CN104188935A - 一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法，本发明肠溶片是将兰索拉唑与可药用辅料：淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、磷酸氢钙、聚维酮K30、氢氧化钠、硬脂酸镁等制成片芯，片芯先进行隔离层包衣，最后再进行肠溶层包衣，本发明能够有效提高兰索拉唑的溶解度和释放速率，提高其口服生物利用度，本法制备兰索拉唑肠溶片处方工艺简便，稳定，适合工艺化大生产的要求。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法。
背景技术
兰索拉唑是继奥美拉唑之后由武田公司开发的世界上第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药。1992年初本品由武田制药厂和Houde公司在法国正式投放市场。
其，化学结构式为：
化学名称为：2-[[[3－甲基－4－(2，2，2－三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]－1H－苯并咪唑。分子式：C16H14F3N3O2S。
兰索拉唑为质子泵抑制剂。它是通过抑制胃壁细胞中H+/K+-APS酶而实现抑制消化道的酸分泌。通过在胃壁细胞的细管酸性环境中转变成有活性的亚磺酰胺衍生物，该活性物连接到H+，K+-腺苷三磷酸(ATP)酶的巯基上(H+，K+-ATP酶催化胃酸分泌过程的最后一步)，所以钝化了H+，K+-ATP酶，抑制了中枢及外周两者调节的胃酸分泌。适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)。
兰索拉唑难溶于水，在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，制成片剂或胶囊剂后口服吸收较慢，且生物利用度较低，稳定性也很差。现有技术中通常将其制备成肠溶片或肠溶性胶囊。而目前国内兰索拉唑肠溶片普遍存在工艺不稳定问题和质量控制问题。
发明内容
本发明针对上述问题，通过添加增溶剂、碱性保护剂、薄膜包衣等手段将兰索拉唑制备成肠溶片，另外采用崩解剂内外加的方法不仅崩解快速、释放度良好，且减小了批间释放度差异，易于大工业化生产。本发明能够有效提高兰索拉唑的溶解度和释放速率，从而提高其口服生物利用度。
本发明技术方案如下：将兰索拉唑与可药用辅料制成片芯，片芯先进行隔离层包衣，最后再进行肠溶层包衣，所述片芯包括以下重量配比的药物和赋形剂成分：
优选地，所述片芯包括以下重量配比的药物和赋形剂成分：
兰索拉唑为一苯骈咪唑类化合物，其对酸不稳定，为了防止药物口服后受胃酸破坏失效，故制备为肠溶片剂，而肠溶性包衣材料为酸性物质，故在片芯与肠溶衣层中包隔离层，将片芯与肠溶衣层隔离开。
因此，为使兰索拉唑充分发挥其药效，本发明人还研究了肠溶片包衣液及包衣工艺，肠溶包衣包括隔离层包衣和肠溶层包衣：隔离层包衣为羟丙甲基纤维素(HPMC)乙醇溶液(含1％HPMC,3％滑石粉,3％PEG 6000,1％吐温280,1％邻苯二甲酸二乙酯,80％ 95％乙醇，普通配制方法配制)，隔离层增重4％；肠溶层包衣为聚丙烯酸树脂EudragitL100-55水混悬液(含13％EudragitL100-55、0.1％氢氧化钠，2％PEG6000，3.4％滑石粉，1.5％二氧化钛；普通混悬液配制方法配制成)，肠衣层增重9-11％。考察不同肠溶衣增重对肠溶片在0.1mol/L盐酸中2h释放量的影响。结果表明肠衣层增重9-11％，片形完好，在0.1mol/L盐酸中2h释放量小于3％。考虑到肠衣层包衣过厚也会对片剂药物释放产生影响，故肠溶衣增重不宜太重，以9-11％为最适量。
本发明兰索拉唑肠溶片制备工艺如下：
(1)按处方量称取足量的淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、磷酸氢钙及处方量80％-82％的羧甲基淀粉钠混匀；
(2)量取95％乙醇，加入处方量的氢氧化钠，搅拌使溶解；加入处方量的聚维酮K30，搅拌使溶解；加入处方量的聚山梨酯-80，搅拌使混合均匀；保温50-60℃，加入处方量的兰索拉唑，搅拌使溶解；
