CN115944601A - 一种有效控制n-亚硝基二甲胺（ndma）生成的盐酸雷尼替丁胶囊制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种有效控制N‑亚硝基二甲胺(NDMA)生成的盐酸雷尼替丁胶囊制备方法，从控制原辅料的水分、充填和包装工序增加充氮保护措施、包装工序增加袋装抗氧剂，三个工艺过程同时优化，最大程度降低盐酸雷尼替丁降解生成NDMA，将玉米淀粉、滑石粉分别平铺在不锈钢盘，送入烘箱，设定烘箱温度80‑100℃，进行烘干操作，待水分低于2％以下，关闭烘箱，降温后备用；将盐酸雷尼替丁、玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸镁置于混合机内进行混合；充填前，将胶囊充填机的操作台全部密封，操作台上方预留一个出气口、操作台下方预留一个进气口；将胶囊充填机下方进气口与制氮机相连接；使整个操作台处于全氮环境；将混合后的物料进行胶囊充填，得到盐酸雷尼替丁胶囊。

Description

一种有效控制N-亚硝基二甲胺(NDMA)生成的盐酸雷尼替丁胶囊制备方法

技术领域

本发明涉及一种有效控制N-亚硝基二甲胺(NDMA)生成的盐酸雷尼替丁胶囊制备方法，属于生物制药技术领域。

背景技术

盐酸雷尼替丁是第二代H2-受体拮抗剂，剂型为片剂，商品名为Zantac，规格0.15g、0.3g；用于抗溃疡，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素和氨甲酰胆碱刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，主要用于胃酸过多、烧心的治疗；具有疗效好、作用时间持久、副作用较低的优点。

盐酸雷尼替丁是第二代H2-受体拮抗剂，1976年由英国普赖斯(price)等合成，1979年布拉德肖(bradshaw)阐明其药理，1980年贝斯塔(berstad)报告用于十二指肠溃疡有效；1981年由葛兰素公司在英国上市，剂型为片剂，商品名为Zantac，规格0.15g、0.3g；用于抗溃疡，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素和氨甲酰胆碱刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，主要用于胃酸过多、烧心的治疗；具有疗效好、作用时间持久、副作用较低的优点。

N-亚硝基二甲胺(英语：N-Nitrosodimethylamine，NDMA)又称二甲基亚硝胺，是一种半挥发性有机化学品，具有强肝脏毒性，属IARC第2A类致癌物质。FDA于2018年首先在ARBs类药物中发现NDMA，因上述原因，FDA等国内外药品监察机构从2019年开始陆续颁布了NDMA的控制方法及控制要求。

根据湖南省药品检验检测研究所的检验分析发现NDMA为盐酸雷尼替丁的自身降解产物，可归属降解杂质。盐酸雷尼替丁降解生成NDMA的关键因素可归总成5点：温度、水分、氧、底物浓度、PH。盐酸雷尼替丁结构中含有二甲胺和亚硝基基团，两基团经降解从盐酸雷尼替丁脱离后结合即生成NDMA。用氘代二甲胺的甲基氢与N15代亚硝基氮制备的盐酸雷尼替丁，加热破坏可检出M+7的NDMA；将制备的盐酸雷尼替丁与正常的盐酸雷尼替丁混合并加热破坏，可检出M+7,+6,+1与+0的NDMA，进一步说明NDMA来源于降解并可存在分子间交换。

盐酸雷尼替丁降解生成NDMA的关键因素可归为以下几点：

1、温度。根据文献调研与我公司开展的实际研究以及与湖南省药品检验检测研究院合作发现，NDMA生成速率与温度成正相关，在温度较高的加速条件下，可明显观察到NDMA的大量生成。

2、水分。水分可加速NDMA的生成。

3、氧。经研究发现，盐酸雷尼替丁需经氧气才能使二甲胺与亚硝基降解游离。本原辅料几乎不含氧化物，其主要来源为空气中的氧。

现有盐酸雷尼替丁胶囊生产技术在不通过特殊处理的情况下，按一般生产工艺生产，盐酸雷尼替丁会通过湿度、氧气、空气等接触缓慢降解产生NDMA，多数样品在存放1年后NDMA含量超出320ng/g的限度。

根据以上问题，从生产角度可进行针对性优化的方向大致有两三种：一是充氮保护，二是降低水分含量，三是增加抗氧措施。存放温度为难以控制的因素，底物浓度与PH均属于内在因素，目前暂无适宜工艺优化的可行方案。

发明内容

本发明克服了现有技术存在的不足，提供了一种有效控制N-亚硝基二甲胺(NDMA)生成的盐酸雷尼替丁胶囊制备方法，从控制原辅料的水分、充填和包装工序增加充氮保护措施、包装工序增加袋装抗氧剂，三个工艺过程同时优化，最大程度降低盐酸雷尼替丁降解生成NDMA。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种有效控制N-亚硝基二甲胺(NDMA)生成的盐酸雷尼替丁胶囊制备方法，包括如下步骤：

