制备成混合物2，备用；
c)将甘露醇、羟丙甲纤维素K750及西甲硅油加入湿法混合制粒机中，将羟丙甲纤维素E5加入纯化水b中溶解成粘合剂溶液，加入制粒机中制粒，干燥整粒得空白颗粒；将空白颗粒加入流化床制粒干燥机中，喷入步骤b中制备的混合物2，进行一步制粒；
d)整粒总混：加入阿司帕坦和滑石粉，整粒总混；
e)颗粒分装，每瓶含苯磺酸氨氯地平以氨氯地平计100mg。
实施例6
处方：
物料名称 处方量
苯磺酸氨氯地平 13.9g
苯甲酸钠 50g
纯化水<sup>a</sup> 413g
甘露醇 1371.6g
羟丙甲纤维素K4M 37.5g
羟丙甲纤维素E5 10g
西甲硅油 2.0g
纯化水<sup>b</sup> 200g
糖精钠 10g
二氧化硅 4g
a)在纯化水a中加入处方量的苯磺酸氨氯地平，高速均质工艺制备，速度5000RPM，制备2分钟使分散均匀，得混合物1；
b)混合物1加入处方量的苯甲酸钠，高速均质工艺制备，速度5000RPM，制备20分钟，制备成混合物2，备用；
c)将甘露醇、羟丙甲纤维素K4M加入湿法混合制粒机中，将羟丙甲纤维素E5加入纯化水b中溶解成粘合剂溶液，加入制粒机中制粒，干燥整粒得空白颗粒；将空白颗粒加入流化床制粒干燥机中，喷入步骤b中制备的混合物2，进行一步制粒；
d)整粒总混：加入糖精钠和二氧化硅，整粒总混；
e)颗粒分装，每瓶含苯磺酸氨氯地平以氨氯地平计100mg。
实施例7
处方：
物料名称 处方量
苯磺酸氨氯地平 13.9g
苯甲酸钠 50g
纯化水<sup>a</sup> 334g
甘露醇 1372.1g
羟丙甲纤维素K4M 37.5g
羟丙甲纤维素E5 10g
西甲硅油 1.5g
纯化水<sup>b</sup> 200g
三氯蔗糖 10g
胶态二氧化硅 5g
制备方法：
a)在纯化水a中加入处方量的苯磺酸氨氯地平，高速均质工艺制备，速度5000RPM，制备2分钟使分散均匀，得混合物1；
b)混合物1加入处方量的苯甲酸钠，高速均质工艺制备，速度15000RPM，制备15分钟，制备成混合物2，备用；
c)将甘露醇、羟丙甲纤维素K4M及西甲硅油加入湿法混合制粒机中，将羟丙甲纤维素E5加入纯化水b中溶解成粘合剂溶液，加入制粒机中制粒，干燥整粒得空白颗粒；将空白颗粒加入流化床制粒干燥机中，喷入步骤b中制备的混合物2，进行一步制粒；
d)整粒总混：加入三氯蔗糖和胶态二氧化硅，整粒总混；
e)颗粒分装，每瓶含苯磺酸氨氯地平以氨氯地平计100mg。
对比例1市售氨氯地平混悬液(
Figure BDA0002903062200000101
AZURITY PHARMACEUTICALS INC)
对比例2
处方：
物料名称 处方量
苯磺酸氨氯地平 13.9g
苯甲酸钠 50g
聚山梨酯80 6.7g
纯化水<sup>a</sup> 334g
甘露醇 1372.1g
羟丙甲纤维素K4M 37.5g
羟丙甲纤维素E5 10g
西甲硅油 1.5g
纯化水<sup>b</sup> 200g
三氯蔗糖 10g
胶态二氧化硅 5g
制备方法同实施例7
对比例3
处方：
Figure BDA0002903062200000102
Figure BDA0002903062200000111
制备方法同实施例7。
对比例4
处方：物料名称 处方量
苯磺酸氨氯地平 13.9g
苯甲酸钠 50g
十二烷基硫酸钠 5g
纯化水<sup>a</sup> 334g
甘露醇 1372.1g
羟丙甲纤维素K4M 37.5g
羟丙甲纤维素E5 10g
西甲硅油 1.5g
纯化水<sup>b</sup> 200g
三氯蔗糖 10g
胶态二氧化硅 5g
制备方法同实施例7。
对比例5
处方同实施例7
制备方法：
a)在纯化水a中加入处方量的苯磺酸氨氯地平，搅拌使分散均匀，得混合物1；
b)混合物1加入处方量的苯甲酸钠，搅拌30分钟，制备成混合物2，备用；
c)将甘露醇、羟丙甲纤维素K4M及西甲硅油加入湿法混合制粒机中，加入羟丙甲纤维素E5水溶液制粒，干燥整粒得空白颗粒；
d)将步骤c中制备的空白颗粒加入流化床制粒干燥机中，喷入步骤b中制备的混合物2，进行一步制粒；