(3)向步骤(1)所得的混料中加入上述溶液，制软材；
(4)于60±5℃烘干，16目筛整粒；
(5)外加入处方量的硬脂酸镁和处方量18％-20％的羧甲基淀粉钠，混匀；
(6)测定颗粒含量，计算理论片重；
(7)用Φ6.5mm浅凹冲模，按理论片重将颗粒压片，并检验外观、释放度、含量等项目符合标准规定；
(8)肠溶包衣：包衣方法为本领域常用方法，先进行隔离层包衣，隔离层包衣为羟丙甲基纤维素乙醇溶液(含1％HPMC,3％滑石粉,3％PEG 6000,1％吐温280,1％邻苯二甲酸二乙酯,80％ 95％乙醇，普通配制方法配制)，片床温度40-50℃，雾化压力0.2-0.3MPa,喷浆速度7ml/min，包衣至隔离层增重为4％；然后用聚丙烯酸树脂EudragitL100-55水混悬液(含13％EudragitL100-55、0.1％氢氧化钠，2％PEG6000，3.4％滑石粉，1.5％二氧化钛)进行肠衣层包衣，进风温度40℃，雾化压力0.25MPa，喷浆速度20ml/min，包衣后肠衣层增重9-11％。
为进一步提高本发明兰索拉唑肠溶片的效果，在制备前，先将兰索拉唑、淀粉过120目筛，乳糖过100目筛。
本发明具有如下有益效果：
1、本发明采用将淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、部分羧甲基淀粉钠、磷酸氢钙、氢氧化钠、聚维酮K30、聚山梨酯-80等辅料混合均匀后，再加入处方量的兰索拉唑与之混合整粒，然后再加入部分羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀压片，这种工艺简单、可行，且避免了兰索拉唑原料与辅料混合湿法制粒对湿、热和光的影响，本发明工艺能更好的保证兰索拉唑片的质量稳定。
2、本发明中羧甲基淀粉钠采用内加、外加两种方法加入。内加是指在兰索拉唑与辅料混合前，将羧甲基淀粉钠与淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、部分、磷酸氢钙等辅料先混合均匀；外加是指整粒完成后再加入羧甲基淀粉钠。此法制得的片剂崩解快，释放情况良好，而且释放度的批间差异非常小，制粒颗粒大小和压力在较大范围内变化时，几乎不影响片剂的崩解和释放。效果远远好于单独内加崩解剂或者单独外加崩解剂。而且羧甲基淀粉钠与其他崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠相比，成本更低，溶解速度更快，更有利于药物批次的稳定，特别适于工业化大生产。
3、本发明隔离层包衣为羟丙甲基纤维素乙醇溶液(含1％HPMC,3％滑石粉,3％PEG 6000,1％吐温280,1％邻苯二甲酸二乙酯,80％95％乙醇，普通配制方法配制)；本发明隔离层不仅起到将片芯与肠溶衣层隔离的作用，还有增塑和助溶的效果。肠溶衣选用聚丙烯酸树脂EudragitL100-55水混悬液，EudragitL是由阴离子型的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚而成，游离羧基和酯的比例约为1:1。采用PEG6000作为增塑剂，本发明肠溶衣膜的拉伸性能优异、肠溶性良好。
4、本发明筛选出了最佳处方、最佳工艺处方及隔离层、肠溶包衣层的选择，在此基础上制成的兰索拉唑肠溶片，依据《中国药典》2010年版附录XIX C药物稳定性指导原则进行了影响因素试验、加速试验、长期试验，含量及有关物质未见明显改变。本法制备兰索拉唑肠溶片处方工艺简便，稳定，适合工艺化大生产的要求。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。本发明中所用组分均为市售成品。
实施例1、一种兰索拉唑肠溶片，每1000片的组成如下，
片芯：
隔离层包衣：羟丙甲基纤维素乙醇溶液(含1％HPMC,3％滑石粉,3％PEG 6000,1％吐温280,1％邻苯二甲酸二乙酯,80％95％乙醇)；
肠溶层包衣：聚丙烯酸树脂EudragitL100-55水混悬液(含13％EudragitL100-55、0.1％氢氧化钠，2％PEG6000，3.4％滑石粉，1.5％二氧化钛)
上述兰索拉唑肠溶片制备方法为：