第一步，将玉米淀粉、滑石粉分别平铺在不锈钢盘，送入烘箱，设定烘箱温度80-100℃，进行烘干操作，待玉米淀粉、滑石粉的水分低于2％以下，关闭烘箱，降温后备用；

第二步，将盐酸雷尼替丁、玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸镁按药典处方配比置于混合机内进行混合；

第三步，充填前，将胶囊充填机的操作台全部密封，操作台上方预留一个出气口、操作台下方预留一个进气口；

第四步，将胶囊充填机下方进气口与制氮机相连接；

第五步，打开制氮机，将操作台中的空气全部排净，使整个操作台处于全氮环境；

第六步，将混合后的物料进行胶囊充填，得到盐酸雷尼替丁胶囊，其中，整个充填过程一直保持这种全氮环境。

进一步地，充填完成的盐酸雷尼替丁胶囊放置在密闭不锈钢容器中，将氮气管插入容器中，打开排气阀门，将不锈钢容器中的空气全部排净，进行全氮环境储存转运。

进一步地，将盐酸雷尼替丁胶囊敞口放置在真空干燥箱中，进气阀门连接氮气。

进一步地，所述真空干燥箱抽真空时，稳压10-30分钟；放氮气时，稳压10-30分钟，重复上重复上述操作3-5次。

进一步地，所述盐酸雷尼替丁胶囊为圆形瓶包装，装瓶时将运行中的数粒机保持半密闭状态，仅保持下方数粒、以及上方加料处裸露，下料口处连接制氮装置。

进一步地，包装时先用氮气往瓶内吹氮3秒，再装盐酸雷尼替丁胶囊，装粒完成后，往瓶内塞入袋装抗氧化剂，然后旋盖，封口，贴标，装箱，完成包装，入库。

本发明与现有技术相比具有的有益效果是：本发明经充氮保护后的样品NDMA生成量急剧减少，干燥的原料药与胶囊剂在高温下未降解生成NDMA；同一份高湿处理后的原料药，未经充氮保护的NDMA含量约为充氮保护原料药的1400倍，验证了氧化物对盐酸雷尼替丁的降解作用。至于高湿原料药充氮保护后检出限度量NDMA，不排除充氮保护操作中残留的氧参与反应。充氮保护时样品中NDMA的含量结果如图2、图3和图4。

附图说明

下面结合附图对本发明做进一步的说明。

图1为本发明的生产流程示意图。

图2为本发明中原料药在常规条件下充氮保护时样品中NDMA的含量变化示意图。

图3为本发明中原料药在高温高湿下充氮保护时样品中NDMA的含量变化示意图。

图4为本发明中胶囊在高温充氮保护时样品中NDMA的含量变化示意图。

具体实施方式

本发明主要是根据盐酸雷尼替胶囊在生产及储运过程中易产生NDMA的影响因素：原辅料的水分、空气中的氧及湿度加速盐酸雷尼替丁胶囊中NDMA的产生。为了降低盐酸雷尼替丁胶囊在生产过程、储运过程中NDMA的产生采取的一系列有效措施如下：

1、生产盐酸雷尼替丁胶囊所用原辅料通过干燥控制所含水分含量小于2.0％；

2、盐酸雷尼替丁胶囊充填时处于氮气保护氛围降低与氧气接触产生反应的风险；

3、盐酸雷尼替丁胶囊生产转运过程中充氮保护；

4、通过反复减压充氮，排除盐酸雷尼替丁胶囊中残留的氧气；

5、盐酸雷尼替丁胶囊瓶包时充氮保护及加袋装抗氧剂。

下面结合具体实施例对本发明进行进一步的阐述。

如图1所示，本发明一种有效控制N-亚硝基二甲胺(NDMA)生成的盐酸雷尼替丁胶囊制备方法，含NDMA杂质低，包括如下步骤：

(1)将玉米淀粉、滑石粉分别平铺在不锈钢盘，送入烘箱，设定烘箱温度80-100℃，进行烘干操作，待玉米淀粉、滑石粉的水分低于2％一下，关闭烘箱，降温后使用；

(2)将盐酸雷尼替丁(活性成分)、玉米淀粉(填充剂)、滑石粉(润滑剂)和硬脂酸镁(润滑剂)置于混合机内进行混合；

(3)充填前，将胶囊充填机的操作台全部密封，操作台上方预留一个出气口、操作台下方预留一个进气口；

(4)将胶囊充填机下方进气口与制氮机相连接；

(5)打开制氮机，将操作台中的空气全部排净，使整个操作台处于全氮环境；

(6)将混合后的物料进行胶囊充填，得到盐酸雷尼替丁胶囊(整个充填过程一直保持这种全氮环境)。

充填完成的胶囊放置在密闭不锈钢容器中，将氮气管插入容器中，打开排气阀门，将不锈钢容器中的空气全部排净、密闭，进行全氮环境储存转运。

将盐酸雷尼替丁胶囊敞口放置在真空干燥箱中，进气阀门连接氮气。

抽真空不宜低于50KPa，稳压10-30分钟，放氮气，稳压10-30分钟，重复上述操作3-5次。完成上述操作后，使用不锈钢容器，将氮气管插入容器中，打开排气阀门，将不锈钢容器中的空气全部排净、密闭，进行全氮环境储存转运。