e)整粒总混：加入胶态二氧化硅和三氯蔗糖，总混，分装，即得。
对比例6
处方同实施例7
制备方法：
a)在纯化水a中加入处方量的苯磺酸氨氯地平，超声搅拌使分散均匀，得混合物1；
b)混合物1加入处方量的苯甲酸钠，超声搅拌30分钟，制备成混合物2，备用；
c)将甘露醇、羟丙甲纤维素K4M及西甲硅油加入湿法混合制粒机中，加入羟丙甲纤维素E5水溶液制粒，干燥整粒得空白颗粒；
d)将步骤c中制备的空白颗粒加入流化床制粒干燥机中，喷入步骤b中制备的混合物2，进行一步制粒；
e)整粒总混：加入胶态二氧化硅和三氯蔗糖，总混，分装，即得。
本发明以上实施例及对比例所制备的样品的试验测试结果如下
1、稳定性考察：通过有关物质评价稳定性，有关物质采用HPLC检测，色谱条件如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Phenomenex Luna C18 4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以1％三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至2.8)为流动相A，以甲醇-乙腈(70:30)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃；进样器温度为10℃。检测波长为237nm；进样体积15μl。
表1
Figure BDA0002903062200000121
结果显示，聚山梨酯80等表面活性剂的存在严重影响制剂的稳定性，实施例样品的稳定性优于含有润湿剂的对比例，具体结果见表2及表3。
表2 60℃10天有关物质稳定性数据对比
Figure BDA0002903062200000131
表3 40℃3个月有关物质稳定性数据对比
Figure BDA0002903062200000132
2、再分散效果、粒度分布、沉降体积比：
再分散效果：在药瓶中加入适量的水，轻微振摇1分钟，观察颗粒是否完全分散。
粒度分布：取本品适量，使用激光衍射粒度分析仪，照粒度和粒度分布测定法(中国药典2015版四部通则0982第三法湿法)，以苯磺酸氨氯地平的饱和溶液为分散介质，测定。
沉降体积比：取本品适量，加水制成每1ml约含氨氯地平1mg的混悬液，取溶液50ml，置具塞量筒中，密塞，用力振摇1分钟，静置45分钟，应符合规定(通则0123)。具体结果见表4。
表4
Figure BDA0002903062200000141
结果显示：实施例制备样品再分散效果、粒度分布、沉降体积比均符合要求，搅拌工艺及超声搅拌工艺制备的氨氯地平干混悬剂粒度较大，粒度分布宽，沉降较快，沉降体积比不符合要求；高速均质工艺制备的氨氯地平干混悬剂粒度较小，粒度分布窄，沉降较慢，沉降体积比均符合要求。

Claims (1)

1.一种氨氯地平干混悬剂，其特征在于，处方如下：
苯磺酸氨氯地平 13.9g
苯甲酸钠 50g
纯化水a 334g
甘露醇 1372.1g
羟丙甲纤维素K4M 37.5g
羟丙甲纤维素E5 10g
西甲硅油 1.5g
纯化水b 200g
三氯蔗糖 10g
胶态二氧化硅 5g
通过如下步骤制备：
a)在纯化水a中加入处方量的苯磺酸氨氯地平，高速均质工艺制备，速度5000RPM，制备2分钟使分散均匀，得混合物1；
b)混合物1加入处方量的苯甲酸钠，高速均质工艺制备，速度15000RPM，制备15分钟，制备成混合物2，备用；
c)将甘露醇、羟丙甲纤维素K4M及西甲硅油加入湿法混合制粒机中，将羟丙甲纤维素E5加入纯化水b中溶解成粘合剂溶液，加入制粒机中制粒，干燥整粒得空白颗粒；将空白颗粒加入流化床制粒干燥机中，喷入步骤b中制备的混合物2，进行一步制粒；
d)整粒总混：加入三氯蔗糖和胶态二氧化硅，整粒总混；
e)颗粒分装，每瓶含苯磺酸氨氯地平以氨氯地平计100mg。
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