(1)按处方量称取足量的淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、磷酸氢钙及6g羧甲基淀粉钠混匀；
(2)量取95％乙醇，加入处方量的氢氧化钠，搅拌使溶解；加入处方量的聚维酮K30，搅拌使溶解；加入处方量的聚山梨酯-80，搅拌使混合均匀；保温50-60℃，加入处方量的兰索拉唑，搅拌使溶解；
(3)向步骤(1)所得的混料中加入上述溶液，制软材；
(4)于60±5℃烘干，16目筛整粒；
(5)外加入处方量的硬脂酸镁和1.34g的羧甲基淀粉钠，混匀；
(6)测定颗粒含量，计算理论片重；
(7)用Φ6.5mm浅凹冲模，按理论片重将颗粒压片，并检验外观、释放度、含量等项目符合标准规定；
(8)肠溶包衣：先进行隔离层包衣，采用羟丙甲基纤维素乙醇溶液(含1％HPMC,3％滑石粉,3％PEG 6000,1％吐温280,1％邻苯二甲酸二乙酯,80％ 95％乙醇)，片床温度40-50℃，雾化压力0.2-0.3MPa,喷浆速度7ml/min,隔离层增重4％；然后用聚丙烯酸树脂EudragitL100-55水混悬液进行肠衣层包衣，进风温度40℃，雾化压力0.25MPa，喷浆速度20ml/min，肠溶衣层增重11％。
实施例2、一种兰索拉唑肠溶片，每1000片的组成如下，
片芯：
隔离层包衣：羟丙甲基纤维素乙醇溶液(含1％HPMC,3％滑石粉,3％PEG 6000,1％吐温280,1％邻苯二甲酸二乙酯,80％ 95％乙醇)；
肠溶层包衣：聚丙烯酸树脂EudragitL100-55水混悬液(含13％EudragitL100-55、0.1％氢氧化钠，2％PEG6000，3.4％滑石粉，1.5％二氧化钛)
上述兰索拉唑肠溶片制备方法为：
(1)按处方量称取足量的淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、磷酸氢钙及4.8g羧甲基淀粉钠混匀；
(2)量取95％乙醇，加入处方量的氢氧化钠，搅拌使溶解；加入处方量的聚维酮K30，搅拌使溶解；加入处方量的聚山梨酯-80，搅拌使混合均匀；保温50-60℃，加入处方量的兰索拉唑，搅拌使溶解；
(3)向步骤(1)所得的混料中加入上述溶液，制软材；
(4)于60±5℃烘干，16目筛整粒；
(5)外加入处方量的硬脂酸镁和1.2g的羧甲基淀粉钠，混匀；
(6)测定颗粒含量，计算理论片重；
(7)用Φ6.5mm浅凹冲模，按理论片重将颗粒压片，并检验外观、释放度、含量等项目符合标准规定；
(8)肠溶包衣：先进行隔离层包衣，采用羟丙甲基纤维素乙醇溶液(含1％HPMC,3％滑石粉,3％PEG 6000,1％吐温280,1％邻苯二甲酸二乙酯,80％95％乙醇)，片床温度40-50℃，雾化压力0.2-0.3MPa,喷浆速度7ml/min,隔离层增重4％；然后用聚丙烯酸树脂EudragitL100-55水混悬液进行肠衣层包衣，进风温度40℃，雾化压力0.25MPa，喷浆速度20ml/min，肠溶衣层增重9％。
实施例3、一种兰索拉唑肠溶片，每1000片的组成如下，
片芯：
隔离层包衣：羟丙甲基纤维素乙醇溶液(含1％HPMC,3％滑石粉,3％PEG 6000,1％吐温280,1％邻苯二甲酸二乙酯,80％95％乙醇)；
肠溶层包衣：聚丙烯酸树脂EudragitL100-55水混悬液(含13％EudragitL100-55、0.1％氢氧化钠，2％PEG6000，3.4％滑石粉，1.5％二氧化钛)
上述兰索拉唑肠溶片制备方法为：
(1)按处方量称取足量的淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、磷酸氢钙及7.38g羧甲基淀粉钠混匀；
(2)量取95％乙醇，加入处方量的氢氧化钠，搅拌使溶解；加入处方量的聚维酮K30，搅拌使溶解；加入处方量的聚山梨酯-80，搅拌使混合均匀；保温50-60℃，加入处方量的兰索拉唑，搅拌使溶解；
(3)向步骤(1)所得的混料中加入上述溶液，制软材；
(4)于60±5℃烘干，16目筛整粒；
(5)外加入处方量的硬脂酸镁和1.62g的羧甲基淀粉钠，混匀；
(6)测定颗粒含量，计算理论片重；
(7)用Φ6.5mm浅凹冲模，按理论片重将颗粒压片，并检验外观、释放度、含量等项目符合标准规定；