该产品为圆形瓶包装，将数粒机运行时保持半密闭状态，仅保持下方数粒、以及上方加料处裸露，下料口处连接制氮装置。

包装时先用氮气往瓶内吹氮3秒，再装盐酸雷尼替丁胶囊，装粒完成后，往瓶内塞入抗氧化剂，然后旋盖，封口，贴标，装箱，完成包装

本发明将盐酸雷尼替丁、玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸镁等辅料采用混粉充填的方式进行制备，减少因湿法制粒会造成的吸湿后产生NDMA杂质；影响因素试验显示雷尼替丁胶囊中NDMA在高温高湿有氧条件下会有不同程度的增高，且FDA通报中显示上市药品中NDMA在加速条件下有增长的风险，因此可知雷尼替丁胶囊中NDMA是因高温、高湿、有氧情况导致的增高。

本发明也可以从下述方面进行拓展。

1、控制原辅料水分，降低因高湿造成NDMA生成的可能性。

2、充填工序将充填设备改造成全氮环境，降低与氧气接触，降低NDMA生成风险。

3、充填完成后转运过程增加氮气保护措施，使用密闭不锈钢容器充氮储存盐酸雷尼替丁胶囊，降低NDMA生成风险。

4、包装工序瓶装数粒前增加空瓶吹氮过程，将空瓶内的空气排出；并将瓶内加入抗氧剂，将盐酸雷尼替丁胶囊与氧气接触将至最低。

上面结合附图对本发明的实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施例，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。

Claims (6)

1.一种有效控制N-亚硝基二甲胺(NDMA)生成的盐酸雷尼替丁胶囊制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

第一步，将玉米淀粉、滑石粉分别平铺在不锈钢盘，送入烘箱，设定烘箱温度80-100℃，进行烘干操作，待玉米淀粉、滑石粉的水分低于2％以下，关闭烘箱，降温后备用；

第二步，将盐酸雷尼替丁、玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸镁置于混合机内进行混合；

第三步，充填前，将胶囊充填机的操作台全部密封，操作台上方预留一个出气口、操作台下方预留一个进气口；

第四步，将胶囊充填机下方进气口与制氮机相连接；

第五步，打开制氮机，将操作台中的空气全部排净，使整个操作台处于全氮环境；

第六步，将混合后的物料进行胶囊充填，得到盐酸雷尼替丁胶囊，其中，整个充填过程一直保持这种全氮环境。

2.根据权利要求1所述的一种有效控制N-亚硝基二甲胺(NDMA)生成的盐酸雷尼替丁胶囊制备方法，其特征在于，充填完成的盐酸雷尼替丁胶囊放置在密闭不锈钢容器中，将氮气管插入容器中，打开排气阀门，将不锈钢容器中的空气全部排净，进行全氮环境储存转运。

3.根据权利要求2所述的一种有效控制N-亚硝基二甲胺(NDMA)生成的盐酸雷尼替丁胶囊制备方法，其特征在于，将盐酸雷尼替丁胶囊敞口放置在真空干燥箱中，进气阀门连接氮气。

4.根据权利要求3所述的一种有效控制N-亚硝基二甲胺(NDMA)生成的盐酸雷尼替丁胶囊制备方法，其特征在于，所述真空干燥箱抽真空时稳压10-30分钟；放氮气时稳压10-30分钟，重复上重复上述操作3-5次。

5.根据权利要求4所述的一种有效控制N-亚硝基二甲胺(NDMA)生成的盐酸雷尼替丁胶囊制备方法，其特征在于，所述盐酸雷尼替丁胶囊为圆形瓶包装，装瓶时将运行中的数粒机保持半密闭状态，仅保持下方数粒、以及上方加料处裸露，下料口处连接制氮装置。

6.根据权利要求5所述的一种有效控制N-亚硝基二甲胺(NDMA)生成的盐酸雷尼替丁胶囊制备方法，其特征在于，包装时先用氮气往瓶内吹氮3秒，再装盐酸雷尼替丁胶囊，装粒完成后，往瓶内塞入袋装抗氧化剂，然后旋盖，封口，贴标，装箱，完成包装，入库。

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