(8)肠溶包衣：先进行隔离层包衣，采用羟丙甲基纤维素乙醇溶液(含1％HPMC,3％滑石粉,3％PEG 6000,1％吐温280,1％邻苯二甲酸二乙酯,80％95％乙醇)，片床温度40-50℃，雾化压力0.2-0.3MPa,喷浆速度7ml/min,隔离层增重4％；然后用聚丙烯酸树脂EudragitL100-55水混悬液进行肠衣层包衣，进风温度40℃，雾化压力0.25MPa，喷浆速度20ml/min，肠溶衣层增重10％。
实施例4、一种兰索拉唑肠溶片，每1000片的组成如下，
片芯：
隔离层包衣：羟丙甲基纤维素乙醇溶液(含1％HPMC,3％滑石粉,3％PEG 6000,1％吐温280,1％邻苯二甲酸二乙酯,80％95％乙醇)；
肠溶层包衣：聚丙烯酸树脂EudragitL100-55水混悬液(含13％EudragitL100-55、0.1％氢氧化钠，2％PEG6000，3.4％滑石粉，1.5％二氧化钛)
上述兰索拉唑肠溶片制备方法为：
(1)按处方量称取足量的淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、磷酸氢钙及6.48g羧甲基淀粉钠混匀；
(2)量取95％乙醇，加入处方量的氢氧化钠，搅拌使溶解；加入处方量的聚维酮K30，搅拌使溶解；加入处方量的聚山梨酯-80，搅拌使混合均匀；保温50-60℃，加入处方量的兰索拉唑，搅拌使溶解；
(3)向步骤(1)所得的混料中加入上述溶液，制软材；
(4)于60±5℃烘干，16目筛整粒；
(5)外加入处方量的硬脂酸镁和1.52g的羧甲基淀粉钠，混匀；
(6)测定颗粒含量，计算理论片重；
(7)用Φ6.5mm浅凹冲模，按理论片重将颗粒压片，并检验外观、释放度、含量等项目符合标准规定；
(8)肠溶包衣：先进行隔离层包衣，采用羟丙甲基纤维素乙醇溶液(含1％HPMC,3％滑石粉,3％PEG 6000,1％吐温280,1％邻苯二甲酸二乙酯,80％ 95％乙醇)，片床温度40-50℃，雾化压力0.2-0.3MPa,喷浆速度7ml/min,隔离层增重4％；然后用聚丙烯酸树脂EudragitL100-55水混悬液进行肠衣层包衣，进风温度40℃，雾化压力0.25MPa，喷浆速度20ml/min，肠溶衣层增重11％。
试验例一、考察内加羧甲基淀粉钠、外加羧甲基淀粉钠、内加和外加羧甲基淀粉钠对肠溶片释放度的影响
1、处方组成
2、释放度测定
释放度测定法按照[中国药典2010年版二部附录XD第二法(2)]，将兰索拉唑片放入预先热至37℃的磷酸盐缓冲液(pH6.8)1000ml中，采用溶出度测定法第一法装置，转速为第分钟100转。依法操作，经45分钟时，取溶液20ml,滤过，取续滤液照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在284nm的波长处测定吸收度；另精密称取兰索拉唑对照品15mg，置1000ml量瓶中，加甲醇2ml使溶解，用磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。计算每片的释放百分率，结果见表1：
表1 不同处方的兰索拉唑释放度
试验例二、兰索拉唑肠溶片包衣工艺的确定
为保证本发明药品包衣后在缓冲液中有良好的释放量，以及增加其稳定性，设计两种方案进行试验，1.取素片直接包肠溶型薄膜衣；2.取素片先用羟丙甲基纤维素乙醇溶液(含1％HPMC,3％滑石粉,3％PEG 6000,1％吐温280,1％邻苯二甲酸二乙酯,80％95％乙醇)包隔离膜，再包肠溶型薄膜衣，肠溶衣层为聚丙烯酸树脂EudragitL100-55水混悬液(含13％EudragitL100-55、0.1％氢氧化钠，2％PEG6000，3.4％滑石粉，1.5％二氧化钛)。其结果如表2所示：
表2 两种兰索拉唑肠溶片包衣工艺所得肠溶片的指标
由以上考察结果可知方案2的各项重点考察指标均优于方案1，故选择方案2为本发明的包衣工艺。即，在片芯外先包隔离层，然后在包肠溶衣层，将片芯与肠溶衣层通过隔离层隔离开。
试验例三、肠溶层包衣不同增重对释放度的影响
本发明中肠溶衣层为聚丙烯酸树脂EudragitL100-55水混悬液(含13％EudragitL100-55、0.1％氢氧化钠，2％PEG6000，3.4％滑石粉，1.5％二氧化钛)，包衣工艺为本领域普通包衣工艺，参数为进风温度40℃，雾化压力0.25MPa，喷浆速度20ml/min。
将不同肠溶层包衣增重的片剂在0.1mol/L盐酸中测释放量。结果如表3所示：
表3 不同肠溶层包衣增重的兰索拉唑片剂在0.1mol/L盐酸中测释放量
结果表明肠衣层增重9％-11％，在0.1mol/L盐酸中2h释放量小于3％。考虑到肠衣层包衣过厚也会对片剂药物释放产生影响，故肠溶衣增重不宜太重，11％为最适量。
试验例四、影响因素试验
取本发明所制的兰索拉唑片，进行如下试验：
(1)空气暴露试验：取样品，去包装，室温条件下暴露，分别于0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目检测。试验结果见表4。
(2)高温试验：取样品，去包装，在温度60℃条件下放置，分别于0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目检测。试验结果见表4。
(3)高湿度试验：取样品，去包装，室温条件下，分别于相对湿度75％(氯化钠饱和水溶液)与相对湿度92.5％(硝酸钾饱和水溶液)的恒湿密闭容器中，分别于0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目检测。试验结果见表4。
(4)强光照射试验：取样品，去包装，室温条件下4500Lx光照，分别于0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目检测。试验结果见表7。
表4 影响因素试验结果
由表4影响因素试验结果可知，本品在空气暴露、光照、高温条件下有关物质略有升高，含量略有下降，因此应遮光，密封保存。
试验例五、重复试验
按本发明实施例1处方及包衣工艺制备三批样品并考察其外观、硬度、溶出度、有关物质和含量等，结果见表5:
表5 重复试验结果
由上可见，经上述处方制得的所有批次样品各项指标均符合要求，说明本发明工艺重复性良好，适于大规模工业化生产。
Claims (8)
1.一种兰索拉唑肠溶片，将兰索拉唑与可药用辅料制成片芯，片芯先进行隔离层包衣，最后再进行肠溶层包衣，其特征在于，所述片芯包括以下重量配比的药物和赋形剂成分：
2.如权利要求1所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于，所述片芯包括以下重量配比的药物和赋形剂成分：
3.如权利要求1所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于，所述隔离层包衣为羟丙甲基纤维素乙醇溶液。
4.如权利要求1所述的兰索拉唑肠溶片，其特征在于，所述肠溶层包衣为聚丙烯酸树脂EudragitL100-55水混悬液。
5.如权利要求1-4任一所述的兰索拉唑肠溶片的制备方法，其特征在于，制备工艺如下：
(1)按处方量称取足量的淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、磷酸氢钙及处方量80％-82％的羧甲基淀粉钠混匀；
(2)量取95％乙醇，加入处方量的氢氧化钠，搅拌使溶解；加入处方量的聚维酮K30，搅拌使溶解；加入处方量的聚山梨酯-80，搅拌使混合均匀；保温50-60℃，加入处方量的兰索拉唑，搅拌使溶解；
(3)向步骤(1)所得的混料中加入上述溶液，制软材；
(4)于60±5℃烘干，16目筛整粒；
(5)外加入处方量的硬脂酸镁和处方量18％-20％的羧甲基淀粉钠，混匀；
(6)测定颗粒含量，计算理论片重；
(7)用Φ6.5mm浅凹冲模，按理论片重将颗粒压片，并检验外观、释放度、含量等项目符合标准规定；
(8)肠溶包衣：先进行隔离层包衣，采用羟丙甲基纤维素乙醇溶液，片床温度40-50℃，雾化压力0.2-0.3MPa,喷浆速度7ml/min；然后用聚丙烯酸树脂EudragitL100-55水混悬液进行肠衣层包衣，进风温度40℃，雾化压力0.25MPa，喷浆速度20ml/min。
6.如权利要求5所述的兰索拉唑肠溶片的制备方法，其特征在于，所述隔离层增重4％。
7.如权利要求5所述的兰索拉唑肠溶片的制备方法，其特征在于，所述肠溶衣层增重9-11％。
8.如权利要求5所述的兰索拉唑肠溶片的制备方法，其特征在于，将兰索拉唑、淀粉过120目筛；乳糖过100目筛。
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